人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂转让专利
申请号 : CN201380043596.7
文献号 : CN104583214B
文献日 : 2017-06-09
发明人 : B·N·奈杜 , M·帕特尔 , S·德安德烈亚 , Z·B·郑 , T·P·康诺利 , D·R·兰利 , K·皮斯 , Z·王 , M·A·沃克 , J·F·卡多
申请人 : 百时美施贵宝公司
摘要 :
本公开一般地涉及式I化合物，包括用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物及方法。本公开提供新的HIV抑制剂、含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。
权利要求 :
1.一种化合物或其可药用盐，所述化合物为(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,
28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-
2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸；
2.可用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗量的权利要求1的化合物及可药用载体。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐以及至少一种其他药剂在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途，该其他药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂及HIV整合酶抑制剂。
说明书 :
人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
背景技术
[0001] 本发明一般地涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物及方法。本发明提供新的HIV抑制剂、含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。
[0002] 已将人类免疫缺陷病毒(HIV)鉴别为造成后天性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，该综合征为特征在于破坏免疫系统且不能摆脱危及生命的机会性感染的致命性疾病。
最近统计数据指示，全球有多达3330万人感染该病毒(UNAIDS Report on the Global
AIDS Epidemic 2010)。除了已感染的大量个体外，该病毒亦在继续蔓延。来自1998年的估算表明仅在该年就有近600万例新增感染。同年，与HIV及AIDS相关的死亡有约250万。
最近统计数据指示，全球有多达3330万人感染该病毒(UNAIDS Report on the Global
AIDS Epidemic 2010)。除了已感染的大量个体外，该病毒亦在继续蔓延。来自1998年的估算表明仅在该年就有近600万例新增感染。同年，与HIV及AIDS相关的死亡有约250万。
[0003] 目前有诸多可用于抵抗该感染的抗病毒药物。这些药物可基于其所靶向的病毒蛋白质或其作用模式分类。特定而言，沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)、安普那韦(amprenavir)、呋山那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)及替拉那韦(tipranavir)为由HIV表达的天冬胺酰蛋白酶的竞争性抑制剂。叠氮胸苷(Zidovudine)、去羟肌苷、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎昔他滨(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitabine)、替替诺福韦(tenofovir)及阿巴卡韦(abacavir)表达为底物仿真物以终止病毒cDNA合成的核苷(酸)逆转录酶抑制剂。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平
(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)及依曲韦林(etravirine)经由非竞争性(或无竞争)机制抑制病毒cDNA合成。恩夫韦地(Enfuvirtide)及马拉韦罗
(maraviroc)抑制病毒进入宿主细胞。HIV整合酶抑制剂拉替拉韦(raltegravir，MK-0518,)亦已经批准用于已接受治疗的患者，且已明确，此类抑制剂作为含有不同类别
HIV抑制剂的组合方案的一部分极其有效。
(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)及依曲韦林(etravirine)经由非竞争性(或无竞争)机制抑制病毒cDNA合成。恩夫韦地(Enfuvirtide)及马拉韦罗
(maraviroc)抑制病毒进入宿主细胞。HIV整合酶抑制剂拉替拉韦(raltegravir，MK-0518,)亦已经批准用于已接受治疗的患者，且已明确，此类抑制剂作为含有不同类别
HIV抑制剂的组合方案的一部分极其有效。
[0004] 单独使用时，这些药物可有效地减少病毒复制：然而，该效应仅为暂时的，此乃因该病毒容易对所有已知用作单一疗法的药剂产生抗性。另一方面，组合疗法已在诸多患者中证明在减少病毒及抑制抗性出现二者方面皆极其有效。在已广泛使用组合疗法的美国，HIV相关死亡数目已急剧下降(Palella,F.J.；Delany,K.M.；Moorman,A.C.；Loveless,M.O.；Furher,J.；Satten,G.A.；Aschman,D.J.；Holmberg,S.D.N.Engl.J.Med.1998,338,
853-860)。
853-860)。
[0005] 遗憾的是，并非所有患者皆对此疗法有反应，且此疗法对大量患者无效。实际上，初步研究表明，在抑制性组合中至少一种药物最终对约30-50％的患者无效。治疗无效在多数情况下为由于出现病毒抗性所致。病毒抗性进而为由以下原因组合所致：感染过程期间HIV-1的复制速率、与病毒聚合酶相关的相对较高的病毒突变率及HIV感染个体在服用其规定药剂时没有坚持使用。很明显，需要新的抗病毒剂，其优选具有抵抗已经对当前经批准药物具有抗性的病毒的活性。其他重要因素包括较许多当前经批准的药物经改良的安全性及更便利的给药方案。
[0006] 已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、
WO2011015641、WO2011076765、WO2012003497、WO2012003498、WO2012033735、WO2012065963及WO2012066442。
WO2011015641、WO2011076765、WO2012003497、WO2012003498、WO2012033735、WO2012065963及WO2012066442。
[0007] 本发明提供技术优点，例如这些化合物为新的且可用于治疗HIV。另外，这些化合物在例如以下一或多个方面向医药用途提供优点：其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全特性或生物利用度。
发明内容
[0008] 本发明包括式I化合物(包括可药用盐)、其药物组合物及其在抑制HIV整合酶及治疗那些感染HIV或AIDS者中的用途。
[0009] 本发明的一个方面为式I化合物
[0010]
[0011] 其中：
[0012] R1为氢、烷基或环烷基；
[0013] R2为氢或烷基；
[0014] R3为氢、烷基或卤基；
[0015] R4为环烷基或Ar3；
[0016] 或R4为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，且经0至3个烷基取代基取代；
[0017] R5为氢或烷基；
[0018] Ar1为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；
[0019] Ar2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
[0020] Ar3为苯基、色满基或二氢苯并噁嗪基且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；
[0021] X1为CH、CH2、O、S或NR5；
[0022] X2为亚烷基或亚烯基；且
[0023] X3为CH、CH2、CH2O、O、S或NR5；
[0024] 或其可药用盐。
[0025] 本发明的另一方面为式I化合物，其中：
[0026] R1为氢或烷基；
[0027] R2为氢或烷基；
[0028] R3为氢、烷基或卤基；
[0029] R4为环烷基或Ar3；
[0030] 或R4为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，且经0至3个烷基取代基取代；
[0031] R5为氢或烷基；
[0032] Ar1为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；
[0033] Ar2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；
[0034] Ar3为苯基、色满基或二氢苯并恶嗪基且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；
[0035] X1为CH2、O、S或NR5；
[0036] X2为亚烷基或亚烯基；且
[0037] X3为CH、CH2、O、S或NR5；
[0038] 或其可药用盐。
[0039] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为烷基；R2为烷基；R3为氢；R4为Ar3或为经0至3个烷基取代基取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基；Ar1为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；Ar2为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；Ar3为经0至3个选自以下的取代基取代的二氢苯并噁嗪基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基；X1为CH2或O；X2为亚烷基或亚烯基；且X3为CH、CH2或O；或其可药用盐。
[0040] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为烷基；R2为烷基；R3为氢；R4为Ar3或为经0至1个烷基取代基的哌啶基；Ar1为苯基；Ar2为苯基；Ar3为经0至1个卤基或烷基取代基取代的二氢苯并噁嗪基；X1为CH2或O；X2为亚烷基或亚烯基；且X3为CH、CH2或O；或其可药用盐。
[0041] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为烷基；R2为烷基；R3为氢；R4为Ar3或为经0至1个烷基取代基取代的哌啶基；Ar1为苯基；Ar2为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CON(R5)2；Ar3为经0至1个卤基或烷基取代基取代的二氢苯并噁嗪基；X1为CH2或O；X2为亚烷基或亚烯基；且X3为CH、CH2或O；或其可药用盐。
[0042] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为烷基，R2为烷基且R3为氢。
[0043] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R4为Ar3或为经0至3个烷基取代基取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基。
[0044] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R4为Ar3。
