可用于治疗(尤其是)阿尔茨海默病的取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮衍生物

摘要

本发明涉及新颖的具有式(I)的取代的3，4‑二氢‑2H‑吡啶并[1，2‑a]吡嗪‑1，6‑二酮衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、Z和X具有在权利要求中所限定的含义。根据本发明的化合物作为γ分泌酶调节剂是有用的。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法，包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

权利要求

1. 一种具有式(I)的化合物

其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中 R堪氨、Ci-4烷基或Ar; 然而其条件是当L是一个共价键时，Ri是Ci-4烷基或Ar; R2是氨、苯基、C3-7环烷基、四氨-2H-化喃基、四氨-2H-硫代化喃基、赃晚基、或任选地被 一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Cl-4烷基，该组由W下各项组成：面素、径 基、Ci-4烷氧基和NRV; Z是亚甲基或1，2-乙烧二基，其中亚甲基或1，2-乙烧二基任选地被一个或两个C1-4烷基 取代基取代； L是一个共价键、-(C出)m-n-Y-(C出)n-、l，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自下组 的取代基取代的Ci-6链烧二基，该组由W下各项组成：四氨-2H-化喃基、苯基和Ci-4烷氧基 Cl-4烷基，或Cl-6链烧二基，其中两个偕氨原子被C2-6链烧二基替代； m 代表3、4、5、6或7; η代表1、2或3; Υ是0或ΝΗ; Ar是选自下组的一个环系统，该组由W下各项组成：苯基、吗I噪基、嗯挫基、苯并[b]嚷 吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二嗯烷基、3，4-二氨-2H-1，5-苯并二氧杂萃基、化晚基、 巧满基、1，2,3,4-四氨-1-糞基、和糞基； 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由W下 各项组成：面素、Ar2、护，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Ci-4烧 基，该组由W下各项组成：面素、Cl-4烷氧基和C3-7环烷基，W及任选地被一个或多个各自独 立地选自下组的取代基取代的Cl-4烷氧基，该组由W下各项组成：面素和C3-7环烷基； Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由W下各项 组成:面素和任选地被一个或多个面素取代基取代的Cl-4烷基； R3是氨、面素或Cl-4烷基； R4是氨、面素或Cl-4烷基； R5是氨或Cl-4烷基； X是CR6或N; R6是氨或Cl-4烷基； R7是氨或Cl-4烷基； R8是氨或Cl-4烷基； 护是选自下组的一个环系统，该组由W下各项组成:赃晚基、吗嘟基、C3-7环烷基、化挫基 和化咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该 组由W下各项组成:面素或任选地被一个或多个面素原子取代的Cl-4烷基； 或其一种药学上可接受的加成盐。

2. 根据权利要求1所述的化合物，其中 R2是氨、苯基、C3-7环烷基、四氨-2H-化喃基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下 组的取代基取代的Ci-4烷基，该组由W下各项组成:径基、Ci-4烷氧基和NR7R8; m代表3; η代表2; Υ是0; R3是氨或面素； R4是氨、面素或Cl-4烷基； R8是Cl-4烷基； 护是选自下组的一个环系统，该组由W下各项组成:赃晚基、吗嘟基、C3-7环烷基、化挫基 和化咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个Cl-4烷基基团取代，该Cl-4烷基基团任选 地被一个或多个面素原子取代。

3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ri是Ar。

4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是CH。

5. 根据权利要求1所述的化合物，其中η是1或2。

6. 根据权利要求1所述的化合物，其中 Ri 是 Ar; R2是氨或Cl-4烷基； Z是亚甲基； L是一个Ci-6链烧二基； Ar是选自下组的环系统，该组由W下各项组成：任选地被一个或多个各自独立地选自 下组的取代基取代的苯基，该组由W下各项组成：面素、Ar2、护，任选地被一个或多个各自独 立地选自下组的取代基取代的Cl-4烷基，该组由W下各项组成：面素、Cl-4烷氧基和C3-7环烧 基，W及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Cl-4烷氧基，该组由W下 各项组成：面素和C3-7环烷基； Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由W下各项 组成:面素和任选地被一个或多个面素取代基取代的Cl-4烷基； R3是氨； R4是Cl-4烷基； R5是氨； X 是 CH; 护是选自下组的一个环系统，该组由W下各项组成:赃晚基、吗嘟基、C3-7环烷基、化挫基 和化咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该 组由W下各项组成:面素或任选地被一个或多个面素原子取代的Cl-4烷基。

7. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中 L是一个共价键，1，2-环丙烷二基， 任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的Cl-6链烧二基，该组由W下各项组成：四 氨-2H-化喃基、苯基和Cl-4烷氧基Cl-4烷基，或Cl-6链烧二基，其中两个偕氨原子被C2-6链烧二 基替代。

8. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中 L是一个共价键或Ci-6链烧二基； Ri 是 Ar; Ar是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的吗I噪基，该组由W下各 项组成：面素、Ar2、护，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Ci-4烷基， 该组由W下各项组成：面素、Cl-4烷氧基和C3-7环烷基，W及任选地被一个或多个各自独立地 选自下组的取代基取代的Cl-4烷氧基，该组由W下各项组成：面素和C3-7环烷基。

9. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是Ci-4烷基并且L是Ci-6链烧二基。

10. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3的位置如式(I-X)中显示而固定

11. 根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由W下各项组成 2-[ 1-[ 1-乙基-5-(二氣甲基）-lH-吗I噪-3-基]乙基]-3,4-二氨-3-甲基-7-(4-甲基- 1H-咪挫-1-基)-2H-化晚并[l，2-a]化嗦-1,6-二酬（1S 或 1R，3R)、 2-[ 1-(5-氯-1-乙基-7-氣-1H-吗I噪-3-基）乙基]-3,4-二氨-3-甲基-7-(4-甲基-1护咪 挫-1-基)-2H-化晚并[l，2-a]化嗦-1,6-二酬（1S 或 1R，3R)、 其互变异构体和立体异构形式， 及其药学上可接受的加成盐。

12. -种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体W及作为活性成分的一 种治疗有效量的化合物，该化合物是如在权利要求1至11中任一项所定义的。

13. 如权利要求1至11的任一项中所定义的化合物在制备药剂中的用途。

14. 如权利要求1至11中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或预防选自W下各项 的一种疾病或病症的药物中的用途:阿尔茨海默病、外伤性脑损伤、轻度认知功能障碍、衰 老、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴 呆W及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。

15. 如权利要求14的用途，其中该疾病或病症是痴呆。

16. 如权利要求14的用途，其中该疾病或病症是拳击手型失智症。

17. 根据权利要求14所述的用途，其中该疾病是阿尔茨海默病。

说明书

可用于治疗(尤其是)阿尔茨海默病的取代的3,4-二氢-2H-吡 啶并[1 ,2-a]吡嗪-1 ,6-二酮衍生物 发明领域

[0001] 本发明涉及新颖的用作Y分泌酶调节剂的取代的3,4_二氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡 嗪-1，6-二酮衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法，包括所述化合物 作为活性成分的药物组合物连同作为药物的所述化合物的用途。

[0002] 发明背景

[0003]阿尔茨海默病(AD)为一种以丧失记忆、认知与行为稳定性为特点的进行性神经退 化疾病。AD折磨6%-10%超过65岁的人口且超过85岁高达50%。其为痴呆症的首要原因且 为心血管疾病和癌症之后的第三大死亡原因。目前对AD并无有效的治疗。在美国与AD相关 的总花费每年超过$1000亿。

[0004] AD的病因并不单纯，但是，其与某些风险因素有关，包括（1)年龄，（2)家族史及(3) 头部创伤;其他因素包括环境毒素和低教育程度。在边缘和大脑皮层中的特定神经病理病 变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的胞内神经纤维缠结及淀粉样蛋白抑太的纤维聚集体 的胞外沉积(淀粉样蛋白斑块）。淀粉样蛋白斑块的主要组分为不同长度的淀粉样蛋白KA-0(A-beta)、A0(Abeta)或A0)肽。其变体，A01-42-肽(A0-42)，认为是淀粉样蛋白形成的主要 致病因子。另一种变体为Am-40-肽(Ae-40)。^为前驱蛋白⑴淀粉样蛋白前驱蛋白⑴-APP 或APP))的蛋白质分解产物。

[0005] AD的家族性、早发性的常染色体显性形式是与淀粉样蛋白前驱蛋白（P-APP或 APP)及老化素(presenilin)蛋白1和2中的错义突变有关。在某些患者中，AD的发病后期形 式已经与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定的等位基因以及最近a2-巨球蛋白中的突变的发现 关联，该突变可能与至少30%的AD人群有关联。尽管有此异质性，所有的AD形式呈现类似的 病理结果。基因分析已提供了 AD合理治疗方法的最佳线索。到此为止发现的所有突变影响 被称为AP-肽(AP)(特别地AM2)的促淀粉样蛋白生成的肽的定量或定性产生，并且已为AD 的"淀粉样蛋白级联假说"给出强力支持(坦齐(Tanzi)和伯特伦(Bertram)，2005，细胞120， 545) j抑太产生和AD病理间的可能关联强调需要更好地了解AP产生的机制以及强力保证调 节AfcR平的治疗法。

[0006] A抑太的释放是通过该AP肽的至少两种蛋白水解活性(分别称为N-端(Met-Asp键） 和C-端(残基37-42)处的和y -分泌酶裂解)调节。在该分泌途径中，有证据证明分泌酶 首先裂解，导致s-APPKsP)的分泌和一个llkDa膜结合羧基末端片段(CTF)的保留。认为后 者能导致AP肽随后被分泌酶裂解。在特定蛋白（老化素）中编码的特定基因的区域中带 有某些突变的病患中，较长链的异构型AM2的量选择性增加，且这些突变是与早发性家族 性的AD有关。因此，许多的研究人员相信:AM2为AD发病的主要罪魁祸首。

[0007]目前已清楚得知y -分泌酶活性不能归因于单一的蛋白，而事实上是与不同蛋白 的组合有关。

[0008] Y ( Y-分泌酶活性是存在于含有至少四种组分的多蛋白复合物中：老化素(PS)杂 二聚体、呆蛋白（11；^381：1'；[11)、3口11-1及口611-2。？5杂二聚体是由前驱蛋白的内切蛋白分解所 产生的氨基端和羧基端的PS片段所组成。该催化位置的两个天冬氨酸是位于此杂二聚体的 界面处。最近已有人建议:呆蛋白作为Y-分泌酶-底物受体。Y-分泌酶的其他成员的官能 是未知的，但他们都因为活性而被需要（斯坦纳（Steiner)，2004.当今老年痴呆症研究 (Curr. Alzheimer Research)1(3):175-181)0

[0009]因此，虽然第二裂解步骤的分子机制到目前仍难以捉摸，但y -分泌酶-复合物已 然成为找寻治疗AD的化合物的主要目标。

[0010]已经提出了不同策略来祀定AD中的丫-分泌酶，从直接靶定催化位点、开发底物特 异的抑制剂以及具有y _分泌酶活性的调节剂变动(马乔科斯(Marjaux)等人，2004.当今药 物发现：治疗策略（Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies)，第1 卷，1-6)。因此， 说明了许多具有分泌酶作为靶标的化合物(拉纳(Larner )，2004. AD中分泌酶作为治疗靶 标：专利（Secretases as therapeutics targets in AD:patents)2000-2004•治疗专利专 家评论（Expert 0pin.Ther.Patents)14,1403-1420) 〇

[0011] 的确，这个发现被生物化学研究支持，在这些生物化学研究中显示了某些非甾体 抗炎药(NSAID)对y-分泌酶的影响(US 2002/0128319;埃里克森(Eriksen)(2003)临床研 究杂志(J. Clin. Invest.) (112,440)。使用NSAID来预防或治疗AD的潜在的局限性是它们对 环氧合酶（C0X)酶类的抑制活性（可导致不想要的副作用）和它们的低CNS渗透（佩勒托 (Peretto)等人，2005,药物化学杂志(J.Med.Chem.)48,5705-5720)。新近，NSAID R-氟比洛 芬(一种缺少Cox-抑制活性和有关的胃毒性的对映体)在大型III期试验中失效，因为与安 慰剂的那些患者相比，该药未将患者的思维能力或进行日常活动的能力显著更多地改善。

[0012] W0-2010/100606披露苯基咪唑类和苯基三唑类用作y -分泌酶调节剂。

[0013] US 20090062529涉及有效于作为用于由AP引起的疾病的治疗剂或预防剂的多环 化合物。

[0014] W0-2010/070008涉及新颖的用作y -分泌酶调节剂的取代的双环咪唑衍生物。

[0015] W0-2010/089292涉及新颖的用作y -分泌酶调节剂的取代的双环杂环化合物。

[0016] W0-2011/006903涉及新颖的用作y -分泌酶调节剂的取代的三唑和咪唑衍生物。

[0017] W0-2012/131539涉及新颖的用作脑可渗透的y -分泌酶调节剂的双环吡啶酮类。

[0018] 对于调节y -分泌酶活性藉此开辟治疗AD的新途径的新颖的化合物有强烈的需 求。本发明的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点，或提供有用的替代方案。本发明 化合物或本发明化合物的部分与先前技术中所揭示的化合物相较可具有改良的代谢稳定 性性质、改良的脑中枢可用性、改良的溶解度或减少的CYP抑制。因此本发明的目的是提供 此等新颖的化合物。

[0019] 发明概述

[0020] 已发现本发明化合物可用作y -分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上 可接受的组合物，可用于治疗或预防AD。[0021 ]本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物：

[0023]其互变异构体和立体异构形式，其中 [0024] R1是氢、4烷基或Ar;

[0025]然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0026] R2是氢、苯基、环C3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、哌啶基、或任选 地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的烷基，该组由以下各项组成：卤 素、羟基、&-4烷基氧基和NR7R8;

[0027] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0028] L是一个共价键、-(CH2)m-n-Y-(CH2) n-、l，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基 氧基烷基，或CP6链烷二基，其中两个偕氢原子被C 2-6链烷二基替代；

[0029] m 代表3、4、5、6或 7;

[0030] n 代表 1、2或 3;

[0031] Y是 0 或 NH;

[0032] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基（1，3-benzodioxoly 1)、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1， 5-苯并二氧杂罩基、吡啶基、茚满基、1，2，3，4-四氢-1-萘基，和萘基；

[0033] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0034] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0035] R3是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0036] R4是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0037] R5是氢或4烷基；

[0038] X是 CR6或N;

[0039] R6是氢或4烷基；

[0040] R7是氢或4烷基；[0041 ] R8是氢或4烷基；

[0042] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；

[0043] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0044] 本发明还涉及用于制备具有式(I)的化合物和包括它们的药物组合物的方法。

[0045] 发现本发明的化合物体外和体内调节Y-分泌酶活性，并因此可用于治疗或预防 AD、外伤性脑损伤(TBI)、拳击手型失智症、轻度认知功能障碍(MCI)、衰老、痴呆、路易体痴 呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与淀 粉样蛋白相关的痴呆，优选地是AD和其他具有淀粉样蛋白病理的障碍(例如青光眼）。

[0046] 鉴于上述具有式(I)的化合物的药理学，因而这些化合物可以适合用作药剂。

[0047]更尤其，这些化合物可适合于治疗或预防AD、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴 呆、拳击手型失智症和唐氏综合征。

[0048]本发明还涉及根据通式（I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上 可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物供制造用于调节y -分泌酶活性的药剂的用途。

[0049] 现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。 除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以结合任一或多个其他方面。具体地，表 示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。

[0050] 发明详述

[0051] 当说明本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据 以下定义而被理解。

[0052] 每当一个原子团或基团在本发明中被定义为"可任选地取代的"时，意指所述原子 团或基团是未被取代的或取代的。例如，当Ar被定义为"Ar是选自下组的一个环系统，该组 由以下各项组成:苯基、吲哚基、噁唑基、苯并[b]噻吩基、1，3_苯并二恶茂基、1，4_苯并二噁 烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂萆基、吡啶基、茚满基、1，2，3，4-四氢-1-萘基，和萘基； 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项 组成：卤素，Ar 2，RQ，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的(^-4烷基，该 组由以下各项组成：卤素、烷基氧基和环C 3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地 选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基"时，意指： [0053] "Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂罩基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基;或

[0054] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂草基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基;其中所述环系统被一个或多个各自独立地 选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，Ar 2，RQ，任选地被一个或多个各自独立 地选自下组的取代基取代的Ci-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、烷基氧基和环C 3-7烷 基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4烷基氧基，该组由以 下各项组成：卤素和环C 3-7烷基"。

[0055]每当术语"取代的"用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指 明在使用"取代的"的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至4个氢、优 选从1至3个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被 超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物（即一种足够稳健以承受从反应混合物分离至 一个有用程度的纯度的、并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物）。

[0056] 除非另外指明或从上下文中是清楚的，作为基团或基团部分的术语"卤素"对于 氟、氯、溴、碘是通用的。

[0057] 作为一个基团或一个基团的一部分的术语"&-4烷基"是指具有式CnH2n+1的烃基，其 中n是在1到4范围内的数字。&- 4烷基包含1至4个碳原子，优选1至3个碳原子，更优选1至2个 碳原子。Ch烷基可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子 后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。&- 4烷基包括具有1和4个 之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异 丙基、2-甲基-乙基、丁基以及它的异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基）、以及类似物。 [0058]作为基团或基团的一部分的术语"&- 4烷基氧基"指具有式0Rb的基团，其中妒是&一4 烷基。适合的Cl-4烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基（也称为甲氧基）、乙基氧基（也称 为乙氧基）、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。

[0059] 术语"环C3-7烷基"单独的或组合的，是指具有从3至7个碳原子的环状饱和烃基。合 适的环C3-7烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

[0060] 作为基团或基团的一部分的术语"Ci-6链烷二基"定义了具有从1到6个碳原子的二 价直链或支链饱和烃基，例如亚甲基或甲烷二基、乙烷-1，2-二基、乙烷-1，1-二基或亚乙 基、丙烷 _1，3_二基、丙烷_1，2_二基、丁烧_1，4_二基、戊烧_1，5_二基、戊烧_1，1_二基、己 烧_1，6_二基、2_甲基丁烧_1，4_二基、3_甲基戊烧_1，5_二基等。

[0061] 作为基团或基团的一部分的术语"C2-6链烷二基"定义了具有从2到6个碳原子的二 价直链或支链饱和烃基，例如乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙 烧-1，2_二基、丁烧_1，4_二基、戊烧_1，5_二基、戊烧_1，1_二基、己烧_1，6_二基、2_甲基丁 烧 _1，4-二基、3-甲基戊烧_1，5-二基等；

[0062]具体地，作为基团或基团的一部分的术语"C2-6链烷二基"定义了乙烷-1，2_二基。

[0063] 类似地，作为基团或基团的一部分的术语"Cm链烷二基"定义了具有从1到3个碳 原子的二价直链或支链饱和烃基。

[0064] 每当变量'L'代表_(CH2)m- n-Y-(CH2)n-时，旨在_(CH2) m-n-被附接到'Ri'并且― (CH2) n_通过氮原子被附接到该分子的剩余部分。这由式(I'）说明：

[0066]本发明的化合物的化学名称是根据由化学文摘服务社（Chemical Abstracts Service)认同的命名法法则、使用Advanced Chemical Development(先进化学开发）公司 命名软件(ACD/实验室发行12.00Product版本12.01;Build 33104,2009年5月27日）而产生 的。在互变异构体形式的情形中，产生所述互变异构形式的名称。必须要澄清的是其他未示 出的互变异构体形式亦包括在本发明的范畴中。

[0067]在上文及下文中，术语"具有式（I)"的化合物"表示包括其互变异构体及立体异构 体形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0068]术语"立体异构体"、"立体异构形式"或"立体化学异构形式"在上文或下文中可互 换地使用。

[0069]本发明包括具有式（I)的化合物的所有立体异构体及其互变异构体，呈纯立体异 构体或呈二或更多种立体异构体的混合物。

[0070]对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合 物是外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体（D i a s t e r e 〇 m e r )(或非对映异构体 (diastereoisomer))为不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。若化合 物含有双键，则取代基可处于E或Z构型。在二价环（部分)饱和基团上的取代基可以具有顺 式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处 于顺式或反式构型。因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋 体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。[0071 ] 绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。在不对称原子 处的构型可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可根据它们旋转平面偏振光的方向 以(+ )或(_)来指定。

[0072]当鉴定一种特定立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上无其他异构体， 即与其他异构体的关联小于50%，优选地小于20%，更优选地小于10%，甚至更优选地小于 5%，特别是小于2%并且最优选地小于1%。因此，当具有式（I)的化合物例如被指定为(R) 时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这 意味着该化合物基本上不含Z异构体；当具有式（I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味 着该化合物基本上不含反式异构体。

[0073]为了指示具有式(I)的化合物(其中L是CH(CH3)或CH(CH2CH 3))中的立体化学，使用 了以下编号来指示这些非对映异构体的立体中心：Rx是甲基或己基

[0075] 一些根据化学式（I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管这样的形式 没有明确地表示在上式中，但意欲包括在本发明的范围内。

[0076]为了治疗用途，具有式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。 然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化 中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围 内。

[0077]如在上下文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有式（I)的化 合物能够形成的、治疗上有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这 种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸， 例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸等酸类;或有机酸，例如像乙酸、丙酸、 羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（即乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（即丁二酸）、马来酸、富马酸、苹 果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等酸类。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形 式。

[0078] 还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有式（I)的化合物转 化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属 盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，与以下有机碱的盐类:例如一级、二级及三级脂肪族 族与芳香族胺类例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇 胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡 啶、喹啉及异喹啉；节星青霉素(^6]1231：11；[116)、1'|-甲基-0-葡糖胺、海巴胺盐(117(1抑&3111；[116 salt)、及与以下氨基酸的盐类:例如精氨酸、赖氨酸等。相反地，该盐形式可以通过用酸处 理而转化成游离酸形式。

[0079] 术语溶剂化物包括具有式(I)的化合物能够形成的水合物、以及溶剂加成形式，连 同它们的盐。这些形式的实例是例如水合物、醇化物等。

[0080] 如在以下描述的方法中制备的具有式(I)化合物可以被合成为对映异构体的混合 物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，其可以根据本领域中已知的拆分程序相互分 离。一种分离具有式（I)的化合物的对映异构体形式的方法包括使用手性静止相的液体层 析法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形 式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，所 述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材 料。

[0081] 在此申请的框架中，根据本发明的化合物固有地旨在包括其化学元素的全部同位 素组合。在此申请的框架中，化学元素，特别是当提及关于根据式(I)的化合物时，包括此元 素的所有同位素及同位素混合物。例如，当提到氢时，应理解为是指 1H、2H、3H及其混合物。

[0082] 因此根据本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素 的化合物及其混合物，该化合物及其混合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物， 其中一种或多种非放射性原子已经由它的放射性同位素之一替代。术语"放射性标记化合 物"意指包含至少一个放射性原子的根据化学式（I)的任何化合物。例如，可以用正电子或 用发射y的放射性同位素标记一种化合物。对于放射性配体结合技术， 3h-原子或125i-原子 是有待插入的选择的原子。对于成像，最常用的发射正电子的（PET)放射性同位素是 nC、 18F、150以及13N，所有的这些是加速器产生的并且对应地具有20、100、2和10分钟(min)的半 衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此短，仅可行的是在具有加速器的体系中在它 们的产生原位使用它们，因此限制了它们的使用。这些中最广泛使用的是 18F、99mTc、2()1Tl 和1231。这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离以及掺入一种分子对于普通技术人员 而目是已知的。

[0083]特别地，放射性原子是选自下组:氢、碳、氮、硫、氧以及卤素。具体地，该放射性同 位素选自以下组:3H、nC、18F、1221、 1231、1251、1311、75Br、76Br、 77Br 以及82Br。

[0084]如说明书及所附权利要求书所使用的，单数形式的"一个"、"一种"及"该"也包括 复数对象，除非上下文另外明确说明。例如"一种化合物"是指一种化合物或一种以上的化 合物。

[0085] 应了解:术语"具有式(I)的化合物"或"一种具有式(I)的化合物"如使用于说明书 中，也涵盖互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

[0086] 以上描述的这些术语以及在说明书中使用的其他术语对于本领域的普通技术人 员是很好理解的。

[0087] 现在列举出本发明化合物的优选特征。

[0088] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式（I)的化合物：L〇〇9〇」其互变异构体和立体异构形式，其中

[0091] R1是氢、4烷基或Ar;

[0092]然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0093] R2是氢、苯基、环C3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、哌啶基、或任选 地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Ci-4烷基，该组由以下各项组成：羟 基、4烷基氧基和NR 7R8;

[0094] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个Ch 烷基取代基取代；

[0095] L是一个共价键、-(CH2)m-n-Y-(CH2) n-、l，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基 氧基烷基，或CP6链烷二基，其中两个偕氢原子被C 2-6链烷二基替代；

[0096] m 代表3、4、5、6或 7;

[0097] n 代表 1、2或 3;

[0098] Y是 0 或 NH;

[0099] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂章基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0100] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0101] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0102] R3是氢、卤素或Cl-4:院基；

[0103] R4是氢、卤素或Ci-4:院基；

[0104] R5是氢或&-4烷基；

[0105] X是 CR6或N;

[0106] R6是氢或&-4烷基；

[0107] R7是氢或4烷基；

[0108] R8是氢或4烷基；

[0109] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；

[0110] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0111]在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0112] R1是氢、4烷基或Ar;

[0113]然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0114] R2是氢、苯基、环C3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、哌啶基、或任选 地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Ci-4烷基，该组由以下各项组成：卤 素、羟基、&-4烷基氧基和NR7R8;

[0115] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0116] L是一个共价键，1，2-环丙烷二基，任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的 链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基氧基&-4烷基，或 链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代；

[0117] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂草基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0118] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0119] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0120] R3是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0121] R4是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0122] R5是氢或&-4烷基；

[0123] X 是 CR6 或 N;

[0124] R6是氢或&-4烷基；

[0125] R7是氢或4烷基；

[0126] R8是氢或烷基；

[0127] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；

[0128] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0129] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0130] R1是氢、4烷基或Ar;

[0131]然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0132] R2是氢、苯基、环C3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、哌啶基、或任选 地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Ci-4烷基，该组由以下各项组成：卤 素、羟基、&-4烷基氧基和NR7R8;

[0133] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0134] L是一个共价键、1，2_环丙烷二基、任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的 链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基氧基&-4烷基，或 链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代；

[0135] 具体地，1^是&-6链烷二基；

[0136] Ar是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的吲哚基，该组由以 下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0137] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0138] R3是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0139] R4是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0140] R5是氢或烷基；

[0141] X是 CR6或N;

[0142] R6是氢或&-4烷基；

[0143] R7是氢或4烷基；

[0144] R8是氢或烷基；

[0145] R13是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；

[0146] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0147] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0148] R1 是 Ar;

[0149] R2是氢或甲基;具体地甲基；

[0150] Z是亚甲基；[0151 ] L是一个共价键或&-6链烷二基；

[0152] Ar是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的吲哚基，该组由以 下各项组成：卤素，Ar2，任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基，以及任选地被一 个或多个各自独立地选自下组的卤素取代基取代的&-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤 素；

[0153] Ar2 是苯基；

[0154] R3 是氢；

[0155] R4是甲基；

[0156] R5 是氢；

[0157] X是CH;

[0158] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0159] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0160] R1是氢、4烷基或Ar;

[0161]然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0162] R2是甲基；

[0163] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0164] L是一个共价键、-(CH2)m-n-Y-(CH2) n-、l，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基 氧基烷基，或CP6链烷二基，其中两个偕氢原子被C 2-6链烷二基替代；

[0165] m 代表3、4、5、6或 7;

[0166] n代表1、2或3;具体地n代表1或2;

[0167] Y是 0 或 NH;

[0168] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b]噻吩基、1，3_苯并二恶茂基、1，4_苯并二噁烷基、3,4_二氢-2H-1，5_苯并二氧杂草基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0169] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0170] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0171] R3是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0172] R4是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0173] R5是氢或&-4烷基；

[0174] X是 CR6或N;

[0175] R6是氢或烷基；

[0176] R7是氢或Ci-4烷基；

[0177] R8是氢或&-4烷基；

[0178] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的&-4烷基；

[0179] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0180] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式（I)的化合物，其互变异构体及立体 异构形式，其中

[0181] R1是氢、4烷基或Ar;

[0182] 然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0183] R2是甲基；

[0184] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0185] L是亚乙基；

[0186] m 代表3、4、5、6或 7;

[0187] n代表1、2或3;具体地n代表1或2;

[0188] Y是 0 或 NH;

[0189] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂罩基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0190] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0191] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0192] R3是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0193] R4是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0194] R5是氢或&-4烷基；

[0195] X是 CR6或N;

[0196] R6是氢或烷基；

[0197] R7是氢或4烷基；

[0198] R8是氢或&-4烷基；

[0199] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；

[0200] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0201]在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0202] R1是氢、4烷基或Ar;

[0203] 然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0204] R2是氢、苯基、环C3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、哌啶基、或任选 地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Ci-4烷基，该组由以下各项组成：卤 素、羟基、&-4烷基氧基和NR7R8;

[0205] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0206] L是一个共价键、-(CH2)m-n-Y-(CH2) n-、l，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基 氧基烷基，或CP6链烷二基，其中两个偕氢原子被C 2-6链烷二基替代；

[0207] m 代表3、4、5、6或 7;

[0208] n 代表1 或2;

[0209] Y是 0 或 NH;

[0210] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂革基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0211] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0212] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0213] R3是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0214] R4是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0215] R5是氢或d-4烷基；

[0216] X 是 CR6 或 N;

[0217] R6是氢或d-4烷基；

[0218] R7是氢或d-4烷基；

[0219] R8是氢或d-4烷基；

[0220] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；

[0221] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0222] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0223] R1是氢、4烷基或Ar;

[0224] 然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0225] R2 是氢；

[0226] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0227] L是一个共价键、-(CH2)m-n-Y-(CH2) n_、l，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基 氧基烷基，或CP6链烷二基，其中两个偕氢原子被C 2-6链烷二基替代；

[0228] m 代表3、4、5、6或 7;

[0229] n 代表1 或2;

[0230] Y是 0 或 NH;

[0231] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂罩基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0232] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0233] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0234] R3是氢、卤素或Ci-4烷基；

[0235] R4是氢、卤素或&―4烷基；

[0236] R5是氢或烷基；

[0237] X 是 CR6 或 N;

[0238] R6是氢或&-4烷基；

[0239] R7是氢或4烷基；

[0240] R8是氢或烷基；

[0241] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成:卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；

[0242] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0243] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0244] R1是氢、d-4烷基或Ar;

[0245] 然而其条件是当L是一个共价键时，^是&^烷基或Ar;

[0246] R2是氢、苯基、环C3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、或任选地被一个或多个各自独立地选 自下组的取代基取代的&- 4烷基，该组由以下各项组成:羟基、&-4烷基氧基和NR7R8;

[0247] Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个&一4 烷基取代基取代；

[0248] L是一个共价键、-(CH2)m-n-Y-(CH2) n_、l，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的Ch链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&- 4烷 基氧基烷基，或链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代；

[0249] m 代表 3;

[0250] n 代表 2;

[0251] Y是 0;

[0252] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂罩基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0253] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基；

[0254] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0255] R3是氢或卤素；

[0256] R4是氢、卤素或Ci-4:院基；

[0257] R5是氢或4烷基；

[0258] X是 CR6或N;

[0259] R6是氢或4烷基；

[0260] R7是氢或4烷基；

[0261] 妒是&―4烷基；

[0262] 妒是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成:哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个(^-4烷基基团取代，该烷基基 团任选地被一个或多个卤素原子取代；

[0263] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0264] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其互变异构体及立体异 构形式，其中

[0265] R1是氢、叔丁基或Ar;

[0266] 然而其条件是当L是一个共价键时，R1是叔丁基或Ar;

[0267] R2是氢，苯基，环丙基，四氢-2H-吡喃基，或任选地被一个或多个各自独立地选自 下组的取代基取代的&- 4烷基，该组由以下各项组成:羟基、&-4烷基氧基和NR7R8;

[0268] Z是亚甲基或1，2_乙烷二基，其中亚甲基或1，2_乙烷二基任选地被一个或两个甲 基取代基取代；

[0269] L是一个共价键、-(CH2) m-n-Y_ (CH2) n_、1，2-环丙烷二基、任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基 氧基烷基，或CP3链烷二基，其中两个偕氢原子被C 2-6链烷二基替代；

[0270] m 代表 3;

[0271] n 代表 2;

[0272] Y是0;

[0273] Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：苯基、吲哚基、噁唑基、苯并 [b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂罩基、吡 啶基、茚满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0274] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成:Br，Cl Jjr2，#，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代 的&-4烷基，该组由以下各项组成:F、&- 4烷基氧基和环丙基，以及任选地被一个或多个各自 独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成:F和环丙基；

[0275] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:F、C1和任选地被一个或多个F取代基取代的烷基；

[0276] R3 是氢或 C1;

[0277] R4是氢、C1、甲基或乙基；

[0278] R5是氢或&-4烷基；

[0279] X 是 CR6 或 N;

[0280] R6是氢或甲基；

[0281] R7是氢或甲基；

[0282] R8是甲基；

[0283] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个(^-4烷基基团取代，该烷基基 团任选地被一个或多个卤素原子取代；

[0284] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0285] 在一个实施例中，本发明关于新颖的具有式(I)的化合物，其中以下限制中的一个 或多个适用：

[0286] (a)R1 是 Ar;

[0287] (b) R2是苯基、环C3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、哌啶基、或任选 地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的Ci-4烷基，该组由以下各项组成：羟 基、4烷基氧基和nr7r 8;

[0288] (c)Z是亚甲基或1，2_乙烷二基；

[0289] (d)L是一个_(CH2)m-n-Y_(CH2) n-、任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的 链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基氧基&-4烷基；

[0290] (e)m 代表3、4、5或 6;

[0291] (f)n 代表 1;

[0292] (g)Y是0;

[0293] (h)Ar是选自下组的环系统，该组由以下各项组成:任选地被一个或多个各自独立 地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素，Ar2，^，任选地被一个或多个 各自独立地选自下组的取代基取代的&- 4烷基，该组由以下各项组成：卤素、烷基氧基和 环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的(^- 4烷基氧基， 该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；

[0294] (i)Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由 以下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0295] (j)R3 是氢；

[0296] ⑴^是&―4烷基；

[0297] (1)R5 是氢；

[0298] (m)X 是 CR6;

[0299] (n)R6 是氢；

[0300] (。他是&―4烷基；

[0301] ⑷妒是&―4烷基；

[0302] (q)^是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成:任选地被一个或多个各自 独立地选自下组的取代基取代的哌啶基，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多 个卤素原子取代的烷基。

[0303] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中

[0304] RQ是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个(^-4烷基基团取代，该烷基基 团任选地被一个或多个卤素原子取代。

[0305] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中妒是&- 4烷基。

[0306] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中R2是苯基、环C 3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃 基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的烷基，该组由 以下各项组成：卤素、羟基、Ci-4烷基氧基和NR 7R8。

[0307] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中R2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代 的Ci-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、Ci-4烷基氧基和nr 7r8。

[0308] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中妒是&- 4烷基。

[0309] 在一个实施例中，本发明关于那些具有式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一 者中提及的其任何亚组，其中R2是甲基。

[0310] 在一个实施例中，本发明关于那些具有式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一 者中提及的其任何亚组，其中R2是H。