[0045] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R4为经0至3个烷基取代基取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基。
[0046] 本发明的另一方面为式I化合物，其中R4为经0至3个烷基取代基取代的哌啶基。
[0047] 本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar1为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基。
[0048] 本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar1为苯基。
[0049] 本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar2为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CON(R5)2。
[0050] 本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar2为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及CON(R5)2。
[0051] 本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar3为苯基、色满基或二氢苯并噁嗪基且经0至3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基。
[0052] 本发明的另一方面为式I化合物，其中Ar3为经0至3个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基。
[0053] 本发明的另一方面为式I化合物，其中X1为CH2或O；X2为亚烷基或亚烯基；且X3为CH、CH2或O。
[0054] 除非另有说明，否则这些术语具有以下含义。“烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“亚烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链的二价烷基。“亚烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链二价烯烃基。“环烷基”意指由3至7个碳构成的单环系统。“羟基烷基”、“烷氧基”及具有取代烷基部分的其他术语包括烷基部分的由1至6个碳原子构成的直链及支链异构体。“亚烷氧基”意指由1至6个碳构成的直链或支链二价烷氧基，例如，-CH2CH2CH2O-。“亚烯氧基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链的二价烯烃氧基，例如，-CH＝CHCH2O-。“卤基”包括氟、氯、溴及碘。“卤基”包括由卤基限定的取代基中所有经单卤基取代至经全卤基取代的卤化异构体，例如，“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代苯基”及“卤基苯氧基”。“芳基”包括碳环及杂环芳香族取代基。藉由化学绘图所说明的欲键合至多环系统(例如二环系统)上的可变位置的取代基意在表示键合至该环上其被绘示所欲连接之处。括号内及多括号内术语意欲向那些本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语表示进一步经取代基R取代的烷基取代基。
[0055] 本发明包括化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为那些其中相对离子不会显著地促成化合物的生理活性或毒性且因此起到药理学等效物的作用者。这些盐可根据常见有机技术采用市售试剂制得。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及羟萘甲酸盐。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星青霉素(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺(meglumine)、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇及锌。
[0056] 本发明一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体及非对映异构体。制备及分离立体异构体的方法为本领域已知。本发明包括化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体及旋转异构体。
[0057] 本发明意欲包括出现于本化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数者。作为一般实例且并不限于此，氢的同位素包括氘及氚。碳的同13 14
位素包括 C及 C。经同位素标记的本发明化合物通常可藉由本领域技术人员已知的常规
技术来制备，或可藉由与本文中所述方法类似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。这些化合物可具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标准物及试剂。在稳定同位素的情况下，这些化合物可具有有利地修改生物学、药理学或药物代谢动力学性质的潜力。
位素包括 C及 C。经同位素标记的本发明化合物通常可藉由本领域技术人员已知的常规
技术来制备，或可藉由与本文中所述方法类似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。这些化合物可具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标准物及试剂。在稳定同位素的情况下，这些化合物可具有有利地修改生物学、药理学或药物代谢动力学性质的潜力。
[0058] 生物学方法
[0059] HIV复制的抑制。构造重组NL-Rluc病毒，其中用水母(Renilla)荧光素酶基因替代来自NL4-3的nef基因的一部分。藉由两种质粒pNLRLuc及pVSVenv的共转染来制备NL-RLuc病毒。pNLRLuc含有克隆至PvuII位点的pUC18中的NL-Rluc DNA，而pVSVenv含有连接至LTR启动子的VSV G蛋白的基因。根据制造商的指示使用来自Invitrogen(Carlsbad,CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒，在293T细胞中，以pNLRLuc对pVSVenv的1:3比率进行转染，且在MT-2细胞中滴定所生成的假型病毒。进行易感性分析时，在化合物存在下使用经过滴定的病毒来感染MT-2细胞，且在5天培育后，对细胞进行处理并由荧光素酶的表达量定量病毒生长程度。这提供了定量病毒生长程度且因此定量测试化合物的抗病毒活性的简单且容易的方法。使用来自Promega(Madison,WI)的Dual Luciferase试剂盒定量荧光素酶。
[0060] 在经过连续稀释的化合物存在下进行培育，测定病毒对化合物的易感性。藉由指数形式的中值效应方程式来计算50％有效浓度(EC50)，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/药物浓度)m](Johnson VA,Byington RT.Infectivity Assay.In Techniques in HIV Research.ed.Aldovini A,Walker BD.71-76.New York:Stockton Press.1990)。在以下两种血清条件下评估化合物的抗病毒活性：10％FBS或45mg/ml人类血清白蛋白/10％FBS，且使用来自至少2次实验的结果来计算EC50值。在表1中所示的抗病毒活性为在10％FBS中测定。表1.
[0061]实例 EC50μM 实例 EC50μM
1 0.853 54 0.13
2 0.722 55 0.014
3 0.418 56 0.351
4 0.125 57 0.300
5 0.030 58 0.074
6 0.054 59 0.008
7 3.51 60 0.084
8 0.051 61 0.010
9 3.676 62 0.007
10 0.237 63 0.007
11 1.269 64 0.026
12 0.007 65 0.043
13 0.216 66 0.043
14 0.383 67 0.109
15 0.004 68 0.009
16 0.177 69 0.021
17 0.145 70 0.019
18 0.016 71 0.003
19 0.021 72 0.015
20 0.005 73 0.006
21 0.007 74 0.036
22 0.036 75 0.034
23 0.011 76 0.029
24 0.008 77 0.021
25 0.038 78 0.031
26 0.041 79 0.038
27 0.010 80 n.d.
28 0.040 81 0.013
1 0.853 54 0.13
2 0.722 55 0.014
3 0.418 56 0.351
4 0.125 57 0.300
5 0.030 58 0.074
6 0.054 59 0.008
7 3.51 60 0.084
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9 3.676 62 0.007
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11 1.269 64 0.026
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13 0.216 66 0.043
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15 0.004 68 0.009
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19 0.021 72 0.015
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26 0.041 79 0.038
27 0.010 80 n.d.
28 0.040 81 0.013
[0062]29 0.018 82 0.020
30 0.027 83 0.025
31 0.006 84 0.012
32 0.009 85 0.021
33 0.008 86 0.052
34 0.014 87 0.009
35 0.010 88 0.086
36 0.034 89 0.110
37 0.002 90 0.157
38 0.002 91 0.047
39 0.118 92 0.968
40 0.034 93 0.095
41 0.180 94 0.035
42 0.035 95 0.036
43 0.134 96 0.036
44 0.041 97 0.041
45 0.033 98 n.d.
46 0.010 99 0.020
47 0.014 100 n.d.
48 0.011 101 n.d.
49 0.009 102 n.d.
50 0.006 103 0.025
51 0.006 104 0.026
52 0.005 105 0.028
53 0.010 106 0.089
30 0.027 83 0.025
31 0.006 84 0.012
32 0.009 85 0.021
33 0.008 86 0.052
34 0.014 87 0.009
35 0.010 88 0.086
36 0.034 89 0.110
37 0.002 90 0.157
38 0.002 91 0.047
39 0.118 92 0.968
40 0.034 93 0.095
41 0.180 94 0.035
42 0.035 95 0.036
43 0.134 96 0.036
44 0.041 97 0.041
45 0.033 98 n.d.
46 0.010 99 0.020
47 0.014 100 n.d.