[0311] 在一个实施例中，本发明关于那些具有式（I)的化合物，或如在其他实施例的任 一者中提及的其任何亚组，其中R3是氢或卤素。

[0312] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中Z是亚甲基或1，2_乙烷二基，其中亚甲基任选地被一个或两个 烷基取代基取代。

[0313] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中m代表3、4、5或6;具体地3、4或5;更具体地3或4;甚至更具体地 3〇

[0314] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中n代表1或2;具体地2。

[0315] 在一个实施例中，本发明关于那些具有式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一 者中提及的其任何亚组，其中R1是Ar。

[0316] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中m代表3或4并且其中n代表1或2;更具体地其中m代表3并且n代 表2。

[0317] 在一个实施例中，本发明关于那些具有式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一 者中提及的其任何亚组，其中Y代表0。

[0318] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中L是一个共价键，1，2_环丙烷二基，任选地被一个或多个选自 下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基 氧基烷基，或链烷二基，其中两个偕氢原子被C 2-6链烷二基替代。

[0319] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中

[0320] Ar是如其他实施例中任一项所定义的任选地取代的吲哚基，并且其中L是一个共 价键，1，2-环丙烷二基，任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的Cm链烷二基，该组 由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基氧基&-4烷基，或链烷二基，其中两个 偕氢原子被C 2-6链烷二基替代。[0321 ]在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中

[0322] L是一个共价键或&―6链烷二基；

[0323] R1 是 Ar;

[0324] Ar是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的吲哚基，该组由以 下各项组成:卤素，Ar2，#，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&- 4烷 基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自 独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基。

[0325] -组感兴趣的化合物涉及具有式（I)的那些化合物，其中R3的位置如（I-x)中显示 固定

[0327] 其互变异构体和立体异构形式，

[0328] 其中所有取代基具有如在以上实施例中任一项所定义的相同含义，

[0329] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0330] -组感兴趣的化合物涉及具有式（I)的那些化合物，其中R3的位置如（I-x)中显示 固定

[0332]其互变异构体和立体异构形式，

[0333] 其中所有取代基具有如在以上或以下实施例中任一项所定义的相同含义，

[0334] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0335] -组感兴趣的化合物涉及具有式（I)的那些化合物，其中R3的位置如（I-xl)中显 示固定

[0337] 其互变异构体和立体异构形式，

[0338] 其中所有取代基具有如在以上或以下实施例中任一项所定义的相同含义，

[0339] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0340] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)化合物、其互变异构体以及立体异 构形式，其中：

[0341] R1 是 Ar;

[0342] R2是氢或4烷基；

[0343] Z是亚甲基；

[0344] L是一个6链烷二基，具体地亚甲基；

[0345] Ar是选自下组的环系统，该组由以下各项组成:任选地被一个或多个各自独立地 选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素，Ar 2，^，任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基，该组由以下各项组成：卤素、烷基氧基和环 C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的(^-4烷基氧基，该 组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；

[0346] Ar2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以 下各项组成:卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的烷基；

[0347] R3 是氢；

[0348] R4 是 d-4 烷基；

[0349] R5 是氢；

[0350] X是CH;[0351 ] 0是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、 吡唑基和吡咯烷基;其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基;具体地R*3 是哌啶基；

[0352] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0353] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)化合物、其互变异构体以及立体异 构形式，其中：

[0354] R1 是 Ar;

[0355] 1?2是&-4烷基，具体地是甲基；

[0356] Z是亚甲基；

[0357] L是一个&-6链烷二基，具体地亚甲基；

[0358] Ar是被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项 组成:任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4烷基，该组由以 下各项组成:卤素；

[0359] R3 是氢；

[0360] 1?4是&-4烷基，具体地是甲基；

[0361] R5 是氢；

[0362] X 是 CH;

[0363] 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0364] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中1^是(^6链烷二基；具体地其中L是亚甲基或亚乙基；更具体地 其中L是亚乙基。

[0365] 在一个实施例中，本发明关于那些具有式(I)的化合物，或如在其他实施例的任一 者中提及的其任何亚组，其中L是亚甲基。

[0366] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中R2是甲基并且L是亚乙基或亚甲基;具体地其中R 2是甲基并且L 是亚乙基。

[0367] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中¥是&- 4烷基并且1^是&-6链烷二基。

[0368] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中L是一个共价键、-(CH 2)m-n-Y-(CH2)n_、l，2-环丙烷二基、被一 个或多个选自下组的取代基取代的链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、 苯基和烷基氧基&- 4烷基，或链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代;具体 地其中L是一个共价键、-(01 2)^"4-(012)11-、1，2-环丙烷二基、或(：1- 6链烷二基，其中两个偕 氢原子被C2-6链烷二基替代;更具体地其中L是一个共价键、-(CH 2)m-n-Y-(CH2)n-、或1，2-环 丙烷^基。

[0369] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中Ar是选自下组的一个环系统，该组由以下各项组成：吲哚基、 噁唑基、苯并[b ]噻吩基、1，3-苯并二恶茂基、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二 氧杂罩基、啦啶基、讳满基、1，2,3,4_四氢-1-萘基，和萘基；

[0370] 其中所述环系统任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由 以下各项组成：卤素，Ar2，R Q，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4 烷基，该组由以下各项组成：卤素、Ch烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各 自独立地选自下组的取代基取代的烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C 3-7烷基。 [0371 ]在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中Ar是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代 的吲哚基，该组由以下各项组成：卤素，Ar 2，RQ，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的 取代基取代的烷基，该组由以下各项组成：卤素、烷基氧基和环C 3-7烷基，以及任选地 被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤 素和环C3-7烷基。

[0372] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中Ar是被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的吲哚 基，该组由以下各项组成：卤素，Ar 2，RQ，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基 取代的烷基，该组由以下各项组成：卤素、烷基氧基和环C 3-7烷基，以及任选地被一个 或多个各自独立地选自下组的取代基取代的&-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和 环C3-7fei基 〇

[0373] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中R2是苯基、环C 3-7烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃 基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的烷基，该组由 以下各项组成：卤素、羟基、Ci-4烷基氧基和NR 7R8。

[0374] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中

[0375] R2是甲基;并且其中

[0376] L是一个共价键、1，2_环丙烷二基、任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的 链烷二基，该组由以下各项组成：四氢-2H-吡喃基、苯基和&-4烷基氧基&-4烷基，或 链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代。

[0377] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中限定了 Ar定义中的以下杂环基团中的一个或多个：

[0378] 吲哚基被限定为吲哚-3-基，噁唑基被限定为2-噁唑基，苯并[b]噻吩基被限定为 苯并[b]噻吩-3-基，1，3-苯并二恶茂基被限定为1，3-苯并二氧-5-基，1，4-苯并二噁烷基被 限定为苯并二噁烷-2-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂罩基被限定为3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂箪-7-基，吡啶基被限定为2-吡啶基或4-吡啶基，茚满基被限定为茚满-1-基或 讳满-2-基，萘基被限定为2-萘基；

[0379] 应理解，这些杂环基团中的任一个可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

[0380] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中限定了 R2定义中的以下杂环基团中的一个或多个：[0381 ]四氢-2H-吡喃基被限定为四氢-2H-吡喃-4-基，四氢-2H-硫代吡喃基被限定为四 氢-2H-硫代吡喃-4-基，哌啶基被限定为1-哌啶基或4-哌啶基；

[0382] 应理解，这些杂环基团中的任一个可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

[0383] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中限定了妒定义中的以下杂环基团中的一个或多个：

[0384] 哌啶基被限定为1 -哌啶基，吗啉基被限定为1 -吗啉基，吡唑基被限定为1 -吡唑基， 吡咯烷基被限定为1-吡咯烷基；

[0385] 应理解，这些杂环基团中的任一个可以如在任何其他实施例中所定义的被取代。

[0386] 在一个实施例中，本发明涉及那些具有式（I)的化合物或如在任何其他实施例中 提到的它们的任何亚组，其中Ar、R2和妒定义中的一个或多个杂环基团被限定为如在以上3 个实施例中指示的。

[0387] 在一个实施例中具有式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：

[0388] 2-( [ 1，1' -联苯基]-3-基甲基)-3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0389] 3，4-二氢-2-[ (3-甲氧基苯基）甲基]-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2H-吡啶 并[l，2_a]吡嗪-1，6_ 二酮、

[0390] 3,4-二氢-7-(3-甲基- 1!1-1，2,4-三唑-1-基)-2-[[3-(三氟甲基）苯基]-甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0391] 3，4_二氢_2_[ (3-甲氧基苯基）甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1， 2_a]吡嗪-1,6-二酮、

[0392] 3,4_二氢-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2_(苯基甲基)-2H_吡啶并[l，2_a]吡嗪-1， 6-二酮、

[0393] 2-[ (3，4_二氯苯基）甲基]-3，4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2H-吡啶并[1， 2_a]吡嗪-1,6-二酮、

[0394] 2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-211-吡 啶并[l，2_aM 嗪-1，6_ 二酮、

[0395] 3,4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0396] 3,4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0397] 3,4_二氢-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基]-2H-吡啶 并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮(R或 S;对映体 A(SFC-MS))、

[0398] 3,4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(S或R;对映体B(SFC-MS))、

[0399] 3,4_二氢-7-(4-甲基- 1H-咪唑-丄-基)-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0400] 2-[[1-(4_氯苯基)环丙基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶 并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮.HC1、[0401 ] 2-[[1-(4_氯苯基)环丙基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0402] 3,4_二氢-7-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(苯基甲基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1， 6-二酮、

[0403] 2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-2,3,4,5-四氢-8-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-吡啶并[1， 2-a][l，4]二氮杂卓-1，7-二酮、

[0404] 2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-2,3,4,5-四氢-8-(5-甲基-111-咪唑-1-基)-吡啶并[1， 2-a][l，4]二氮杂卓-1，7-二酮、

[0405] 2-[2-(4_ 氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1,2- a]吡嗪-1,6-二酮、

[0406] (33)-2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)- 2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0407] (31〇-2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0408] 2-[[4'-氟-2'-(三氟甲基）[1，1'-联苯基]-3-基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0409] 2-(2_环丙基乙基)-3,4_二氢-7-(2-丙基-1H-咪唑-1-基）-2H-吡啶并[l，2-a]吡 嗪-1,6-二酮、

[0410] 2-(环丙基甲基)-3,4_二氢-7-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪- 1，6_ 二酮、

[0411] 3，4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-卜基)-2-[ (2-甲基苯基）甲基]-2H-吡啶并[1，2- a]吡嗪-1,6-二酮、

[0412] 2-[(4_氟-2-甲基苯基）甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0413] 2-[[2_氟_3_(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪挫-卜基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0414] 3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(2_甲基苯基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6_ 二酮、

[0415] 3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0416] 2-[(3_环丙基苯基）甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1， 2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0417] 3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[[3-(4-吗啉基)苯基]甲基]-211-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0418] 2-(4_ 氟-2-甲基苯基)-3，4_ 二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a] 吡嗪-1，6-二酮、

[0419] 3,4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[3-(1_哌啶基)苯基]甲基]-2H-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0420] 2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、3，4-二氢-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)-2_[ [ 2-(1-哌啶基)苯基]甲基]-

[0421] 2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、2-[2_ 氟 _3_(三氟甲基）苯基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-

[0422] 2H-吡啶并[l，2_a]吡嗪-1,6-二酮、3,4_ 二氢-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[2_ 甲基-3-(三氟甲基)苯基]-

[0423] 3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[[2-甲基-3-(1-哌啶基)苯基]-甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0424] 3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[[4-甲基-3-(1-哌啶基)苯基]-甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0425] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-[(2-甲基苯基）-甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0426] (邪)-2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-3,4-二氢-3-(1-甲基乙基)-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0427] 2-[2-(4_氯苯基)环丙基]-3,4-二氢-7_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H_吡啶并[1， 2-a]吡嗪-1,6-二酮(TRANS)、

[0428] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7_(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[3-(1_ 哌啶基）_ 苯基]甲 基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0429] (3R)-2-[[i-(4-氯苯基)环丙基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑- 1- 基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0430] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4_ 甲基-3-(l-哌啶基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0431] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4_ 甲基-3-(l-哌啶基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0432] 2_( [ 1，1' -联苯基]-3-基甲基)_3，4-二氢 _7_( 1H-咪唑-1-基)-2H_ 吡啶并[1，2-a] 吡嗪-1，6-二酮、

[0433] 2_( [ 1，1' -联苯基]-3-基甲基)_3，4-二氢-7-(2_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H_吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0434] (邪)-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0435] 2_( [ 1，1' -联苯基]-3-基甲基)-7_( 2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡 啶并[l，2_aM 嗪-1，6_ 二酮、

[0436] 2-([1，1'-联苯基]-3-基甲基）-9-氯-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-211-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0437] (3R)-2_[(3-氯苯基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-211-吡 啶并[l，2_aM 嗪-1，6_ 二酮、

[0438] (3R)-2-[(3-氯苯基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-211-吡 啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0439] 2-[2-[(4_氯苯基）甲氧基]乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶 并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0440] 2-(2_环己基乙基)-3,4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2H-吡啶并[l，2-a]吡 嗪-1,6-二酮、[0441 ] 2-[ (3-氯苯基）甲基]-3，4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a] 吡嗪-1，6-二酮、

[0442] (3R)-3,4_ 二氢-3-甲基-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[1-(2_ 甲基苯基)_ 环丙 基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0443] 3,4-二氢-7-(4-甲基_111-咪唑-1-基）-2-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基）-苯基]甲 基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0444] 2-[ (3，4_二氢-2H-1，5-苯并二氧杂箪-7-基）甲基]-3，4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0445] 2-[(3_氯-2-氟苯基）甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1， 2- a]吡嗪-1,6-二酮、

[0446] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[2_ 甲基-3-(三氟甲基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0447] 2_[[2_氯_3_(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0448] (3R)-3,4-二氢- 3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-丄-基)-2-[[3-(三氟甲氧基)-苯基] 甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0449] 3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[ (6-甲基-2-萘基）甲基]-2H-吡啶并[1， 2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0450] (31〇-2-[(3-氯-2-氟苯基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0451] 2-[[4_氯_3_(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0452] (3R)-2-[[3-(l，l-二甲基乙基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0453] (31〇-2-[(3-氯-2-甲基苯基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0454] 3,4_二氢-2-[[4-甲氧基_3_(三氟甲基)苯基]甲基]-7_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)_ 2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0455] 2-[2-( 2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基）乙基]-3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0456] 2-[[5-(4_氯苯基）-2_噁唑基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0457] 2_(4，4_二甲基戊基)_3，4_二氢-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H_吡啶并[1，2-a] 吡嗪-1，6-二酮、

[0458] 3，4-二氢-2-[2-(lH-吲哚-3-基）乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0459] 3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[ [3-甲基_4_(2，2，2-三氟乙氧基)-2_吡 啶基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0460] 2-[1-(2,3-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-211-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0461] 2-[1-(3,4-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-211-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0462] (31〇-2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-3-苯基-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0463] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[4-(三氟甲基）-苯基]甲 基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0464] (3R)-3-环丙基_2_[ (3，4_二氯苯基）甲基]-3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0465] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[3_ 甲基 _5_(三氟甲基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0466] 2-[2,3-二氢-4-(三氟甲基）_111-茚-1-基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0467] (3R)-3,4-二氢-2-[[3-甲氧基_5_(三氟甲基）苯基]甲基]-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0468] (3S)-2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]- 3,4-二氢-3-(甲氧基甲基）-7_(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0469] (3R)-2-[[3-氯-5_(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0470] (3R)-3,4-二氢-2-[[4-甲氧基_3_(三氟甲基）苯基]甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、[0471 ] 2-[1-(2,3-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-211-吡啶并
[1，2-&]吡嗪-1，6-二酮(1?或5)、

[0472] 2-[1-(2,3-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基_111-咪唑-1-基）-211-吡啶并 [1，2- &]吡嗪-1，6-二酮(5或1〇、

[0473] 2-[1-(3,4-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基_111-咪唑-1-基）-211-吡啶并 [1，2- &]吡嗪-1，6-二酮(1?或5)、

[0474] 2-[1-(3,4-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基_111-咪唑-1-基）-211-吡啶并 [1，2- &]吡嗪-1，6-二酮(5或1〇、

[0475] (31〇-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3-乙基-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0476] (邪)-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3-乙基-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0477] (3R)-2-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基]_3,4_二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0478] 3,4-二氢-7-(4-甲基- 1!1-咪唑-1-基)-2-[[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0479] 2-[ (3，4_ 二氯苯基）甲基]-3，4_ 二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡 喃-4-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0480] 3,4_ 二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-丄-基）-2-[1，2,3,4_ 四氢 _7_(三氟甲基）-1_ 萘 基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0481] 3,4_ 二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-丄-基）-2-[1，2,3,4_ 四氢 _5_(三氟甲基）-1_ 萘 基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0482] 2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]苯基甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0483] (邪)-2-[[3,4-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0484] (邪)-2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-7-(4-乙基-111-咪唑-卜基)-3,4-二氢- 3-甲基-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0485] (3R)-2_[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-7_(4-乙基-1H-咪唑-卜基)-3,4_二氢- 3-甲基-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0486] 2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-2,3,4,5-四氢-3-甲基-8-(4-甲基-111-咪唑-1-基)_吡啶并[1，2- &][1，4]二氮杂卓-1，7-二酮、

[0487] (33)-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0488] (33)-2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-7-(4-乙基-111-咪唑-1-基)-3,4-二氢-3_(甲氧基甲基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0489] (33)-2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-7-(4-乙基-111-咪唑-卜基)-3,4-二氢-3_(羟基甲基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0490] (31〇-2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]-3-[(二甲基氨基）甲基]-7-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0491] (33)-2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-(羟基甲基)-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0492] 2-[2-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0493] 2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基](四氢-211-吡喃-4-基）甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0494] 2-[ [ 3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3，4-二氢-3，4-二甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑- 1- 基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮(CIS)、

[0495] 2-[ (2，3-二氯苯基）甲基]-3，4_二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2H-吡啶并[1， 2- a]吡嗪-1,6-二酮、

[0496] (邪)-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3-[(二甲基氨基）甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0497] (31〇-2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-[(甲基氨基）-甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0498] (邪)-2-[[3-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基）苯基]甲基]- 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0499] (3幻-2-[[3-(环丙基甲氧基)- 5-(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0500] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-2-[[3-(1-甲基乙氧基）-5-(三氟甲基）苯基]甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、[0501 ] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-2-[[3-(1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基）苯基]-甲基]-7- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0502] (3R)-2-[[2-氟_5_(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0503] (3R)-2-[[2-氯_5_(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0504] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[2_ 甲基 _5_(三氟甲基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0505] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[2_ 甲基 _5_(三氟甲基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0506] (3R)-2-[2-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0507] (3R)-2-[ [4-氯-3-(1_哌啶基)苯基]甲基]-3，4_二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0508] (3R)-2-[[3-(乙氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4- 甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0509] (3R)-2-[[3-(乙氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4- 甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮•HCl、

[0510] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[3-(1_ 哌啶基)-5-(三氟 甲基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0511] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[3-(1_ 哌啶基)-5-(三氟 甲基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0512] (3R)-3,4-二氢-2-[[4-甲氧基-2-甲基-5-(l-甲基乙基)苯基]甲基]-3-甲基-7- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0513] (3R)-3,4-二氢-2-[[4-甲氧基-2-甲基-5-(l-甲基乙基)苯基]甲基]-3-甲基-7- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0514] 2-[卜[3，5_双(三氟甲基）苯基]-2-甲氧基乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0515] 2-[[3,5_双(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3,4-二甲基-7-(4-甲基-lH-咪挫-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮(顺式A(SFC-MS))、

[0516] 2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3,4-二甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮(顺式 B(SFC-MS))、

[0517] (3R)-2-[[2-氯-5-(4-甲基-卜哌啶基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0518] (3R)-2-[[2-氯-5-(4-甲基-1-哌啶基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0519] (3R)-2-[[2-氯-5-[4-(三氟甲基)-卜哌啶基]苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0520] (邪)-2-[[2-氯-5-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、[0521 ] (3R)-2-[[2-氯-5-(l-吡咯烷基)苯基]甲基]-3，4_二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H- 咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0522] (3R)-2-[ [2-氯-5-(1_吡咯烷基)苯基]甲基]-3，4_二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0523] (31〇-2-[[3-(3,5-二甲基-111-吡唑-1-基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0524] (3R)-2-[[3-(环丙基甲基)- 5-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0525] (3R)-2-[[3-(环丙基甲基)-5_(三氟甲基)苯基]甲基]_3,4_二氢-3-甲基-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0526] 2-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或1S、3R)(非对映异构体A(SFC-MS))、

[0527] 2-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或1R、3R)(非对映异构体B(SFC-MS))、

[0528] (邪)-2-[(2,2-二氟-1，3-苯并二氧-5-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0529] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[ [4-甲基-3-( 1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0530] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[ [4-甲基-3-( 1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0531] (3R)-2-[(3-溴苯并[b]噻吩-5-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0532] (3R)-2-[[3-环丙基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0533] (3R)-2-[[3-环丙基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0534] 2-[[1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]环丙基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮、以及

[0535] (31〇-2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]-7-(4-氯-111-咪唑-1-基)-3,4-二氢-3-甲基-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0536] 2-[2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0537] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[3-(1_ 哌啶基)-4-(三氟 甲基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮HC1盐、

[0538] 氯-3-(三氟甲基)苯基]环丙基]甲基]-3,4-二氢-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0539] 2-[2-[3,5_双(三氟甲基)苯基]丙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0540] 2-[1-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0541] 2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-(1-羟基乙基)-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0542] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[3-(2,2,2_ 三氟乙氧 基)_5_(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0543] (3R)-2_[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0544] 2-[[卜[3,5-双(三氟甲基)苯基]环丁基]甲基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0545] (3R)-2-[[4-氯-2-氟-5-(l-甲基乙氧基）苯基]甲基]_3,4_二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0546] (邪)-2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3,8-二甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0547] 3,4-二氢-2-[[3-(1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基）苯基]甲基]-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0548] (邪)-2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]-9-氯-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0549] (3R)-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-9-氟- 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0550] (31〇-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-8-溴-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、[0551 ] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-2-[2-[3-(1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-7- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0552] (3R)-2-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(3-甲基-111-1，2， 4-三唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0553] 2-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1RS、3R)、

[0554] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-[[3-(三氟甲基）-5-[2-(三氟甲基)-4-吗啉基]苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮HC1盐、

[0555] (3R)-2-[[3-溴-5-(三氟甲氧基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮•HCl、

[0556] 双(三氟甲基)苯基]环丙基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0557] (3R)-2-[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基]_8_氯- 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0558] 3,4_二氢-2-[i-[3-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R).HC1、

[0559] 3,4-二氢-2-[i-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R).HC1、

[0560] 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-[1-[3-(三氟甲氧基）苯基]乙 基]-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R).HC1、[0561 ] 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-[1-[3-(三氟甲氧基）苯基]乙 基]-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R).HC1、

[0562] (3R)-2-[[3-溴-5_(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0563] 2-[l-[3-乙氧基-5_(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R).HC1、

[0564] 2-[1-[3_乙氧基-5_(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R).HC1、

[0565] 3,4-二氢-2-[l-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R).HC1、

[0566] 3,4-二氢-2-[i-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R).HC1、

[0567] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[[3-(三氟甲氧基）-5-(三 氟甲基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0568] (3R)-2-[[3-氟-5-(三氟甲氧基）苯基]甲基]- 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮•HCl、

[0569] (31〇-2-[(5-氯_111-吲哚-3-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0570] (3R)-2-[ (5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0571] 2-[1-[3-(环丙基甲基）-5-(三氟甲基）苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R).HC1、

[0572] 环丙基甲基）-5-(三氟甲基）苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R).HC1、

[0573] (3R)-3，4_二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[ [3-(2，2，2-三氟乙基）-5_(三氟甲基)苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0574] (31〇-2-[(3,4-二氟苯基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0575] (31〇-3,4-二氢-2-[(3-甲氧基苯基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0576] (3R)-2_[ (3，5-二氯苯基）甲基]-3，4_二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)_ 2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0577] 2-[1-[3_氯_5_(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮（lS或lR、3R;非对映异构体A(SFC-MS))、

[0578] 2-[1-[3_氯_5_(三氟甲基)苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮（lR或lS、3R;非对映异构体B(SFC-MS))、

[0579] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-2-[[2-(1_甲基乙氧基）-6_(三氟甲基）_4_吡啶基]甲 基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0580] 2-[1-[3_氟_5_(三氟甲氧基）苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R).HC1、[0581 ] 2-[1-[3_氟-5-(三氟甲氧基）苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R).HC1、

[0582] (3R)-2-[(6-溴-1H-吲哚-3-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1- 基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0583] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-(苯基甲基）-211-吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0584] (31〇-2-[(6-氯-111-吲哚-3-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0585] (3R)-2-[ (6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0586] (3R)-2-[ (6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0587] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2_(2_苯基乙基)-2H_吡啶并 [l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0588] 2-[1-[3_氟_5_(三氟甲氧基）苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（IRS、3R) • HC1、

[0589] 2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2H-吡 啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(R或S;对映体A(SFC-MS))、

[0590] 2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2H-吡 啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(S或R;对映体B(SFC-MS))、[0591 ] 2-[2，3-二氢-6-(三氟甲基)-lH-茚-1-基]-3，4_ 二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R)、

[0592] 2-[2,3_ 二氢-6_(三氟甲基)-lH_ 茚-1-基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R)、

[0593] 2-[ 1-(5_ 氯-6-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1_基)_2H_吡啶并[1，2_a]吡嗪_1，6_二酮（1R或1S、3R)、

[0594] 2-[ 1-(5_ 氯-6-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1_基)_2H_吡啶并[1，2_a]吡嗪_1，6_二酮（1S或1R、3R)、

[0595] 2-[1-(5-氯-6-氟-1-甲基-111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S、3R)、

[0596] 2-[1-(5-氯-6-氟-1-甲基_111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R、3R)、

[0597] 2-[1-(5-氯-1-乙基-6-氟_111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S、3R)、

[0598] (3R)-2-[[6-溴甲基乙基)-lH-吲哚-3-基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0599] (31〇-3,4-二氢-2-[(7-碘-111-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0600] 2-[1-(5_ 氯-1-乙基-6-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮（lS或lR、3R)、

[0601] 2-[1-[5-氯-6-氟-1-(1-甲基乙基)-111-吲哚-3-基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R)、

[0602] 2-[1-[5-氯-6-氟-1-(1-甲基乙基)-111-吲哚-3-基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（IS 或 1R、3R)、

[0603] (3R)-2-[(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0604] (3R)-2-[(5-氯-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0605] (3R)-2-[ (6-溴-1-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0606] 2-[1-(5-氯-6-氟_111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(R或S;对映体A(SFC-MS))、

[0607] 2-[1-(5-氯-6-氟_111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(S或R;对映体B(SFC-MS))、

[0608] 2-[ 1-(5_ 氯-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]-3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮(R 或 S;对映体 A(SFC-MS))、

[0609] 2-[ 1-(5_ 氯-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]-3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(S或R;对映体B(SFC-MS))、

[0610] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-[[2-甲基-5-(三氟甲基）-1H-吲哚-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、[0611 ] (3R)-2-[ [ 1，2-二甲基-5-(三氟甲基)-lH-吲哚-3-基]甲基]-3，4-二氢-3-甲基- 7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0612](31〇-2-[[卜乙基-2-甲基-5-(三氟甲基)-111-网丨噪-3-基]甲基]-3,4-二氢-3-甲 基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0613] (3R)-3,4-二氢-2-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0614] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[[5-(三氟甲基）-111-吲 哚-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0615] (3R)-3,4-二氢-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0616] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-[[6-(三氟甲基）-111-吲 哚-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0617] 2-[ 1-(3，5-二氯苯基）乙基]-3，4_二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R)、

[0618] 2-[ 1-(3，5-二氯苯基）乙基]-3，4_二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R、3R)、

[0619] (3R)-2-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0620] (3R)-2-[2-[2-氟 _5_(三氟甲基）苯基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0621] (3R)-2-[2-(2,3-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1- 基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0622] (31〇-2-[2-(2,5-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0623] (31〇-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-2-[2-[2-甲基-3-(三氟甲 基)苯基]乙基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0624] (3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[ [ 1-甲基 _6_(三氟甲基）-1H-吲哚-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0625] (3R)-2-[[卜乙基_5_(三氟甲基)-lH-网丨噪-3-基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0626] (3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-[ [ 1-甲基 _5_(三氟甲基）-1H-吲哚-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0627] (3R)-3,4-二氢-2-[[5-甲氧基甲基乙基）-lH_吲哚-3-基]甲基]-3-甲基- 7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0628] 2-[ 1-(5_ 氯-7-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1_基)_2H_吡啶并[1，2_a]吡嗪_1，6_二酮（1R或1S、3R)、

[0629] 2-[ 1-(5_ 氯-7-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1_基)_2H_吡啶并[1，2_a]吡嗪_1，6_二酮（1S或1R、3R)、

[0630] 2-[1-(5_ 氯-7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮（lS或lR、3R)、

[0631] (3R)-2-[[卜乙基-6-(三氟甲基)-lH-网丨噪-3-基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮、

[0632] 2-[1-(5-氯-7-氟-1-甲基_111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S、3R)、

[0633] 2-[1-(3,5-二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基_111-咪唑-1-基）-211-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(S或R;对映体A(SFC-MS))、

[0634] 2-[1-(3,5_二氯苯基）乙基]-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2H-吡啶并 [1，2- &]吡嗪-1，6-二酮(1?或3;对映体8(3?(：-1^))、

[0635] 2-[1-(5_氯-卜乙基-7-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮（lR或lS、3R)、

[0636] 2-[1-(5_ 氯-1-乙基-7-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-lH-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-l，6-二酮（lS或lR、3R)、

[0637] 2-[1-[1_乙基_5_(三氟甲基）-lH_网丨噪-3-基]乙基]_3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R)、

[0638] 2-[1-[1_乙基-5_(三氟甲基）-lH_网丨噪-3-基]乙基]_3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R)、

[0639] 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[1-[1-甲基-5-(三氟甲基)-111-吲哚-3-基]乙基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或1S、3R)、

[0640] 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[1-[1-甲基-5-(三氟甲基)-111-吲哚-3-基]乙基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或1R、3R)、

[0641] 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[1-[5-(三氟甲基)-111-吲哚-3-基]乙基]-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或1S、3R)、

[0642] 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[1-[5-(三氟甲基)-111-吲哚-3-基]乙基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1S或1R、3R)、

[0643] (3R)-2-[[7-氟-丄-甲基- 5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0644] (3R)-2-[[7-氟 _5_(三氟甲基引哚-3-基]甲基]_3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0645] (3R)-2_[[6-氟 _5_(三氟甲基引哚-3-基]甲基]_3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0646] (3R)-2-[(5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-基）甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0647] (3R)-2-[[6-氟-丄-甲基- 5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0648] (3R)-2-[(5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]_3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0649] 3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-2-[1-[6-(三氟甲基)-111-吲哚-3-基]乙基]-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或1S、3R)、

[0650] 2-[卜[卜乙基-6-(三氟甲基)-lH-吲哚-3-基]乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R)、[0651 ] (3R)-2-[3-(环丙基甲氧基)-4_甲基苄基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）- 3,4-二氢-211-吡啶并[1，2-&]吡嗪-1，6-二酮.]^1、

[0652] (3R)-2-[3-(环丙基甲氧基)-4_甲基苄基]-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基）_ 3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0653] (3R)-2-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-7_(1H-咪唑-1-基)-3_ 甲基-3,4-二氢-2H-吡 啶并[l，2-aM 嗪-1，6-二酮、

[0654] (3R)-2-[(5-环丙基-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0655] (31〇-2-[(6-氟-1-甲基-111-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0656] 2-[1-(5-氯-1-乙基_111-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R、3R)、

[0657] 2-[1-(5_ 氯-1H-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基）-3,4_ 二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S、3R)、

[0658] 2-[1-(5_ 氯-1H-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基）-3,4_ 二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R、3R)、

[0659] 2-{1-[1_乙基_6_(三氟甲基）_1H-吲哚-3-基]乙基}_3_甲基-7-(4_甲基-1H-咪 唑-1-基)-3,4_ 二氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1R 或 1S、3R)、

[0660] (3R)-2-[(5-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑- 1-基)-3,4_ 二氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、[0661 ] (3R)-2-[(5-环丙基-1-乙基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑- 1-基)-3,4_ 二氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0662] 2-[1-(5_氯-1-环丙基-6-氟-1H-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 _基)_3,4_二氛-2H-R比啶并[1，2_a]R比嘆_1，6_二酬（1S或 1R、3R)、

[0663] 2-[1-(5-氯-1-乙基_111-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S、3R)、

[0664] (3R)-2-[ (1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1_ 基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0665] (3R)-2-[(6-氯-1-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0666] (3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5_(三氟甲氧基)-lH_吲哚-3-基] 甲基} -3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0667] (3R)-3_甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[1_甲基_5_(三氟甲氧基）-lH_吲 哚-3-基]甲基} -3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0668] (3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[1_甲基_5_(三氟甲氧基）-lH-吲 哚-3-基]甲基} -3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0669] 2-[(5,6-二氯-1-甲基-111-吲哚-3-基）甲基]-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3,4-二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0670] (31〇-2-[(5,6-二氯-1-甲基-111-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3,4_ 二氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0671] 2-[ 1-(5_氯-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-3,4_ 二氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R)、

[0672] (3R)-2-{[5-氟-7_(三氟甲基）-lH_吲哚-3-基]甲基}_3_甲基-7_(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0673] (3R)-2-{[5-氟-1-甲基-6_(三氟甲基）_1H-吲哚-3-基]甲基}_3_甲基-7-(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0674] 2-[(5,7-二氯-1-甲基-111-吲哚-3-基）甲基]-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3,4-二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0675] 2-[(5,7-二氯_111-吲哚-3-基）甲基]-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3,4-二氢-211-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0676] (3R)-2-{[5-氟-1-甲基-7_(三氟甲基）_1H-吲哚-3-基]甲基}_3_甲基-7-(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0677] (3R)-3_ 甲基-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5_ 甲基-1-(2,2,2-三氟乙基）_1H-吲哚-3-基]甲基} -3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0678] 2-{[6-氟-1-甲基-5-(三氟甲基)-111-吲哚-3-基]甲基}-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0679] 2-{[1-乙基-6-氟-5-(三氟甲基)_111-吲哚-3-基]甲基}-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0680] 2-{l-[6-氟-1-甲基-5-(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]乙基}-7-(4_甲基-1H-咪唑- 1 -基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S;对映体A( SFC-MS))、[0681 ] 2-{1-[6_氟-1-甲基-5-(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]乙基}-7-(4_甲基-1H-咪唑- 1 -基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R;对映体B(SFC-MS))、

[0682] 2-{1-[6_氟_5_(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]乙基}-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-3， 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S;对映体A(SFC-MS))、

[0683] 2-{1-[6_氟-5-(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]乙基}-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-3， 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R;对映体B(SFC-MS))、

[0684] (31〇-2-[(6-氯-5-甲氧基-111-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0685] (3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[ (5-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3， 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0686] (31〇-2-[(5,6-二氯-111-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0687] (3R)-2-[ (5-环丙基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基）_ 3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0688] (3R)-2-[(5-氯-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4_甲基-1H-咪 唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0689] (3R)-2-{[4-氟-1-甲基_5_(三氟甲基）_1H-吲哚-3-基]甲基}_3_甲基-7-(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0690] 7_(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{1-[1_甲基_5_(三氟甲基)-lH_吲哚-3-基]乙基}_ 3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S;对映体A(SFC-MS))、

[0691] 7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{l-[l-甲基-5-(三氟甲基)-lH-吲哚-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R;对映体B(SFC-MS))、

[0692] 2-{1-[1-乙基-6-(三氟甲基)_111-吲哚-3-基]乙基}-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S;对映体A(SFC-MS))、

[0693] 2-{1-[1-乙基-6-(三氟甲基)_111-吲哚-3-基]乙基}-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R;对映体B(SFC-MS))、

[0694] 2-[1-(5-氯-6-甲氧基_111-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基) -3,4_二氢-2H-吡啶并[1，2_a]吡嗪_1,6-二酮（IS或 1R、3R)、

[0695] 7_(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基）-2-{1-[5_(三氟甲基）-lH_ 吲哚-3-基]乙基}-3,4_ 二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0696] 7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-2-{1-[6_(三氟甲基）-lH_ 吲哚-3-基]乙基}_3,4_ 二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0697] 2-[(5,6_二氯-1H-吲哚-3-基）甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4_二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0698] 2-{[6-氟-5-(三氟甲基)_111-吲哚-3-基]甲基}-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-3,4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0699] 2-{1-[6_氟_5_(三氟甲基)-lH-吲哚-3-基]乙基}-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-3， 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0700] 2-{1-[6_氟-1-甲基_5_(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]乙基}-7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4_ 二氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0701] 7-(4_甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{1-[1_甲基_5_(三氟甲基)-lH-吲哚-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0702] 2-{1-[1-乙基-6-(三氟甲基)_111-吲哚-3-基]乙基}-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基）-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0703] (3R)-2-{[5-氟_6_(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]甲基}-3_甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0704] (3R)-2-{[4-氟_5_(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]甲基}-3_甲基-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0705] (31〇-2-[(5-氯-4-氟_111-吲哚-3-基）甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0706] 2-[1-(5_ 氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基）乙基]-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基）-3,4_ 二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1R或 1S;对映体A(SFC-MS))、

[0707] 2-[1-(5_ 氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基）乙基]-7_(4-甲基-1H-咪唑-1-基）-3,4_ 二 氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R;对映体B(SFC-MS))、

[0708]其互变异构体和立体异构形式，

[0709] 及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0710] 在一个实施例中具有式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：

[0711] (3R)-2-[ (3，4_二氯苯基）甲基]-3，4_二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、

[0712] (3R)-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3-乙基-3,4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0713] (3R)-2-[[3,5-双(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-111-咪 唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮、

[0714] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4_ 甲基-3-(l-哌啶基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮.HC1、

[0715] (3R)-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4_ 甲基-3-(l-哌啶基） 苯基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮、

[0716] 2-( [ 1，1' -联苯基]-3-基甲基)-3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并 [1，2-&]吡嗪-1，6-二酮、以及

[0717](31〇-2-[[3-(环丙基甲氧基)-5-(三氟甲基）苯基]甲基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮• HC1、

[0718]其互变异构体和立体异构形式，

[0719]及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0720] 在一个实施例中，具有式（I)的化合物是（3R)-2_[[3,5-双(三氟甲基)_苯基]甲 基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮。

[0721] 在一个实施例中具有式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：

[0722] 2-[1-[1_乙基-5_(三氟甲基)-lH_网丨噪-3-基]乙基]_3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-1,6-二酮（1S 或 1R、3R)、

[0723] 2-[1-(5-氯-1-乙基-7-氟_111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R、3R)、

[0724]其互变异构体和立体异构形式，

[0725] 及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0726] 在一个实施例中具有式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：

[0727] 2-[1-(5-氯-1-乙基-6-氟_111-吲哚-3-基）乙基]-3,4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基)-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮（1S或 1R、3R)

[0728] (3R)_3，4-二氢-3-甲基-7-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)-2_[ [ 1-甲基 _5_(三氟甲基)_ 1H-吲哚-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a ]吡嗪-1，6-二酮

[0729]其互变异构体和立体异构形式，

[0730] 及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。

[0731] 认为以上指出的感兴趣的实施例中的所有可能组合是被包含在本发明的范围之 内。

[0732] 化合物的制备

[0733] 本发明还包含用于制备具有式(I)的化合物、其中间体和亚组的方法。在所述的反 应中，需要保护在终产物中所需的反应性官能团，如羟基、氨基、或羧基，以避免所不期望它 们参与反应。可根据标准实践(例如参见T.W.格林(Greene)和P.G.M.伍兹(Wuts)，"有机化 学中的保护基团（Protective Groups in Organic Chemistry)"，约翰•威利父子出版公 司（John Wiley and Sons)，1991)使用常规保护基团。

[0734] 具有式（I)的化合物及其亚组可以通过如下文描述的连续步骤以及如具体实例中 所述进行制备。它们通常从可商购的或通过本领域普通技术人员所知的标准方法制备的起 始材料来制备。本发明的化合物也可以使用有机化学领域普通技术人员常用的标准合成方 法制备。

[0735] 技术人员将认识到在一些反应中，可使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反 应时间。

[0736] -些典型实例的通用制备如下显示。所有变量都如以上提到的定义，除非另外指 明。

[0737]实验程序-方案1

[0739] 方案 1

[0740] 实验程序1

[0741] 具有式(III)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的）可 经由亲核取代通过在适当的亲电体(例如一种烷基卤，例如烷基碘)上的具有式(II -a)的中 间体用本领域的普通技术人员已知的方法(例如在溶剂存在或不存在的情况下，使亲核体 和亲电体的混合物回流)来制备。惰性气氛可增强反应产出。

[0742] 可替代地，中间体（III)可在所希望的羰基化合物的存在(例如一种酮或一种醛） 下从适当的氨基醇（II-b)开始通过还原氨化获得。典型地，可以在一适合的溶剂例如MeOH (甲醇）和一种还原剂例如NaBH4(氢硼化物）或NaCNBH3(氰基硼氢化钠）的存在下进行该反 应。在不存在该还原剂的情况下，在加热下预搅拌该混合物并且随后在较低温度下添加该 还原剂可增加该反应产出。

[0743] 可替代地，中间体（III)可由本领域的普通技术人员已知的方法通过处理任意适 合的前体获得，例如还原相应的a_氨基酸，例如在适合的溶剂(例如THF(四氢呋喃））的存在 下通过使用硼烷-甲基硫化物。预冷该反应混合物，随后在添加所有试剂之后加热，可增加 反应产出。

[0744] 实验程序2

[0745] 具有式(V)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的）可经 由保护具有式(III)的中间体的醇官能来获得。该保护可以是例如硅烷基化，其可以在一种 适合的溶剂例如DCM(二氯甲烷）、一种添加剂(例如咪唑）和一种硅烷化剂(例如TBSC1 (叔丁 基二甲基氯硅烷)或TMSC1(三甲基氯硅烷））的存在下，遵循本领域的普通技术人员已知的 标准条件进行。

[0746] 可替代地，中间体(V)可通过用一种羰基中间体（例如（IV))还原氨化一种适当的 胺（II-a)获得，其中例如PG(保护基团）可以是叔丁基二甲基甲硅烷基。典型的条件包括在 一种适合的溶剂（例如DCE(1，2-二氯乙烷））中，在一种还原剂(例如NaBH(OAc) 3 (三乙酰氧 基硼氢化钠））的存在下搅拌这些试剂。本领域的普通技术人员会注意到，中间体(V)还可以 通过标准的还原胺化条件，从具有结构（II-b)的中间体(其中R是所希望的保护基团（PG)) 开始而获得。

[0747] 实验程序3

[0748] 具有式(VII)的中间体，其中

[0749] PG是一个保护基团；

[0750] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的可通过用具有结构(VI)的 中间体酰化中间体(V)，其中

[0751] R9是氢或溴；

[0752] Ria是羟基或氯来获得。

[0753] 从而当R1()是羟基时结构(VI)被称为(VI-a)而当R1()是氯时被称为(VI-b)。使用中 间体(VI-a)进行的酰化可在例如经典的肽合成条件下进行。典型地，该反应请求在一种碱 (例如DIPEA(二异丙基乙胺）和一种肽偶联试剂（例如HBTU(〇-苯并三唑-N，N，N'，N'_四甲 基-脲鑰-四氟-磷酸盐)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺））中搅 拌起始材料(V)和(VI-a)。

[0754] 可替代地，可通过使中间体(V)与具有式(VI-b)的中间体反应来实现酰化。该反应 可以例如通过在一种碱(例如DI PEA)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF)中搅拌这些起 始材料进行。

[0755] 实验程序4

[0756] 具有式(VIII)的中间体，其中

[0757] R9是氢或溴；

[0758] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的可由本领域的普通技术人 员已知的方法通过对中间体(VII)脱保护获得。在一种甲硅烷基保护基团的情况下，例如标 准方法将是用一种氟源(例如TBAF(四丁基氟化铵））处理溶解于一种适合的溶剂(例如THF) 中的中间体(VII)。

[0759] 可替代地，具有式(VIII)的中间体可通过用具有结构(VI-a)的一种酸直接酰化具 有结构（III)的一种适合的氨基醇来获得。该反应可以在例如肽偶联条件下，在一种碱(例 如DIPEA)和一种肽偶联试剂(例如HBTU)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF)中进行。 [0760]实验程序-方案2

[0762] 方案 2

[0763] 实验程序5

[0764] 具有式(IX)的中间体，其中

[0765] R9是氢或溴；

[0766] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的可使用本领域的普通技术 人员已知的标准方法通过对中间体(VIII)脱苄基获得。例如，苄基化可通过在氢气氛下，在 一种适合的溶剂（例如MeOH或MeOH/THF)中并且在一种氢化催化剂(例如10%Pd/C(钯碳）） 的存在下搅拌中间体(VIII)的溶液来实现。

[0767] 可替代地，中间体（IX)可通过从一种适合的酯例如中间体(XI)(其中R11是例如一 个甲基基团）起始的酰胺合成来获得。典型的条件包括在回流下，在一种适合的溶剂(例如 MeOH)中，在一种希望的具有结构（III)的氨基醇的存在下，搅拌该酯的溶液。

[0768] 可替代地，也可通过从中间体(XI)起始，使用一个2步骤方法来获得中间体（IX)。 首先，可将酯(XI)皂化以给出中间体(XII)(其中M是一种金属）。该反应可以例如通过向酯 (XI)在一种适合的极性溶剂中或在多种可混溶剂(其中一种是高度极性的，例如THF和水） 的混合物中的溶液中添加一种氢氧化物(例如LiOH(氢氧化锂））进行。加热该反应混合物可 增加反应产出。在第二步，可将中间体(XII)与具有结构（III)的一种氨基醇反应，以给出中 间体(IX)。典型地，可以应用肽偶联条件，例如在一种肽偶联剂(例如HBTU)的存在下搅拌溶 解于一种适合的溶剂(例如DMF)中的起始材料。本领域的普通技术人员将理解，当在该混合 物中存在一种碱(例如DIPEA)时，该反应直接给出环化的中间体(XVII)。加热该反应混合物 可增加反应产出。

[0769] 可替代地，中间体(IX)可以如下获得:从酸(X)起始，使用例如标准肽偶联条件，例 如在一种肽偶联试剂(例如HBTU)的存在下，搅拌溶解于一种适合的溶剂(例如DMF)中的中 间体(X)和所希望的氨基醇（III)。

[0770] 可替代地，中间体(IX)可通过使用3步合成从中间体(VIII)起始来获得。首先可使 用对于该酯来说的标准保护方法(例如酰化)来保护该自由醇官能。典型的条件会是例如 在一种碱(例如Et 3N(三乙胺））的存在下，在一种适合的惰性溶剂(例如DCM)中，用一种适合 的酰化剂(例如乙酸酐和DMAP(二甲基氨基吡啶）的组合)处理中间体(VIII)。随后可使这样 获得的中间体（XIII)经历脱苄基，使用标准脱保护方法，例如在一种适合的溶剂（例如 MeOH)中，在氢气氛下，在一种氢化催化剂(例如10%Pd/C)的存在下进行搅拌。通过使用对 于所选择的保护基团来说可用的脱保护方法可将吡啶酮中间体(XIV)最终转化为中间体 (IX)。在保护作为一种酯的该醇的情况下，使用一种碱(例如NaOH(氢氧化钠）），在一种适合 的溶剂(例如MeOH)中，阜化可给出所希望的自由醇（IX)。本领域的普通技术人员将认识到， 当脱苄基条件下中间体(VIII)中存在醇官能倾向时，该方法是有价值的。

[0771] 实验程序6

[0772] 具有式(XVII)的中间体，其中

[0773] R9是氢或溴；

[0774] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的可通过分子内环化，例如通 过将光延(Mitsunobu)条件施加给中间体(IX)而获得。该反应可通过在惰性气氛下，在一种 膦(例如三苯基膦）的存在下，用一种氮杂二羧酸酯类(例如DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯））处 理中间体(IX)在一种适合的惰性和无水溶剂(例如THF)中的溶液。可使用对该溶液的预冷。

[0775] 可替代地，可使用从中间体(VIII)起始的3步方法。首先中间体(VIII)中的自由羟 基官能可被转化为一种适合的离去基团。例如，中间体(XV-a)(其中LG =氯)可以在温和的 条件下通过溶解中间体(VIII)于一种适合的溶剂(例如DCM)中并用一种氯化剂(例如亚硫 酰氯)对其进行处理获得。在添加氯化剂之前预冷该溶液可增加反应产出。然后可使中间体 (XV)经历脱苄基，以给出中间体(XVI)，使用与该离去基团的存在相兼容的标准方法。在中 间体(XV-a)的情况下，例如脱苄基可通过用路易斯酸(例如BBr 3(三溴化硼））处理溶解于一 种适合的和惰性的溶剂(例如DCM)中的中间体来实现。在添加该路易斯酸之前预冷该反应 混合物可增加反应产出。本领域的普通技术人员会注意到，对于一些情况，其中妒是(^4烷 基氧基取代的CP4烷基和/或Y是0,应考虑所建议的该种方法的替代方法来避免副反应。最 终，可通过使用标准取代条件将中间体(XVI)处理为中间体(XVII)。例如，从中间体(XVI-a) (其中LG =氯)起始，闭环可通过用一种碱(例如NaH(氢化钠））处理溶解在一种适合的溶剂 (例如DMF)中的底物来实现。预冷该反应和足够高避免分子相互反应的稀释水平可增加反 应产出。

[0776]实验程序-方案3

[0778] 方案 3

[0779] 实验程序7

[0780] 具有式(XVIII_b)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述 的）可以从具有(XVII-b)结构的中间体(其中所有的变量被定义为如上所述的，除了残余 的-L-R 1(针对结构(XVII-b)定义为适合于酰胺氮的任意类型的保护基团，例如但不限于 一个苄基基团（LzCH^Riz苯基)或一个PMB基团（p-甲氧基苄基，LzCH^Rizp-甲氧基苯 基））之外)获得。中间体(XVII-b)可通过本领域的普通技术人员已知的脱保护方法被转化 为中间体(XVIII-b)。例如，当L = CH2，R1 =苯基时，脱保护可通过用一种强酸（例如Tf0H(三 氟甲磺酸））处理溶解于一种适合的溶剂(例如干甲苯）中的中间体(XVII-b)来实现。在搅拌 下加热该反应混合物可增加反应产出。

[0781] 实验程序8

[0782] 具有式(XVII-b)的中间体（其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述 的）可以通过本领域的普通技术人员已知的用于酰胺氮的官能作用的任意操作从中间体 (XVIII-b)获得。报导了两个通用实例：

[0783] 实例 1:

[0784] 当

[0785] R1 是 Ar;

[0786] L是一个共价键时，

[0787] 官能作用可通过例如铜催化的C-N偶联来实现。可使用标准条件，例如在一种碱 (例如K3P〇4(磷酸钾））、一种配体(例如N，N'_二甲基-1，2_环己二胺）、一种芳基卤和一种铜 催化剂(例如Cul)的存在下搅拌溶解于一种适合的溶剂(例如DMF)中的中间体(XVIII-b)的 混合物。用一种惰性气体(例如N 2或氩气)将该反应混合物除气，并且将该反应混合物加热 至高温(例如回流温度)可以增强反应产出。

[0788] 实例2:

[0789] 当

[0790] L是在本发明的范围中所述的变量中的一个，[0791 ]除了如果R1是Ar则L是一个共价键之外；

[0792] 并且除了 m和n同时具有值3之外；

[0793] 官能作用可以例如通过用一种碱(例如NaH)处理溶解于一种适合的和惰性的溶剂 (例如DMF)中的中间体(XVII I-b)随后添加一种亲电体来实现。预冷该反应混合物可增加反 应产出。

[0794] 实验程序9

[0795] 具有式(XVII I-a)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述 的)可以从具有结构(XVII-a)的中间体(其中所有的变量被定义为如上所述的，除了

[0796] 残余的-L-R1(针对结构(XVII-a)定义为适合于酰胺氮的任意类型的保护基团，例 如但不限于一个苄基基团（1 = 012，^ =苯基)或一个PMB基团（p-甲氧基苄基，1^ = 012，^ = p-甲氧基苯基））之外)获得。

[0797] 中间体(XVII-a)可通过本领域的普通技术人员已知的脱保护方法被转化为中间 体(XVIII-a)。例如，当L = CH2，R1 =苯基时，脱保护可通过用一种强酸(例如Tf0H)处理溶解 于一种适合的溶剂(例如干甲苯）中的中间体(XVII-a)来实现。在搅拌下加热该反应混合物 可增加反应产出。

[0798] 可替代地，具有式(XVII I-a)的中间体可以从具有式(XVII I-b)的中间体起始通过 直接溴化获得。可使用不同的溴化剂。例如，该反应可通过将中间体(XVIII-b)溶解于溶剂 (例如DCM/AcOH(乙酸））的混合物中并将溴添加到该混合物中，或通过将NBS(N-溴琥珀酰亚 胺)添加到中间体(XVIII-b)在一种适当的溶剂(例如乙腈）中的溶液中来进行。可在加热和 惰性气氛下搅拌该反应混合物。

[0799] 实验程序10

[0800]具有式(XVII-a)的中间体（其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述 的）可以通过本领域的普通技术人员已知的用于酰胺氮的官能作用的任意操作从中间体 (XVIII-a)获得。报导了一个通用实例：

[0801] 实例 1:

[0802] 当

[0803] L是在本发明的范围中所述的变量中的一个，

[0804]除了如果R1是Ar贝1JL是一个共价键之外；

[0805] 并且除了 m和n同时具有值3之外；

[0806] 官能作用可以例如通过用一种碱(例如NaH)随后一种亲电体处理溶解于一种适合 的和惰性的溶剂(例如DMF)中的中间体(XVII I-a)来实现。预冷该反应混合物可增加反应产 出。

[0807] 可替代地，中间体(XVII-a)可例如通过将溴添加到中间体(XVII-b)溶解于溶剂 (例如DCM/AcOH)的混合物中的溶液中通过直接溴化中间体(XVII-b)来获得。

[0808]实验程序-方案4

[0810] 方案 4

[0811] 实验程序11

[0812] 具有式(I)的化合物(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的）可以 例如通过铜催化的C-N偶联获得。标准的条件包括在一种铜催化剂(例如Cul)、一种碱(例如 Cs2C03 (碳酸铯））、偶联伴侣（例如4-甲基咪唑）和一种配体（例如N，N ' -二甲基-1，2-环己二 胺)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF)中搅拌中间体(XVII-a)。用一种惰性气体(例如 N2或氩气）将该反应混合物除气，并且将该反应混合物加热至高温（例如回流温度)可以增 强反应产出。

[0813] 可替代地，具有式⑴的化合物（其中R5被限定为氢)可通过钯催化的C-N偶联来 获得。典型地，在一种碱(例如K 3P〇4)、一个钯来源（例如Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮）二钯 (〇)))、一种配体(例如2-二-叔丁基膦基_3,4,5,6_四甲基_2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯 基)和所希望的咪唑的存在下，在一种溶剂或溶剂(例如甲苯/二噁烷)的混合物的存在下， 对具有式(XVII-a)的中间体进行搅拌和加热。预混合该催化剂和配体，随后在添加剩下的 试剂之前加热，对该溶液进行脱气并加热，可增加反应产出。

[0814] 可替代地，具有式(I)的化合物可以通过5步合成获得。

[0815] 在第一步，中间体(XVII-a)可被转化为中间体(XX)，其中PG是一个单或双价氮保 护基团。例如，当PG =乙酰基时，该反应可使用已知的酰胺偶联方法学来进行。例如，可在一 种碱(例如1(3?〇4)、一个钯来源（例如?(1 2(此&)3)、一种配体(例如(9,9-二甲基-911-氧杂蒽-4,5_二基)双[二苯基膦](Xantphos)的存在下，在一种适合的溶剂(例如无水THF)中使乙酰 胺与中间体(XVII-a)反应。在准备时用一种惰性气体（例如N 2或氩气）将该反应混合物脱 气，无水条件，以及使用高温(例如回流温度)可以增加反应产出。在第二步，可通过使用该 分子中存在的其他官能耐受的任何脱保护方法将中间体(XX)转化为自由胺中间体(XXI)。 例如，当于中间体(XX)中PG=乙酰基时，可在一种适合的溶剂(例如MeOH)中使用酸水解(使 用例如HC1 (盐酸））。在第三步，中间体(XXI)中的氨基基团可被酰化以给出中间体(XXII)。 例如，如果化合物(XVII)中的R 5代表氢，中间体(XXI)的甲酰化可通过向溶解于一种适合的 惰性溶剂(例如THF)中的中间体(XXI)中添加一种甲酰化剂(例如乙酸酐和甲酸的混合物） 来获得。在加热下搅拌该反应可增加反应产出。在第四步，可用本领域的普通技术人员已知 的方法并根据所希望的官能X和R 4将中间体(XXII)转化为环化前体(XXIII)。例如，如果在 化合物(XVII)中，X = CH和R4 =烷基，该反应可通过向中间体(XXII)和一种碱(例如K2C03) 在一种适合的溶剂(例如DMF)中的混合物中添加所希望的-卤代酮(例如1-溴-2-丁酮)来进 行。如果该-卤代酮的卤素与碘不同，则该反应可通过原位菲尔肯斯坦(Filkenstein)反应 (通过向该反应混合物中添加一种碘盐(例如KI)进行）改善。最终，可通过一种经典的咪唑 合成将中间体(XXIII)转化为化合物（I)。可在一种氮源(例如乙酸铵)和一种酸(例如AcOH) 的存在下将二酮前体(XXIII)环化为化合物(I)。加热该反应至回流温度可增加反应产出。

[0816] 可替代地，化合物（I)中的残余的-L-R1对应于适合于酰胺氮的任意类型的保护基 团，例如但不限于一个苄基基团苯基)或一个PMB基团（p-甲氧基苄基，L = CH2， R1 = p-甲氧基苯基），可通过一种两步方法进一步转化该化合物，以生成其他以通式（I)也 可以描述的结构。在第一步，化合物（I)可通过本领域的普通技术人员已知的脱保护方法被 转化为中间体(XXIV)。例如，当L = CH2，R1 = p_甲氧基苯基时，脱保护可通过用一种强酸(例 如TfOH)处理溶解于一种适合的溶剂(例如干甲苯）中的化合物(I)来实现。在搅拌下加热该 反应混合物可增加反应产出。在第二步，中间体(XXIV)可以通过已知的N-官能作用方法而 被转化为一种具有通式(I)的化合物。

[0817] 例如，当L是上述变量中的一个时；

[0818] 除了如果R1是Ar贝1JL是一个共价键之外；

[0819] 并且除了 n^n同时具有值3之外；

[0820] 一个可能性会是用一种碱(例如NaH)随后一种亲电体处理溶解于一种适合的和惰 性的溶剂(例如DMF)中的中间体(XXIV)。[0821 ]预冷该反应混合物和无水条件可增加反应产出。

[0822]可替代地，中间体(XVII-a)(其中R3被限定为卤素（卤素= Cl、Br、I)，从而被称作 中间体(XVII-b))可从中间体(XVII-a)(其中R3被限定为氢，从而被称作(XVII-al))起始通 过卤化反应来获得。例如，如果在中间体(XVII-b)中卤素是C1，该反应可通过用一个氯来源 (例如NCS(N-氯琥珀酰亚胺））处理溶解于一种适合的溶剂(例如DMF)中的中间体(XVII-al) 进行。

[0824] 方案 4a

[0825] 可替代地，通过本领域的普通技术人员已知的一种或若干种连续的化学转化，可 将具有一个R1基团的可经历进一步操作的具有式（I)的化合物转化为也以通式（I)描述的 其他化合物。例如，当R 1 =吲哚时，该吲哚氮可经历甲基化，例如通过用一种碱(例如NaH)随 后一种甲基化剂(例如碘甲烷)处理溶解于一种适合的和惰性的溶剂(例如DMF)中的该化合 物。预冷该反应混合物和无水条件可增加反应产出。

[0826] 实验程序-方案5

[0828] 方案 5

[0829] 实验程序12

[0830]具有式(I)的化合物(其中

[0831] R2是被羟基取代的&―4烷基；

[0832] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的，从而被称作具有式(XXV) 的化合物)可以从具有结构（I)的化合物(其中R 2被限定为被受保护的羟基基团（例如一个 甲氧基基团（PG=甲基））取代的烷基，从而被称作化合物（I-a))获得。该醚向该醇的转 化例如可通过用路易斯酸（例如BBr 3)处理溶解于一种适合的溶剂（例如DCM)中的化合物 (Pa)来实现。本领域的普通技术人员会注意到，对于一些情况，其中R 2是Cl_4烷基氧基取代 的&-4烷基和/或Y是0，PG =烷基，因为去保护过程中可能的副反应而应被避免。

[0833] 实验程序13

[0834]具有结构(XXVI)的中间体，其中

[0835] R2是被一个离去基团取代的烷基；

[0836] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的可以从化合物(XXV)起始通 过将该羟基基团转化为一个离去基团来获得，对于此，本领域的普通技术人员已知的不同 方法是可用的。例如，如果LG = Ms(甲磺酸酯），中间体(XXVI)可通过用一种碱(例如DIPEA) 和一种适合的甲磺酸化剂(例如甲磺酰氯)处理溶解于一种适合的溶剂(例如DCM)中的化合 物(XXV)来获得。在添加其他试剂之前预冷化合物(XXV)的溶液可增加反应产出。

[0837] 实验程序14

[0838]具有式(I)的化合物，其中

[0839] R2是被NRV取代的4烷基；

[0840] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的，从而被称作化合物（I-b))可从中间体(XXVI)起始使用一种单或双取代的胺通过亲核取代来获得。例如，如果在化 合物（I_b)中R 7 = R8 =甲基，该反应可通过向中间体(XXVI)溶解于一种适合的溶剂（例如 DMF)中的溶液中添加二甲胺来进行。在添加之前预冷该反应混合物随后在完成添加之后加 热可增加反应产出。[0841 ]实验程序-方案6

[0843] 方案 6

[0844] 实验程序15

[0845] 具有式(I-d)的化合物，其中

[0846] R3是氟、氯或溴；

[0847] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的可通过一个多步骤合成从 可商购的2,6_二氯-4-甲氧基吡啶(XXVII)起始来获得。

[0848] 在第一步，这些氯原子中的一个可经历一个烷氧基基团的取代，在本领域的普通 技术人员已知的条件下，例如在一种碱(例如NaH)的存在下，用一种适合的亲电体处理溶 解于一种适合的惰性溶剂(例如THF)中的取代的吡啶(XXVII) JG必须是可用简单的操作进 一步去除的一个部分，例如一个苄基或一个P-甲氧基苄基基团。然后可通过例如交叉偶联 反应将如此获得的中间体(XXVIII)转化为中间体(XXIX)(其中M是一种金属），以给出相应 的2-乙烯基吡啶:然后可以例如通过使用高锰酸钾将新生成的双键氧化，以获得羧基官能。 然后盐(XXIX)可在类似于方案2中所述的那种的条件下经历一系列反应，以给出二环支架 (XXX)，可通过使用例如NIS (N-碘琥珀酰亚胺)使其经历选择性卤化，以给出中间体(XXXI) (其中卤代是一种卤素，优选碘）。然后在方案4中所述的条件下，可将中间体(XXXI)转化为 化合物（I-c)。然后最终在一种适合的惰性溶剂(例如乙腈）的存在下使用一种适合的卤素 氯氧化物(例如P〇Cl 3(氧氯化磷），可移动化合物（I-c)的甲氧基部分的位置，以给出化合物 (I_d)〇

[0849]实验程序-方案7

[0853] 具有式(I-e)的化合物，其中

[0854] R12描述了吲哚基环上允许的取代基的模式，如在本发明的范围中定义的，或可通 过简单的操作例如交叉偶联反应或脱卤反应从其获得所允许的取代基的基团；

[0855] L1 是 CH2 或 CH(CH3);

[0856] 并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的）可通过一个多步骤合成从 吲哚(XXXII)起始来获得，该吲哚(XXXII)可以是可商购的或通过本领域的普通技术人员已 知的方法获得的。

[0857] 在第一步，可将吲哚(XXXII)用一个羰基基团通过文献中报导的方法(例如维尔斯 迈尔-哈克反应(Vilsmeier-Haack reaction)在位置3处官能化，以给出中间体(XXXIII)。 然后可将中间体(XXXIII)的吲哚氮用一个保护基团（例如叔丁氧基羰基)在本领域的普通 技术人员已知的条件下进行保护，以给出中间体(XXXIV)。

[0858] 随后在一种适合的溶剂（例如MeOH)的存在下，通过用一种还原剂（例如NaBH4)可 将中间体(XXXIV)中的羰基基团还原为相应的醇，以给出中间体(XXXV)。然后可将中间体 (XXXV)中的醇基团通过一个反应转化为一个离去基团，对于该反应，本领域的普通技术人 员已知的不同方法是可用的。例如，如果LG=Ms(甲磺酸酯），中间体(XXXVII)可通过用一种 碱(例如DIPEA)和一种适合的甲磺酸化剂（例如甲磺酰氯)处理溶解于一种适合的溶剂（例 如DCM)中的中间体(XXXV)来获得。可替代地，如果LG = C1，中间体(XXXVII)可在一种氯化剂 (例如亚硫酰氯)的存在下，通过处理溶解于一种适合的溶剂(例如DCM)中的中间体(XXXV) 来获得。预冷该反应混合物可增加反应产出。

[0859] 可替代地，可在一种适合的溶剂(例如THF)的存在下，用有机金属类(例如甲基氯 化镁)处理中间体(XXXIV)以将该羰基化合物转化为中间体(XXXVI)。预冷该反应混合物可 增加反应产出。然后可将中间体(XXXVI)中的醇基团通过一个反应转化为一个离去基团，对 于该反应，本领域的普通技术人员已知的不同方法是可用的。例如，如果LG = Ms(甲磺酸 酯），中间体(XXXVIII)可通过用一种碱(例如DIPEA)和一种适合的甲磺酸化剂(例如甲磺酰 氯)处理溶解于一种适合的溶剂(例如DCM)中的中间体(XXXVI)来获得。可替代地，如果LG = C1，中间体(XXXVIII)可在一种氯化剂(例如亚硫酰氯）的存在下，通过处理溶解于一种适合 的溶剂(例如DCM)中的中间体(XXXVI)来获得。预冷该反应混合物可增加反应产出。

[0860] 中间体(XXXIX)可通过使中间体(XXIV)(其中R3是H)与适合的中间体(XXXVII)或 (XXXVIII)发生反应来获得，取决于其L 1是终化合物中所希望的。标准反应条件可包括在一 种适合的惰性溶剂(例如DMF)的存在下使用一种碱(例如NaH)。预冷该反应混合物可增加反 应产出。

[0861] 所保护的中间体(XXXIX)最终可通过标准去保护条件被转化为终化合物（I-e)。本 领域的普通技术人员将理解，中间体(XXXIX)(当R 12描述了可通过简单操作从其来获得在该 范围中定义的吲哚基环上的取代基的基团时)通常是执行所请求的操作所选择的中间体。

[0862] 起始材料可以通过商业购得或可以由本领域普通技术人员制备。

[0863]为了获得这些化合物的HC1盐形式，可以使用本领域的普通技术人员已知的若干 程序。在一个典型的程序中，例如可以将游离碱溶解于DIPE或Et20中并且随后，滴加在2-丙 醇中的6N HC1溶液、或在Et20中的IN HC1溶液。将该混合物典型地搅拌10分钟，然后可以将 该产物滤出。通常将HC1盐在真空中干燥。

[0864] 在必要时或根据需要，可以以任何顺序进行下列另外的步骤的任何一步或多步：

[0865] 可使用本领域中已知的程序将具有式(I)的化合物和其任何亚组转化为其他具有 式(I)的化合物和其任何亚组。

[0866] 本领域的普通技术人员将领会的是在上面描述的方法中，可以需要通过保护基阻 断中间化合物的官能团。在中间化合物的官能团被保护基阻断的情况下，在一个反应步骤 后可以将其脱保护。

[0867] 在所有这些制备中，这些反应产物可以从该反应介质分离并且，如果需要，进一步 根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像，萃取、结晶、研磨及层析。具体地，立体异构 体可以使用手性固定相例如像Chimlpak_3_l'_AD(直链淀粉3,5_二甲基苯基氨基甲酸酯）或 Chiralp:ak®.AS(两者都购自在日本的大赛璐化学有限公司(Daicel Chemical Industries， Ltd))层析分离，或通过超临界流体层析(SFC)分离。

[0868] 具有式（I)的化合物的手性纯的形式形成了一种优选的化合物组。因此这些中间 体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式（I)的化合物中是特别有用的。 这些中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(I)的化合物的制备中也是有 用的。

[0869] 药理学

[0870] 经发现本发明化合物调节Y _分泌酶活性。根据本发明的化合物及其药学上可接 受的组合物可用于治疗或预防AD、TBI、拳击手型失智症、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑 淀粉样蛋白血管病变、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与淀粉 样蛋白相关的痴呆，优选地是AD。

[0871] 根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防选自由下列 各项所组成的组的疾病或病症:AD、TBI、拳击手型失智症、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大 脑淀粉样蛋白血管病变、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与淀 粉样蛋白相关的痴呆。

[0872] 如使用于本文中，术语"调节Y -分泌酶活性"是指Y -分泌酶-复合物对APP的加工 的效应。优选地它是指其中APP的加工的整体速率实质上保持为没有施以该化合物，但是其 中处理的产物的相对量改变的效果，更优选是以所产生的AM2-肽的量减少的方式。例如可 产生不同的AP种类(例如较短氨基酸序列的AP-38或其他AP肽代替AP-42)或产物的相对量 不同（例如A0-4O对A0-42的比例改变，优选地是增加）。

[0873] 先前已显示y -分泌酶复合物也涉及Notch-蛋白质的加工。Notch是在发育过程中 起到关键作用的一种信号蛋白（例如综述于施魏斯古特(Schweisguth)F(2004)现代生物学 (Curr. Biol.) 14，R129)。关于y-分泌酶调节剂在治疗的用途，其似乎特别有利于不干扰 Y -分泌酶活性的Notch-加工活性，以避免假定的不必要副作用。虽然在y -分泌酶抑制剂 因为Notch加工的伴随抑制而显示副作用，Y-分泌酶调节剂可具有以下优点：选择性地降 低高度可聚合的和神经毒性的形式的AP(即AM2)的产生，而不降低较小的、较不可聚合的 形式的A0(即A038)的产生并且不伴随抑制Notch加工。因此，对y-分泌酶-复合物的Notch-加工活性不会显示作用的化合物为优选的。