48 0.011 101 n.d.
49 0.009 102 n.d.
50 0.006 103 0.025
51 0.006 104 0.026
52 0.005 105 0.028
53 0.010 106 0.089
[0063] n.d.＝未测定
[0064] 药物组合物及使用方法
[0065] 本发明化合物抑制HIV复制。因此，本发明的另一方面为治疗人类患者的HIV感染的方法，其包含给药治疗有效量的式I化合物或其可药用盐与可药用载体。
[0066] 本发明的另一方面为式I化合物在制造用于治疗AIDS或HIV感染的药剂中的用途。
[0067] 本发明的另一方面为治疗人类患者的HIV感染的方法，其包含给药治疗有效量的式I化合物或其可药用盐与治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂，该其他药剂为选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂及HIV整合酶抑制剂。
[0068] 本发明的另一方面为其中该药剂为核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
[0069] 本发明的另一方面为其中该核苷HIV逆转录酶抑制剂为选自以下的方法：阿巴卡韦(abacavir)、去羟肌苷(didanosine)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定
(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、扎昔他滨(zalcitabine)及叠氮胸苷(zidovudine)或其可药用盐。
(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、扎昔他滨(zalcitabine)及叠氮胸苷(zidovudine)或其可药用盐。
[0070] 本发明的另一方面为其中该药剂为非核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
[0071] 本发明的另一方面为其中该非核苷HIV逆转录酶抑制剂为选自地拉韦定(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)及奈韦拉平(nevirapine)或其可药用盐的方法。
[0072] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV蛋白酶抑制剂的方法。
[0073] 本发明的另一方面为其中该HIV蛋白酶抑制剂为选自以下的方法：安普那韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)及呋山那韦
(fosamprenavir)或其可药用盐。
(fosamprenavir)或其可药用盐。
[0074] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV融合抑制剂的方法。
[0075] 本发明的另一方面为其中该HIV融合抑制剂为恩夫韦地(enfuvirtide)或T-1249或其可药用盐的方法。
[0076] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV附着抑制剂的方法。
[0077] 本发明的另一方面为其中该药剂为CCR5抑制剂的方法。
[0078] 本发明的另一方面为其中该CCR5抑制剂为选自以下的方法：Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140及UK-427,857或其可药用盐。
[0079] 本发明的另一方面为其中该药物为CXCR4抑制剂的方法。
[0080] 本发明的另一方面为其中该CXCR4抑制剂为AMD-3100或其可药用盐的方法。
[0081] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV出芽或成熟抑制剂的方法。
[0082] 本发明的另一方面为其中该出芽或成熟抑制剂为PA-457或其可药用盐的方法。
[0083] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV整合酶抑制剂的方法。
[0084] 本发明的另一方面为包含治疗有效量的式I化合物或其可药用盐与至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂的药物组合物，该其他药剂为选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂及HIV整合酶抑制剂及可药用载体。
[0085] 本发明的另一方面为其中该药剂为核苷HIV逆转录酶抑制剂的组合物。
[0086] 本发明的另一方面为其中该核苷HIV转录酶抑制剂为选自以下的组合物：阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎昔他滨及叠氮胸苷或其可药用盐。
[0087] 本发明的另一方面为其中该药剂为非核苷HIV逆转录酶抑制剂的组合物。
[0088] 本发明的另一方面为其中该非核苷HIV逆转录酶抑制剂为选自地拉韦定、依法韦仑及奈韦拉平或其可药用盐的组合物。
[0089] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV蛋白酶抑制剂的组合物。
[0090] 本发明的另一方面为其中该HIV蛋白酶抑制剂为选自以下的组合物：安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦及呋山那韦或其可药用盐。
[0091] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV融合抑制剂的组合物。
[0092] 本发明的另一方面为其中该HIV融合抑制剂为恩夫韦地或T-1249或其可药用盐的组合物。
[0093] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV附着抑制剂的组合物。
[0094] 本发明的另一方面为其中该药剂为CCR5抑制剂的组合物。
[0095] 本发明的另一方面为其中该CCR5抑制剂为选自以下的组合物：Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140及UK-427,857或其可药用盐。
[0096] 本发明的另一方面为其中该药物为CXCR4抑制剂的方法。
[0097] 本发明的另一方面为其中该CXCR4抑制剂为AMD-3100或其可药用盐的方法。
[0098] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV出芽或成熟抑制剂的组合物。
[0099] 本发明的另一方面为其中该出芽或成熟抑制剂为PA-457或其可药用盐的组合物。
[0100] 本发明的另一方面为其中该药剂为HIV整合酶抑制剂的组合物。
[0101] “组合”、“共给药”、“同时”及类似术语在提及给药式I化合物与至少一种抗HIV剂时意指，这些组份为组合抗反转录病毒疗法或高效抗反转录病毒疗法(HAART)的一部分，如AIDS及HIV感染领域从业者所理解的。
[0102] “治疗有效”意指提供有意义的患者益处所需的药剂量，如AIDS及HIV感染领域从业者所理解。一般而言，治疗目标为病毒负荷的抑制、免疫功能的恢复及保持、生活质量的改良以及HIV相关发病率及死亡率的降低。
[0103] “患者”意指感染HIV病毒且适于治疗的人，如AIDS及HIV感染领域从业者所理解的。
[0104] “治疗”、“疗法”、“治疗方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”及相关术语为如AIDS及HIV感染领域从业者所理解那样使用。
[0105] 本发明化合物通常以包括治疗有效量的式I化合物或其可药用盐及可药用载体的药物组合物给予且可含有常规赋形剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需的量。可药用载体为那些具有可接受的安全特性的习知载体。组合物涵盖所有常见固体及液体形
式，包括胶囊、锭剂、菱形锭剂及粉末以及液体悬浮液、糖浆、酏剂及溶液。组合物为使用常见调配技术制得，且通常将常规赋形剂(例如结合剂及湿润剂)及媒剂(例如水及醇)用于组合物。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1985)。
式，包括胶囊、锭剂、菱形锭剂及粉末以及液体悬浮液、糖浆、酏剂及溶液。组合物为使用常见调配技术制得，且通常将常规赋形剂(例如结合剂及湿润剂)及媒剂(例如水及醇)用于组合物。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1985)。
[0106] 固体组合物通常以剂量单位调配且优选为提供约1mg至1000mg活性成份/剂量的组合物。剂量的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。通常，其他抗反转录病毒剂将以类似于该临床上所用类别的药剂的单位范围存在。通常，此为0.25-1000mg/单位。
[0107] 液体组合物通常在剂量单位范围中。通常，液体组合物将在1-100mg/mL的单位剂量范围中。剂量的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。通常，其他抗反转录病毒剂将以类似于该临床上所用类别的药剂的单位范围存在。通常，此为1-100mg/mL。
[0108] 本发明涵盖所有常规给药模式；优选为经口及非经肠方法。通常，给药方案将类似于临床上所用其他抗反转录病毒剂。通常，日剂量将为每天1-100mg/kg体重。通常，经口需要较多化合物且非经肠需要较少化合物。然而，具体给药方案将由医师利用合理的医学判断来确定。
[0109] 本发明亦涵盖其中化合物为以组合疗法给予的方法。亦即，该化合物可结合可用于治疗AIDS及HIV感染的其他药剂但与其分开使用。这些药剂中的一些包括HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽及成熟抑制剂、免疫调节剂及抗感染剂。在这些组合方法中，式I化合物通常将结合其他药剂以每天1-100mg/kg体重的日剂量给予。其他药剂通常将以治疗所用量给药。然而，具体给药方案将由医师利用合理的医学判断来确定。
[0110] 合成方法
[0111] 本发明化合物可藉由各种本领域已知方法(包括以下方案及具体实施例部分中的那些)制备。合成方案中所示的结构编号及变量编号与权利要求或说明书中其余部分中的结构或变量编号不同且不应与其混淆。方案中的变量仅意欲说明如何制备一些本发明化合物。本发明并不限于上述说明性实例且应在所有方面将实例视为说明性而不具有限制性，参照随附权利要求，而非上述实例，且因此意欲涵盖属于权利要求等效的含义及范围内的所有变化。
[0112] 用于方案及实例中的缩写通常依照本领域所用惯例。用于说明书及实例中的化学缩写定义如下：“KHMDS”为双(三甲基甲硅烷基)氨化钾；“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺；“HATU”为六氟磷酸O-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；“MeOH”为甲醇；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；”rt”为室温或滞留时间(上下文会规定)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“Et2O”为乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCM”为二氯甲烷；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙胺；“DEAD”为偶氮二甲酸二乙酯；且“DIAD”为偶氮二甲酸二异丙酯。
[0113] 本文所用缩写定义如下：“1×”为一次，“2×”为两次，“3×”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量(equivalent或equivalents)，“g”为克(gram或grams)，“mg”为毫克(milligram或milligrams)，“L”为升(liter或liters)，“mL”为毫升(milliliter或milliliters)，“μL”为微升(microliter或microliters)，“N”为当量浓度(normal)，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔(millimole或millimoles)，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英吋，“conc.”为浓缩物，“sat”或“sat’d”为饱和，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，”MS”或“Mass Spec”为质谱法，“ESI”为电喷洒离子化质谱法，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨率质谱法，“LCMS”为液相层析质谱法，“HPLC”为高压液相层析，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层层析，“NMR”为核磁共振谱法，“1H”为质子，“δ”为德耳塔(delta)，“s”为单峰，“d”为双峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员的立体化学标号。
[0114] 一些化合物可根据方案I自适当地经取代的杂环I-1合成，化合物I-1及I-2可自市面购得或藉由本领域已知反应合成。中间体I-3可藉由本领域已知或如下文实例中所述的程序使用化合物I-1及化合物I-2制备。中间体I-3可使用那些本领域技术人员已知的条件经由中间体I-4转化成中间体I-5。中间体I-5可藉由本领域已知反应(包括Davis氧化)氧化成中间体I-6。中间体I-6可藉由已知条件(包括戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化)氧化成中间体I-7。中间体I-7可使用已知条件在催化手性配体存在下还原成手性中间体I-8。中间体I-8可藉由已知条件(包括乙酸叔丁基酯及高氯酸)转变成中间体I-9。使用本领域已知条件
(包括Suzuki偶合)将芳基依序偶合成中间体I-9可提供中间体10及11。硼酸盐或硼酸偶合试剂可自市面购得或藉由本领域已知反应制备(例如，PCT申请WO20090662285)。中间体I-
11可藉由本领域已知条件(包括闭环复分解)转变成中间体I-12。中间体I-12的水解可提供产物I-13，这些产物I-13可使用本领域已知条件转变成I-14。
(包括Suzuki偶合)将芳基依序偶合成中间体I-9可提供中间体10及11。硼酸盐或硼酸偶合试剂可自市面购得或藉由本领域已知反应制备(例如，PCT申请WO20090662285)。中间体I-
11可藉由本领域已知条件(包括闭环复分解)转变成中间体I-12。中间体I-12的水解可提供产物I-13，这些产物I-13可使用本领域已知条件转变成I-14。
[0115] 方案I.
[0116]
[0117] 中间体I-4可藉由本领域已知方法转化成最终化合物II-5及II-6，如方案II中所概述。
[0118] 方案II
[0119]
[0120] 中间体II-5可藉由本领域已知方法转化成最终化合物III-4及III-6，如方案III中所概述。
[0121] 方案III
[0122]
[0123] 中间体I-4可藉由本领域已知方法转化成最终化合物IV-5及IV-6，如方案IV中所概述。
[0124] 方案IV
[0125]
[0126] 中间体V-1可藉由本领域已知方法转化成最终化合物V-4及V-5，如方案V中所概述。
[0127] 方案V
[0128]
[0129] 藉由那些本领域技术人员已知的方法藉由正相管柱层析在硅胶管柱上使用适当溶剂系统来纯化本文所述化合物。藉由梯度洗脱在C18制备型管柱(5μm)上使用流动相A：9:
1H2O/乙腈(含有10mM NH4OAc)及流动相B：A：9:1乙腈/H2O(含有10mM NH4OAc)或流动相A：
95:5H2O/MeOH(含有20mM NH4OAc)及流动相B：95:5MeOH/H2O(含有20mM NH4OAc)来实施此实验部分中所提及的制备型HPLC纯化。
1H2O/乙腈(含有10mM NH4OAc)及流动相B：A：9:1乙腈/H2O(含有10mM NH4OAc)或流动相A：
95:5H2O/MeOH(含有20mM NH4OAc)及流动相B：95:5MeOH/H2O(含有20mM NH4OAc)来实施此实验部分中所提及的制备型HPLC纯化。
[0130] 中间体1
[0131]
[0132] 3-(3-溴苯基)-3-氧代丙腈：将乙腈(21.86mL,419mmol)添加至60％NaH(7.25g,181mmol)存于THF(150mL)中的搅拌悬浮液中。然后，添加3-溴苯甲酸甲酯(30g,140mmol)并在75℃下将混合物加热4h。在冷却至室温后，添加水、之后1N HCl(200mL)，并用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物，用饱和NaHCO3溶液(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以提供呈浅黄色固体的3-(3-溴苯基)-3-氧代丙腈(29g,129mmol,93％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(t,J＝1.7Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.83(ddd,J＝8.0,2.0,1.1Hz,1H),7.45(t,J＝
7.9Hz,1H),4.08(s,2H)。
7.9Hz,1H),4.08(s,2H)。
[0133] 中间体2
[0134]
[0135] 3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-胺：将3-(3-溴苯基)-3-氧代丙腈(35g,156mmol)与水合肼(11.34mL,234mmol)存于乙醇(600mL)中的混合物回流16h。然后将该混合物冷却并在真空中浓缩。用二氯甲烷稀释粗制产物并搅拌5min。过滤固体并干燥，以提供呈灰白色固体的3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-胺(30g,126mmol,81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(br.s.,0.4H),11.66(br.s.,0.6H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.45
(d,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.18(m,1H),5.78(br.s.,1H),5.08(br.s.,1.2H),4.68(br.s.,
0.8H)。LCMS(M+H)＝240.1。
(d,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.18(m,1H),5.78(br.s.,1H),5.08(br.s.,1.2H),4.68(br.s.,
0.8H)。LCMS(M+H)＝240.1。
[0136] 中间体3
[0137]
[0138] 2-(2-(3-溴苯基)-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯：3升三颈烧瓶配备有机械搅拌器及加热套。将3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-胺(84.9g,357mmol)、2-乙酰基琥珀酸二甲酯(73.8g,392mmol)及对甲苯磺酸一水合物(1.357g,7.13mmol)存于邻二
甲苯(1500mL)中的悬浮液加热至回流(135℃量测的内部温度)并保持3.5h。关闭加热，用己烷(1000mL)稀释反应物并将其缓慢冷却过夜。藉由过滤收集固体。用己烷洗涤滤饼并在真空中过夜干燥，以提供呈白色粉状固体的2-(2-(3-溴苯基)-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]
1
嘧啶-6-基)乙酸甲酯(132.21g,334mmol,94％产率)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.47(s,
1H),8.18(t,J＝1.7Hz,1H),8.02(dt,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.45(t,J＝
7.9Hz,1H),6.69(s,1H),3.63(s,3H),3.58(s,2H),2.34(s,3H)。LCMS(M+H)＝376.4。
甲苯(1500mL)中的悬浮液加热至回流(135℃量测的内部温度)并保持3.5h。关闭加热，用己烷(1000mL)稀释反应物并将其缓慢冷却过夜。藉由过滤收集固体。用己烷洗涤滤饼并在真空中过夜干燥，以提供呈白色粉状固体的2-(2-(3-溴苯基)-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]
1
嘧啶-6-基)乙酸甲酯(132.21g,334mmol,94％产率)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.47(s,
1H),8.18(t,J＝1.7Hz,1H),8.02(dt,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.45(t,J＝
7.9Hz,1H),6.69(s,1H),3.63(s,3H),3.58(s,2H),2.34(s,3H)。LCMS(M+H)＝376.4。
[0139] 中间体4
[0140]
[0141] 2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸酯：将2-(2-(3-溴苯基)-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(133g,354mmol)与N,N-二甲基苯胺(62.7ml,495mmol)存于POCl3(450ml)中的混合物加热(120℃油浴)2.5h。将反应冷却，然后在减低压力下浓缩。自甲苯(3×300mL)干燥残余物并将悬浮于EtOAc(600mL)中的残余物以维持冷温度的速率倾倒至冰水中。然后稀释(EtOAc,300mL)乳液并经由滤纸牵引合并层以收集固体。用若干份EtOAc洗涤固体，然后风干。将经过滤固体悬浮于EtOAc及己烷(各自为500mL)中并搅拌10min，然后过滤。用己烷洗涤滤饼并在真空中干燥，以提供呈淡绿色固体的2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(121.7g,
300mmol,85％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.25(t,J＝1.8Hz,1H),8.09(dt,J＝7.8,
1.3Hz,1H),7.63-7.70(m,1H),7.45-7.54(m,1H),7.40(s,1H),4.04(s,2H),3.71(s,3H),
2.58(s,3H)。LC/MS(085-04,M+H)＝396.1。
300mmol,85％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.25(t,J＝1.8Hz,1H),8.09(dt,J＝7.8,
1.3Hz,1H),7.63-7.70(m,1H),7.45-7.54(m,1H),7.40(s,1H),4.04(s,2H),3.71(s,3H),
2.58(s,3H)。LC/MS(085-04,M+H)＝396.1。
[0142] 中间体5
[0143]
[0144] 2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯：将2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(1g,2.53mmol)及NaI(1.519g,10.14mmol)悬浮于乙腈(10mL)中并在80℃下将所得混合物加热5h。在冷却至室温后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物并用水(25mL)及Na2S2O3水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后将粗制物与乙酸乙酯/己烷一起研磨，以提供呈灰白色固体的2-(2-(3-溴苯基)-
7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(1g,2.057mmol,81％产率)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.0,
2.0,1.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H),4.02(s,2H),3.79(s,3H),2.66(s,
3H)。LCMS(M+H)＝486.1。
7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(1g,2.057mmol,81％产率)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.0,
2.0,1.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H),4.02(s,2H),3.79(s,3H),2.66(s,
3H)。LCMS(M+H)＝486.1。
[0145] 中间体6
[0146]
[0147] 2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯：在-78℃下经5min向0.9M KHMDS/THF(2.55mL,2.297mmol)存于THF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴
添加2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(859mg,
1.767mmol)的THF(10mL)溶液。30min后，在-78℃下将3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮环丙烷(600mg,2.297mmol)的THF(10mL)溶液添加至所得红色反应混合物并再搅拌30min。然后，用饱和NH4Cl(50mL)淬灭所得橙色反应混合物，用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅色固体。将此固体与少量乙酸乙酯一起研磨并过滤固体，用己烷洗涤并在高真空中干燥，以提供呈浅黄色固体的2-(2-(3-溴苯