[0874] 如本文中所使用的，术语"治疗"是指所有可减缓、中断、阻止或停止疾病进展的过 程，但不一定指所有症状的全部消除。

[0875] 本发明涉及用作药剂的根据通式（I)所述的化合物、其互变异构体和立体异构体 形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物。

[0876] 本发明也涉及用于调节y-分泌酶活性的根据通式(I)所述的化合物、其互变异构 体和立体异构体形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物。

[0877] 本发明也涉及用于治疗或预防选自由下列各项所组成的组的疾病或病症的根据 通式（I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的酸或碱加成盐及溶 剂化物:AD、TBI、拳击手型失智症、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样蛋白血管病变、 多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆及与淀粉样蛋白相关的痴呆。

[0878] 在一个实施例中，该疾病或病症优选是AD。

[0879] 本发明也涉及用于治疗所述疾病的根据通式（I)所述的化合物、其互变异构体和 立体异构体形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物。

[0880] 本发明也涉及用于治疗或预防所述疾病的根据通式（I)所述的化合物、其互变异 构体和立体异构体形式和其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物。

[0881] 本发明也涉及用于治疗或预防(特别是治疗）y-分泌酶介导的疾病或病症的根据 通式（I)所述的化合物、其互变异构体和立体异构体形式和其药学上可接受的酸或碱加成 盐和溶剂化物。

[0882] 本发明也涉及根据通式（I)所述的化合物、其互变异构体和立体异构体形式和其 药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。

[0883] 本发明也涉及根据通式（I)所述的化合物、其互变异构体和立体异构体形式或其 药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物供制造用于调节Y _分泌酶活性的药剂的用途。

[0884] 本发明也涉及根据通式(I)所述的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药 学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物供制造用于治疗或预防任何一种上述疾病情况的 药剂的用途。

[0885] 本发明也涉及根据通式(I)所述的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药 学上可接受的酸或碱加成盐及溶剂化物供制造用于治疗任何一种上述疾病情况的药剂的 用途。

[0886] 在本发明中，特别优选的是具有式(I)的化合物或其任何亚组，如通过一种适合的 测定(如以下实施例中使用的测定)所确定的，该化合物或其任何亚组具有小于l〇〇〇nM，优 选小于100nM，更优选小于50nM，甚至更优选小于20nM的用以抑制AM2-肽的产生的IC50值。

[0887] 可以将具有式(I)的化合物给予哺乳动物(优选人类）以治疗或预防任一种上文提 及的疾病。

[0888] 鉴于具有式（I)的化合物的用途，提供一种治疗患有任何一种上述疾病的温血动 物(包括人类)的方法或一种预防温血动物(包括人类)患上任何一种上述疾病的方法。

[0889] 所述方法包括向至温血动物（包括人类)给出（也就是全身或局部给出，优选是口 服给出）有效量的具有式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式及其药学上可接受的 酸或碱加成盐及溶剂化物。

[0890]本发明还涉及具有式（I)的化合物用于调节Y _分泌酶活性导致产生的AM2-肽的 相对量降低的用途。[0891 ]本发明的化合物或一部份的化合物的优点是其增强CNS-渗透。

[0892] 治疗此类疾病的普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗每天量。 有效治疗每天量将是从约0 • 005mg/kg到50mg/kg，具体是0 • 0 lmg/kg到50mg/kg体重，更具体 是从0 • 01mg/kg到25mg/kg体重，优选地从约0 • 01mg/kg到约15mg/kg，更优选地从约 0 • 0 lmg/kg到约10mg/kg，甚至更优选地从约0 • 0 lmg/kg到约lmg/kg，最优选地从约0 • 05mg/ kg到约lmg/kg体重。达到治疗有效所需的本发明化合物(在此也称为活性成分)的量当然可 根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、受者的年龄及状况、及被治疗的特定 病症或疾病。

[0893] 治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在 这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如下文中所述，适合的 药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。

[0894] 可以适合于治疗或预防阿尔茨海默病或其症状的本发明的化合物可以单独给予 或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。联合治疗包括:包含式(I)的化合物以及一种或多 种另外的治疗剂的单一药物剂量配制品的给予，连同以其分开的药物剂量配制品存在的式 (I)的化合物和每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单一口服剂量组 合物(例如片剂或胶囊）中的式（I)的化合物以及治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服 剂量配制品给予。

[0895] 虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其以药物组合物形式呈现。

[0896] 因此，本发明进一步提供一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体及作为活 性成分的治疗有效量的根据式(I)的化合物。

[0897] 载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是"可接受的"并且对其 接受者不是有害的。

[0898] 为了容易给予，本发明化合物可以配制成用于给予目的的不同药物形式。根据本 发明的化合物，特别是根据式（I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式及其药学上可 接受的酸或碱加成盐及溶剂化物、或其任何亚组或组合，可配制成用于给予目的的不同药 物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。

[0899]为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物与药学上可 接受的载体组合成紧密混合物，其中载体根据给药需要的剂型可以采用广泛的各种形式。 令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给 予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质， 在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，诸如像，水、乙二醇、 油、醇以及类似物;或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、 稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为它们使得给予变得容易，所以片剂和胶囊 代表最有利的口服剂型，在这些情况下明显采用了固体药物载体。对于肠胃外组合物来说， 载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以 制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液 的混合物。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水 与葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(I)的化合物的注射溶液可以在油中配制以延长作用。 用于此目的的合适油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘 油酯类及这些与其它油类的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当 液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为 液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/ 或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并 不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以有助于给予到皮肤和/或可以有助于制 备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂、作为软 膏剂。具有式(I)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或 酸形式其可溶性增加。

[0900]尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如 在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性 成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类 单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂）、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、 糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多个。

[0901]既然根据本发明的化合物是可有效口服给予的化合物，那么包括用于口服给予的 所述化合物的药物组合物是尤其有利的。

[0902]为了增强具有式(I)的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是采 用a-、0-或y -环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-0-环糊精或 磺丁基-0-环糊精。辅助溶剂(例如醇类)也可以改进在药物组合物中的根据本发明的化合 物的可溶性和/或稳定性。

[0903]取决于给药的模式，该药物组合物将优选地包括按重量计从0.05%至99%，更优 选地按重量计从0.1 %至70%，甚至更优选地按重量计从0.1 %至50%的具有式（I)的化合 物，以及按重量计从1 %至99.95 %，更优选地按重量计从30 %至99.9 %，甚至更优选地按重 量计从50%至99.9%的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。

[0904] 下面的实例说明本发明。

[0905] ^lj

[0906] 在下文中，术语"DCM"意指二氯甲烧；"MeOH"意指甲醇；"LCMS"意指液相柱层析/质 谱；"HPLC"意指高效液相层析；"sol意指溶液；"sat意指饱和的；"aq意指水性； \丄"意指室温；"〇)"意指一氧化碳^011"意指乙酸；^'意指三氟乙酸；" 1114."意指熔 点；"N2"意指氮；"RP"意指逆相；"min"意指分钟；"h"意指小时；"EtOAc"意指乙酸乙酯； "Et 3N"意指三乙胺；"EtOH"意指乙醇；"eq."意指当量；"r.m."意指反应混合物；"DIPE"意指 二异丙基醚；"THF"意指四氢呋喃；"DMF"意指N，N-二甲基甲酰胺；'iPrOH"意指2-丙醇； "NH 3"意指氨；"SFC"意指超临界流体层析；"TBAF"意指四丁基氟化铵；"0R"意指旋光度； "DIPEA"意指二异丙基乙胺；"TfOH"意指三氟甲磺酸；"v/v"意指体积/体积％ ; "Et20"意指 二乙醚；"Cs2C03"意指碳酸铯；"DIAD"意指偶氮二羧酸二异丙酯；"DMAP"意指4-二甲基氨基-吡啶；"HBTU"意指0-苯并三唑-N，N，N'，N'_四甲基-脲鑰-六氟-磷酸酯；"⑶ 2"意指二氧化 碳；"iPrNH2"意指异丙胺;EDTA"意指乙二胺四乙酸；"HC1"意指盐酸；"K 2C03"意指碳酸钾； "K3P〇4"意指磷酸钾；"K0H"意指氢氧化钾；"MgSCk"意指硫酸镁；"Na 2S〇4"意指硫酸钠； "NaBH4"意指硼氢化钠；"LiAlH4"意指氢化铝锂；"NaHC03"意指碳酸氢钠；"NaOH"意指氢氧化 钠；"MgC0 3"意指碳酸镁；"NCS"意指N-氯琥珀酰亚胺；"NIS"意指N-碘琥珀酰亚胺；"NH4C1"意 指氯化铵；"NaCNBH3"意指氰基硼氢化钠；"Pd/C"意指钯碳；"Pd2(dba) 3"意指三(二亚苄基丙 酮)二钯(〇); "PdCl2(dppf)"意指[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（II); "Xantphos"意 指4,5-双(二苯基膦)-9,9_二甲基氧杂蒽；"RuPhos"意指2-二环己基膦-2'，6'_二异丙氧基 联苯；"Pd(0Ac)2"意指乙酸钯（II); "X-Phos"意指2-二环己基-膦-2'，4'，6'_三异丙基联 苯；"dppf"意指1，1_双(二苯基膦)二茂铁；"EDTA"意指乙二胺四乙酸；"TBSC1"意指叔丁基 二甲基氯硅烷；"tBuOH"意指叔丁醇；"w/v%"意指重量体积百分比；"MsCl"意指甲磺酰氯； "TIT'意指薄层层析和"TPP"意指三苯基膦。

[0907] A.中间体的制备

[0908] 实例 A1

[0909] a)中间体1的制备

[0911] 将3，5-双(三氟甲基)苯甲醛（1 • 7mL，10 • 2mmol)溶解于Me0H(51mL)，然后添加(R)-(_) -2-氨基-1 _丁醇（1 • 05mL，11 • 22mmo 1)和NaHC03 (0 • 7g，20 • 4mmo 1)。将该反应混合物在80 。(:搅拌2h，并且然后冷却至25°C。随着将该温度维持在25°C分部分地添加 NaBH4(0.386g， 10.2mmol)。将该混合物在25°C搅拌lh，然后用HC1 2N(pH=l)和NaHC03(pH=7-8)淬灭。将 MeOH在真空下蒸发，然后添加 EtOAc。将该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并且在真空中蒸 发溶剂，以产生白色固体。将粗中间体1(R_对映体)照这样用在下一步骤中（定量产率）。

[0912] b)中间体2的制备

[0914] 向中间体1 (粗材料，10 • 2mmol)和咪唑（2 • lg，30 • 6mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液 中添加 TBSC1 (1.6g，10.7lmmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4h。添加 DCM，并且将该有机 层将用水性饱和NaHC〇3洗涤，然后收集，经干燥MgS〇4,过滤并在减压下蒸发。通过快速柱层 析(硅石;EtOAc/己烷0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩， 以产生呈无色油状的中间体2(R-对映体）（3.7g，84% )。

[0915] c)中间体3的制备

[0917] 向6-(苄氧基）吡啶-2-羧酸（1 • 97g，8 • 61mmol)、DIPEA( 1 • 93mL，11 • 2mmol)和中间 体2 (3.7g，8.6lmmo 1)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加 HBTU(4.2g，11.2mmo 1)。将该反应混 合物在室温搅拌过夜，然后添加水性饱和NaHC03并将该混合物用EtOAc萃取.将合并的萃取 物经MgS〇4干燥并且在真空下浓缩。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至20/80)纯化 该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体3(4.42g，80% ; R-对映体）。

[0918] d)中间体4的制备

[0920] 将TBAF(3 • 3g，10 • 34mmo 1)添加到中间体3 (4 • 42g，6 • 9mmo 1)在THF(2lmL)中的溶液 中。将该反应混合物在室温下搅拌lh，然后用水稀释并且用EtOAc萃取。将该有机层分离，经 MgS〇4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至50/50) 纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体4(2.4g， 66 %; R-对映体）。

[0921] e)中间体5的制备

[0923] 在0 °C 下，向中间体4 (2.4g，4.56mmo 1)在Me0H( 14mL)中的溶液中添加 10 % Pd/C (0.240g)。将该混合物在室温下氢化(大气压)2h。将该催化剂通过硅藻土过滤，并在真空下 蒸发溶剂，以产生无色油。将该粗品这样用在下一反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[0924] f)中间体6的制备

[0926] 在0°C下，在N2下，向中间体5(粗材料，4.56mmol)和TPP( 1.8g，6.84mmol)在无水的 THF(14mL)中的搅拌溶液中添加 DIAD( 1.3mL，6.84mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。 然后在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至50/50)纯化该粗产物。 收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以给出中间体6(定量产率;R-对映体）。

[0927] g)中间体7的制备

[0929] 在N2下，向中间体6(4.56mmol)在DCM/AcOH 4:l(40mL)中的搅拌溶液中缓慢地逐 滴添加溴(〇 . 280mL，5.47mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水性饱和NaHC03稀释 并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgS0 4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析 (硅石;EtOAc/己烷0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以 产生呈油状的中间体7( 1.26g，55% ;R-对映体）。

[0930] 实例 A2

[0931] a)中间体8的制备

[0933] 将p-茴香醛(7.4mL，6lmmo 1)溶解于MeOH( 300mL)中，然后添加 D-氨基丙醇（5.0g， 66mmol)和他110)3(10.28，121111111〇1)，并将该反应在80°(：搅拌211。然后将该反应混合物冷却 至25°C。在将该温度维持在25°C以下的同时分部分地添加 NaBH4(2.3g，61mmol)。将该混合 物在25°C搅拌另外lh，然后用HC1 2N(pH=l)和NaHC03(pH=7-8)淬灭。将MeOH在真空下蒸 发，然后添加 EtOAc。将该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈 白色固体状的中间体8(定量产率;R-对映体）。

[0934] b)中间体9的制备

[0936] 向 6-(苄氧基）啦啶-2-羧酸（18,4.36111111〇1)、01?£厶(0.9811^，5.68111111〇1)和中间体8 (0.852g，4.36mmo 1)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加 HBTU(2.15g，5.67mmo 1)。将该混合 物在室温下搅拌过夜。添加饱和水性NaHC03并将该混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物经 MgS〇4干燥并且在真空下浓缩。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至50/50)纯化该粗 产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体9(1.51g，85%;R-对映 体)。

[0937] c)中间体1〇的制备

[0939] 在0 °C 下，向中间体9(1.87g，4.60mmo 1)在MeOH( 20mL)中的溶液中添加 10 %Pd/C (0.187g)。该将该混合物在室温下氢化(大气压)6h。将该催化剂通过硅藻土过滤，并在真空 下蒸发溶剂，以产生无色油。将该粗中间体10照这样用在下一反应步骤中（定量产率;R-对 映体）。

[0940] d)中间体11的制备

[0942] 在N2 中，向中间体 10 (粗材料，4 • 6Ommo 1)和TPP (1 • 8g，6 • 86mmo 1)在无水的 THF (20mL)中的搅拌溶液中添加 DIAD(1.36mL，6.90mmo 1)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后 在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至100/0)纯化该粗产物。收集 所希望的级分并且在真空中浓缩，以给出呈白色固体状的中间体ll(927mg，经两步68% ;R-对映体）。

[0943] e)中间体12的制备

[0945] 分部分地将氢氧化锂一水合物(0•766g，18•25mmol)添加到甲基-3-溴-2-羟基-6-吡啶羧酸酯（3.85g，16.6mm Ol)在THF(66mL)和水（17mL)的混合物中的搅拌溶液中。将该混 合物在60 °C搅拌24h，然后在真空中蒸发溶剂。将该粗中间体12在真空下干燥并照这样用在 下一反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[0946] f)中间体13的制备

[0948] 在 N2 下，向中间体 ll(0.825g，2.7 6mmo 1)在DCM/AcOH 4:1 (15mL)中的搅拌溶液中 缓慢地逐滴添加溴（〇 . 17mL，3.32mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水性饱和 NaHC03稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgS〇4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快 速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空 中浓缩，以产生呈油状的中间体13(530mg，51 % ; R-对映体）。

[0949] fl)中间体13的替代制备

[0950] 向中间体 12(粗材料，28.44_〇1)、中间体8(5.55g，28.44mmol)以及DIPEA(7.3mL， 42mmo 1)在DMF(24mL)中的搅拌溶液中分部分地添加 HBTU(16.2g，42.66mmo 1)。将该混合物 在室温搅拌14h，然后添加另外0.5当量的HBTU和DIPEA。将该混合物在室温搅拌4h，然后倾 倒入水性饱和NaHC0 3中并用EtOAc萃取。将该有机层分离，经MgS〇4干燥，过滤并在真空下蒸 发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级 分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体13(7.03g，经两步65% ;R-对映体）。

[0951] g)中间体14的制备

[0953]向中间体13(0.53g，1.4mmol)在甲苯（5mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸 (0 • 5mL，5 • 62mmo 1)。将该混合物在回流下搅拌2h，然后用NaOH 1M稀释到pH=8,并在真空下 蒸发溶剂。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/DCM 0/100至100/0)纯化该粗产物。收集所希望的 级分并且在真空中浓缩，以定量产率产生呈固体状的中间体14(R-对映体）。

[0954] h)中间体15的制备

[0956] 在0°C，将中间体14(1.58g，6.14mmol)和氢化钠（60%于矿物油中，0.270g， 6 • 76mmol)溶解于DMF(18mL)，然后添加3，5-双(三氟甲基)苄基溴化物（1 • 24mL，6 • 76mmol)。 将将该混合物在室温下搅拌4小时。添加 EtOAc和水。将该有机相分离，并经MgS〇4干燥，过滤 并且浓缩至干燥。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至70/30)纯化该粗产物。收集所 希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体15(2.8g，94% ; R-对映体）。

[0957] i)中间体16的制备

[0959] 在室温下，向中间体15 (0.821 g，1.70mmo 1)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中添加 K3P〇4(0 • 721g，3 • 40mmol)、Pd2(dba)3(0 • 062g，0 • 07mmol)和Xantphos(0 • 068g，0 • 12mmol)， 同时使犯鼓泡通过该溶液。在lOmin之后，添加乙酰胺(0.1 lg，1.86mmol)，并将该混合物在 室温搅拌另一个lOmin，然后在90°C加热3h。然后将该反应冷却至室温，添加水性饱和 NaHC03和EtOAc，分离各相，并将该水相用EtOAc再萃取一次。将合并的有机层经MgS〇4干燥， 过滤并蒸发。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至70/30)纯化该粗品。收集所希望的 级分并且在真空中浓缩，以产生呈淡棕色固体状的中间体16(0.708g，90% ;R-对映体）。

[0960] 1)中间体17的制备

[0962] 在室温下，向中间体16 (0 • 787g，1 • 7 lmmo 1)在MeOH(1 OmL)中的溶液中添加 HC1 (6N， 在iPrOH中，0.853mL，5.12mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并添加饱和 水性NaHC0 3和EtOAc。分离各相，并且将该水相用EtOAc再萃取一次。将合并的有机相用MgS〇4 干燥，然后过滤并蒸发。将该粗中间体17照这样用在随后的反应步骤中（定量产率;R-对映 体)。

[0963] m)中间体18的制备

[0965] 在室温下将乙酸酐（0.61411^，6.50111111〇1)逐滴添加到甲酸（0.96711^，25.65111111〇1)中 并在相同温度下搅拌30min。向该溶液中逐滴添加在THF (1 OmL)中的中间体17 (1.7 ImmoL，粗 材料）。然后将该反应混合物在60 °C搅拌16h。在此之后，将该反应在水和EtOAc之间分配，分 离各相，将该水相用EtOAc再萃取一次，并将合并的有机相进行干燥(MgSCk)、过滤并蒸发。 将该粗中间体18照这样用在下一反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[0966] n)中间体19的制备

[0968] 在室温下，向中间体 18(1.71mmol，粗材料）、1(2(：〇3(0.8278,5.99111111〇1)和碘化钾 (28mg，0.17mmol)在DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加1-溴-2-丁酮（0.436mL， 4.27mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌16h，然后添加水和EtOAc并且分离各相。将该水 相用EtOAc再萃取一次，将合并的有机相经MgS0 4干燥，过滤并蒸发。将该粗中间体19照这样 用在随后的反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[0969] 实例 A3

[0970] a)中间体20的制备

[0972] 在0 °C，向4-甲基-3-哌啶-1 -基-苯甲酸（2.46g，11.2mmo 1)在无水THF(22mL)中的 悬浮液中添加硼烷-甲基硫化物(2M在THF中，11.2mL，22.4mmol)。将该反应混合物在50°C加 热过夜，然后冷却。将水性饱和NaHC0 3谨慎添加。将该反应混合物用DCM萃取。干燥该有机 层，过滤并浓缩至干燥。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至20/80)纯化该粗产物。 收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体20(2.3g，94%)。

[0973] b)中间体21的制备

[0975] 在0 °C下，向中间体20 (0.7g，3.4mmo 1)在DCM( 12mL)中的溶液中添加亚硫酰氯 (0.497mL，0.8lmmo 1)。将该混合物在室温搅拌2h，然后在真空下浓缩。将该粗中间体21照这 样用在下一反应步骤中，呈白色固体状(定量产率）。

[0976] c)中间体22的制备

[0978] 在0°C，将中间体14(0.3g，l . 17mmol)和氢化钠（60%于矿物油中，0.0948， 2.34mmo 1)溶解于DMF(5mL)，然后添加中间体21 (粗材料，1.28mmo 1)。将该混合物在室温下 搅拌过夜。添加 EtOAc和水。将该有机相分离，并经MgS〇4干燥，过滤并且浓缩至干燥。通过快 速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空 中浓缩，以产生呈油状的中间体22(0.219g，42 % ; R-对映体）。

[0979] 实例 A4

[0980] a)中间体23的制备

[0982] 将3，4-二氯苯甲醛（10g，57.142mmol)溶解于Me0H(300mL)中，然后添加 D-氨基丙 醇（4.78,62.85!11111〇1)和恥11〇)3(9.5998，114.28_〇1)，并将该反应在80°(：搅拌211。然后将该 反应混合物冷却至25°C。在将该温度维持在25°C以下的同时分部分地添加NaBH4(2.171g， 57.142mmol)。将该混合物在25°C搅拌lh，然后用水（lOOmL)淬灭。在真空下蒸发MeOH，然后 用DCM(3X 100mL)萃取残余物。收集该有机层，用水(50mL)洗涤并在真空下蒸发，以给出中 间体23(138,97%;1?-对映体）。

[0983] b)中间体24的制备

[0985] 向6-苄氧基-2-吡啶羧酸（0.58,2.18111111〇1)、01?£六(0.40711^，2.83 111111〇1)和中间体 23(0.5118,2.18111111〇1)在01^(10111〇中的搅拌溶液中添加冊1'1](1.078,2.83111111〇1)。将该反应 混合物在室温下搅拌4h。添加饱和水性NaHC0 3,随后用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgS〇4 干燥并且在真空下浓缩。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至20/80)纯化该粗产物。 收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体24(0.690g，71 % ;R-对映 体)。

[0986] c)中间体25的制备

[0988]向中间体24(0.69g，1.55mmol)、Et3N(0.323mL，2.32mmolMK)MAP(lmg，0.01mmol) 在DCM(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.176mL，1.86mmo 1)。将该混合物在室温下搅拌过夜。 添加水性饱和NaHC03并且将该混合物用DCM萃取。将合并的萃取物经MgS〇4干燥并且在真空 下浓缩。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至30/70)纯化该粗产物。收集所希望的级 分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体25(0.5g，66% ;R-对映体）。

[0989] d)中间体26的制备

[0991] 向中间体25(0.58，1.02111111〇1)在]^011(511^)中的溶液中添加10%?(1/(：(0.058)。将 该混合物在室温下氢化(大气压)6h。将该催化剂通过硅藻土过滤，并在真空下蒸发溶剂，以 产生无色油。将该粗中间体26这样用在下一步骤中（定量产率;R-对映体）。

[0992] e)中间体27的制备

[0994] 向中间体26(粗材料，1.02mmol)在Me0H(5mL)中的溶液中添加 NaOH 1M( 1 • 12mL， 1.12mmol)。将该混合物在室温下搅拌30min。添加水性饱和NaHC03并用DCM萃取该水层。将 该有机层经MgS0 4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将该粗中间体27照这样用在下一反应步 骤中（定量产率;R-对映体）。

[0995] f)中间体28的制备

[0997] 在0°C 下，在N2下，向中间体27 (粗材料，1.02mmo 1)和TPP(0.401 g，1.53mmo 1)在无 水的THF(5mL)中的搅拌溶液中添加 DIAD(0.303mL，1.53mmol)。将该混合物在室温下搅拌过 夜。然后在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至100/0)纯化该粗产 物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体28(0.226g，经3步66%; R-对映体）。

[0998] g)中间体29的制备

[1000] 在N2下，向中间体28(0.226g，0.67mmol)在5mL DCM/AcOH 4:1中的搅拌溶液中缓 慢地逐滴添加溴(0. 〇41mL，0.8mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和水性NaHC〇3 稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱 层析(娃石;EtOAc/DCM 0/100至100/0)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓 缩，以产生呈无色油状的中间体29(0.193g，69%;R-对映体）。 _1] gl)中间体29的替代制备

[1002] 向中间体 12(粗材料，16.6mmol)、中间体23(3.89g，16.6mmol)W&DIPEA(4.3mL， 24 • 9mmo 1)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中分部分地添加 HBTU(8 • 2g，21 • 58mmo 1)。将该混合物 在室温搅拌14h，然后添加另外0.5当量的HBTU和DIPEA。将该混合物在室温搅拌4h，然后倾 倒入水性饱和NaHC0 3中并用EtOAc萃取。将该有机层分离，经MgSCk干燥，过滤并在真空下蒸 发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/DCM 0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级 分并且在真空中浓缩，以产生呈淡黄色固体状的中间体29(1.89g，经两步27% ;R-对映体）。

[1003] 实例 A5

[1004] a)中间体30的制备

[1006] 向2-羟基-6-吡啶羧酸甲酯（14g，91.42mmo 1)和MeOH( 92mL)的混合物中添加 N-苄 基乙醇胺(26.3mL，182.84mmol)。将该反应混合物在回流下进行搅拌，蒸发溶剂并且通过快 速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至10/90)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中 浓缩，以给出中间体30(23.2g，93%)。

[1007] b)中间体31的制备

[1009] 在N2中，向中间体30(17.449g，64.078mmol)和了？卩（25.2118,96.117111111〇1)在无水 的THF( 193mL)中的搅拌溶液中添加 DIAD( 19.05mL，96.117mmol)。将该混合物在室温下搅拌 2h。在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/DCM 0/100至100/0)纯化该粗产物。 收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以给出呈白色固体状的中间体31(定量）。

[1010] c)中间体32的制备[1 012] 在N2下，向中间体31 (2.75g，10.8mmo 1)在DCM/AcOH 4:1 (50mL)中的搅拌溶液中缓 慢地逐滴添加溴（0.665mL，12.96mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水性饱和 NaHC03稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgS〇4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快 速柱层析(硅石;EtOAc/DCM 0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空 中进行浓缩，以产生呈黄色固体状的中间体32(定量）。

[1013] d)中间体33的制备[1 015] 向中间体32 (5.4mL，60.6mmo 1)在无水甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺 酸(5.05g，15.15mmol)。将该混合物在回流下搅拌24h，然后用饱和NH3稀释并在真空下蒸发 溶剂。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至6/94)纯化该粗产物。收集所希望的级分并 且在真空中进行浓缩，以产生呈白色固体状的中间体33(定量）。

[1016] e)中间体34的制备

[1018] 在0°(：，将中间体33(0.578,2.34111111〇1)和氢化钠（60%，于矿物油中呈分散体， 0.103g，2.57mmol)溶解于DMF( 15mL)，然后添加3-苯基苄基溴(0.58g，2.34mmol)。将该混合 物在室温下搅拌过夜。添加 EtOAc和水。将该有机相分离，并经MgS〇4干燥，过滤并且浓缩至 干燥。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分 并且在真空中进行浓缩，以获得呈白色固体状的中间体34(0.653g，98%)。

[1019] 实例 A6

[1020] a)中间体35的制备

[1022] 在室温下，向中间体13 (0.65g，1.72mmo 1)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中添加 K3P〇4(0 • 731g，3 • 44mmo1 )、Pd2(dba)3(63mg，0 • 06mmol)和Xantphos(69mg，0 • 12mmol)，同时 使N2鼓泡通过该混合物。在lOmin之后，添加乙酰胺(0.112g，1.89mmol)，并将该混合物搅拌 另一个10min，然后在90°C在闭式容器中搅拌3h。然后将该反应冷却至室温，并添加饱和 NaHC03和EtOAc。分离各相，将该水相用EtOAc再萃取一次，将合并的有机相经MgSCk干燥，过 滤并蒸发。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级 分并且在真空中进行浓缩，以获得呈淡黄色泡沫状的中间体35(0.335g，56% ;R-对映体）。

[1023] b)中间体36的制备

[1025] 在室温下，向中间体35(0.335g，0.94mmo 1)在MeOH( 5mL)中的溶液中添加 HC1 (6N在 中2-丙醇，0.471mL，2.82mmol)并且将该混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂，添加饱和NaHC03 和EtOAc，分离各相，将该水相再萃取一次，并将合并的有机相经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。将 该粗中间体36照这样用在下一反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[1026] c)中间体37的制备

[1028] 在室温下，将乙酸酐（0.33911^，3.58111111〇1)逐滴添加到甲酸（0.53311^，14.13111111〇1) 中并在相同温度下搅拌30min。向该溶液中逐滴添加在THF(6mL)中的中间体36 (粗材料， 0.94mmol)。将该反应混合物在60°C搅拌16h，然后添加水和EtOAc。分离各相，并再次萃取 该水相。将合并的有机相经MgSCk干燥，过滤并蒸发。将该粗中间体37照这样用在下一反应 步骤中（定量产率;R-对映体）。

[1029] d)中间体38的制备

[1031]在室温下，向中间体37(粗材料，0.94mmol)，K2C〇3(0.456g，3.29mmol)和KI(16mg， 0 • 09mmo 1)在DMF(3mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加氯丙酮（0 • 188mL，2 • 35mmo 1)。将该混合 物搅拌16h，然后添加水和EtOAc。分离各相，并将该水相再次萃取。将合并的有机物经MgSCk 干燥，过滤并蒸发。将该粗中间体38照这样用在下一反应步骤中（定量产率;R-对映体）。 [1032] e)中间体39的制备

[1034] 在室温下，向中间体38 (粗材料，0.94mmo 1)在AcOH(2mL)中的搅拌溶液中添加 NH4〇Ac(0.362g，4.70mmol)，并将该混合物在回流下搅拌lh。然后将该反应冷却至室温并在 〇°C倾倒入水中。缓慢添加50%Na0H直至碱性pH。将该产物用Et0Ac(x2)进行萃取。将合并的 有机相经MgSCk干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(硅石;DCM-Me0H(9 :l，V/v)/DCM 0/100 至100/0)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈粘性棕色油状的中 间体39 (0 • 2g，57 %，经4步;R-对映体）。

[1035] f)中间体40的制备[1 037] 在室温下，向中间体39 (0.2g，0.52mmo 1)在无水甲苯(2.5mL)中的搅拌溶液中添加 Tf0H(0.186mL，2. llmmol)并且将该混合物在回流下搅拌2h。然后蒸发溶剂。添加 NaOH 1M至 pH=8并蒸发溶剂。将粗品用DCM-MeOH( 9:1，v/v)研磨，经MgSCk干燥，过滤并蒸发。将该粗中 间体40照这样用在下一反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[1038] fl)中间体40的替代制备[1 039] 在配备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第一小瓶中将Pd2 (dba) 3 (55mg，0 • 06mmo 1) 和2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2'，4'，6'_三异丙基联苯基（60mg， 0.125mmo 1)在二噁烷（1.45mL)和甲苯(7. lmL)中的溶液用N2冲洗，并且然后在120 °C下搅拌 3mi n。将配备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第二小瓶用4-甲基-咪唑（452mg，5 • 5mmo 1)和 K3P〇4(2.12g，10mmoL)填充，然后用中间体14(1.3128,5臟〇1)填充，并也用吣冲洗。通过注射 器将该预混合的催化剂溶液添加到第二小瓶中。将该反应混合物在120°C加热5h。将该反应 冷却到室温，用DCM稀释，用盐水洗涤并用NH 4C1中和。蒸发溶剂直至干燥，然后添加溶解于 MeOH的残余物和硅石，以纯化该产物(硅石;硅石MeOH/DCM 5/95至20/80)。收集级分以给出 中间体40(1.338,98%;1?-对映体）。

[1040] 实例 A7

[1041] a)中间体41的制备L1043J 在室温下，将NCS( 195mg，1 • 46mmol)分部分地添加到中间体34(0 • 5g，1 • 22mmol)在 DMF(5mL)中的溶液中。将该混合物在65 °C下搅拌过夜。添加饱和水性添加 NaHC03和EtOAc， 分离各相，并将该水相用EtOAc再萃取一次。将合并的有机相经MgS04干燥，过滤并蒸发。通 过快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至50/50)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真 空中进行浓缩，以获得呈淡黄色泡沫状的中间体41 (45lmg，83 % )。

[1044] 实例 A8

[1045] a)中间体42的制备[1 047]向中间体31 (3g，11.79mmo 1)在无水甲苯(33mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸 (4 • 2mL，47 • 19mmol)。将该混合物在回流下搅拌过夜，然后用NaOH 1M稀释到pH = 8，并在真 空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。收集所希望 的级分并且在真空中进行浓缩，以获得为黄色固体的中间体42(1.58g，81%)。

[1048] b)中间体43的制备

[1050] 向中间体42(0•855g，5•2mmol)、5-氟-2-碘甲苯（l•6g，6•77mmol)、N，N'-二甲基-l，2-乙烷-二胺(0•56mL，5•2mmol)和K3P04(2•2g，10•4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加 Cul (0.495g，2.6mmol)，同时通过使N2鼓泡穿过该溶液对该反应进行除气。然后将该混合物 在100°C加热6h。添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层经MgSCk干燥，过滤并在减压下除 去溶剂。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至100/0)纯化该粗产物。将所希望的级分 在真空中进行浓缩，以获得呈棕色固体状的中间体43(0.848g，60 % )。

[1051] 实例 A9

[1052] a)中间体44的制备

[1054] 从2-(〇_甲苯基氨基）乙醇起始，中间体44是类似于针对合成中间体4所报导的程 序制备的。

[1055] b)中间体45的制备

[1057] 在0 °C下，向中间体44(2.7g，7.44mmo 1)在DCM(15mL)中的溶液中添加亚硫酰氯 (1.08mL，14.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加 DCM并将该有机层用水性饱和 NaHC03洗涤，经MgS04干燥，过滤和在减压下蒸发。将粗中间体45(油）照这样用在下一反应步 骤中（定量产率）。

[1058] c)中间体46的制备

[1060] 在0 °C下，向中间体45 (粗材料，7.44mmo 1)在DCM(2 lmL)中的溶液中添加三溴化硼 (1.4mL，14.88mmol)。将该混合物在室温搅拌2h，然后添加 DCM以及饱和水性NaHC03。将该水 层用DCM萃取，将该有机相经MgS04干燥，过滤并浓缩至干燥。将该粗中间体46这样用在下一 反应步骤中（定量产率）。