基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(600mg,1.195mmol,67.6％
产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.7Hz,1H),7.96(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.59-
7.55(m,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),5.78(s,1H),3.87(s,3H),3.54(br.s.,
1H),2.61(s,3H)。LCMS(M+H)＝504.05。
添加2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(859mg,
1.767mmol)的THF(10mL)溶液。30min后，在-78℃下将3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮环丙烷(600mg,2.297mmol)的THF(10mL)溶液添加至所得红色反应混合物并再搅拌30min。然后，用饱和NH4Cl(50mL)淬灭所得橙色反应混合物，用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅色固体。将此固体与少量乙酸乙酯一起研磨并过滤固体，用己烷洗涤并在高真空中干燥，以提供呈浅黄色固体的2-(2-(3-溴苯
基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(600mg,1.195mmol,67.6％
产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.7Hz,1H),7.96(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.59-
7.55(m,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),5.78(s,1H),3.87(s,3H),3.54(br.s.,
1H),2.61(s,3H)。LCMS(M+H)＝504.05。
[0148] 中间体7
[0149]
[0150] 2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯：向2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(2.6g,
5.18mmol)存于CH2Cl2(100mL)中的混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(2.196g,5.18mmol)且在室温下将所得混合物搅拌1h。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液
(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(5-70％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的所期望2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-
2-氧代乙酸甲酯(1.7g,3.40mmol,65.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.7Hz,
1H),7.96(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),
4.03(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS(M+H)＝501.0。
5.18mmol)存于CH2Cl2(100mL)中的混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(2.196g,5.18mmol)且在室温下将所得混合物搅拌1h。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液
(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由硅胶层析(5-70％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的所期望2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-
2-氧代乙酸甲酯(1.7g,3.40mmol,65.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.7Hz,
1H),7.96(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),
4.03(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS(M+H)＝501.0。
[0151] 中间体8
[0152]
[0153] (S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯：向2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(1.7g,
3.40mmol)存于无水甲苯(100mL)中的经搅拌黄色溶液中添加1.1M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂硼啶/甲苯(1.236mL,1.360mmol)。将混合物冷却至-35℃并经5min添加儿茶酚硼烷/甲苯溶液(1.166mL,4.76mmol)。30min后，将反应混合物缓慢升温至-15℃且再搅拌2h并用EtOAc(600mL)及饱和Na2CO3(100mL)稀释。将混合物剧烈地搅拌
30min且用饱和Na2CO3(2×100mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并藉由硅胶层析(5-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的所期望(S)-2-(2-(3-溴苯基)-
7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(1g,1.992mmol,58.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.7Hz,1H),7.96(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.59-7.55(m,
1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),5.78(s,1H),3.87(s,3H),3.54(br.s.,1H),2.61
(s,3H)。LCMS(M+H)＝504.05。
3.40mmol)存于无水甲苯(100mL)中的经搅拌黄色溶液中添加1.1M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂硼啶/甲苯(1.236mL,1.360mmol)。将混合物冷却至-35℃并经5min添加儿茶酚硼烷/甲苯溶液(1.166mL,4.76mmol)。30min后，将反应混合物缓慢升温至-15℃且再搅拌2h并用EtOAc(600mL)及饱和Na2CO3(100mL)稀释。将混合物剧烈地搅拌
30min且用饱和Na2CO3(2×100mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并藉由硅胶层析(5-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的所期望(S)-2-(2-(3-溴苯基)-
7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(1g,1.992mmol,58.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.7Hz,1H),7.96(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.59-7.55(m,
1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),5.78(s,1H),3.87(s,3H),3.54(br.s.,1H),2.61
(s,3H)。LCMS(M+H)＝504.05。
[0154] 中间体9
[0155]
[0156] (S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：在rt下向(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(1g,1.992mmol)存于CH2Cl2(30mL)及乙酸叔丁基酯(21.00mL)中的搅拌溶液中添加70％高氯酸(0.513mL,5.97mmol)。3h后，用CH2Cl2(100mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(50mL)小心地淬灭，分离有机层并用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色液体。藉由急骤管柱层析在硅胶管柱上使用(10-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化此液体，以提供呈黄色固体的(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(800mg,1.433mmol,72.0％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,
1H),5.59(s,1H),3.76(s,3H),2.70(s,3H),1.32(s,9H)。LCMS(M+H)＝560.15。
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(800mg,1.433mmol,72.0％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,
1H),5.59(s,1H),3.76(s,3H),2.70(s,3H),1.32(s,9H)。LCMS(M+H)＝560.15。
[0157] 中间体10
[0158]
[0159] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将(S)-2-(2-(3-溴苯基)-
7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(350mg,0.627mmol)、4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(231mg,0.690mmol)及2M Na2CO3(0.627mL,1.254mmol)存于DMF(5mL)中的混合物脱气
15min。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(50.7mg,0.044mmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将混合物加热16h。在冷却至室温后，添加水(10mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由Biotage使用5-50％EtOAc/己烷纯化粗制物，以提供呈浅黄色固体的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-
2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁
氧基)乙酸甲酯(260mg,0.406mmol,64.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(t,J＝
1.7Hz,1H),7.77(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),7.26(t,J＝
7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.06(dd,J＝17.2,
10.2Hz,1H),5.37(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.28(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.07(s,1H),
4.34-4.24(m,2H),3.71(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),3.67(s,3H),3.29-3.18(m,2H),2.86(s,
3H),1.18(s,9H)。LCMS(M+H)＝641.3。
7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(350mg,0.627mmol)、4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(231mg,0.690mmol)及2M Na2CO3(0.627mL,1.254mmol)存于DMF(5mL)中的混合物脱气
15min。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(50.7mg,0.044mmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将混合物加热16h。在冷却至室温后，添加水(10mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由Biotage使用5-50％EtOAc/己烷纯化粗制物，以提供呈浅黄色固体的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-
2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁
氧基)乙酸甲酯(260mg,0.406mmol,64.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(t,J＝
1.7Hz,1H),7.77(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),7.26(t,J＝
7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.06(dd,J＝17.2,
10.2Hz,1H),5.37(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.28(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),5.07(s,1H),
4.34-4.24(m,2H),3.71(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),3.67(s,3H),3.29-3.18(m,2H),2.86(s,
3H),1.18(s,9H)。LCMS(M+H)＝641.3。
[0160] 中间体11
[0161]
[0162] 2-(3-(丁-3-烯-1-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环：向1-溴-3-(丁-3-烯-1-基)苯(2.5g,11.84mmol)存于无水DMF(60mL)中的溶液中添加双(戊酰)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(3.31g,13.03mmol)、乙酸钾(3.49g,35.5mmol)且将混合物脱气15min。向经脱气溶液中添加PdCl2(dppf)(0.867g,1.184mmol)且再持续脱气5min，此后在90℃下将反应物加热3h。在冷却至室温后，添加水(50mL)并用醚(2×100mL)萃取混合物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由biotage使用0-15％EtOAc/己烷来纯化粗制物，以提供呈浅黄色油状物的2-(3-(丁-3-烯-1-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,
2-二氧杂硼戊环(2g,7.75mmol,65.4％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69-7.65(m,2H),
7.34-7.31(m,2H),5.89(ddt,J＝17.1,10.3,6.6Hz,1H),5.07(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),
5.02-4.97(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.38(s,12H)。
2-二氧杂硼戊环(2g,7.75mmol,65.4％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69-7.65(m,2H),
7.34-7.31(m,2H),5.89(ddt,J＝17.1,10.3,6.6Hz,1H),5.07(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),
5.02-4.97(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.38(s,12H)。
[0163] 中间体12
[0164]
[0165] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(75mg,0.117mmol)、2-
(3-(丁-3-烯-1-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(45.4mg,0.176mmol)及
2N Na2CO3(0.117mL,0.234mmol)存于DMF(1mL)中的混合物脱气15min。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(9.48mg,8.20μmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将混合物加热16h。在冷却至室温后，添加水并用醚(2×25mL)萃取混合物，用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由biotage(0-15％EtOAc/己烷)来粗制物纯化，以提供呈浅黄色固体的(2S)-
2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(丁-3-烯-1-基)-
[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(50mg,
0.072mmol,61.7％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(t,J＝1.6Hz,1H),7.85-7.82(m,
1H),7.57-7.54(m,1H),7.45(dd,J＝4.6,2.5Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,
1H),7.00(d,J＝5.0Hz,2H),6.95-6.93(m,1H),6.11-6.00(m,1H),5.91(ddt,J＝17.0,
10.3,6.6Hz,1H),5.35(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.26(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.12-5.07
(m,2H),5.04-5.00(m,1H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.79-3.72(m,1H),3.67(s,3H),3.63
(dd,J＝15.1,6.1Hz,1H),3.28-3.17(m,2H),2.86(s,3H),2.83-2.78(m,2H),2.49-2.41(m,
2H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝691.5。
(3-(丁-3-烯-1-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(45.4mg,0.176mmol)及
2N Na2CO3(0.117mL,0.234mmol)存于DMF(1mL)中的混合物脱气15min。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(9.48mg,8.20μmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将混合物加热16h。在冷却至室温后，添加水并用醚(2×25mL)萃取混合物，用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由biotage(0-15％EtOAc/己烷)来粗制物纯化，以提供呈浅黄色固体的(2S)-
2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(丁-3-烯-1-基)-
[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(50mg,
0.072mmol,61.7％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(t,J＝1.6Hz,1H),7.85-7.82(m,
1H),7.57-7.54(m,1H),7.45(dd,J＝4.6,2.5Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,
1H),7.00(d,J＝5.0Hz,2H),6.95-6.93(m,1H),6.11-6.00(m,1H),5.91(ddt,J＝17.0,
10.3,6.6Hz,1H),5.35(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.26(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.12-5.07
(m,2H),5.04-5.00(m,1H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.79-3.72(m,1H),3.67(s,3H),3.63
(dd,J＝15.1,6.1Hz,1H),3.28-3.17(m,2H),2.86(s,3H),2.83-2.78(m,2H),2.49-2.41(m,
2H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝691.5。
[0166] 中间体13及14
[0167] 在85℃下将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-
(叔丁氧基)乙酸甲酯(40mg,0.058mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(4.91mg,5.79μ
mol)催化剂存于DCE(2mL)中的混合物加热2h。然后将混合物冷却，浓缩并藉由制备型HPLC纯化，以提供顺式及反式酯。
(叔丁氧基)乙酸甲酯(40mg,0.058mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(4.91mg,5.79μ
mol)催化剂存于DCE(2mL)中的混合物加热2h。然后将混合物冷却，浓缩并藉由制备型HPLC纯化，以提供顺式及反式酯。
[0168] 中间体13
[0169]
[0170] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22Z)-32-氯-4-甲基-28-氧杂-5,7,8,25-四氮杂七环[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]三十六碳-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-十四烯-3-基]乙酸甲酯：第一洗脱顺式异构体。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.08(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.41-
7.34(m,3H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),6.99(s,2H),6.90(s,1H),5.78-5.60(m,2H),5.29(s,
1H),4.55(d,J＝15.6Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),3.65(d,J＝8.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.48
(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),3.40-3.24(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.88(s,3H),2.87-2.74(m,
1H),2.58(d,J＝5.0Hz,2H),1.26(s,9H)。LCMS(M+H)＝663.4。
CDCl3)δ8.08(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.41-
7.34(m,3H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),6.99(s,2H),6.90(s,1H),5.78-5.60(m,2H),5.29(s,
1H),4.55(d,J＝15.6Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),3.65(d,J＝8.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.48