[1061] d)中间体47的制备

[1063] 在0°C，向中间体46(粗材料，744mmo 1)在DMF(2lmL)中的溶液中添加NaH(60 %于矿 物油中，0.327g，8.2mmo 1)。将该混合物在室温搅拌2h。添加EtOAc和水，分离有机相，经 MgS〇4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至100/0)纯化该 粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得呈白色固体状的中间体47 (1.24g,59%)〇

[1064] 实例 A10

[1065] a)中间体48的制备

[1067] 将2-(苄基氨基）-2-(噁烷-4-基）乙腈（6.058,26.28111111〇1)在4(3〇11(511^)和11(：1 37 % (50mL)中的溶液在95 °C搅拌4天。将该混合物冷却，并且在真空中蒸发溶剂。将该黑色 粗品用丙酮研磨以给出白色固体，将其废弃。将该丙酮溶液在真空下浓缩并将残余物用 DIPE和庚烷研磨。过滤该粘性固体并用Et 20、DCM和丙酮洗涤。将所得的中间体48(米色固 体)在真空下干燥并照这样用在下一反应步骤中（3.77g，57% )。

[1068] b)中间体49的制备

[1070] 在0°C，向中间体48(3.778，13.21!11111〇1)在1'冊(211^)中的悬浮液中添加£七必和硼 烷-甲基硫化物(2M，19.81mL，39.63mmol)。将该反应混合物加热至50°C持续36h，然后冷却。 添加水性饱和NaHC03,将该反应用EtOAc萃取，干燥该有机层，过滤并浓缩至干燥。将该粗材 料照这样用在下一反应步骤中（定量产率）。

[1071] c)中间体50的制备

[1073] 从中间体49起始，中间体50是类似于针对合成中间体6所报导的程序制备的。

[1074] d)中间体51的制备

[1076] 在 〇°C，将 NaH(6〇%于矿物油中，0.〇5如，1.32111111〇1)和中间体 5〇(0.如，1.2〇111111〇1) 溶解于DMF( 12mL)。然后添加3，4-二氯苄基溴(0.217mL，1.45mmol)，并且将该混合物在室温 搅拌4h。添加 EtOAc和水，分离有机相，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过快速柱层析 (硅石;EtOAc/己烷0/100至100/0)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以 产生呈油状的中间体51(0.345g，71%)。

[1077] 实例 All

[1078] a)中间体52的制备

[1080] 在N2气氛下将2-碘乙醇（0.29611^，3.8111111〇1)和2-甲基-3-三氟甲基-苯胺（1 8， 5.7mmo 1)的混合物在90 °C加热6h。将所得的固体溶解于EtOAc并且用2M水性NaOH溶液洗涤。 干燥该有机层，过滤并浓缩至干燥。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至50/50)纯化 该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体5 2 (0.711 g， 85%)〇

[1081] b)中间体53的制备

[1083] 从中间体52起始，中间体53是类似于针对合成中间体2所报导的程序制备的。

[1084] c)中间体54的制备

[1086] 向6-(苄氧基)-吡啶-2-羧酸(0 • 724g，3 • 24mmo 1)和一滴DMF(在DCM( 15mL))中的溶 液中添加亚硫酰氯(0.417mL，4.86mmo 1)。将该混合物在室温搅拌2h，然后在减压下去除溶 剂并将该粗中间体54照这样用在下一反应步骤中（定量产率）。

[1087] d)中间体55的制备

[1089] 向中间体54(粗材料，3.24mmol)和01?£厶(0.7261^，4.212111111〇1)于01^(12111〇中的 溶液中添加中间体53 (粗材料，3.24mmo 1)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后添加水性饱和 NaHC03，将该混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgS〇4干燥并且在真空下浓缩。通过快 速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至15/85)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中 浓缩，以产生呈油状的中间体55(0.920g，经两步52%)。

[1090] 实例 A12

[1091] a)中间体56的制备

[1093]从2'，3'_二氯苯乙酮和乙醇胺起始，中间体56是类似于针对合成中间体7所报导 的程序制备的。

[1094] 实例 A13

[1095] a)中间体57的制备

[1097] 从3'，4'_二氯苯乙酮和乙醇胺起始，中间体57是类似于针对合成中间体7所报导 的程序制备的。

[1098] 实例 A14

[1099] a)中间体58的制备从中间体33起始，中间体58是类似于针对合成中间体34所报导的程序制备的。中 间体58被获得为一种粗品，并照这样用在化合物11a和lib的合成中。

[1102] 实例 A15

[1103] a)中间体59的制备

[1105] 从3-氨基-2-丁醇(R，R和S，S的混合物)和3，5-双(三氟甲基)-苯甲醛起始，中间体 59(顺式)是通过类似于所报导的用于合成中间体13的程序制备的。

[1106] 实例 A16

[1107] a)中间体60的制备

[1109] 在室温下，向2-(4_氯苯基)-环丙羧酸(68,30.51!11111〇1)在七811〇11(91.51^)中的溶液 中添加 Et3N(4.24mL，30.51mmol)。添加叠氮化磷酸二苯酯（6.6mL，30.51mmol)并且将该混 合物在室温搅拌30min。将该反应混合物在80 °C缓慢加热并在该温度下保持3h。在真空下蒸 发溶剂。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将该有机层分离，经MgS0 4干燥，过滤并在真 空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至15/85)纯化该粗产物。收集所希 望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得呈白色固体状的中间体60(反式）（2.6g，32%)。

[1110] b)中间体61的制备

[1112] 将中间体60 (2 • 6g，9 • 7mmo 1)和HC1 (5至6N，在2-丙醇中，9 • 7mL)溶解于二噁烷 (9.7mL)中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将饱和水性NaHC03谨慎添加。将该反应用EtOAc 萃取。干燥该有机层，过滤并浓缩至干燥。将粗中间体61(反式)照这样用在下一反应步骤中 (定量产率）。

[1113] c)中间体62的制备

[1115] 向中间体61 (粗材料，9.7mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-乙醛（2.03mL， 10.67mmol)在1，2_二氯乙烷（30mL)中的搅拌溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠（2.5g， 11.64mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。将该粗产物用DCM溶解并用水性饱和NaHC0 3洗 涤。将该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析（硅石； Et0Ac/DCM0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈 无色油状的中间体62(反式）（1.4g，44%)。

[1116] 实例 A17

[1117] a)中间体63的制备

[1119] 将5-溴-2-氟苯并三氟化物（48，16.46!11111〇1)、3-甲酰基-苯基硼酸（2.96 8， 19.75111111〇1)、？(1(：12((^口〇(0.6028,0.823111111〇1)和1(2〇)3(7.571 8,32.92臟〇1)在二噁烷/水 5:1 (50mL)中的混合物用N2除气几分钟。然后将该反应混合物在80°C加热5h。在真空下去除 二噁烷，并且将残余物用DCM萃取。将有机层经Na 2S04干燥，过滤，并蒸发溶剂。通过快速层析 (硅石;EtOAc/石油醚0/100至1/15)纯化该残余物。收集所希望的级分并蒸发溶剂，以给出 中间体 63(3.4g，77%)。

[1120] b)中间体64的制备

[1122] 将中间体63(3.4g，12.687mmol)和MeOH(lOOmL)的溶液进行搅拌并冷却至0°C。添 加 NaBH4(l.04g，27.374mmol)并在0°C继续搅拌lOmin，然后将该反应混合物加温至室温持 续2h。在此之后，添加 lmL水，并且将该混合物进行蒸发。添加40mL饱和水性NaHC03,将该溶 液用DCM洗涤，收集该有机层，经Na 2S〇4干燥，过滤并蒸发以给出中间体64 (3.2g，93 % )。

[1123] c)中间体65的制备

[1125] 将中间体64 (2g，7.407mmo 1)在DCM( 70mL)中的溶液冷却至10 °C并逐滴添加三溴化 磷(4g，14.814mmo 1)。将该反应混合物在-20 °C搅拌3h。在此之后，将该反应加温至0 °C并搅 拌lh，然后用水（50mL)淬灭，并用固体K2C03缓慢带到pH 8。分离各层并将该水层用DCM (2x100ml)进行萃取。将合并的有机层经Na2S〇4干燥并蒸发以给出呈清澈油状的中间体65 (1.73g，70% 产率）。

[1126] 实例 A18

[1127] 遵循与被报导用于合成中间体21的那种类似的程序，从可商购的相应的酸获得以 下化合物：

[1129] 实例 A19

[1130] a)中间体68的制备

[1132] 在仏气氛中，向镁(0.38，11.39111111〇1)在1'冊中的搅拌溶液中添加3,5-双（三氟甲 基)溴苯（2.11^，10.51111111〇1)。将该混合物在回流下搅拌21 1，然后在室温下在％气氛下添加 到4-甲酰基四氢吡喃（lg，8.76mmo 1)在THF中的搅拌溶液中。将该混合物在室温搅拌lh，然 后添加水性饱和NH4C1并且将该混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgSCk干燥并且在真 空下浓缩。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的 级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体68(1.67g，58 % )。

[1133] b)中间体69的制备

[1135] 向中间体68( 1 • 67g，5 • 08mmol)、邻苯二甲醜亚胺（0.812g，5.6mmol)和 TPP( 2g， 7 • 62mmol)在无水THF中并在N2下在0°C下的搅拌溶液中添加 DIAD(1 • 5mL，7 • 62mmol)。将该 混合物在室温搅拌4h，然后在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/己烧0/100至 20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体69 (1.41g,61%)〇

[1136] c)中间体70的制备

[1138] 向中间体69 (1.41 g，3.08mmo 1)在EtOH(9mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(64 %， 0.734mL，15.41mmol)。将该混合物在80°C下搅拌4h，然后用NaOH 1M稀释并且用DCM萃取。将 该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将该粗中间体70照这样用在反应 步骤中（定量产率）。

[1139] 实例 A20

[1140] a)中间体71的制备

[1142] 将4-氯苯甲酸（1.58g，10.09mmol)溶解在DCM( 10mL)中。在室温下缓慢添加草酰氯 (1.30mL，15.13mmol)并且将该混合物回流2h。然后在真空中浓缩该反应混合物。将该残余 物溶解于乙腈（50mL)中，然后在0°C添加三甲基硅烷基重氮甲烷（2M在己烷中，5.55mL， ll.lOmmol)，随后添加 Et3N。将该混合物在0°C下搅拌24h。在真空中蒸发溶剂并且通过快速 柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至25/75)纯化该粗品，以给出中间体71 (0.503g，28% )。

[1143] bl)中间体72的制备

[1145] 在-5°C在搅拌下，向氯乙腈（11 • 2mL，177mmol)和三氟化硼合醚合物（0 • 560mL， 9 • 5mmo 1)的溶液中以小部分添加中间体71 (0 • 503g，2 • 78mmo 1)。该反应随着大量释放出N2 气体进行并给出一种灰色沉淀物。在停止释放出犯后，将该反应混合物冷却至-15°C以完成 沉淀。通过过滤分离沉淀物，用Et 20洗涤，用水性饱和NaHC03中和并用Et20(x2)萃取。将有机 层经MgSCk干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出中间体72 (0.602g，95 % )。

[1146] 实例 A21

[1147] a)中间体73的制备

[1149] 在0°C下，向（R)-氨基-环丙基-乙酸（lg，8.686mmol)在MeOH(26mL)中的溶液中添 加亚硫酰氯（1.394mL，19.109mmol)。将该混合物在80°C下搅拌16h。将该混合物浓缩至干 燥。添加甲苯并且将该混合物再次浓缩至干燥，以产生包含中间体73的一种无色油，不经进 一步纯化用在随后的反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[1150] b)中间体74的制备

[1152] 将3，4-二氯苯甲酰氯(2.001g，9.55mmol)在DCM中的混合物缓慢逐滴添加到中间 体 73(粗材料，8.686mmol)和 £七3~(3.63211^，26.058111111〇1)在001(2611^总量）中的溶液中。将 该混合物在室温下搅拌15小时。将该粗反应混合物用水性饱和NaHC0 3稀释并用DCM萃取。将 该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/己 烷0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得呈白色 固体状的中间体74(1.136g，44% ; R-对映体）。

[1153] c)中间体75的制备

[1155] 在0 °C，向中间体74(1.136g，3.760mmo 1)在无水THF(11.4mL)中的混合物中分部分 地添加 LiAlH4(0.143g，3.760mmol)。将该混合物在室温搅拌16h，然后添加0.5当量LiAlH4。 将该混合物在〇°C进行搅拌并在0°C分部分地添加 MgS〇4与水。将该混合物进行过滤，并且在 真空中蒸发溶剂。将该粗材料照这样用在下一反应步骤中（定量产率;R-对映体）。

[1156] d)中间体76的制备

[1158] 在0 °C，向中间体75 (粗材料，3.760mmo 1)在无水THF(5.7mL)中的悬浮液中添加硼 烷二甲基硫醚(2M在THF中，4.7mL，9.4mmo 1)。将该反应混合物在60 °C加热16h，然后冷却。将 水性饱和NaHC03谨慎添加。将该反应用DCM进行萃取。干燥该有机层，过滤并浓缩至干燥。通 过快速柱层析(硅石;EtOAc/己烷0/100至30/70)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在 真空中浓缩，以产生呈油状的中间体76(98 % ; R-对映体）。

[1159] 实例 A22

[1160] a)中间体77的制备

[1162] 向1-(4_氯苯基)-1_环丙烷甲醇（1.7g，9.3mmo 1)在DCM(23mL)中的冰冷却的溶液 中添加01?£六(4.8711^，27.9111111〇1)。添加甲磺酰氯(0.721^，9.3111111〇1)并继续搅拌111，同时使 该反应达到室温。将该反应混合物通过水性饱和NaHC0 3进行淬灭。将该有机层分离，经MgS04 干燥，过滤并在真空下蒸发。将该粗中间体77照这样用在下一反应步骤中（定量产率）。

[1163] 通过使用所报道的用于合成中间体77的类似程序，从相应的已知或可商购的醇起 始，获得以下中间体：

[1165]

[1166] 实例 A23

[1167] a)中间体88的制备

[1169] 在5°C，在N2下，向3-羟基-5-(三氟甲基）苯甲酸（1 .2g，5.822mmol)、iPrOH (0.9811^，12.808臟〇1)和1??(3.828，14.555_〇1)在无水1'冊(25111〇中的搅拌溶液中添加 DIAD(2.885mL，14.555mmol)。将该混合物在室温搅拌12h，然后在真空下浓缩。通过快速柱 层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至10/90)纯化该粗产物。将所希望的级分在真空中进行浓缩， 以获得一种无色油（1 • 55g，91 % )。

[1170] b)中间体89的制备

[1172] 向中间体88 (1.55g，5.340mmol)在MeOH( 10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH 1M (8.0 lmL，8.0 lmmo 1)。将该混合物在55 °C下搅拌12h。在真空下蒸发溶剂。将该混合物用水稀 释，并用HC1 2N酸化直至pH = 2，并用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥(MgSCk)、过滤并在真 空中蒸发溶剂。将该粗中间体89照这样用在下一反应步骤中（1.280g，95%)。

[1173] c)中间体90的制备

[1175] 通过遵循如所述的用于合成中间体21的类似程序，从中间体89起始获得中间体 90 〇

[1176] 实例 A24

[1177] a)中间体91的制备

[1179] 通过遵循如所述的用于合成中间体20和中间体77的类似程序，从可商购的酸起始 获得中间体91。

[1180] 实例 A25

[1181] a)中间体92的制备

[1183] 通过遵循如所述的用于合成中间体21的类似程序，从已知的醇起始获得中间体92 (69%)〇

[1184] b)中间体93的制备

[1186] 在室温，向中间体92(424mg，1.678mmol)在甲苯（19mL)和水（lmL)中的搅拌溶液中 添加 RuPhos(78mg，0 • 168mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0 • 084mmol)、K2C〇3(454.mg，3 • 36mmol)和 环丙基三氟硼酸钾（297mg，2. Olmmol)，同时使N2鼓泡穿过该混合物。然后将该反应在120°C 搅拌15h。在冷却至室温后，添加饱和NaHC03和EtOAc。将该水相用EtOAc萃取。将合并的有机 相经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(娃石;EtOAc/庚烧0/100至10/90)纯化该粗 品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体93(110mg，25% ;63%纯 度)。

[1187] c)中间体94的制备

[1189] 通过遵循如所述的用于合成中间体89、64和77的类似程序，从中间体93起始获得 中间体94。

[1190] 实例 A26

[1191] a)中间体95的制备

[1193] 向1 -苯并噻吩_5_甲酸(0 • 5g，2 • 8mmo 1)于AcOH (15mL)中的溶液中添加漠(0 • 16mL， 3.11mmol)。然后将该溶液在室温下搅拌4h。添加另外的溴并且将该溶液在室温再搅拌16h。 然后在剧烈搅拌下将该溶液倾倒入水(90mL)中，并通过抽吸过滤收集所得固体，用水洗涤 并干燥，以定量产率给出中间体95。

[1194] b)中间体96的制备

[1196] 通过遵循如所述的用于合成中间体64和77的类似程序，从中间体95起始获得中间 体96。

[1197] 实例 A27

[1198] a)中间体97的制备

[1200] 向3-溴_5_(三氟-甲基）苯甲酸甲酯（18,3.53!11111〇1)、环丙基硼酸（0.334 8， 3 • 89mmol)和PdCl2(dppf )2( 144mg，0 • 177mmol)在二噁烧（8mL)和水（3mL)中的溶液中添加 NaHC03(0.889g，10.59mmol)，同时使鼓泡穿过该混合物。将该溶液在100°C下搅拌过夜，然 后用水稀释并且用DCM萃取。将有机层分离、干燥(MgS0 4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过 快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至40/60)纯化该粗产物。收集各级分并且在真空中进 行蒸发，以获得中间体97(0.35g，41 % )。

[1201] b)中间体98的制备

[1203] 通过遵循如所述的用于合成中间体94的类似程序，从中间体97起始获得中间体 98 〇

[1204] 实例 A28

[1205] a)中间体99的制备

[1207] 通过遵循如所述的用于合成中间体21的类似程序，从已知的相应的醇起始获得中 间体99。

[1208] 实例 A29

[1209] a)中间体1〇〇的制备

[1211] 在0°C，向3-溴_5_(三氟-甲基）苄基醇（1.38,5.1〇111111 〇1)、氢化钠(60%于矿物油 中，0 • 23g，5.61mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加乙基碘（0 • 5mL，6.12mmol)。将该混合 物在室温下搅拌lh，然后用饱和NaHC03稀释并用EtOAc萃取。将有机层用NaHC0 3溶液洗涤，干 燥(MgSCk)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至20/80) 纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生中间体100(1 g，69 % )。

[1212] b)中间体101的制备

[1214] 在-78 °C，向中间体100 (1 g，3.53mmo 1)在无水THF(8mL)中的溶液中添加丁基锂 (1.6M在己烷中，2.65mL，4.24mmo 1)。将该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后添加过量 C02并且允许该混合物加温至室温。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用IN HC1洗涤并 用EtOAc萃取。将该有机层分离，干燥(MgS04)，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析 (硅石;EtOAc/庚烷0/100至30/70)纯化该粗产物，以产生中间体101(0.285g，73%)。

[1215] c)中间体102的制备

[1217] 通过遵循与所述的用于合成中间体20和中间体77的那种类似的合成途径，从中间 体101起始获得中间体102。

[1218] 实例 A30

[1219] 中间体103的制备

[1221] 向化合物13 (大约0.098mmo 1)在DCM ( 5mL)中的冰冷却的溶液中添加 DI PEA (0.03411^，0.196111111〇1)。添加甲磺酰氯(0.0091^，0.118111111〇1)并继续搅拌211，同时使该反应 达到室温。然后将该反应混合物用饱和水性NaHC0 3进行淬灭。将该有机层分离，经MgS04干 燥，过滤并在真空下蒸发。将该粗材料照这样用在下一反应步骤中（定量产率;S-对映体）。

[1222] 实例 A31

[1223] 中间体104和105的制备

[1225] 通过遵循与所述的用于合成中间体15的那种类似的合成途径，从中间体14和中间 体85起始获得一种粗混合物。随后通过快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至20/80)纯化 该粗材料，以产生中间体104和中间体105。

[1226] 实例 A32

[1227] 中间体106的制备

[1229] 通过遵循与所述的用于合成中间体64和中间体77的那种类似的合成途径，从可商 购的醛起始获得中间体106。

[1230] 实例 A33

[1231] a)中间体155的制备

[1233]在0°C，向2-羟基-6-(三氟甲基）异烟酸甲酯（640mg，2.894mmo 1)、iPrOH(l9lmg， 3.183mmol)和TPP(1.14g，4.341mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴添加 DIAD(0.86mL， 4.34mmol)，同时使他鼓泡穿过该溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。 通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级分并且 在真空中进行浓缩，以获得为黄色油的中间体155(759mg，99 % )。

[1234] b)中间体107的制备

[1236] 通过遵循如所述的用于合成中间体90的类似程序，从中间体155起始获得中间体 107〇

[1237] 实例 A34

[1238] a)中间体108的制备

[1240]向3-甲氧基_5_(三氟甲基）-苯基硼酸（2g，9.09mmol)和Cs2C0 3(ll .85g， 36 • 387mmol)溶解于二噁烧（50mL)中的混合物中添加 Pcb(dba)3(416mg、0 • 45mmol)和 Xantph〇s(894mg，1.546mmol)，同时使吣鼓泡穿过该溶液。然后，添加2-碘-1，1，1-三氟乙烷 (1.792mL，18.19mmol)。将该反应混合物在室温搅拌lmin，然后添加水(3mL)。将该混合物在 80 °C下进一步搅拌12h。冷却后，将该反应混合物用EtOAc和水萃取。将该有机相用盐水进行 洗涤，经MgSCk干燥，过滤，并将该溶剂在真空中浓缩。通过快速柱层析(硅石；己烷/EtOAc 100/0至95/5)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生中间体108 (1.53g，49%，75% 纯度）。

[1241] b)中间体109的制备

[1243] 在5 °C下，向中间体108 (1.51 g，5.849mmo 1)在DCM(10mL)中的溶液中添加三溴化硼 (2.254mL，23.40mmol)。将该混合物在室温在N2中搅拌4h，然后将其用DCM稀释并用饱和水 性NaHC0 3洗涤。将该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析 (硅石;庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩， 以产生中间体109(1.17g，82%，95%纯度）。

[1244] c)中间体11〇的制备

[1246] 在-15°(：，向中间体109(1.178,4.809111111〇1)、£七3叫0.86911^，6.25111111〇1)和01八？ (58mg，0.48mmo 1)在DCM( 25mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸（Trif 1 ic)酐（0.958mL， 5.77mmol)。将该溶液在-15°C搅拌30min并且然后经2h加温至室温。然后将该反应混合物倾 倒入NH 4CL的饱和溶液中，分离各相并将该水层用DCM萃取(x2)。将合并的有机级分进行洗 涤，经MgS〇4干燥并过滤。通过快速柱层析(娃石；己烧/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗材 料。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体110(1.21g，66%， 95%纯度）。

[1247] d)中间体111的制备

[1249] 将中间体110 (580mg，1 • 542mmol )、Pd(0Ac)2(7mg，0.03mmo 1)、dppf (34mg， 0.06111111〇1)4七3叫0.611^，4.626111111〇1)4切11(1011^)和二噁烷（1011^)的混合物在卬气氛 (6atm)中在95°C加热18h。然后将该反应混合物用水性饱和NaHC0 3稀释并用EtOAc萃取。将 该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析（硅石；庚烷/ EtOAc 100/0至80/20)纯化该粗材料。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色 油状的中间体lll(372mg，79%)。

[1250] e)中间体112的制备

[1252] 通过遵循与所述的用于合成中间体89、中间体76和中间体21的那种类似的合成途 径，从中间体111起始获得中间体112。

[1253] 实例 A35

[1254] a)中间体113的制备

[1256] 向3-(环丙基甲基）-5-(三氟甲基）苯甲腈(688mg 3.06mmol)在甲苯(9mL)中的溶 液中添加甲基溴化镁(6.546mL，9.16mmo 1)。将该反应混合物在80 °C搅拌lh，然后用10 %水 性HC1处理并在室温搅拌lh。分离各相并且将该水层用EtOAc洗涤并且用饱和水性NaHC03 使之为碱性条件。将所得的浆体用EtOAc萃取，并将该有机相经MgS〇4干燥，过滤并在真空下 蒸发。通过快速柱层析(硅石；己烷/EtOAc 100/0至85/15)纯化该粗产物。收集所希望的级 分并且在真空中浓缩，以获得为无色油的中间体113(533mg，72% )。

[1257] b)中间体114的制备

[1259] 通过遵循与所述的用于合成中间体64和中间体77的那种类似的合成途径，从中间 体113起始获得中间体114。

[1260] 实例 A36

[1261] 中间体115的制备

[1263] 通过遵循与所述的用于合成中间体21的那种类似的合成途径，从可商购的醇起始 获得中间体115。

[1264] 实例 A37

[1265] a)中间体116的制备

[1267] 向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸（1.32g，5.996mmo 1)、N-甲氧基甲基胺盐酸化物 (0 • 702g，7 • 20mmol)和DIPEA(3mL，18mmol)在DMF(18 mL)中的搅拌溶液中分部分地添加 HBTU(3.41 lg，8.994mmol)。将该混合物在室温搅拌5h，然后倾倒入饱和水性NaHC03中并用 EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速 柱层析(硅石；己烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中 浓缩，以产生呈油状的中间体116(1.4598,92%;92%纯度）。

[1268] b)中间体117的制备

[1270] 向中间体116(1.4598,5.543111111〇1)在1'冊（16.611^)中的溶液中添加氯化乙镁 (4.158!^，8.315臟〇1)。将该混合物在室温下搅拌111，然后用水稀释并且用£丨(^(3萃取。将该 有机层分离，经MgS0 4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石；己烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得呈白色固 体状的中间体117(1.155g，89 %，94%纯度）。

[1271] c)中间体118的制备

[1273] 通过遵循与所述的用于合成中间体64和中间体77的那种类似的合成途径，从中间 体117起始获得中间体118。

[1274] 通过使用所报道的用于合成中间体118的类似程序，从相应的已知或可商购的酸 起始，获得以下中间体：

[1276] 实例 A38

[1277] a)中间体123的制备

[1279]向3-溴-5-(三氟甲基）苯甲酸甲酯（0.2468,0.87111111〇1)，父111〇8(0.037 8， 0 • 078mmol)，Pd2(dba)3(0 • 03g，0 • 035mmol)和Cs2C〇3(0 • 85g，2• 61mmol)在甲苯（10mL)中的 搅拌溶液中添加2-(三氟甲基）吗啉盐酸化物（0.2g，1.044mmo 1)，同时使N2鼓泡穿过该溶 液。将该混合物在密封管中在l〇〇°C搅拌过夜，然后添加水和EtOAc。将该水相用EtOAc再萃 取一次，然后将合并的有机相经MgS0 4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析（硅石；庚烷/ EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得为粘 性黄色油的中间体123(50mg，17 % )。

[1280] b)中间体124的制备

[1282] 通过遵循与所述的用于合成中间体89、中间体76和中间体77的那种类似的合成途 径，从中间体123起始获得中间体124。

[1283] 实例 A39

[1284] a)中间体126的制备

[1286] 通过遵循与所述的用于合成中间体76和中间体21的那种类似的合成途径，从可商 购的酸起始获得中间体126。

[1287] b)中间体127的制备

[1289] 在0°C，在N2气氛下，向中间体126(1 • 435g，5 • 679mmo 1)在DMF(25mL)中的搅拌溶液 中逐滴添加氰化钠(0.417g，8.518mmo 1)。将该反应混合物在室温搅拌16h，然后添加水性饱 和NaHC03并且将该混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgS〇4干燥并且在真空下浓缩。通 过快速柱层析(硅石；己烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在 真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体127(702mg，51%)。

[1290] c)中间体128的制备

[1292]向中间体 127(70211^，2.886111111〇1)在£切11(8.611^)中的搅拌溶液中添加1(011(51， 17.3mL，86.5mmo 1)。将该混合物在95 °C搅拌16h，然后允许其冷却至室温，在冰冷却下用浓 HC1酸化并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgS04干燥并且在真空下浓缩。将该粗材料照这 样用在下一反应步骤，并且该产率被认为是定量的。

[1293] d)中间体129的制备

[1295] 通过遵循与所述的用于合成中间体76和中间体77的那种类似的合成途径，从中间 体128起始获得中间体129。

[1296] 实例 A40

[1297] 中间体130的制备

[1299] 通过遵循与所述的用于合成中间体129的那种类似的合成途径，从可商购的腈起 始获得中间体130。

[1300] 实例 A41

[1301] a)中间体131的制备

[1303] 向3-羟基-5-三氟甲基苯甲酸甲基酯（500mg，2.271mmol)和Cs2C〇3(l .48g， 4.542mmol)在DMF(1 lmL)中的搅拌溶液中添加2，2，2-三氟乙基全氟丁基磺酸酯(0.636mL， 2.725mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h，然后用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层分离， 经MgS0 4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂，以产生一种油，将其不经进一步纯化用于下一 步骤。

[1304] b)中间体132的制备

[1306] 通过遵循与所述的用于合成中间体89、中间体76和中间体77的那种类似的合成途 径，从中间体131起始获得中间体132。

[1307] 实例 A42

[1308] a)中间体134的制备

[1310] 向2-氣-3-(二氣甲基）苯基乙臆（2g，9.108mmo 1)、1-漠氣乙烧（2.65mL， 31.85mmol)和苄基三乙基氯化铵（622mg，2.73mmol)的混合物中逐滴添加 NaOH 50% (7.8328,97.〇111111〇1)。将该混合物在50°(：搅拌过夜，然后添加水并且将该混合物用£丨(^萃 取。将该有机层用5 %水性HCL洗涤，然后经MgS〇4干燥，过滤并在真空下去除溶剂。通过快速 柱层析(硅石；己烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化该产物。收集所希望的级分并且在真空中 浓缩，以产生中间体134(1.52g，68%)。

[1311] b)中间体135的制备

[1313] 通过遵循与所述的用于合成中间体128、中间体76和中间体77的那种类似的合成 途径，从中间体134起始获得中间体135。

[1314] 实例 A43

[1315] a)中间体136的制备

[1317] 在室温下，向3-对四溴苯醌（bromanyl)-4-(三氟甲基）苯甲酸甲酯（1.348g， 5.1 lmmo 1)和K2CO3 (2.77g，20.043mmo 1)在DMF (15mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘(0.374mL， 6.013mmol)，并且将该混合物在相同温度下搅拌5h。然后添加水和EtOAc。再次萃取水相。将 合并的有机层经MgSCk干燥，过滤并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/0至95/5)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以产生呈淡棕色固 体状的中间体136(定量）。

[1318] b)中间体137的制备

[1320]向中间体136(1.785g，6.306mmol)、X_Phos (0 • 27 lg，0 • 568mmol)、Pd2( dba)3 (0.2318,0.252臟〇1)和〇82(：03(4.118，12.613臟〇1)在甲苯(201111)中的搅拌溶液中添加哌啶 (0.748mL，7.568mmol)，同时使N2鼓泡穿过该混合物。将该反应在密封管中在100°C搅拌过 夜。然后添加水和EtOAc。将该水相再萃取一次，然后将合并的有机相经MgS04干燥，过滤并 蒸发。通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/100至95/5)纯化该粗品。收集所希望的级分 并且在真空中浓缩，以产生一种淡黄色固体(3.6238,80%;50%纯度）。

[1321] c)中间体138的制备

[1323] 通过遵循与所述的用于合成中间体89、中间体76和中间体77的那种类似的合成途 径，从中间体137起始获得中间体138。

[1324] 实例 A44

[1325] a)中间体139的制备

[1327] 向中间体14(500mg，1 • 945mmol)在乙臆（10mL)中的溶液中添加 Selectfluor™ (896mg，2.528mmol)并且将该混合物在70°C搅拌16h。然后在真空中蒸发溶剂并且将粗产物 通过快速柱层析(硅石;DCM/MeOH 100/0至90/10)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空 中浓缩，以产生中间体139(295mg，55%)。

[1328] 实例 A45

[1329] 遵循与被报导用于合成中间体21的那种类似的程序，从可商购的相应的醇获得以 下中间体：

[1331] 实例 A46

[1332] a)中间体141的制备

[1334] 从中间体140和中间体40起始，中间体141(R_对映体)是通过类似于所报导的用于 合成中间体34的程序制备的。还回收包含相应的BOC-去保护的化合物的级分。

[1335] 实例 A47

[1336] a)中间体145的制备

[1338] 在〇°C，向4-甲氧基苄醇（0.4278,3.09!11111〇1)在1'冊（1011^)中的溶液中添加恥11 (60 %于矿物油中，124mg，3.09mmol)。允许该混合物加温至室温并搅拌30min。添加2，6-二 氯-4-甲氧基吡啶(0.5 8,2.809111111〇1)并将该反应混合物在密封管中在100°(：加热1811，然后 允许冷却至室温。将溶剂蒸发至干燥并且将残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。将该有机层 分离，经MgS0 4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;DCM)纯化该粗产物。 收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体145(0.7g，89%)。

[1339] b)中间体146的制备[1341 ]在N2气氛下，向中间体 145(4g，14• 3mmol)、Pd(0Ac)2(482mg，2 • 145mmol)、_S_Phos (1 • 761 g，4 • 29mmo 1)和K3P〇4 (9 • 106g，42 • 9mmo 1)在二噁烷(40mL)和EtOH (4mL)的混合物中的 搅拌悬浮液中添加乙烯基硼酸频哪醇酯(4.9mL，28.6mmo 1)。将该混合物在100 °C搅拌18h， 然后通过硅藻土过滤，并将滤液用水稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，用盐水洗涤，经 MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(硅石;DCM)纯化该粗产物。收集所 希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体146(3.47g，89%)，其静置即凝 固。

[1342] c)中间体147的制备

[1344] 向中间体146(3.47g，12.79mmo 1)在丙酮(24mL)中的冷却溶液（0°C )中分部分地 添加高锰酸钾（5.659g，35.81 lmmol)并且在允许加温到室温之前，将该混合物在0 °C搅拌 lOmin。继续搅拌lh，然后在0°C添加更多高锰酸钾(0.6当量)并且将该混合物在室温搅拌 18h。将该混合物过滤，并且用水洗涤固体。将滤液浓缩至干燥。将残余物用Et 20研磨，过滤 固体并在真空下干燥，以产生呈白色固体状的中间体147。将该产物不经进一步纯化用于后 面的步骤中（3.6g)。

[1345] d)中间体148的制备

[1347] 通过遵循如所述的用于合成中间体1的类似程序，从可商购的醛起始获得中间体 148(80%)。

[1348] e)中间体149的制备

[1350] 通过遵循如所述的用于合成中间体3的类似程序，从中间体147和中间体148起始 获得中间体149(74%)。

[1351] f)中间体150的制备

[1353] 通过遵循如所述的用于合成中间体5的类似程序，从中间体149起始获得中间体 150(94%)〇

[1354] g)中间体151的制备

[1356] 通过遵循如所述的用于合成中间体6的类似程序，从中间体150起始获得中间体 151(82%)〇

[1357] h)中间体152的制备

[1359] 向中间体151 (975mg，2• 245mmol)和NIS(556mg，2.469mmol)在乙臆（9• 7mL)中的溶 液中添加1?4(0.97911^，12.795_〇1)，并将该反应混合物在室温搅拌211。将该反应用小量的 Na2S03淬灭，用DCM和饱和NaHC03稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgSCk干燥，过滤并 蒸发至干燥。通过快速柱层析(硅石;DCM/EtOAc 100/0至90/10)纯化所得的残余物。收集所 希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得呈白色固体状的中间体152(lg，80%)。