(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),3.40-3.24(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.88(s,3H),2.87-2.74(m,
1H),2.58(d,J＝5.0Hz,2H),1.26(s,9H)。LCMS(M+H)＝663.4。
[0171] 中间体14
[0172]
[0173] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22E)-32-氯-4-甲基-28-氧杂-5,7,8,25-四氮杂七环[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]三十六碳-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-十四烯-3-基]乙酸甲酯：第二洗脱反式异构体。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.05-8.02(m,1H),7.72(dt,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.42-7.32(m,
3H),7.17-7.11(m,1H),7.00-6.97(m,2H),6.88-6.86(m,1H),5.83-5.65(m,2H),5.34(s,
1H),4.31-4.06(m,2H),3.85(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.39-3.18(m,2H),
3.06-2.97(m,1H),2.88(s,3H),2.75-2.55(m,2H),1.26(s,9H)。LCMS(M+H)＝663.4。
CDCl3)δ8.05-8.02(m,1H),7.72(dt,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.42-7.32(m,
3H),7.17-7.11(m,1H),7.00-6.97(m,2H),6.88-6.86(m,1H),5.83-5.65(m,2H),5.34(s,
1H),4.31-4.06(m,2H),3.85(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.39-3.18(m,2H),
3.06-2.97(m,1H),2.88(s,3H),2.75-2.55(m,2H),1.26(s,9H)。LCMS(M+H)＝663.4。
[0174] 实例1及2
[0175] 在50℃下用存于MeOH(2.000mL)中的1N NaOH(0.174mL,0.174mmol)将顺式(中间体13)与反式(中间体14)异构体二者个别地水解3h并藉由制备型HPLC纯化，以提供期望产物。
[0176] 实例1
[0177]
[0178] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22Z)-32-氯-4-甲基-28-氧杂-5,7,8,25-四氮杂七环[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]三十六碳-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-十四烯-3-基]乙酸：顺式异构体(1.4mg,2.049μmol,3.54％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.89-6.85(m,1H),5.76-5.62(m,2H),5.34(s,1H),4.52(d,J＝15.9Hz,1H),4.34-4.14(m,2H),3.46
(dd,J＝15.4,6.7Hz,1H),3.27(br.s.,2H),3.00(dt,J＝7.5,3.6Hz,1H),2.90(s,3H),
2.82-2.73(m,1H),2.65-2.50(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝649.4。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.89-6.85(m,1H),5.76-5.62(m,2H),5.34(s,1H),4.52(d,J＝15.9Hz,1H),4.34-4.14(m,2H),3.46
(dd,J＝15.4,6.7Hz,1H),3.27(br.s.,2H),3.00(dt,J＝7.5,3.6Hz,1H),2.90(s,3H),
2.82-2.73(m,1H),2.65-2.50(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝649.4。
[0179] 实例2
[0180]
[0181] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22E)-32-氯-4-甲基-28-氧杂-5,7,8,25-四氮杂七环[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]三十六碳-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,22,29,32-十四烯-3-基]乙酸：反式异构体(1.9mg,2.78μmol,4.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.44-7.32(m,
3H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.87(m,3H),5.78-5.66(m,2H),5.37(s,1H),4.28-4.16
(m,2H),4.10(d,J＝14.2Hz,1H),3.87(dd,J＝14.9,6.9Hz,1H),3.34(d,J＝14.3Hz,1H),
3.23-3.15(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.90(s,3H),2.71(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.66-
2.56(m,2H),1.21(s,9H)。LCMS(M+H)＝649.4。
3H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.87(m,3H),5.78-5.66(m,2H),5.37(s,1H),4.28-4.16
(m,2H),4.10(d,J＝14.2Hz,1H),3.87(dd,J＝14.9,6.9Hz,1H),3.34(d,J＝14.3Hz,1H),
3.23-3.15(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.90(s,3H),2.71(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.66-
2.56(m,2H),1.21(s,9H)。LCMS(M+H)＝649.4。
[0182] 中间体15
[0183]
[0184] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：藉由使N2鼓泡经过(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(120mg,0.188mmol)、
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)酚(61.9mg,0.281mmol)及2M Na2CO3
(0.188mL,0.375mmol)存于DMF(2mL)中的混合物将该反应混合物脱气15min。然后，添加四(三苯基膦)钯(0)(15.17mg,0.013mmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将混合物加热
16h。在冷却至室温后，添加水并用醚(2×50mL)萃取混合物，用盐水(25mL)洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由biotage(10-40％EtOAc/己烷)来纯化残余物，以提供呈灰白色固体的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-
羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(90mg,0.138mmol,73.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.82(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19-7.13(m,
1H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),6.98(s,2H),6.93(s,1H),6.81(ddd,J＝
8.0,2.5,0.9Hz,1H),6.42(dd,J＝8.1,2.3Hz,2H),6.39-6.35(m,1H),6.10-5.98(m,1H),
5.40-5.30(m,2H),5.07(s,1H),4.29-4.18(m,2H),3.67(s,3H),3.18(t,J＝4.4Hz,2H),
2.87(s,3H),1.18(s,9H)。LCMS(M+H)＝653.4。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)酚(61.9mg,0.281mmol)及2M Na2CO3
(0.188mL,0.375mmol)存于DMF(2mL)中的混合物将该反应混合物脱气15min。然后，添加四(三苯基膦)钯(0)(15.17mg,0.013mmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将混合物加热
16h。在冷却至室温后，添加水并用醚(2×50mL)萃取混合物，用盐水(25mL)洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由biotage(10-40％EtOAc/己烷)来纯化残余物，以提供呈灰白色固体的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-
羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(90mg,0.138mmol,73.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.82(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19-7.13(m,
1H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),6.98(s,2H),6.93(s,1H),6.81(ddd,J＝
8.0,2.5,0.9Hz,1H),6.42(dd,J＝8.1,2.3Hz,2H),6.39-6.35(m,1H),6.10-5.98(m,1H),
5.40-5.30(m,2H),5.07(s,1H),4.29-4.18(m,2H),3.67(s,3H),3.18(t,J＝4.4Hz,2H),
2.87(s,3H),1.18(s,9H)。LCMS(M+H)＝653.4。
[0185] 中间体16
[0186]
[0187] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：
向(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-羟基-[1,
1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(90mg,
0.138mmol)存于DMF(2mL)中的溶液中依次添加K2CO3(38.1mg,0.276mmol)、3-溴丙-1-烯
(0.017mL,0.207mmol)，并在50℃下将所得混合物加热16h。在冷却至室温后，添加水并用醚(50mL)萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由biotage(5-30％EtOAc/己烷)纯化粗制物，以提供呈白色固体的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(40mg,0.058mmol,41.9％产率)。亦回收28mg起始材
料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(t,J＝1.6Hz,1H),7.84(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,
1H),7.03-6.97(m,2H),6.96-6.92(m,2H),6.17-6.00(m,2H),5.50-5.44(m,1H),5.39-5.29(m,3H),5.25(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.62(dt,J＝5.3,1.4Hz,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.27-3.17(m,2H),2.86(s,3H),1.19(s,9H)。LCMS(M+H)＝
693.4。
向(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-羟基-[1,