[1360] i)中间体158的制备

[1362] 从中间体152起始，中间体158是通过类似于所报导的用于合成化合物3的程序 B3. al制备的(75 %，R-对映体）。

[1363] 实例 A48

[1364] 中间体153的制备

[1366] 通过遵循如所述的用于合成中间体69和中间体70的类似程序，从可商购的醇起始 获得中间体153。

[1367] 实例 A49

[1368] 中间体154的制备

[1370] 通过遵循如所述的用于合成中间体69和中间体70的类似程序，从可商购的醇起始 获得中间体154。

[1371] 实例 A50

[1372] a)中间体157的制备

[1374] 将草酰氯(0.14511^，1.719111111〇1)在0011(20111〇中的混合物在-78°(：搅拌。逐滴添加 DMS0(0.182mL)并且将该混合物在-78°C搅拌lOmin。逐滴添加化合物45(410mg，0.819mmol) 在DCM( 1 OmL)中的溶液并且将该混合物在-78 °C搅拌lh。逐滴添加 DIPEA(1.4lmL，8.19mmo 1) 并且在搅拌下允许该混合物达到室温。将该反应混合物用水洗涤，经MgS04干燥，过滤并且 蒸发。通过快速柱层析(娃石;DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化该残余物。蒸发纯的级分，以给 出一种橘色油（370mg，91%)。

[1375] 实例 A51

[1376] a)中间体159的制备

[1378] 在密封管中和在犯气氛下，向1-溴-3-碘-5-三氟甲氧基苯(2g，5.451mmol)、氟化 钾（380mg，6.541mmol)和鹏化亚铜（1.38g，6.541mmol)在DMF(20mL)中的揽摔混合物中添加 氯-二氟-乙酸甲基酯（1.381^，13.082臟〇1)。将该混合物在120°(：搅拌1811，然后将其用水稀 释并用Et 20萃取。将该有机层分离，经MgS04干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层 析(硅石;戊烷)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空（200毫巴）中浓缩，以产生无 色油（1.41&，83% ;挥发性化合物）。

[1379] b)中间体160的制备

[1381] 将中间体159 (1 • 41 g，4 • 563mmo 1)溶解于THF (15mL)中。在N2下，将该溶液冷却至- 78°C并经15min逐滴添加丁基锂（1.6M在己烷中，3.111^，5111111〇1)。一旦完成该添加，即将该反 应混合物在-78 °C搅拌lh。然后，在相同温度下添加 C02(1.98g，45mmo 1)。允许所得的溶液加 温至室温持续3h。添加水和HC1 IN并将该混合物用EtOAc萃取。将该有机相分离，经MgS〇4干 燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱层析(娃石;庚烧/EtOAc 100/0至50/50)纯化该粗产 物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生米色固体(1.25g，38%)。

[1382] c)中间体161的制备

[1384] 通过遵循如所述的用于合成中间体20的类似程序，从中间体160起始获得中间体 161(65%)〇

[1385] 实例 A52

[1386] a)中间体162的制备

[1388] 在5°C将氧氯化磷（144L，1.55mmol)逐滴添加到DMF(1.71mL)中并且将该混合物进 一步在5°C搅拌5min并且然后室温搅拌45min。然后使该反应混合物再冷却到5°C并分部分 地添加2-甲基_5_(三氟甲基)-lH-吲哚(220mg，l.llmmol)。将该反应混合物进一步在5°C搅 拌5min并在室温下搅拌45min，然后将其谨慎地倾倒至冰上并且通过添加一种饱和NaHC0 3 溶液进行中和(pH = 7)。将该产物用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，经MgSCk干燥并在真 空下去除溶剂，以给出一种粗材料，将其不经进一步纯化而用于随后的步骤中（320mg)。

[1389] b)中间体163的制备

[1391] 将中间体162(250mg，粗材料）溶解于THF(20mL)。添加二碳酸二叔丁酯（293mg， 1.34mmol)和DMAP( lmg，11麗〇1)。将该反应混合物在室温下搅拌lh，然后添加饱和NaHC03溶 液。添加 DCM并分离该有机层。将该有机层用MgS04干燥，过滤并蒸发溶剂以给出呈褐色的固 体状的粗中间体163(225mg)。将该粗品照这样用在下一反应中。

[1392] c)中间体164的制备

[1394] 将中间体163 (225mg)溶解于MeOH(4.3mL)中并通过使用冰浴将该反应混合物冷却 至〇°C。然后添加似8114(5211^，1.37111111〇1)。将该反应混合物在室温下搅拌111，然后将其添加 到DCM和饱和NaHC0 3溶液的混合物中。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并且在 真空中蒸发溶剂，以给出一种褐色的结晶粗品（216mg)，将其不经进一步纯化用于随后的反 应。

[1395] d)中间体165的制备

[1397] 通过遵循与所报导的用于合成中间体21的那种类似的合成程序，从中间体164起 始获得中间体165。

[1398] e)中间体166的制备

[1400] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体165和中间 体40起始获得中间体166。

[1401] 实例 A53

[1402] 通过遵循如在实例A52中所报导的类似的合成顺序合成以下中间体。为了制备下 表的一些中间体，仅需遵循A52中部分的合成顺序，例如当该顺序中中间体的一种是可商购 的时或在从文献中熟知用于该顺序中的中间体的更有效的制备的情况下。

[1405]

[1406] 实例 A54

[1407] a)中间体175的制备

[1409] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体169和中间 体40起始获得中间体175。

[1410] 实例 A55

[1411] a)中间体170的制备

[1413] 通过遵循与所报导的用于合成中间体163的那种类似的合成程序，从可商购的5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛起始制备中间体170。

[1414] b)中间体171的制备

[1416] 在0-5 °C，向中间体170 (6 • 34g，21 • 30mmo 1)在THF (60mL)中的搅拌溶液中添加甲基 氯化镁（3M在THF中，7.8111^，23.42111111〇1)。将该反应在0-5°(：搅拌30111111并且然后加温至室 温。然后将该反应混合物用水淬灭。蒸发THF并用DCM提取产物。将有机层经MgSCk干燥，过滤 并蒸发。通过快速柱层析(硅石;DCM/MeOH 100/0至98/2)纯化该粗品。蒸发纯的级分，并从 DIPE结晶产物。过滤掉晶体并干燥，产生中间体171 (6.68g，定量产率）。

[1417] c)中间体172的制备

[1419] 将中间体171(28,6.38111111〇1)在0〇1(12211^)中进行搅拌。添加]\^(：1(1.46 8， 12.75mmol)，随后添加 Et3N(l. 29g，12.75mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h。添加饱和 NaHC03溶液并分离该有机层，经MgS04干燥，过滤，蒸发和与甲苯共蒸发，以给出包含中间体 172的粗材料，将其不经进一步纯化用于随后的反应(2.5g)。

[1420] d)中间体173的制备

[1422] 通过遵循与所报导的用于合成中间体40的那种类似的合成程序获得中间体173。

[1423] d)中间体174的制备

[1425] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体172和中间 体173起始获得中间体174。

[1426] e)中间体176的制备

[1428] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体172和中间 体40起始获得中间体174。

[1429] 实例 A56

[1430] a)中间体177的制备

[1432] 通过遵循与所报导的用于合成中间体164的那种类似的合成程序，从中间体170起 始获得中间体177。

[1433] b)中间体178的制备

[1435] 通过遵循与所报导的用于合成中间体172的那种类似的合成程序，从中间体177起 始获得中间体178。

[1436] c)中间体179的制备

[1438] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体178和中间 体40起始获得中间体179。

[1439] 实例 A57

[1440] a)中间体180的制备

[1442] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体168和中间 体40起始获得中间体180。

[1443] 实例 A58

[1444] a)中间体182的制备

[1446] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体181和中间 体40起始获得中间体180。

[1447] 实例 A59

[1448] a)中间体184的制备

[1450] 将6-(三氟甲基)茚满-1-醇(420mg，2.08mmol)溶解于亚硫酰氯(4.2mL)，在室温搅 拌5h并且然后蒸发至干燥并重新溶解于N，N-二甲基乙酰胺（8mL)中。添加 D-氨基丙醇 (0.321^，4.16謹〇1)和01?£4(1.03 1^)，并将该反应混合物在70°(：搅拌过夜。然后将该反应 混合物用饱和水性NaHC03淬灭并用EtOAc洗涤。将该有机层用盐水洗涤，经Na2S〇4干燥并蒸 发至干燥以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/0至0/100)进行纯 化，以给出中间体184(185mg，34%)。

[1451] b)中间体185的制备

[1453] 向中间体184(185mg，0 • 7lmmo 1)在DCM(9 • 4mL)中的搅拌溶液中添加咪唑（97mg， 1.43mmol)，并且然后添加 TBSC1 (161mg，1.07mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。然 后添加水和DCM并分离各相。将水层再次用DCM进行萃取。将合并的有机层经Na 2S04干燥，过 滤并蒸发至干燥以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/0至70/30) 进行纯化，以给出中间体185(274mg)。

[1454] c)中间体186的制备

[1456] 在70°C，将中间体54(374mg，粗材料)溶解于乙腈(5mL)并以lmL的部分添加到中间 体185(14111^，0.38111111〇1)、01?£八（0.6511^，3.78 111111〇1)和01^?(23111^，1.89111111〇1)在乙腈 (3.5mL)中的溶液中。将该反应混合物在回流下搅拌90min，然后在70 °C搅拌过夜。然后允许 该反应冷却至室温，并用水性NaHC03处理。将该混合物用EtOAc萃取，将该有机层用水和盐 水洗涤，经Na 2S04干燥，过滤并蒸发至干燥以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(硅石;庚 烷/EtOAc 100/0至50/50)进行纯化。在蒸发溶剂之后，获得中间体186(109mg)。

[1457] d)中间体187的制备

[1459] 通过遵循与所报导的用于合成中间体4的那种类似的合成程序，从中间体186起始 获得中间体187。

[1460] e)中间体188的制备

[1462] 在室温下，向中间体187 (115mg，0.24mmo 1)在MeOH(8.45mL)中的溶液中添加10 % Pd/C(27)mg，并在室温下将该反应混合物氢化(大气压）持续2h。将该催化剂通过dicalite® 过滤并将滤液蒸发至干燥以给出粗中间体188,将其不经进一步纯化用于随后的反应 (90mg)〇

[1463] f)中间体189和190的制备

[1465] 在室温下将中间体188(901^，0.24_〇1)和了？卩（8711^，0.33_〇1)在1'册（31111)中搅 拌并且然后经注射器逐滴添加 DIAD(64L，0.33mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜， 然后将其蒸发至干燥以给出一种粗品，将其溶解于小量的DCM中并通过快速柱层析(硅石； 庚烷/Et0Ac95/5至0/100)纯化，以给出中间体189(45mg;该级分还包含三苯基氧化膦)和中 间体 190(19mg)。

[1466] 将中间体189和190照这样用在下一反应步骤中，不经进一步纯化。

[1467] g)中间体191的制备[1469 ] 向中间体18 9 (2 5mg，非纯材料）在DCM (0.6mL)和Ac OH (0.14mL)中的搅拌溶液中添 加溴(4iiL，0.08mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后将其用DCM稀释并用饱 和NaHC03溶液洗涤。将该有机层用盐水洗涤，经Na2S〇4干燥并蒸发至干燥以给出一种粗品， 将其通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/0至0/100)进行纯化。在收集各级分和蒸发溶 剂后，获得中间体191(16mg，79%LC-MS纯度，42%)。

[1471] 通过遵循与所报导的用于合成中间体191的那种类似的合成程序，从中间体190起 始获得中间体192。

[1472] 实例 A60

[1473] a)中间体199的制备

[1475] 在5°C将氧氯化磷(703yL，7.56mmol)逐滴添加到DMF(8.36mL)中并且然后将该混 合物在5°C搅拌5min并且然后在室温搅拌45min。在此之后，使该反应混合物再冷却到5°C并 分部分地添加5-三氟甲基吲噪（]^，5.4〇1111]1〇1)。将该反应混合物进一步在5 <€搅拌51]1；[11，在 室温搅拌45min，并在60 °C下搅拌lh，然后将其谨慎地倾倒至冰上并且将该溶液通过添加一 种饱和NaHC03溶液进行中和(pH = 7)。使该产物中一部分沉淀并将其过滤掉以给出第一批 的中间体199。用EtOAc萃取水性滤液。将该有机层经MgSCk干燥并在真空下去除溶剂，以提 供一种油状残余物，当用水研磨时产物从该残余物中沉淀。过滤该沉淀物提供第二批的中 间体199。将这两批在真空炉中干燥并照这样用在随后的反应步骤中（lg，87%)。

[1476] b)中间体200的制备

[1478] 将中间体199(lg，4.69mmol)溶解于THF(5mL)中。添加二碳酸二叔丁酯（1 • 251g， 5.73mmol)，随后添加 DMAP(5.73mg，0.05mmol)。将该反应混合物在室温搅拌lh，直至LC-MS 分析显示完全转化。然后添加饱和NaHC03溶液。大部分产物沉淀并将其过滤掉并在真空炉 中干燥。将DCM添加到滤液中并分离该有机层，经MgSCk干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物与 干燥的沉淀物合并，并与甲苯共蒸发U2)，以给出一种粗材料，将其不经进一步纯化用于随 后的反应步骤(1.41g，96%)。

[1479] c)中间体201的制备

[1481] 在0°C，向在THF(17.3mL)中的中间体200(1.62g，5.17mmol)中添加甲基溴化镁 (31，在1'冊中，8.6211^，25.86111111〇1)。在3〇111111之后，在-78°(：再添加4当量甲基溴化镁。在 30min之后，在0°C用NH4C1淬灭，达到室温并且倾倒入EtOAc/水中。分离该有机层，将该水相 用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥，过滤并蒸发，以给出一种粗材料，将其不经进一步纯化 用于随后的反应步骤(1.85g)。

[1482] d)中间体202的制备

[1484] 将中间体201(1.128,3.40!11111〇1)在001(9.511^)中搅拌并且冷却至0°(：。然后添加 Et3N(0 • 71mL，5 • lOmmol)，随后添加甲磺酰氯(0 • 40mL，5 • lOmmol)。在20min之后，LC-MS分析 显示反应完成。添加饱和NaHC03溶液并分离该有机层，经MgS0 4干燥，过滤，蒸发和与甲苯共 蒸发，以给出一种粗材料，将其不经进一步纯化用于随后的反应步骤(1.2g)。

[1485] e)中间体203的制备

[1487] 在 N2 气氛下，将中间体40(0.6598,2.55111111〇1)在01^(2001^)中搅拌。添加似11(60% 于矿物油中，122mg，3.06mmo 1)并将该混合物搅拌lOmin。将中间体202 (1.2g，粗材料)溶解 于小量的DMF中并在0 °C逐滴添加到该反应混合物中。将该反应在室温下搅拌过夜。然后添 加水，用EtOAc萃取水层(x2)，收集有机层，用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并蒸发溶剂，以 给出一种粗品，将其不经进一步纯化用于随后的反应步骤。

[1488] 实例 A61

[1489] a)中间体204的制备

[1491] 通过遵循与所报导的用于合成中间体202的那种类似的合成程序，从可商购的5-氯-7-氟吲哚起始获得中间体204。

[1492] 实例 A62

[1493] 使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，从中间体14和相应的 甲磺酸酯起始获得以下中间体：

[1494]

[1496] 实例 A63

[1497] a)中间体210的制备

[1499] 通过遵循与所报导的用于合成中间体172的那种类似的合成程序，从可商购的6-三氟甲基-1H-吲哚-3-甲醛起始获得中间体210。

[1500] b)中间体211的制备

[1502] 通过遵循与所报导的用于合成中间体203的那种类似的合成程序，从中间体210起 始获得中间体211。

[1503] 实例 A64

[1504] a)中间体213的制备

[1506] 通过遵循与所报导的用于合成中间体203的那种类似的合成程序，从中间体40和 中间体212起始获得中间体213。与杂质一起获得中间体213并照这样用在中下一反应步骤 (参见B37)。

[1507] 实例 A65

[1508] a)中间体218的制备

[1510] 在N2下，将2-氟-6-碘_4_(三氟甲基)-苯胺（4.18，13.44!11111〇1)在1'册（291111)中搅 拌。添加双（三苯基膦）二氯化钯（II)(511mg，0.73mmol)、CuI(277mg，1.46mmol)、Et 3N (291^，210.01臟〇1)和三甲基甲硅烷基乙炔（1.5848，16.13111111〇1)并且将该混合物在室温搅 拌3 0m i n。添加 E10 Ac并且将该混合物经_di.cali.te⑩.过滤。蒸发滤液并且通过快速柱层析(娃 石;庚烷/EtOAc 100/0至99/1)纯化该残余物，以给出中间体218(2.77g，75 % )。

[1511] b)中间体219的制备

[1513] 将中间体 218(2.758，10.03111111〇1)、1(2邙3(1.378，10.03111111〇1)和]\^011(6011^)搅拌 30min。将固体K2CO3经dicalite®过滤掉并蒸发滤液以产生中间体219 (2.04g，定量）。

[1514] c)中间体220的制备

[1516] 在N2下，将中间体219(2.048，10.02111111〇1)、叔丁醇钾（2.258,20.04111111〇1)和1-甲 基-2-吡咯烷酮(30mL)在室温搅拌24h。添加水和HC1(1N)直至酸性pH，并且然后用DIPE萃取 产物。将有机层经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/0至99/ 1)纯化该残余物，以给出中间体220(1.15g，56 % )。

[1517] d)中间体221的制备

[1519] 通过遵循与实例A52中所述的那种类似的合成程序，从中间体220和中间体40起始 获得中间体221。

[1520] 实例 A66

[1521] a)中间体222的制备

[1523] 在室温下，向3-溴-4-甲基苄基醇（1.28,5.968臟〇1)在0011(301^)中的溶液中添加 二氢吡喃(0.655mL，7.162mmol)和对甲苯磺酸（56.7mg，0.298mmol)。将该混合物在室温下 搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NaHC0 3(x2)洗涤，经MgSCk干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快 速柱层析(硅石；己烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空 中浓缩，以产生无色油（1.4g，82%)。

[1524] b)中间体223的制备

[1526] 在小瓶中，向中间体222 (1.4g，4.909mmo 1)在环丙甲醇（5mL)中的溶液添加 K3P〇4 (2 • 085g，9 • 82mmol)、8_羟基陸琳(71mg，0.491mmol)和Cul (187mg，0 • 982mmol)，同时通过鼓 入吣将该混合物除气。将该混合物在110°C搅拌10h，然后用水稀释，用EtOAc萃取，经MgS〇4干 燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速柱层析(娃石;己烧/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗产物。收 集所希望的级分并且在真空中浓缩，以给出中间体223(1.15g)。

[1527] c)中间体224的制备

[1529] 在室温下向中间体223(1.15g)在MeOH(6mL)中的溶液中添加 HC1 (1M，0.208mL)并 且将该混合物在相同温度下搅拌2h。然后蒸发溶剂，添加饱和NaHC03并用EtOAc萃取产物 (x2)。将合并的有机相用MgS0 4干燥，然后过滤并蒸发。通过快速柱层析(硅石;庚烷/EtOAc 100/0至30/70)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得一种粘性黄 色油（200mg)。

[1530] d)中间体225的制备

[1532] 通过遵循与所报导的用于合成中间体21的那种类似的合成程序，从中间体224起 始获得中间体225。

[1533] 实例 A67

[1534] 通过遵循如在实例A60中所报导的类似的合成顺序合成以下中间体。为了制备下 表的一些中间体，仅需遵循A60中部分的合成顺序，例如当该顺序中中间体的一种是可商购 的时或在从文献中熟知用于该顺序中的中间体的更有效的制备的情况下。除非另外指明， 分离为非对映异构体是通过标准快速柱层析达到。

[1536]

[1537] *该反应是在0.7当量的18-冠醚-6的存在下运行。

[1538] 实例 A68

[1539] 通过使用与所报导的用于合成中间体47的那些类似的实验条件，获得以下中间 体：

[1541]

[1542] 实例 A69

[1543] a)中间体231的制备

[1545]用中间体230(780mg，1 • 377mmol)、环丙基硼酸（154mg，1 • 798mmol)、三环己基勝 (39mg，0 • 139mmol)以及甲苯（7mL)来填充压力管。然后，添加 Pd(0Ac)2(32mg，0.07mmol)和 研磨的K3P〇4(l .023g，4.819mmol)。最后，添加水(0.4mL)并为该管加塞并置于预热的120°C 的油浴中，并继续搅拌3h。将该反应混合物冷却并且用水(30mL)稀释。分离各层并将该水层 用甲苯（50mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)处理，经MgS0 4干燥，然后过滤并在 真空下浓缩。通过快速柱层析(娃石;DCM/MeOH 100/0至98/2)纯化该残余物，以给出中间体 231(410mg,56%)〇

[1546] 实例 A70

[1547] 通过遵循如在实例A56中所报导的类似的合成顺序合成以下中间体。为了制备下 表的一些中间体，仅需遵循A56中部分的合成顺序，例如当该顺序中中间体的一种是可商购 的时或在从文献中熟知用于该顺序中的中间体的更有效的制备的情况下。

[1550]

[1551] 实例 A71

[1552] a)中间体246的制备

[1554] 通过遵循与所报导的用于合成中间体20的那种类似的合成程序，从可商购的3-氨 基_4_[ 3，5-双(三氟甲基)苯基]丁酸(66 lmg)起始获得中间体245。

[1555] b)中间体247的制备

[1557] 通过遵循与所报导的用于合成中间体2的那种类似的合成程序，从中间体246起始 获得中间体247(0.57g)。

[1558] c)中间体248的制备

[1560] 通过遵循与所报导的用于合成中间体6的那种类似的合成程序，从5-溴-6-氧-1， 6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯和苄基醇起始获得中间体248(6.942g，定量产率）。

[1561] d)中间体249的制备

[1563]使用与所报导的用于合成中间体128的那些类似的实验条件，从中间体248起始获 得中间体249(2.94g)。

[1564] e)中间体250的制备

[1566] 通过遵循与所报导的用于合成中间体3的那种类似的合成程序，从中间体247和中 间体249起始获得中间体250 (57 lmg)。

[1567] f)中间体251的制备

[1569] 通过遵循与所报导的用于合成中间体34的那种类似的合成程序，从中间体250起 始获得中间体251(130mg)。

[1570] g)中间体252的制备

[1572] 通过遵循与所报导的用于合成中间体46的那种类似的合成程序，从中间体251起 始获得中间体252(93mg)。

[1573] h)中间体253的制备

[1575] 通过遵循与所报导的用于合成中间体6的那种类似的合成程序，从中间体252起始 获得中间体253(45mg)。

[1576] 实例 A72

[1577] a)中间体254的制备

[1579] 向 1-碘-2-氟-4-甲基-5-硝基-苯（5.528，19.642111111〇1)、碘化亚铜（5.611 8， 29.464mmo 1)和氟化钾（2.282g，39.285mmol)在无水DMF(75mL)中的搅拌悬浮液中添加（三 氟甲基)三甲基硅烷(5.807mL，39.285mmo 1)。将所得的溶液在70 °C进行搅拌。允许反应进行 过夜，然后冷却，用EtOAc稀释，用饱和NH4CL、水和盐水洗涤。通过娃藻土过滤该水相，因为 一些不溶性盐产生了一种乳液:从滤液中收集的一些另外的有机相。收集该有机相，干燥并 蒸发溶剂。将残余物吸附于硅石上并通过快速柱层析纯化，以给出一种橘色油。将该材料照 这样用在随后的反应步骤中（3.18g，73%)。

[1580] b)中间体255的制备

[1582] 向中间体254(3.1448，14.091111111〇1)在无水01^(11111〇中的溶液中添加叱1二甲基 甲酰胺二甲基乙缩醛(9.359!^，70.453臟 〇1)，并将该反应混合物在100°(：进行搅拌。在添加 之后该反应立即从红色变暗绿色。在lh之后，GC-MS显示完全转化为所希望的产物。允许反 应冷却，然后倾倒入水:形成一种暗红色ppt，将其在真空下在40°C干燥过夜，并且然后在真 空下在室温干燥一周末。将该材料不经进一步纯化用在随后的反应中（3.344g，85%)。

[1583] c)中间体256的制备

[1585]将在甲苯(49mL)和AcOH( 30mL)中的中间体255 (3 • 344g，12 • 02mmo 1)、硅胶（1 • 45g) 和铁粉（3.393g，132.371mmol)在90°C加热90min，然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀 释并经硅胶过滤。蒸发滤液并将所得的残余物溶解于DCM中，并用饱和NaHC0 3洗涤，然后用 水和盐水洗涤。将有机层经MgS04干燥，过滤并蒸发以给出一种暗色油，不经进一步精制用 在随后反应中（2.587g，定量）。

[1586] d)中间体257的制备

[1588] 通过遵循与实例A52中所报导的那种类似的合成程序，从中间体256和中间体40起 始获得中间体257。

[1589] 实例 A73

[1590] a)中间体258的制备

[1592] 向3_氣_2_鹏_4_(二氣甲基)-苯胺（1 • 933g，6 • 337mmol)和2-(2-乙氧基乙烯基)- 4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二噁硼烷（l•632g，8•238mmol)在DMF(13mL)中的溶液添加氢氧化 锂一水合物（0.7988，19.011111111〇1)，同时使吣鼓泡穿过该反应混合物。添加？(1((^口〇(：12 (0.1558,0.190臟〇1)并在70°(：继续搅拌过夜。将该反应混合物在水和£丨(^(3之间分配，并将 有机相经MgS〇4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱层析(娃石；己烧/EtOAc 100/0至 80/20)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以给出所希望的产物 (1.249g,79%)〇

[1593] b)中间体259的制备

[1595] 在密封管中，将中间体258(1.2498,5.012!11111〇1)溶解于4(3〇11(28.61^)。然后将所得 的混合物在回流（125°C)下加热2h。在真空下蒸发溶剂并通过与甲苯共沸蒸发去除残余 AcOH。通过快速柱层析(硅石；己烷/Et0Ac100 /0至70/30)纯化该粗产物。收集所希望的级分 并且在真空中进行浓缩，以给出所希望的产物(840mg，83%)。

[1596] B.最终化合物的制备

[1597] 实例 B1

[1598] a)化合物1的制备

[1600] 向中间体7(1.26g，2.53mmol)、Cs2C〇3(2.18,6.32臟〇1)、4-甲基咪唑（0.415 8， 5.06_〇1)和~少'-二甲基-1，2-环己二胺（0.08011^，0.506_〇1)在01^(25111〇中的悬浮液中 添加 Cul (0.096g，0.506mmol)，同时通过使N2鼓泡穿过该溶液对该反应进行除气。将该混合 物在106°C加热过夜。然后添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层经MgSCk干燥，过滤并在 减压下除去溶剂。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。收集所希 望的级分并且在真空中进行浓缩。将残余物溶解于EtOAc，并添加 HC1 4N(1当量）。在从DIPE 重结晶之后获得纯的化合物1 (R-对映体）（0.177g，13 % )。

[1601] 实例 B2

[1602] a)化合物2的制备

[1604] 向中间体29(1.2938,3.1臟〇1)、4-甲基咪唑（0.2558,3.1111111〇1)、〇82(：〇3(2.128， 6.51謹〇1)和~少'-二甲基-1，2-环己二胺（0.09811^，0.62111111〇1)在01^(151^)中的溶液中添 加 Cul (0.118g，0.62mmol)，同时通过使N2鼓泡穿过该溶液对该反应进行除气。然后将该混 合物在110 °C加热过夜。添加水并用EtOAc萃取水层。分离各相，并将该有机层经MgSCk干燥， 过滤并在减压下除去溶剂。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。 收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以给出化合物2 (0.750g，58 % ; R-对映体）。

[1605] 实例 B3

[1606] a)化合物3的制备

[1608] 向中间体 15 (2 • 8g，5 • 8mmol)、Cs2C〇3 (4 • 7g，14 • 5mmol )、4_ 甲基味挫（0.952g， 11.6mmol)和N，N'_二甲基 _1，2_ 环己二胺（0• 183mL，1 • 16mmol)在 DMF(58mL)中的悬浮液中 添加 Cul (0.221g，1.16mmol)，同时通过使N2鼓泡穿过该溶液对该反应进行除气。将该混合 物在106°C加热过夜。然后添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层经MgSCk干燥，过滤并在 减压下除去溶剂。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。收集所希 望的级分并且在真空中进行浓缩，以给出化合物3 (0.604g，21 % ;R-对映体）。

[1609] al)化合物3的替代制备

[1610] 在配备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第一小瓶中将Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol) 和2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2'，4'，6'_三异丙基1-1，1 联苯基（6mg， 0.0125mmol)在二噁烷(0.17mL)和甲苯(0.83mL)中的溶液用N2冲洗，并且然后在120°C下搅 拌3min。将配备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第二小瓶用4-甲基-咪唑(45mg，0.55mmol)和 K3P〇4(213mg，ImmoL)填充，然后用中间体15 (242mg，0 • 5mmo 1)填充，并也用N2冲洗。通过注射 器将该预混合的催化剂溶液添加到第二小瓶中。将该反应混合物在120°C加热5h。将该反应 冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgS0 4干燥并在真空下浓缩。通过快速柱层析(硅 石；MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。收集各级分并蒸发溶剂，以给出化合物3 (17〇11^，70%;1?-对映体）。

[1611] 实例 B4

[1612] a)化合物4的制备

[1614] 向中间体22(0.4768，1.07臟〇1)、082〇)3(0.8718,2.6811皿〇1)、4-甲基咪唑（0.176 8， 2.16111111〇1)和~少'-二甲基-1，2-环己二胺（0.03811^，0.214_〇1)在01^(511^)中的溶液中添 加 Cul (0.041g，0.21mmol)，同时通过使N2鼓泡穿过该溶液对该反应进行除气。将该混合物 在110°C加热过夜。然后添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层进行干燥(MgSCk)，过滤并 在减压下除去溶剂。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。收集 所希望的级分并且在真空中进行浓缩。将产物溶解于Et0Ac(0.5mL)并添加 HC1 4M(1.0当 量）。在从DIPE重结晶之后获得纯的化合物4(127mg，25 % ; R-对映体）。

[1615] 实例 B5

[1616] a)化合物f5的制备

[1618] 向中间体34( 1 • lg，2 • 69mmol)、Cs2C〇3( 1 • 84g，5 • 65mmol)、4_甲基味挫（0 • 22g， 2.69_〇1)和~少'-二甲基-1，2-环己二胺（0.08511^，0.538_〇1)在01^(10111〇中的溶液中添 加 Cul (0.102g，0.538mmol)，同时通过使N2鼓泡穿过该溶液对该反应进行除气。将该混合物 在110°C加热过夜。然后添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层经MgSCk干燥，过滤并在减 压下除去溶剂。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。收集所希望 的级分并且在真空中进行浓缩，以给出化合物5 (0.5g，45 % )。

[1619] 实例 B6

[1620] a)化合物6的制备

[1622] 在〇°C，在N2气氛下，向中间体40(粗材料，0.83mmo 1)在DMF(2.5 mL)中的搅拌溶液 中添加 NaH(60%于矿物油中，0.036g，0.91mmol)。将该混合物搅拌15min，并且然后添加中 间体9 9 (粗材料，0.8 3 mm 〇 1)。将该反应混合物在室温下搅拌4 h，然后将其用水淬灭并用 EtOAc萃取。将有机层经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(娃石;DCM-MeOH(9:1，v/ v)/DCM 0/100至35/65)纯化该粗材料。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩。将产物 (0.07g)溶解于EtOAc(2mL)中，然后添加在二噁烷中的HC1 4M以获得盐酸盐。蒸发溶剂并将 产物用DIPE研磨，以产生呈淡棕色固体状的化合物6(0.048g，经两步69%;R-对映体）。

[1623] 实例 B7

[1624] a)化合物7的制备

[1626] 在室温下，向中间体19 (1.7lmmo 1，粗材料)在AcOH( 3.5mL)中的搅拌溶液中添加乙 酸铵(659mg，8.55mmol)。将该混合物在回流下搅拌lh，然后冷却至室温并倾倒入冰/水中。 缓慢添加50%水性NaOH直至碱性pH。将该产物用EtOAc(x2)进行萃取。将合并的有机相用 MgSCk干燥，然后过滤并蒸发。通过快速柱层析(硅石;EtOAc/庚烷0/100至90/10)纯化该粗 品。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩。将产物溶解于EtOAc中，然后添加在二噁烷 中的HC1以获得4M HC1盐。蒸发溶剂并将产物用DIPE研磨，以产生呈白色固体状的化合物7 (经4步35 %; R-对映体）。

[1627] 实例 B8

[1628] a)化合物8的制备

[1630] 在0 °C下，向中间体103 (粗材料，0.098mmo 1)在DMF(5mL)中的溶液中添加二甲胺 (40 %溶液于水中，0.062mL，0.49mmo 1)。将该混合物在80 °C搅拌过夜，然后添加另外5当量 的二甲胺。将该混合物在80°C下搅拌过夜。添加 EtOAc和水。将该有机相分离，并经MgS04干 燥，过滤并且浓缩至干燥。通过快速柱层析(硅石;MeOH/DCM 0/100至3/97)纯化该粗产物。 收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩。将该固体从DIPE进行研磨以获得化合物8 (O.OlOg，经两步19% ;R-对映体）。

[1631] 实例 B9

[1632] a)化合物9(外消旋混合物），9a(R或S对映体)和9b(S或R对映体)的制备

[1634] 向中间体57(1.316g，3.163mmol)、Cs2C〇3(2.576g，7.907mmol)、4_甲基咪唑 (0.519 8,6.325111111〇1)和叱~'-二甲基-1，2-环己二胺（0.11^，0.633111111〇1)在无水01^(30111〇 中的溶液中添加 Cul (0.120g，0.633mmo 1)，同时通过使N2鼓泡穿过该溶液对该反应进行除 气。将该混合物在ll〇°C加热24h。然后添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层经MgSCk干 燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过快速柱层析(硅石;在DCM中的Me0H，0/100至3/97)纯化 该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩。在DIPE中从5%EtOAc重结晶之后获 得纯的化合物9(435mg，33%，外消旋），并且随后通过制备型SFC(Chiralpak Diacel 0J 20x 250mm;流动相(C02，MeOH与0.2 % iPrNH2))分离为其对映体。收集包含这些分离的对映 体的级分，蒸发，再次溶解于MeOH并再次蒸发溶剂，以给出所希望的纯的化合物。产量： 165mg化合物9a(40% ;R或S对映体)和161mg化合物9b(39% ;SSR对映体）。

[1635] 实例 B10

[1636] a)化合物10(外消旋混合物），10a(R或S对映体)和1 Ob(S或R对映体)的制备L1638」 向中间体56(0 • 8g，1 • 92mmol)、Cs2C〇3( 1 • 56g，4 • 8mmol)、4_甲基味挫（0 • 315g， 3 • 84mmol)和N，N'_二甲基_1，2_环己二胺（0 • 06mL，0 • 384mmol)在无水DMF( 19mL)中的溶液 中添加〇11(731^，0.384臟〇1)，同时通过使犯鼓泡穿过该溶液对该反应进行除气。将该混合 物在106°C加热过夜。然后添加水并用EtOAc萃取水层。将该有机层经MgSCk干燥，过滤并在 减压下除去溶剂。通过快速柱层析(硅石;在DCM中的Me0H，0/100至3/97)纯化该粗产物。收 集所希望的级分并且在真空中进行浓缩。从DIPE重结晶之后获得纯的化合物10(外消旋的） (13811^，17%，外消旋），并且随后通过制备型5?(：(〇11瓜1〇61013〇6100 2(^ 250111111;流动 相(C02，MeOH与0.2% iPrNH2))分离为其对映体。收集包含这些分离的对映体的级分，蒸发， 再次溶解于MeOH并再次蒸发溶剂，以给出所希望的纯的化合物。产量：46mg化合物10a (39% ;R或S对映体)和49mg化合物10b(41% ;S或R对映体）。

[1639] 实例 Bll

[1640] a)化合物11 (外消旋的），11 a(R或S对映体)和11 b (S或R对映体)的制备

[1642] 将4_甲基味唑（246mg，3mmol)、鹏化亚铜（38mg，0 • 2mmol)和Cs2C〇3(977mg，3mmol) 添加到包含中间体58的粗反应混合物(粗材料，lmmol于20mL DMF中）中。在将其在密封的烧 瓶中在他气氛下在110°C加热48h之前，将他鼓泡穿过该混合物持续5min。将该混合物冷却至 室温，并且在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。因为该水相是浑浊的，所以添加 EDTA(5.6g， 15mmol)并将该双相的混合物摇晃5min，直至该水相变清澈。分离有机层，并用DCM萃取水层 (2x 50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发溶剂，提供呈棕色油状 的外消旋化合物11，将其通过制备型HPLC(Chiralpak Diacel 0D 20x250mm，流动相（24% MeOH与0 • 2 % iPrMfe/76 % C〇2保持12 • Omin，然后从24 % 至50 %MeOH与0 • 2 % iPrNH2 以 15 % 速 率并在50%保持2. Omin))分离为对映体。产量：112mg化合物1 la(米色固体，27 % ;R或S对映 体；对映体A( SFC-MS))和109mg化合物1 lb (米色固体，26 % ; S或R对映体；对映体B(SFC-MS))〇

[1643] 实例 B12

[1644] a)化合物12的制备

[1646] 从⑶-2-氨基-3-甲氧基-卜丙醇和3，5_双(三氟甲基）苯甲醛起始，化合物12(S_ 对映体)是通过类似于所报导的用于合成化合物7的程序制备的。

[1647] 实例 B13

[1648] a)化合物13的制备

[1650] 向化合物12(0.0528,0.09811^)在001(21^)中的溶液中添加三溴化硼（0.0931111， 0.98mmol)。将该混合物在室温搅拌5h，然后添加饱和水性NaHC03。用DCM萃取产物(x2)，将 合并的有机相经MgS〇4干燥，过滤并蒸发，产生化合物13 (S-对映体）。

[1651] 实例 B14

[1652] a)化合物14(外消旋），14a(顺式A)和14b(顺式B)的制备

[1654] 从中间体59起始，遵循如所述的用于化合物7的类似合成途径获得化合物14。随后 通过制备型SFC(Chiralpak Diacel OD 20x250mm;流动相（C〇2，MeOH与0.2%iPrNH2))将该 混合物分离为对映体。产量:23mg化合物14a(49% ;R，S或S，R对映体;顺式A)和19mg化合物 1你(40%;3，1?或1?，3对映体;顺式8)。

[1655] 实例 B15

[1656] a)化合物111的制备

[1658] 从中间体104起始，化合物111(R/R或S-非对映异构体)是通过类似于所报导的用 于合成化合物3的程序B3.al制备的。随后将产物溶解于EtOAc并用稍过量的HC1(4M于二噁 烷中）处理，以获得盐酸盐（.HC1)。然后蒸发溶剂并将残余物用DIPE研磨以给出白色固体 (38 % ) (1R或 1S、3R;非对映异构体A(SFC-MS))。

[1659] 实例 B16

[1660] a)化合物112的制备

[1662] 从中间体105起始，化合物112是通过类似于所报导的用于合成化合物3的程序 B3.al制备的。随后将产物溶解于EtOAc并用稍过量的HC1(4M于二噁烷中）处理，以获得盐酸 盐（.HC1)。然后蒸发溶剂并将残余物用DIPE研磨以给出白色固体(43%;1S或1R、3R;非对映 异构体 B(SFC-MS))。

[1663] 实例 B17

[1664] a)化合物125的制备

[1666] 在室温下，在N2气氛下，将中间体141(47011^，0.83111111〇1)溶解于0011(9.411^)中。添 加 TFA( lmL，13.067mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后逐滴添加到混合物 DCM/NaHC03(饱和水性）中并搅拌20min。分离该有机层，用盐水洗涤，经MgSCk干燥，过滤并在 真空下蒸发以给出一种粗品，在搅拌下将其悬浮在DIPE中。将如此获得的固体过滤并在45 °C在真空下干燥，以给出化合物125 (35lmg，58 % ; R-对映体）。

[1667] 实例 B18

[1668] a)化合物177的制备

[1670] 在N2气氛下，将化合物125(17011^，0.365111111〇1)溶解于01^(1311^)中，然后添加似11 (60%于矿物油中，1711^，0.4131]11]1〇1)。将该反应混合物在室温搅拌1〇1]1；[11，然后添加甲基碘 (0.025mL，0.402mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。添加额外量的甲基碘（15yL; 0. 65当量)并将反应搅拌过夜。添加另外11 yL甲基碘（11 yL; 0.5当量)并将该反应混合物搅 拌3h。随后，添加14mg NaH(0.95当量)并允许该反应搅拌另外3h，然后蒸发溶剂并将该反应 混合物逐滴添加到DCM和水的混合物中，并且允许将该混合物搅动20min。然后将该有机层 分离，经MgS0 4干燥并过滤。在真空下蒸发溶剂以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(硅 石;MeOH/DCMO/1005/95)纯化:收集所希望的级分，在真空下去除溶剂并将残余物悬浮于 DIPE中，过滤掉沉淀物并在真空下在40 °C干燥过夜，以给出化合物177(69mg，40 % ; R-对映 体)。

[1671] 实例 B19

[1672] a)化合物179的制备

[1674] 从中间体142和中间体40起始，化合物179(R_对映体)是通过类似于所报导的用于 合成中间体34的程序制备的。在快速柱层析(25% ;R-对映体)之后获得为唯一的产物的去 保护形式。

[1675] 实例 B20

[1676] a)化合物175、127和126的制备

[1678]从中间体40和中间体106起始，在1当量溴化锂的存在下，遵循如所述的用于化合 物6的类似合成途径获得化合物175。随后通过快速柱层析(硅石;DCM/EtOAc 100/0至20/ 80)，将该混合物分离为非对映异构体。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩。将分离 的非对映异构体溶解于DCM中并添加（1当量)在二噁烷中的4M HC1以获得HC1盐。蒸发溶剂 并用Et20研磨产物。产量：75mg化合物127(8% ;R，S或R，R非对映异构体，包含4%化合物 126)和27mg化合物126 (3 % ; R，R或R，S非对映异构体）。

[1679] 实例 B21

[1680] a)化合物130和129的制备

[1682] 从中间体40和中间体143起始，在1当量溴化锂的存在下，遵循如所述的用于化合 物6的类似合成途径（实例B6)获得化合物130和化合物129的混合物，为HC1盐形式。随后通 过制备型SFC(Chiralpak Diacel AD 30x250mm;流动相（C〇2，EtOH与0.2%iPrNH2))将该混 合物分离为对非对映异构体。产量：l〇5mg化合物130(23 %; IS或1R、3R;非对映异构体A (SFC-MS))和 182mg化合物 129 (41 % ; 1R或 1S、3R;非对映异构体B(SFC-MS))。

[1683] 实例 B22

[1684] a)化合物150的制备

[1686] 向中间体158(45mg，0.0875mmo 1)在乙腈(0.9mL)中的搅拌溶液中添加氧氯化磷（1 当量）。将该混合物在密封管中在90 °C加热18h，然后添加更多氧氯化磷（1当量)并且将该混 合物在90°C加热18h。添加另一当量的氧氯化磷并将该反应在90°C加热另外18h，然后用DCM 稀释并用饱和NaHC03洗涤。将该有机层分离，经MgSCk干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速 柱层析(硅石;EtOAc)纯化该残余物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩。产量:21mg 化合物150 (46 %，R-对映体）。

[1687] 实例 B23

[1688] a)化合物167的制备

[1690] 在5°C，在N2下，向中间体157(370mg，0 • 742mmo 1)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液 中分部分地添加甲基溴化镁（1.6M于THF中，0.85mL，1.184mmol)。将该混合物在5°C搅拌3h， 然后在5°C，在N2下，分部分地添加另外的甲基溴化镁(0.37mL，0.519mmol)。将该反应混合 物在室温搅拌过夜，然后将其用饱和NH4C1稀释并用EtOAc萃取。将该有机层分离，经MgS〇4干 燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱柱层析(娃石;DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化该粗 产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得一种黄色油。通过反相柱层析将产 物纯化两次，使用（81 % 水与0 • 1 %TFA/19 %MeCN-MeOH至45 % 水与0 • 1 %TFA/55 %MeCN-MeOH)，并且然后（75 % 水（25mM NH4HCO3)/25 %MeCN-MeOH至0 % 水（25mM NH4HCO3)/100 % MeCN-MeOH)。产量:9mg化合物 167 (2 % )。

[1691] 实例 B24

[1692] a)化合物181的制备

[1694] 在室温下和在N2气氛下，向化合物180 (94mg，0.2mmo 1)在DMF (3.2mL)中的溶液中 添加 NaH(60 %于矿物油中，9mg，0.22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15min，然后添加甲 基碘（14此，0.22111111 〇1)。将该反应混合物搅拌901^11，然后添加3滴水。将01^在真空中去除。 将残余物溶解于DCM并将该有机层用水洗涤，经MgSCk干燥并在真空下去除溶剂。残余物从 Et20结晶。过滤掉晶体并干燥，产生呈白色固体状的化合物181 (60mg，62 % )。

[1695] 实例 B25

[1696] a)化合物183和184的制备

[1698] 从中间体174起始，遵循如所述的用于化合物125的类似合成途径(实例B17)获得 化合物183和化合物184的混合物。随后通过制备型SFC(Chiralcel Diacel OD 20x250mm; 流动相(C02，EtOH与0.2 % iPrNH2))将该混合物分离为对映体。产量:93mg化合物183 (9 % ; R 或S;对映体A(SFC-MS))和90mg化合物 184 (8 % ; S或R;对映体B (SFC-MS))。

[1699] 实例 B26

[1700] a)化合物185和186的制备

[1702]遵循与所述的用于合成化合物181(实例B24)的那种类似的合成途径处理化合物 183和184的混合物(参见B25. a)，以给出化合物185和化合物186的混合物。随后通过制备型 SFC(Chiralcel Diacel OD 20x250mm;流动相（C〇2，EtOH与0.2%iPrNH2))将该混合物分离 为对映体。产量：139mg化合物185 (38 % ; R或S;对映体A(SFC-MS))和135mg化合物186 (37 % ; S或 R;对映体B(SFC-MS))。

[1703] 实例 B27

[1704] a)化合物198的制备

[1706] 从中间体167起始，遵循如所述的用于化合物6的类似合成途径获得化合物198(实 例 B6)。

[1707] 实例 B28

[1708] a)化合物199的制备

[1710] 将化合物125(12511^，0.27111111〇1)溶解于0011(61^)中。将该溶液搅拌51^11，然后添加 苯基棚酸（66mg，0 • 54mmol)、乙酸酬（97mg，0 • 54mmol)、分子筛、吡啶（45yL，0 • 56mmol)和 Et3N(75yL，0.54mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在夜晚之后，添加2当量苯基 硼酸和2当量乙酸酮。在室温下将该反应混合物再次搅拌过夜。在此之后，将该反应混合物 通过硅藻土进行过滤。向滤液中添加水和盐水，并在减压下蒸发所有溶剂。将残余物溶解于 EtOAc中，过滤并将滤液用盐水洗涤。分离该有机层，经MgSCk干燥，过滤掉并在真空下蒸发 溶剂，以给出一种中间体(95mg)，将其通过快速柱层析(硅石;DCM/MeOH 100/0至50/50)进 行纯化。收集并蒸发包含该产物的级分，以给出化合物199 (16mg，11 % )。

[1711] 实例 B29

[1712] a)化合物203的制备

[1714] 从中间体183起始，遵循如所述的用于化合物6的类似合成途径获得化合物203(实 例 B6)。

[1715] 实例 B30

[1716] a)化合物204的制备

[1718] 在配备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第一小瓶中将Pd2(dba)3(3mg，0.004mmol_ 2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2 '，4 '，6 ' -三异丙基 1-1，1' -联苯基（3mg，0 • 007mmol) 在二噁烷(0 . lmL)和甲苯(0.45mL)中的溶液用N2冲洗，并且然后在120°C下搅拌3min。将配 备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第二小瓶用4-甲基-咪唑（3mg，0.04mmol)和K 3P〇4(8mg， 0.04mmol)填充，然后用中间体191(8mg，0.02mmol)填充，并也用N 2冲洗。通过注射器将该预 混合的催化剂溶液添加到第二小瓶中。将该反应混合物在120°C加热5h。将该反应冷却至室 温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并将该有机层经Isohte® HM-N柱过滤器(硅藻土的改良型） 过滤以去除水。在N2流下去除溶剂，并在通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C180BD-10M1， 30x 150mm;流动相：0.25 %NH4HC03溶液于水中+5 %乙腈/乙腈)纯化之前，将该粗品在真空 下浓缩，以产生化合物204 (6mg，75%)。

[1719] 实例 B31

[1720] a)化合物212和213的制备

[1722] 将中间体203(1.2g)溶解于DCM(24mL)中。添加 TFA(4.84mL)并将该反应混合物进 行搅拌直至反应完成。然后蒸发溶剂，添加 EtOAc和饱和水性NaHC03。将有机层分离，用盐水 洗涤并且经MgSCk干燥。在过滤后，在真空下蒸发溶剂以给出一种粗材料(808mg)。通过制备 型SFC(Chiralpak Diacel AD 30x 250mm;流动相（C〇2，MeOH与0.2%iPrNH2))将90mg该粗品 进行纯化。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量:40mg化合物212 (1R或 1S、3R;非对映异构体A(SFC-MS)，白色粉末）和7mg化合物213(1S或1R、3R;非对映异构体B (SFC-MS)，白色粉末）。

[1723] 实例 B32

[1724] a)化合物214和215的制备

[1726]从化合物212和化合物213的混合物起始，遵循如所述的用于化合物181的类似合 成途径（实例B24)获得化合物214和化合物215,为一种混合物。随后通过制备型SFC (Chiralpak Diacel AD 30x250mm;流动相（C〇2，EtOH与0.2%iPrNH2))将该混合物分离为单 一的非对映异构体。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量:86mg化合物 214(1R或1S、3R;非对映异构体A(SFC-MS))和17mg化合物215(1S或1R、3R;非对映异构体B (SFC-MS))〇

[1727] 实例 B33

[1728] a)化合物216和217的制备

[1730] 在N2流下，将化合物212和化合物213(35811^，0.76111111〇1)的混合物溶解于01^ (8.7mL)，添加 NaH(60 %于矿物油中，38mg，0.95mmol)，并将该反应混合物搅拌15min。添加 碘乙烷(69L，0.86mmol)并将该反应混合物在室温搅拌90min，然后添加水性饱和NH4C1。将 该混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层经MgSCk干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂以给出一 种粗品，将其用DIPE研磨，在真空炉中干燥过夜，并且然后通过制备型SFC(Chiralpak Diacel AD 30x250mm，流动相(C〇2，EtOH与0.2%iPrMfe))进行纯化。收集所希望的级分，蒸 发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量：134mg化合物216 (1R或1S、3R;非对映异构体A( SFC-MS)) 和26mg化合物217 (1S或1R、3R;非对映异构体B(SFC-MS))。

[1731] 实例 B34

[1732] a)化合物222的制备

[1734] 从化合物201起始，遵循如所述的用于化合物181的类似合成途径获得化合物222 (实例B24)。通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C180BD-10m，30x 150mm;流动相：0.25% NH4HC03溶液于水中，乙腈)将该粗材料进行纯化，以产生化合物222(27mg，33% )。

[1735] 实例 B35

[1736] a)化合物225的制备

[1738] 从化合物203起始，遵循如所述的用于化合物181的类似合成途径获得化合物225 (实例B24)。通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C180BD-10m，30x 150mm;流动相：0.25% NH4HC03溶液于水中，乙腈)将该粗材料进行纯化，以产生化合物225(15mg，29% )。

[1739] 实例 B36

[1740] a)化合物208和209的制备

[1742] 从中间体173和中间体193起始，在1当量溴化锂的存在下，遵循如所述的用于化合 物6的类似程序（实例B6)获得化合物208和化合物209的混合物。随后通过制备型SFC (Chiralcel Diacel 0D 20x250mm;流动相(C〇2，MeOH与0.2%iPrNH2))将该混合物分离为对 映体。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量:92mg化合物208(13% ;R或S; 对映体B(SFC-MS))和86mg化合物209(13% ;S或R;对映体A(SFC- MS))。

[1743] 实例 B37

[1744] a)化合物236和237的制备

[1746] 从中间体213起始，遵循如所述的用于化合物125的类似程序(实例B17)获得化合 物236和化合物237(衍生自存在于中间体213中的一种杂质）的混合物。随后通过制备型SFC (Chiralcel Diacel 0J 20x250mm;流动相(C02，Me0H与0.4%iPrNH2))将该混合物分离为对 映体。将所希望的级分进行收集，并且进行蒸发。产量：12lmg化合物236(17 % )和190mg化合 物 237(26%)。

[1747] 实例 B38

[1748] a)化合物162的制备

[1750] 从中间体225起始，遵循如所述的用于化合物6的类似程序（实例B6)获得化合物 16 2。将该粗反应混合物通过反向（90%水(0.1%乙酸），10%乙腈至54%水(0.1%乙酸）， 46%乙腈)进行纯化。将产物（0，lg)溶解于Et0Ac(2mL)中，然后添加 HC1(4M于二噁烷中， 0.064mL，0.255mmol)以获得盐酸盐。蒸发溶剂，并将产物用DIPE研磨，以产生白色固体。产 量:7911^化合物162(25%)。

[1751] 实例 B39

[1752] a)化合物174和化合物242的制备

[1754] 用化合物239(175mg，0 • 35mmol)、环丙基硼酸（40mg，0 • 46mmol)、三环己基勝 (10mg，0 • 04mmol)以及甲苯（1 • 7mL)来填充压力管。然后，添加 Pd(0Ac)2(8mg，0.02mmol)和 研磨的K3P〇4(261mg，1.23mmol)。最后，添加水(0. lmL)并为该管加塞并置于预热的120°C的 油浴中，并继续搅拌2h。添加更多的环丙基硼酸、Pd(0Ac)2和三环己基膦，并且将该混合物 在90°C下搅拌过夜。然后将该反应混合物冷却并且用水(5mL)稀释。分离各层并将该水层用 甲苯(5mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水（10mL)处理，经MgS0 4干燥，然后过滤并在真空 下浓缩。将所得的残余物重新提交到相同的反应条件下，使用相同量的等效物。通过快速柱 层析(硅石;DCM/MeOH 100/0至94/6)纯化获得的粗品。收集产物级分，并通过制备型HPLC (RP SunFire Prep C180BD-10m 30x150mm，流动相：0.25%NH4HC〇3溶液于水中，MeOH)再次 纯化，以产生化合物174(13mg，8 % )和化合物242 (2mg，1 % )。

[1755] 实例 B40

[1756] a)化合物244的制备

[1758]从化合物234起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序（实例B24)获得化合 物244。通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C180BD-10m，30xl50mm;流动相：0.25%NH4HC〇3 溶液于水中，乙腈)将该反应混合物进行纯化。在蒸发溶剂之后，将产物溶解于MeOH中并在 减压下去除溶剂(x2)。将残余物溶解于DCM/庚烷中并在氮流下蒸发溶剂。将残余物在50°C 在真空下干燥4811。产量：14511^化合物244(46%)。

[1759] 实例 B41

[1760] a)化合物246的制备

[1762] 从化合物277起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物246。通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C180BD-10m，30xl50mm;流动相：0.25%NH4HC〇3 溶液于水中，乙腈)将该反应混合物进行纯化。产量:55mg化合物246(44% )。

[1763] 实例 B42

[1764] a)化合物247的制备

[1766] 从化合物277起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物 247。通过制备型 HPLC(RP SunFire Prep C180BD-10wn，30x 150mm;流动相：0.25% NH4HC03溶液于水中，乙腈)将该反应混合物进行纯化。产量:48mg化合物247 (36 % )。

[1767] 实例 B43

[1768] a)化合物248的制备

[1770] 向化合物 188( 100mg，0• 22mmol)、环丙基硼酸（38mg，0• 44mmol)和碳酸钠（47mg， 0.441]11]1〇1)在1，2-二氯乙烧(350此）中的悬浮液中添加乙酸酮(4111^，0.23_〇1)和4,4'-二-叔丁基-2，2 ' -联吡啶基(62mg，0.23mmo 1)在热的1，2-二氯乙烷(600yL，50 °C)中的悬浮液。 将该混合物加温至70°C并在大气下搅拌6h和30min。然后将该反应混合物冷却至室温，并添 加饱和NH4C1溶液，随后添加水。分离有机层，并用DCM萃取水层(x3)。将合并的有机层用盐 水洗涤，经MgS0 4干燥并在真空下浓缩，以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(硅石;DCM/ MeOH 100/0至95/5)进行纯化。收集包含该产物的级分并且在真空中进行浓缩。产量:58mg 化合物248 (53%)。

[1771] 实例 B44

[1772] a)化合物251的制备

[1774] 从化合物279起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物251。通过制备型HPLC(RP Vydac Denali (：18-10_，20(^，5〇11，流动相：0.25%顺411(：〇3溶 液于水中，乙腈)将该反应混合物进行纯化。产量:1 OOmg化合物251 (44 % )。

[1775] 实例 B45

[1776] a)化合物256的制备

[1778] 从化合物282起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物256。通过制备型SFC(Chiralcel Diacel OJ 20x 250mm;流动相：C〇2，MeOH与0.2% iPrNH2)将该反应混合物进行纯化。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产 量：14mg 化合物 256(24%)。

[1779] 实例 B46

[1780] a)化合物284(外消旋混合物），267(R或S对映体)和268(S或R对映体)的制备

[1782] 从中间体243起始，遵循如所述的用于化合物125的类似程序（实例B17)获得化合 物284。通过制备型SFC(Chiralcel Diacel AD 30x250mm;流动相：C〇2，EtOH与0.2%iPrNH2) 将该反应混合物进行纯化。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量:40mg化 合物267和44mg化合物268。

[1783] 实例 B47

[1784] a)化合物285(外消旋混合物），265(R或S对映体)和266(S或R对映体)的制备

[1786] 从化合物284起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物285。通过制备型SFC(Chiralcel Diacel AD 30x250mm;流动相：C〇2，EtOH与0.2%iPrNH2) 将该反应混合物进行纯化。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量：135mg 化合物 265 (19%)和130mg 化合物 266 (18%)。

[1787] 实例 B48

[1788] a)化合物287(外消旋混合物），271 (R或S对映体)和272(S或R对映体)的制备

[1790] 从化合物286起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物287。通过制备型SFC(Chiralcel Diacel 0D 20x250mm;流动相：C〇2，EtOH与0.4%iPrNH2) 将该反应混合物进行纯化。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量:63mg化 合物271 (25 % )和69mg化合物272 (27 % )。

[1791] 实例 B49

[1792] a)化合物262的制备

[1794] 在室温下和在N2下，向化合物278(21 Omg，0.523mmo 1)在DMF(0.49mL)中的溶液中 添加 NaH(60%于矿物油中，2111^，0.523111111〇1)。将该反应混合物在室温搅拌15111111并添加2， 2，2-三氟乙基全氟丁基磺酸酯（220mg，0.575mmol)。将该反应混合物搅拌1.5h，然后在减压 下去除DMF。将残余物溶解于DCM和几滴MeOH中，并将该有机溶液用水洗涤，通过Extrelut⑩-干燥并蒸发溶剂，以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(硅石;DCM/MeOH 100/0至96/4)进 行纯化。通过制备型HPLC(RP Vydac Denali (：18-10_，20(^，5〇11，流动相：0.25%順411(：〇3溶 液于水中，乙腈)将包含该产物的级分再纯化。产量:48mg化合物262 (19 % )。

[1795] 实例 B50

[1796] a)化合物289(外消旋混合物），273(R或S对映体)和274(S或R对映体)的制备

[1798] 从化合物288起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物289。通过制备型SFC(Chiralcel Diacel AD 30x250mm;流动相：C〇2，EtOH与0.2%iPrNH2) 将该反应混合物进行纯化。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量:23mg化 合物273 (27 % )和23mg化合物274( 27 % )。

[1799] 实例 B51[1_] a)化合物294(外消旋混合物），295(R或S对映体)和296(S或R对映体)的制备

[1802] 从化合物293起始，遵循如所述的用于化合物181的类似程序(实例B24)获得化合 物294。通过制备型SFC(Chiralcel Diacel 0D 20x250mm;流动相：C〇2，EtOH与0.2%iPrNH2) 将该反应混合物进行纯化。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产量:96mg化 合物295(27%)和10〇11^化合物296(28%)。

[1803] 通过使用如在上述实例中描述的类似反应方案，将表la、lb、lC、ld、le、lf^Plg* 所列出的化合物进行制备。

[1804] ' Co • No • '意指化合物编号。' cb '意指共价键。

[1805] 'Pr. '是指类似于化合物合成的方案的实例编号。

[1806] 假如未指明一种化合物的立构中心的具体立体化学，意指该化合物作为R和S对映 体的混合物获得。

[1807] 在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。

[1808] B3*是指类似于B3的一个反应方案，但未使用配体，并且该反应在微波条件下进 行。

[1809] 表 la

[1856]

[1857] 分析部分

[1858] LCMS (液相层析/质谱）

[1859] 通用程序A

[1860] 使用Acqui ty UPLC(超高效液相层析）（沃特斯(Waters))系统进行LC测量，该系统 包括二元栗、样品组织器(sample organizer)、柱加热器(设定为55°C)、二极管阵列检测器 (DAD)以及如在以下对应方法中指定的柱。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器被配 置有一个电喷雾电离源。通过使用0.02秒的驻留时间在0.18秒(sec)内从100至1000的扫描 获得质谱。毛细管针电压是3.5kV并且该源温度保持在140°(：。将％用作雾化气体。用沃特 斯 _质谱质量莱纳斯_开放性莱纳斯(胃3丨6^-]\1；[01'01]^8 8|&18 81^1^-(^1115^)数据系统进 行数据采集。

[1861] 通用程序B

[1862] 使用Alliance HT 2790(沃特斯)系统进行HPLC测量，该系统包括具有除气器的四 元栗、自动采样器、柱温箱(设置为40°C，除非另外指出）、二极管阵列检测器(DAD)以及如在 以下对应的方法中限定的柱子。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器被配置有一个 电喷雾电离源。通过使用〇. 1秒的驻留时间在1秒内从1 〇〇至1 〇〇〇的扫描获得质谱。毛细管 针电压是3kV并且该源温度保持在140°C。氮气用作雾化气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(1&丨6^-]\1；[01'01]^88|&1881^1«-(^611171«)数据系统进行数据采集。

[1863] 通用程序C

[1864] 使用连接到安捷伦1100系列液相层析系统的安捷伦G1956A LC/MSD四极子进行 HPLC测量，该液相层析系统包括具有除气器的二元栗、自动采样器、恒温柱烘箱、二极管阵 列检测器和如在下文各方法中所述的柱。将来自该柱的流分到一个MS光谱仪，将其用大气 压电喷雾离子源以正离子模式进行操作。毛细管电压是3kV，碎裂电压设置为70V，并且四极 子温度维持在100 °C。干燥气流速和温度值分别是12.01/min和350°C。氮气用作雾化气体。 使用安捷伦Chemstation软件进行数据采集。

[1865] 通用程序D

[1866] 使用安捷伦公司(Agilent) 1100模块进行HPLC测量，该模块包括一个栗、一个二极 管-阵列探测器(DAD)(使用的波长是220nm)、一个管柱加热器以及一个在以下对应的方法 中详细说明的管柱。来自该管柱的流被分到安捷伦公司(Agilent)MSD系列G1946C与G1956A 中。MS检测器被配置为具有API-ES(大气压电喷射离子化作用）。通过从100到1000进行扫描 来获取质谱。对于阳离子化模式的毛细管针电压是2500V并且对于阴离子化模式的毛细管 针电压是3000V。碎裂电压是50V。在101/min的流速下，干燥气体温度保持在350°C。

[1867] 通用程序E

[1868] 使用Acquity UPLC(沃特斯公司(Waters))系统进行UPLC(超高效液相层析)测量， 该系统包括一个样品组织器(sampler organizer)、一个二元栗(具有除气器）、一个四柱 烘箱、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个如在以下对应的方法中详细说明的柱。使用的 柱流没有被分配到MS检测器。该MS检测器被配置为具有一个ESCI双离子化源（与大气压化 学电离组合的电喷射）。氮气用作雾化气体。源温度维持在140°C。数据采集用MassLynx-Openlynx软件进行。

[1869] 通用程序F

[1870] 使用Acquity UPLC(沃特斯(Waters))系统进行LC测量，该系统包括二元栗、样品 组织器(sample organizer)、柱加热器(设定为55°C)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以 下对应方法中指定的柱。来自柱子的所有的流进到质谱仪(MS spectrometer) JS检测器被 配置有一个电喷雾电离源。通过在0.1秒内从120至1000的扫描获取质谱。毛细管针电压是 3.OkV并且该源温度保持在150°C。氮用作雾化气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱 纳斯(胃3七6^-]\1；[(31'01]^88]\&1881^1«-(^611171«)数据系统进行数据采集。

[1871] 通用程序G

[1872] 使用日立(Hitachi)LaChrom Elite液相层析(LC)系统来进行分析，该液相层析系 统由一个具有除气器的二元栗、自动采样器、恒温柱箱以及UV检测器组成。使用安捷伦 EZChrom Elite软件进行数据采集。

[1873] LCMS 方法 1

[1874] 除了通用程序A之外，还有:在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱（1.7細， 2.1 X50mm;Waters Acquity)上以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析）。使用 两个流动相(流动相A:在H20/乙腈95/5中的25mM乙酸铵;流动相B:乙腈)来运行一个梯度条 件:在1.3分钟内从95 % A和5 % B至5 % A和95 % B，并且保持0.3分钟。使用0.5yl的注入体积。 对于阳离子化模式的锥孔电压是30V，并且对于阴离子化模式的锥孔电压是30V。

[1875] LCMS 方法 2

[1876] 除了通用程序A之外，还有:在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱（1.7細， 2 • 1x50mm;沃特斯Acquity)上以0 • 8ml/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相 A: 0.1 %甲酸于H20/甲醇95/5中；流动相B:甲醇)来运行一个梯度条件:在1.3分钟内从95 % 八和5%8至5%4和95%8，并且保持0.2分钟。使用0.5111的注入体积。对于阳电离模式的锥孔 电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。

[1877] LCMS 方法 3

[1878] 除了通用程序B之外，还有：在一个Xterra MS C18柱（3.5wn，4.6x100 mm)上以 1.6ml/min的流速进行反相HPLC。采用了三种流动相（流动相A: 95 % 25mM乙酸铵+5 %乙腈； 流动相B:乙腈;流动相C:甲醇）以运行一种梯度条件:6.5分钟内从100 %A至1 %A、49%B和 50 %C，在1分钟内至1%A和99 并保持这些条件1分钟并用100 %A重新平衡1.5分钟。使用 i〇yl的注射体积。对于阳离子化模式的锥孔电压是i〇v，并且对于阴离子化模式的锥孔电压 是 20V。

[1879] LCMS 方法 4

[1880] 除了通用程序A之外，还有:在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱（1.7細， 2.1 X50mm;沃特斯Acquity)上以0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析）。使用 两个流动相(在H 20/乙腈95/5中的25mM乙酸铵;流动相B:乙腈)来运行一个梯度条件:在1.3 分钟内从95%4和5%8至5%4和95%8，并且保持0.3分钟。使用0.5111的注入体积。对于阳电 离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。

[1881] LCMS 方法 5

[1882] 除了通用程序D之外，还有：在YMC-Pack 0DS-AQ，50x2.0_ 5m柱上以0.8ml/min 的流速实施反相HPLC。使用了两种流动相（流动相A:具有0.1 %TFA的水；流动相B:具有 0.05%TFA的乙腈）。首先，将100%A保持1分钟。然后4分钟内将梯度应用为40%A与60%B并 且保持2.5分钟。典型地，使用如1的一个注射体积。烘箱温度是50°(：(1^极性 ：阳性）。

[1883] LCMS 方法 6

[1884] 除了通用程序A之外，还有：在BEH C18柱（1 • 7m，2 • 1x50mm;沃特斯Acquity)上以 0.8ml/min的流速进行反相UPLC。使用两个流动相(在H20/乙腈95/5中的10mM乙酸铵;流动 相B:乙腈)来运行一个梯度条件:在1.3分钟内从95%A和5至5%A和95%B，并且保持0.3 分钟。使用〇.5yl的注入体积。对于阳电离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥 孔电压是20V。

[1885] LCMS 方法 7

[1886] 除了通用程序B之外，还有:柱加热器设定在45°C。在一个亚特兰蒂斯(Atlantis) C18柱(3.5ym，4.6x100 mm)上以1.61111/111；[11的流速进行反相1^]^。采用两个流动相(流动相八： 70 %甲醇+30 %H20;流动相B:在H20/甲醇95/5中的0.1 %甲酸)来运行一个梯度条件:在9分 钟内从100 % B到5 % B+95 % A，并且保持这些条件3分钟。使用1 Oyl的注入体积。对于阳离子 化模式的锥孔电压是10V，并且对于阴离子化模式的锥孔电压是20V。

[1887] LCMS 方法 8

[1888] 除了通用程序C之外，还有：在一个YMC-Pack ODS-AQ C18柱（4.6x50mm;3m粒径） 上以2.6ml/min的流速进行反相HPLC。在4.80分钟内从95% (水/0.1 %甲酸）和5%乙腈至 95%乙腈和5% (水/0.1%甲酸)进行梯度运行，并且保持1分钟。对于UV检测器采样范围设 置在190-400nm并且对于MS检测器采样范围设置在100至1400m/z。注射体积是2yl。柱温是 35。。。

[1889] LCMS 方法 9

[1890] 除了通用程序C之外，还有：在35°C，在一个菲罗门Kinetex XB-C18柱（4.6x 50mm; 2.6m粒径）上以3 . Oml/min的流速进行反相HPLC。在4.20分钟内从95% (水+0.1 %甲酸）/ 5%乙腈至5% (水+0.1 %甲酸）/95%乙腈进行梯度洗脱，然后将所得的组成另外保持 0.70min。对于UV检测器采样范围设置在190-400nm并且对于MS检测器采样范围设置在100 至1200m/z。注射体积是2yL。

[1891] LCMS 方法 10

[1892] 除了通用程序D之外，还有：在YMC-Pack 0DS-AQ，50x2.0_ 5m柱上以0.8ml/min 的流速实施反相HPLC。使用了两种流动相（流动相A:具有0.1 %TFA的水；流动相B:具有 0. 05%1?六的乙腈）。首先，将90%厶和10%8保持0.8分钟。然后3.7分钟内将梯度应用为20% A与80 % B并且保持3分钟。典型地，使用2yl的一个注射体积。烘箱温度是50 °C (MS极性：阳 性)。

[1893] LCMS 方法 11

[1894] 除了通用程序E之外，还有:在来自安捷伦公司的一个RRHD Eclipse Plus-C18柱 (1.8m，2.1x50mm)上，在50°C不分至MS检测器，使用1 .Oml/min的流速进行反相UPLC。所使 用的梯度条件是：95 % A (0.5g/1乙酸铵溶液+5 %乙腈）、5 % B (乙腈），1.2分钟后至40 % A、 60 ，1.8分钟后至5 % A、95 % B，保持至2.0分钟。注射体积2. Oyl。通过使用0.08秒的通道 间延迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，获取低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器）。毛细 管针电压是3kV。对于阳离子化模式的锥孔电压是25V并且对于阴离子化模式的锥孔电压是 30V〇

[1895] LCMS 方法 12

[1896] 除了通用程序E之外，还有:在来自安捷伦公司的一个RRHD Eclipse Plus-C18柱 (1.8m，2.1x50mm)上，在50°C不分至MS检测器，使用1 .Oml/min的流速进行反相UPLC。所用 的梯度条件为:95%A(0.5g/l乙酸铵溶液+5%乙腈）、5%B(乙腈），3.8分钟后至40%A、60% B，4.6分钟后至5 % A、95 % B，保持至5.0分钟。注射体积2. Oyl。通过使用0.08秒的通道间延 迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，获取低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器）。毛细管针 电压是3kV。对于阳离子化模式的锥孔电压是25V并且对于阴离子化模式的锥孔电压是30V。

[1897] LCMS 方法 13

[1898] 除了通用程序F之外，还有：在HSS T3柱（1.8_，2.1义10〇111111;沃特斯)上以0.81111/ min的流速进行反相UPLC。使用两种流动相(在H20/乙腈95/5中的10mM乙酸铵;流动相B:乙 腈)运行梯度条件:在2.1分钟内从100 %A和0%B到5 %A和95 %B，然后在0.9分钟内到0 % A 和100%B，并且最后在0.5分钟内到5%A和95%B。在这一方法中使用可由技术人员确定的 典型注射体积和锥孔电压。

[1899] LCMS 方法 14

[1900] 与LCMS方法13相同，除了使用通用程序A之外。

[1901] LCMS 方法 15

[1902] 除了通用程序G之外，还有：在40°C下，在沃特斯XTerra C18柱（100x4.6mm 1. D. 3.5細颗粒)上以1.6mL/min的流速进行分析。如下进行梯度洗脱:在7.5min内从100 % 乙酸铵(25mM)在水/乙腈90:10中的溶液至乙腈/甲醇50:50的混合物;在1. Omin内从所得的 组成至100%乙腈；100%乙腈持续1.5min;在3.0分钟内从100%乙腈至100%乙酸铵(25mM) 在水/乙腈9 0 : 10 (2 5m M)中的溶液。标准注射体积是3 y L。对于U V采样范围设置在2 0 0 -400nm〇

[1903] 腿

[1904] 对于化合物3、5、9a、10a、10b、lla、llb、29、38、42、53、74、119、120、121、124、125、 129、130、131、132、133、155、165、185、186、189、190、196、200、208、209、219、221、223、228、 251、263、264、265和266，用050823 6或05(：1(梅特勒-托利多(]^«16广1'〇16(1〇))来确定熔点 (m.p.)。以10°C/min的温度梯度来测量化合物3、9a、10a、10b、129、130、131、132、133、155、 165、185、186、196200、208、209、219、221、223、228、251、263、264、265和266的熔点。以30。(：/ min 的温度梯度来测量化合物5、11&、1113、29、38、42、53、74、119、120、121、124、125、189和 190的熔点。

[1905] 对于化合物1、2、6、7、14、18、20-22、24、25、27、28、30、31、34-36、4043、46、55-59、 63、65、67-70、72、73、75、80-82、84、86、88、91-93、95-97、100-103、105-107、111-115、117、 118、128、134、135、139-145、147、149、151、160、163、164、166、168-172、162 和 253,在梅特勒 (Mettler)FP62装置上在开口毛细管中确定熔点。使用10°C/分钟的梯度，用从50°C至300°C 变化的温度测量熔点。从数字显示器读取熔点值。

[1906] 对于化合物26、37和90,用购买自上海精密科学仪器有限公司（Shanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltd)的WRS-2A恪点测定仪确定恪点。用0.2 °C_5.0°C/分钟的线性加热率测量熔点。最高温度是300°C。

[1907] 对于化合物157和158,在FP 81HT/FP90装置(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo)) 上在开管毛细管中确定熔点。用l°c /分钟、3 °C /分钟、5 °C /分钟或10 °c /分钟的温度梯度对 熔点进行测量。最高温度是300°C。从数字显示器读取熔点值。

[1908] 对于化合物 126、127、229、230、231、232、233、254、255、259、260、269 和 270,在梅特 勒-托利多MP50装置上在开管毛细管中确定熔点。使用10 °C /分钟的梯度，用从50 °C至300 °C 变化的温度测量熔点。从数字显示器读取熔点值。

[1909]分析测量的结果示于表2a中。

[1910] 表2a:保留时间（Rt)以min计，[M+H]+峰(质子化分子），LCMS方法和m. p.(熔点以°C 计）d.d.表示表示未确定

[1915]

[1916] NMR

[1917] 对于多种化合物，在具有30010^超屏蔽磁体的阶111«^4¥31«^111上，在以4001他 操作的Bruker DPX-400光谱仪上，在以360MHz操作的BrukerDPX-360上，或在以600MHz操作 的Bruker Avance 600光谱仪上，使用氯仿-d (氖化的氯仿，CDC13)或DMS0-d6 (氖化的DMSO， 二甲基-d6亚砜）作为溶剂记录咕匪R谱。化学位移（S)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS) (用作内部标准)的百万分率(ppm)。

[1918] 表2b: 4 NMR结果

[1919] 化合物编 1 , b NMR结果 号__ (300 MHz, DMSO-4) 6 ppm 0.84 (t, .7=7.4 Hz, 3 H), 1.24 - 1.44 (m, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 1 H), 235 (hr. s, 3 H), 3.84 - 4.00 (m, 2 H), 4.62 (d, J=15.5 1 H/., 1 H), 4.84 (dd. J-15.7, 3.3 H/., 1 H), 5.24 (d, J-15.7 H/., 1 H), 7.22 (d, ,1=1.1 Hz, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.02 -8.18 (m, 4 H), 9.54 (d, J=1.4 Hz, 1H) (300 MHz, DVISO-c4) 6 ppm 1.12 (d, J-6.6 Hz, 3 H), 2.16 (s. 3 H). 3.89」 4.02 (m. 2 H), 4.42 (d, ,/===15.4 Hz, 1 H), 4.60 {d, J===l 1.8 Hz, \ H), 5.01 (d, 2 7=15.4 Hz. 1 H k 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H) | (:K)〇iHz, 5\4SC):X)¥ppm l .G H), 3.89 - 4.13 (m, 2 H), 4.61 (dd../-13.7, 2.3 Hz. 2 H), 5.18 (d, .7-15.7 Hz, 5 ] II), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=1.2 Hz, 1 II), 7.83 (d,,7=7.7 Hz, 1[H), 8.02 - 8,17 (m, 3 H), 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1 H) |

[1936]

[1937] SFC-MS

[1938] 对于SFC-MS，使用来自伯吉尔仪器公司（Berger Instruments)(纽华克市，DE， USA)的分析型SFC系统，该系统包括用于递送CO2和改性剂的一个双元栗控制模块(FCM-1200 )，具有温度控制在1°C -150 °C范围内的、用于管柱加热的一个热控制模块(TCM2100)以 及用于6种不同管柱的管柱选择阀门（瓦尔科，VICI，休斯顿，TX，USA)。光电二极管阵列探测 器（Agilent 1100,德国，瓦尔特布隆)配备有一个高压流单元(高达400bar)并且配置有一 个CTC LC Mini PAL自动采样器(莱亚科技公司(Leap Technologies)，罗市，NC，USA)。将具 有垂直Z-电喷射界面的ZQ质谱仪(沃特斯公司，米尔福德，MA，USA)与SFC-系统连接。用SFC ProNTo软件与Mass lynx软件构成的整合平台进行仪器控制、数据收集及处理。

[1939] 化合物编号lla-llb:在一个0D-H柱（50(^4.6111111)(大赛璐化学有限公司（〇3化61 Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的MeOH)。首先，将30 %B保持18 • 5min。然后2min内从30 %B至 50%B应用梯度并且保持4.1min。柱温设定在50°C。在这些条件下，化合物编号11a('对映体 A'）比化合物lib('对映体B'）在柱上具有更短的保留时间（Rt)。将测量值与外消旋混合物 进行比较。

[1940] 化合物编号14a_14b:在一个0D-H柱（25(^4.6111111)(大赛璐化学有限公司（〇3化61 Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的MeOH)。将20 % B保持15min。柱温设定在30 °C。在这些条件 下，化合物编号14a('顺式A'）比化合物14b('顺式B'）在柱上具有更短的Rt。将测量值与这 些化合物的混合物进行比较。

[1941] 化合物编号111-112:在一个AD-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A:C02;流动相B:含0.2%iPrNH2的MeOH)。将8%B保持15min。柱温设定在30°C。在这些条件 下，化合物编号111('非对映异构体A'）比化合物112('非对映异构体B'）在柱上具有更短的 Rt。将测量值与这些化合物的混合物进行比较。

[1942] 化合物编号129-130:在一个AD-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A:C02;流动相B:含0.2%iPrNH2的EtOH)。将25%B保持15min。柱温设定在30°C。在这些条件 下，化合物编号130('非对映异构体A'）比化合物129('非对映异构体B"）在柱上具有更短的 Rt。将测量值与这些化合物的混合物进行比较。

[1943] 化合物编号183-184:在一个0D-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A:C02;流动相B:含0.2%iPrNH2的EtOH)。将35%B保持15min。柱温设定在30°C。在这些条件 下，化合物编号183( '对映体A'）比化合物184( '对映体B'）在柱上具有更短的Rt。将测量值 与外消旋混合物进行比较。

[1944] 化合物编号185-186:使用了如用于化合物编号183-184的相同SFC-MS条件。在这 些条件下，化合物编号185( '对映体A'）比化合物186( '对映体B'）在柱上具有更短的Rt。将 测量值与外消旋混合物进行比较。

[1945] 化合物编号206-207:在一个0J-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 八:0)2;流动相8 :含0.2%1?冰112的]^01〇。首先，将25%8保持18111111。然后2.5111111内从25%8至 50%B应用梯度并且将50%B保持4.1min。柱温设定在30°C。在这些条件下，化合物编号207 ('对映体A'）比化合物206( '对映体B'）在柱上具有更短的保留时间（Rt)。将测量值与外消 旋混合物进行比较。

[1946] 化合物编号208-209:在一个0D-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC- MS。采用了两种流动相(流动 相A:⑶2;流动相B:含0.2%iPrNH2的MeOH)。将35%B保持15min。柱温设定在30°C。在这些条 件下，化合物编号209( '对映体A'）比化合物208( '对映体B'）在柱上具有更短的保留时间 (Rt)。将测量值与外消旋混合物进行比较。

[1947] 化合物编号212-213:在一个AD-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的MeOH)。将30 % B保持15min。柱温设定在40 °C。在这些条件 下，化合物编号212 ('对映体A '）比化合物213 ('对映体B '）在柱上具有更短的保留时间 (Rt)。将测量值与外消旋混合物进行比较。

[1948] 化合物编号236-237:在一个0J-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以5ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A:C02;流动相B:含0.2%iPrNH2的MeOH)。将25%B保持7min。柱温设定在40°C。在这些条件 下，化合物编号236比化合物237在柱上具有更短的R t。将测量值与这些化合物的混合物进 行比较。

[1949] 化合物编号265-266:在一个AD-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以5ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的EtOH)。将35 %B保持4min，在lmin内提升到50 %B并且在 50 %B保持2min。柱温设定在40 °C。在这些条件下，化合物编号265 ('对映体A'）比化合物266 ('对映体B'）在柱上具有更短的Rt。将测量值与混合物进行比较。

[1950] 化合物编号267-268:在一个AD-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以5ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的EtOH)。将40 %B保持4min，在lmin内提升到50 %B并且在 50 %B保持2min。柱温设定在40 °C。在这些条件下，化合物编号267 ('对映体A'）比化合物268 ('对映体B'）在柱上具有更短的Rt。将测量值与混合物进行比较。

[1951] 化合物编号271-272:在一个0D-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以5ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的EtOH)。将35 %B保持4min，在lmin内提升到50 %B并且在 50%B保持2min。柱温设定在40°C。在这些条件下，化合物编号271( '对映体A'）比化合物272 ('对映体B'）在柱上具有更短的Rt。将测量值与混合物进行比较。

[1952] 化合物编号273-274:在一个AD-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以5ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的EtOH)。将35 %B保持4min，在lmin内提升到50 %B并且在 50 %B保持2min。柱温设定在40 °C。在这些条件下，化合物编号273 ('对映体A'）比化合物274 ('对映体B'）在柱上具有更短的Rt。将测量值与混合物进行比较。

[1953] 化合物编号295-296:在一个0D-H柱（250x4.6mm)(大赛璐化学有限公司（Daicel Chemical Industries Ltd))上，以5ml/min的流速进行SFC-MS。采用了两种流动相(流动相 A: C02;流动相B:含0 • 2 % iPrNH2的EtOH)。将40 %B保持4min，在lmin内提升到50 %B并且在 50 保持2min。柱温设定在40°C。在这些条件下，化合物编号295('对映体A'）比化合物 296( '对映体B'）在柱上具有更短的Rt。将测量值与混合物进行比较。

[1954] 药理学

[1955] A)针对y _分泌酶-调节活性对本发明的化合物进行筛选

[1956] 使用携带hAPP 695-野生型的SKNBE2人类神经母细胞瘤细胞进行筛选，该细胞生 长于由英杰公司（InVitr 〇gen(目录号10371-029)提供的达尔伯克改良伊格尔培养基/营养 素混合物F-12(DMEM/NUT-混合F-12) (HAM)，包含5%血清/Fe，补充以1 %非必须氨基酸、1- 谷氨酰胺2mM、Hepes 15mM、青霉素50U/ml (单位/mL)以及链霉素50μg/ml。使细胞生长至接 近聚集（conf luency) 〇

[1957] 使用如在西特伦(0;11：1'〇11)等人（1997)自然医学(似1：1^6]\16(1;[(3；[116)3:67中所述的 测定的改良型进行该筛选。简言之，将细胞以10 4细胞/孔置于384孔板中，在Ultraculture (龙沙(Lonza)，BE12-725F)中，在测试化合物以不同测试浓度的存在下，补充以1 %谷氨酰 胺(英杰公司，25030-024)、1 %非必需氨基酸(NEAA)、青霉素50U/ml以及链霉素50μg/ml。将 该细胞/化合物混合物在37°C，5%⑶2下孵化过夜。第二天，针对AP42和总AKI过两个夹心 免疫测定来测定该介质。

[1958] 使用Aphalisa技术（钼金埃尔默公司（Perkin Elmer))在细胞上清液中量化总A0 和AP42浓度。Alphalisa是一种夹心测定，使用附接至链霉亲和素涂覆的供体珠 (donorbead)的生物素化抗体以及共辄至受体珠的抗体。在抗原的存在下，这些珠子变得紧 密靠近。供体珠的激发引起单线态氧分子的释放，这触发受体珠中的级联能量传递，从而导 致光发射。为了量化AM 2在该细胞上清液中的量，使对AM 2的C末端特异的单克隆抗体 (JRF/cAM2/26)偶联至这些受体珠并使用对AP的N端特异的生物素化抗体(JRF/Am/25) 与这些供体珠反应。为了量化总AP在该细胞上清液中的量，使对AP的N端特异的单克隆抗体 (JRF/APN/25)偶联至这些受体珠并使用对AP的中部区域特异的生物素化抗体(生物素化的 4G8)与这些供体珠反应。

[1959] 为了获得表3中报导的值，数据被计算为在不存在测试化合物时测定的淀粉样蛋 白M2的最大量的百分比。使用非线性回归分析以针对该化合物的对数浓度而标绘的对照 的百分比来分析该S形的剂量反应曲线。使用4参数等式确定IC 50。

[1960] 表3: ( "n.d."意指未确定）

[1963]

[1964] B)体内效力证明

[1965] B-l)Ag42

[1966] 本发明的AM2降低剂可以用于治疗哺乳动物(例如人）中的AD，或可替代地，在动 物模型，例如但不局限于，小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可以不被诊断为患有AD， 或可以不具有针对AD的遗传易感性，但是可以是转基因的，使得它以类似于在罹患AD的人 类中见到的方式过度产生并最终沉积A0。

[1967] 可以使用任何标准方法以任何标准形式给予AM2降低剂。例如但不局限于，AM2 降低剂可以处于口服或通过注射摄入的液体、片剂或胶囊的形式。AM2降低剂可以按足以 显著降低在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)、或脑中的AM2的水平的任何剂量给予。

[1968] 为了确定AM2降低剂的急性给药是否会降低体内AM2水平，使用了非转基因的啮 齿动物，例如，小鼠或大鼠。检查用AM2降低剂处理的动物并与未处理或用载体处理的那些 进行比较，并且通过标准技术，例如，使用ELISA对可溶性A042以及总A0的脑水平进行定量。 处理周期从小时(h)至天变化，并且一旦效应起始时程可以确立，基于AM2降低的结果调节 处理周期。

[1969] 显示了用于测量体内AM2降低的一个典型实验方案，但这只是可以用来优化可检 出的A 0水平的许多变化中的一种。例如，A M 2降低化合物被配制到于水中的2 0 % Captisol®⑴-环糊精的磺丁基醚)或20%羟丙基0环糊精中。以单次口服剂量或通过任何 可接受的给药途径向禁食过夜的动物给予这些AM2降低剂。在4h之后，处死这些动物并且 分析AM2水平。

[1970] 通过断头术和放血将血液收集在EDTA-处理过的收集管中。将血液在4°C于1900g 离心10分钟(min)并且回收血浆并快速冰冻以用于后续分析。将脑从颅骨和后脑上移除。移 除小脑并且分开左半球和右半球。将左半球在_18°C下储存以用于测试化合物水平的定量 分析。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并且立即在干冰上冷冻并在-80°C下储 存直到匀浆以用于生化测定。

[1971] 将来自非转基因动物的小鼠脑重悬浮于含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001 或04693159001)的、每克组织8倍体积的0.4%DEA(二乙胺）/50mM NaCl中，例如，对于 〇• 158g的脑，添加1.264ml的0.4%DEA。在FastPrep-24系统（MP生物医学公司（MP Biomedicals))中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)在6m/s持续20秒将所有样品均质化。将 匀浆在221.300X g离心50min。然后将所得高速上清液转移到新的微量离心管(eppendorf) 中。将九份上清液用1份0.5M Tris-HCl(pH 6.8)中和并用来定量六0(总共的）和六042。

[1972] 为了定量脑匀浆的可溶级分中的仙(总共的）和AM2,使用了酶联免疫吸附测定。 简言之，在1.5ml微量离心管中在Ultraculture中制备标准品（合成的API-40以及AW-42的 稀释液，Bachem公司），其中最终浓度范围从10000至0.3pg/ml。将样品和标准品与用于AM2 检测的HRP0-标记的N末端抗体以及与用于总A0检测的生物素酰化的中间-结构域(mid-domain)抗体4G8共孵育。然后将50yl的共辄物/样品或共辄物/标准品混合物添加到抗体包 被的板上(对于AM2检测，捕获抗体选择性地识别AM2的C末端，抗体JRF/cAM2/26，对于总 AP检测，捕获抗体选择性地识别AP的N末端，抗体JRF/rAP/2)。允许该板在4°C孵育过夜以允 许抗体_淀粉样蛋白复合物的形成。根据制造商的说明书(皮尔斯公司（Pierce Corp.)，伊 利诺伊州罗克福德市），在这种孵育以及随后的洗涤步骤之后，通过添加 Quanta Blu荧光过 氧化物酶底物来完成用于AM2定量的ELISA。在10min至15min之后进行读数(在320nm处激 发/在420nm处发射）。

[1973] 针对总AP检测，根据制造商的说明书(皮尔斯公司，伊利诺伊州罗克福德市），添加 链霉亲和素-过氧化物酶 -共辄物，60min之后进行一个另外的洗涤步骤并且添加 Quanta Blu焚光过氧化物酶底物。在10min至15min之后进行读数（在320nm处激发/在420nm处发 射)。

[1974] 在这种模式中，相比于未处理的动物AM2降低是有利的，具体地具有至少10%的A M2降低，更具体地具有至少20 %的AM2降低.

[1975] B~2)Ag38

[1976] 本发明的AP38增加剂可以用于治疗哺乳动物（例如人）中的AD，或可替代地，在动 物模型，例如但不局限于，小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可以不被诊断为患有AD， 或可以不具有针对AD的遗传易感性，但是可以是转基因的，使得它以类似于在罹患AD的人 类中见到的方式过度产生并最终沉积A0。

[1977] 可以使用任何标准方法以任何标准形式给予AP38增加剂。例如但不局限于，AP38 增加剂可以处于口服或通过注射摄入的液体、片剂或胶囊的形式。AP38增加剂可以按足以 显著增加在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)、或脑中的AP38的水平的任何剂量给予。

[1978] 为了确定AP38增加剂的急性给药是否会增加体内AP38水平，使用了非转基因的啮 齿动物，例如，小鼠或大鼠。检查用A038增加剂处理的动物并与未处理或用载体处理的那些 进行比较，并且通过标准技术，例如，使用ELISA对可溶性A038以及总A0的脑水平进行定量。 处理周期从小时(h)至天变化，并且一旦效应起始时程可以确立，基于AP38增加的结果调节 处理周期。

[1979] 显示了用于测量体内AP38增加的一个典型实验方案，但这只是可以用来优化可检 出的A0水平的许多变化中的一种。例如，A038增加剂被配制到于水中的20% Captisol® (0-环糊精的磺丁基醚)或20 %羟丙基0环糊精中。以单次口服剂量或通过任何可接受的给药途 径向禁食过夜的动物给予这些Af338增加剂。在4h之后，处死这些动物并且分析Af338水平。

[1980] 通过断头术和放血将血液收集在EDTA-处理过的收集管中。将血液在4 °C于1900g 离心10分钟(min)并且回收血浆并快速冰冻以用于后续分析。将脑从颅骨和后脑上移除。移 除小脑并且分开左半球和右半球。将左半球在_18°C下储存以用于测试化合物水平的定量 分析。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并且立即在干冰上冷冻并在-80°C下储 存直到匀浆以用于生化测定。

[1981] 将来自非转基因动物的小鼠脑重悬浮于含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001 或04693159001)的、每克组织8倍体积的0.4%DEA(二乙胺）/50mM NaCl中，例如，对于 〇• 158g的脑，添加1.264ml的0.4%DEA。在FastPrep-24系统（MP生物医学公司（MP Biomedicals))中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)在6m/s持续20秒将所有样品均质化。将 匀浆在221.300X g离心50min。然后将所得高速上清液转移到新的微量离心管(eppendorf) 中。将九份上清液用1份0.5M Tris-HCl(pH 6.8)中和并用来定量六0(总共的）和六038。

[1982] 为了定量脑匀浆的可溶级分中的仙(总共的）和如38,使用了酶联免疫吸附测定。 简言之，在1.5ml微量离心管中在Ultraculture中制备标准品（合成的API-40以及AW-38的 稀释液，ANASPEC)，其中最终浓度范围从10000至0.3pg/ml。将样品和标准品与用于Af338检 测的H R P 0 -标记的N末端抗体以及与用于总A 0检测的生物素酰化的中间-结构域（m i d -domain)抗体4G8共孵育。然后将50yl的共辄物/样品或共辄物/标准品混合物添加到抗体包 被的板上(对于AP38检测，捕获抗体选择性地识别AP38的C末端，抗体J&JPRD/AP38/5，对于 总AP检测，捕获抗体选择性地识别AP的N末端，抗体JRF/rAP/2)。允许该板在4°C孵育过夜以 允许抗体-淀粉样蛋白复合物的形成。根据制造商的说明书(皮尔斯公司(Pierce Corp.)， 伊利诺伊州罗克福德市），在这种孵育以及随后的洗涤步骤之后，通过添加 Quanta Blu荧光 过氧化物酶底物来完成用于A038定量的ELISA。在lOmin至15min之后进行读数(在320nm处 激发/在420nm处发射）。

[1983] 针对总AP检测，根据制造商的说明书(皮尔斯公司，伊利诺伊州罗克福德市），添加 链霉亲和素-过氧化物酶 -共辄物，60min之后进行一个另外的洗涤步骤并且添加 Quanta Blu焚光过氧化物酶底物。在lOmin至15min之后进行读数（在320nm处激发/在420nm处发 射)。

[1984] 在这种模式中，相比于未处理的动物AP38增加是有利的，具体地具有至少10%的A 038增加，更具体地具有至少20 %的A038增加。

[1985] B-3)结果

[1986] 结果示于表4中（剂量30mg/kg 口服给药）（将针对作为对照的未处理的动物的值 (Ctrl)设置在 100):

[1989] B~lb)Ag42

[1990] 本发明的AM2肽降低剂可以用于治疗哺乳动物（例如人）中的AD，或可替代地，在 动物模型，例如但不局限于，小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可以不被诊断为患有 AD，或可以不具有针对AD的遗传易感性，但是可以是转基因的，使得它以类似于在罹患AD的 人类中见到的方式过度产生并最终沉积A0。

[1991] 可以使用任何标准方法以任何标准形式给予AM2降低剂。例如但不局限于，AM2 降低剂可以处于口服或通过注射摄入的液体、片剂或胶囊的形式。AM2降低剂可以按足以 显著降低在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF )、或脑中的AM2的水平的任何剂量给出。

[1992] 为了确定AM2降低剂的急性给药是否会降低体内AM2水平，使用了非转基因的啮 齿动物，例如，小鼠或大鼠。检查用AM2降低剂处理的动物并与未处理或用载体处理的那些 进行比较，并且通过中尺度发现(Meso Scale Discovery's)(MSD)电化学发光检测技术对 可溶性如42、404〇、4038、以及如37的脑水平进行定量。处理周期从小时〇1)至天变化，并且 一旦效应起始时程可以确立，基于AM2降低的结果调节处理周期。

[1993] 显示了用于测量体内AM2降低的一个典型实验方案，但这只是可以用来优化可检 出的A 0水平的许多变化中的一种。例如，A M 2降低化合物被配制到于水中的2 0 % Captisol® (0-环糊精的磺丁基醚)或20%羟丙基0环糊精中。以单次口服剂量或通过任何 可接受的给药途径向禁食过夜的动物给予这些AM2降低剂。在4h之后，处死这些动物并且 分析AM2水平。

[1994] 通过断头术和放血将血液收集在EDTA-处理过的收集管中。将血液在4 °C于1900g 离心10分钟(min)并且回收血浆并快速冰冻以用于后续分析。将脑从颅骨和后脑上移除。移 除小脑并且分开左半球和右半球。将左半球在_18°C下储存以用于测试化合物水平的定量 分析。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并且立即在干冰上冷冻并在-80°C下储 存直到匀浆以用于生化测定。

[1995] 将来自非转基因动物的小鼠脑重悬浮于含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001 或04693159001)的、每克组织8倍体积的0.4%DEA(二乙胺）/50mM NaCl中，例如，对于 〇• 158g的脑，添加1.264ml的0.4%DEA。在FastPrep-24系统（MP生物医学公司（MP Biomedicals))中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)在6m/s持续20秒将所有样品均质化。将 匀浆在20800x g离心5min并收集上清液。将上清液在221.300X g离心50min。然后将所得高 速上清液转移到新的微量离心管（eppendorf)中。将九份上清液用1份0.5M Tris-HCl(pH 6.8)中和并用来定量A3。

[1996] 为了定量Af342、AMO、Af338和Af337在脑组织匀浆的可溶级分中的量，使用MSD的电 化学发光多路检测技术进行对AM2、Af340、Af338和Af337的同时特异检测。在本测定中，在MSD 4-plex板上涂覆针对A037(JRD/A037/3)、A038(J&JPRD/A038/5)、AM0(JRF/cAM0/28)、和A M2(JRF/cAM2/26)特异性的纯化的单克隆抗体。简言之，在1.5ml微量离心管中在 U1 traculture中制备标准品（合成的AM2、AMO、A038和A037的稀释液），其中最终浓度范围 从10000至0.3pg/m。将这些样品和标准品与作为检测抗体的针对Af3的N末端的磺基-标签标 记的JRF/rAP/2抗体共孵育。然后向该抗体涂覆的板添加50yl共辄物/样品或共辄物/标准 品混合物。允许该板在4°C孵育过夜以允许抗体-淀粉样蛋白复合物的形成。根据制造商的 说明书（中尺度发现(Meso Scale Discovery)，盖瑟斯堡(Gaitherburg)，MD)，在这种孵育 以及随后的洗涤步骤之后，通过添加读取缓冲液(read buffer)来完成该测定。

[1997] 始于该电极的电化学刺激发生时SULF0-TAG发光。使用MSD扇形仪表SI6000(MSD Sector instrument SI6000)用于信号读取。

[1998] 在这种模式中，相比于未处理的动物AM2降低是有利的，具体地具有至少10%的A M2降低，更具体地具有至少20 %的AM2降低.

[1999] B~2b)Ag38

[2000]本发明的AP38增加剂可以用于治疗哺乳动物（例如人）中的AD，或可替代地，在动 物模型，例如但不局限于，小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可以不被诊断为患有AD， 或可以不具有针对AD的遗传易感性，但是可以是转基因的，使得它以类似于在罹患AD的人 类中见到的方式过度产生并最终沉积A。

[2001] 可以使用任何标准方法以任何标准形式给予AP38增加剂。例如但不局限于，AP38 增加剂可以处于口服或通过注射摄入的液体、片剂或胶囊的形式。AP38增加剂可以按足以 显著增加在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)、或脑中的AP38的水平的任何剂量给出。

[2002]为了确定AP38增加剂的急性给药是否会增加体内AP38水平，使用了非转基因的啮 齿动物，例如，小鼠或大鼠。检查用A038增加剂处理的动物并与未处理或用载体处理的那些 进行比较，并且通过MSD电化学发光检测技术对可溶性仙42、404〇、4038、以及仙37的脑水平 进行定量。处理周期从小时(h)至天变化，并且一旦效应起始时程可以确立，基于AP38增加 的结果调节处理周期。

[2003]显示了用于测量体内AP38增加的一个典型实验方案，但这只是可以用来优化可 检出的A0水平的许多变化中的一种。例如，A038增加剂被配制到于水中的20% Captisol® (0-环糊精的磺丁基醚)或20%羟丙基0环糊精中。以单次口服剂量或通过任何可接受的给 药途径向禁食过夜的动物给予这些A038增加剂。在4h之后，处死这些动物并且分析A038水 平。

[2004] 通过断头术和放血将血液收集在EDTA-处理过的收集管中。将血液在4°C于1900g 离心10分钟(min)并且回收血浆并快速冰冻以用于后续分析。将脑从颅骨和后脑上移除。移 除小脑并且分开左半球和右半球。将左半球在_18°C下储存以用于测试化合物水平的定量 分析。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并且立即在干冰上冷冻并在-80°C下储 存直到匀浆以用于生化测定。

[2005] 将来自非转基因动物的小鼠脑重悬浮于含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001 或04693159001)的、每克组织8倍体积的0.4%DEA(二乙胺）/50mM NaCl中，例如，对于 〇• 158g的脑，添加1.264ml的0.4%DEA。在FastPrep-24系统（MP生物医学公司（MP Biomedicals))中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)在6m/s持续20秒将所有样品均质化。将 匀浆在20800x g离心5min并收集上清液。将上清液在221.300X g离心50min。然后将所得高 速上清液转移到新的微量离心管（eppendorf)中。将九份上清液用1份0.5M Tris-HCl(pH 6.8)中和并用来定量A3。

[2006] 为了定量Af342、Af340、Af338和Af337在脑组织匀浆的可溶级分中的量，使用MSD的电 化学发光多路检测技术进行对AM2、Af340、Af338和Af337的同时特异检测。在本测定中，在MSD 4-plex板上涂覆针对A037(JRD/A037/3)、A038(J&JPRD/A038/5)、AM0(JRF/cAM0/28)、和A M2(JRF/cAM2/26)特异性的纯化的单克隆抗体。简言之，在1.5ml微量离心管中在 Ultraculture中制备标准品（合成的AM2、AMO、A038和A037的稀释液），其中最终浓度范 围从10000至0.3pg/m。将这些样品和标准品与作为检测抗体的针对Af3的N末端的磺基-标签 标记的JRF/rAP/2抗体共孵育。然后向该抗体涂覆的板添加50yl共辄物/样品或共辄物/标 准品混合物。允许该板在4°C孵育过夜以允许抗体-淀粉样蛋白复合物的形成。根据制造商 的说明书（中尺度发现(MesoScale Discovery)，盖瑟斯堡(Gaitherburg)，MD)，在这种孵育 以及随后的洗涤步骤之后，通过添加读取缓冲液来完成该测定。

[2007] 始于该电极的电化学刺激发生后SULF0-TAG发光。使用MSD扇形仪表SI6000用于信 号读取。

[2008]在这种模式中，相比于未处理的动物Af338增加是有利的，具体地具有至少10%的A 038增加，更具体地具有至少20 %的A038增加。

[2009] B_3b)结果

[2010]结果示于表5中（剂量30mg/kg 口服给药）（将针对作为对照的未处理的动物的值 (Ctrl)设置在 100):

[2012]

[2013] *对于化合物80,该测试未被完全确认。

[2014] 组合物实例

[2015] 如遍及这些实例中所用的"活性成分"（a. i.)涉及一种式⑴化合物，包括其任何 互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物;具体涉及所示例的化 合物中任一者。

[2016] 用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：

[2017] 1 •片剂 活性成分 5到_ _50mg 磷酸二4弓 20 mg

[2018] 孔抱 K) ing 滑石 10 mg 硬脂酸镁 5 mg.

[2019] 马铃薯淀粉补足到200 mg

[2020] 2.悬浮液

[2021]制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg 羧甲基纤维素钠、lmg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水补足到lml。

[2022] 3.可注射剂

[2023] 通过在〇. 9 %NaCl水溶液中或在按体积计10 %丙二醇（在水中）中搅拌1.5 % (重 量/体积)活性成分来制备一种肠胃外组合物。

[2024] 4.软膏剂 活性成分 5到1000 mg 硬脂醇 3g

[2025] 羊毛脂 白凡士林 15 g. 水 补足到100 g

[2026] 在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由 相同量的所示例的化合物中任一者置换。