1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(90mg,
0.138mmol)存于DMF(2mL)中的溶液中依次添加K2CO3(38.1mg,0.276mmol)、3-溴丙-1-烯
(0.017mL,0.207mmol)，并在50℃下将所得混合物加热16h。在冷却至室温后，添加水并用醚(50mL)萃取混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由biotage(5-30％EtOAc/己烷)纯化粗制物，以提供呈白色固体的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(40mg,0.058mmol,41.9％产率)。亦回收28mg起始材
料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(t,J＝1.6Hz,1H),7.84(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,
1H),7.03-6.97(m,2H),6.96-6.92(m,2H),6.17-6.00(m,2H),5.50-5.44(m,1H),5.39-5.29(m,3H),5.25(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.62(dt,J＝5.3,1.4Hz,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.27-3.17(m,2H),2.86(s,3H),1.19(s,9H)。LCMS(M+H)＝
693.4。
[0188] 中间体17
[0189]
[0190] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[32-氯-4-甲基-20,28-二氧杂-5,7,8,25-四氮杂七环6,9 10,14 15,19 2,7 29,33
[23.6.2.1 .1 .1 .0 .0 ]三十六碳-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15
(34),16,18,22,29,32-十四烯-3-基]乙酸：在50℃下将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑
并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(40mg,0.058mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(4.90mg,5.77μmol)催化剂存于DCE(2mL)中的混合物加热5h。然后将混合物冷却至室温并在减低压力下浓缩。然后在50℃下用存于MeOH(2.0mL)中的1N NaOH(0.173mL,
0.173mmol)将混合物处理3h。然后将混合物冷却至室温并藉由制备型HPLC纯化，以提供呈顺式及反式异构体的不可分离混合物的所期望产物(10mg,0.015mmol,26.6％产率)。该产物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。LCMS(M+H)＝651.3。
[23.6.2.1 .1 .1 .0 .0 ]三十六碳-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15
(34),16,18,22,29,32-十四烯-3-基]乙酸：在50℃下将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑
并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(40mg,0.058mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(4.90mg,5.77μmol)催化剂存于DCE(2mL)中的混合物加热5h。然后将混合物冷却至室温并在减低压力下浓缩。然后在50℃下用存于MeOH(2.0mL)中的1N NaOH(0.173mL,
0.173mmol)将混合物处理3h。然后将混合物冷却至室温并藉由制备型HPLC纯化，以提供呈顺式及反式异构体的不可分离混合物的所期望产物(10mg,0.015mmol,26.6％产率)。该产物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。LCMS(M+H)＝651.3。
[0191] 实例3
[0192]
[0193] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{32-氯-4-甲基-20,28-二氧杂-5,7,8,25-四氮杂七环[23.6.2.16,9.110,14.115,19.02,7.029,33]三十六碳-1(31),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(34),16,18,29,32-十三烯-3-基}乙酸：向中间体17(10mg,0.015mmol)存于EtOAc(1mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.634mg,1.536μmol)且在气球氢气氛中将混合物搅拌1h。此时，LCMS指示未形成期望产物，因此添加0.5mL MeOH并在气球氢气氛中将混合物搅拌2h。此时，LCMS指示作为主要组份的望产物以及少量开放形式及起始材料。然后过滤混合物并藉由制
1
备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的实例3(4.5mg,6.55μmol,42.6％产率)。H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.28-7.22(m,2H),6.94-6.87(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.36-
4.17(m,4H),3.44-3.28(m,2H),3.20(ddd,J＝14.3,11.1,3.2Hz,1H),2.90(s,3H),2.16-
2.07(m,2H),1.97(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),1.88-1.71(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝
653.3。
1
备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的实例3(4.5mg,6.55μmol,42.6％产率)。H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.28-7.22(m,2H),6.94-6.87(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.36-
4.17(m,4H),3.44-3.28(m,2H),3.20(ddd,J＝14.3,11.1,3.2Hz,1H),2.90(s,3H),2.16-
2.07(m,2H),1.97(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),1.88-1.71(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝
653.3。
[0194] 中间体18
[0195]
[0196] (2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸二甲酯：根据Kuznetsov,N.Yu.；Russ.Chem.Bull.,Int.Ed.,2005,54(3),678-683中所述程序来合成此中间体。在N2气氛中将1-溴-2-(丁-3-烯-1-基)苯(1g,4.74mmol)溶解于THF(5mL)中且冷却至-78℃。立即添加BuLi(3.26mL,5.21mmol)。将此浅黄色溶液搅拌15min，此时立即添加B(OMe)3(0.794mL,7.11mmol)。搅拌此混合物并将其升温至0℃。在此温度下后，添加TMS-Cl(0.787mL,6.16mmol)并将反应升温至rt。在真空中浓缩反应混合物，得到1.2g呈无色油状物的粗制产物。进行Kugelrohr蒸馏(1mm,100-150℃)，得到三部分(原始烧瓶残余物、第一球体及第2球体)。第一球体产生
60mg，其似乎为期望产物(90％纯；无色液体，其经静置结晶)。该产物不经进一步纯化即用于随后反应。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(td,J＝1.7,7.0Hz,2H),7.21-7.25(m,2H),5.86-
5.92(m,1H),4.99-5.11(m,2H),3.64(s,6H),2.72-2.76(t,,J＝7.4Hz,2H),2.38(dt,J＝
1.1,7.4Hz,2H)。
60mg，其似乎为期望产物(90％纯；无色液体，其经静置结晶)。该产物不经进一步纯化即用于随后反应。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(td,J＝1.7,7.0Hz,2H),7.21-7.25(m,2H),5.86-
5.92(m,1H),4.99-5.11(m,2H),3.64(s,6H),2.72-2.76(t,,J＝7.4Hz,2H),2.38(dt,J＝
1.1,7.4Hz,2H)。
[0197] 中间体19
[0198]
[0199] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向2-5ml微波管中添加存于DMF(1ml)中的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-
2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁
氧基)乙酸甲酯(0.060g,0.094mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸二甲酯(0.029g,
0.141mmol)及2.0M K2CO3水溶液(0.094ml,0.188mmol)。用氮将反应吹扫10分钟，用Pd
(Ph3P)4(10.83mg,9.38μmol)处理，然后吹扫15min。将反应管密封且然后加热(90℃，加热块)2.5h。将反应冷却，然后用Et2O(20mL)稀释并用水、然后盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩成橙色油状物(约80mg)。藉由Biotage管柱层析来纯化粗制物并汇集产物部分且在减低压力下浓缩，以提供(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡
1
唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.039g,0.056mmol,60.2％产率)。H
NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),
7.30-7.35(m,2H),7.25(t,J＝3.4Hz,2H),6.93-7.01(m,2H),6.89(s,1H),5.97-6.10(m,
1H),5.69(ddt,J＝16.9,10.3,6.7Hz,1H),5.32(m,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.23(m,J＝10.3,
1.3Hz,1H),4.81-4.94(m,2H),4.25(t,J＝4.4Hz,2H),3.66-3.75(m,1H),3.65(s,3H),
3.55-3.62(m,1H),3.19(q,J＝3.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.64-2.71(m,2H),2.18-2.28(m,
2H),1.25-1.33(m,1H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝691.5。
2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁
氧基)乙酸甲酯(0.060g,0.094mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸二甲酯(0.029g,
0.141mmol)及2.0M K2CO3水溶液(0.094ml,0.188mmol)。用氮将反应吹扫10分钟，用Pd
(Ph3P)4(10.83mg,9.38μmol)处理，然后吹扫15min。将反应管密封且然后加热(90℃，加热块)2.5h。将反应冷却，然后用Et2O(20mL)稀释并用水、然后盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩成橙色油状物(约80mg)。藉由Biotage管柱层析来纯化粗制物并汇集产物部分且在减低压力下浓缩，以提供(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡
1
唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.039g,0.056mmol,60.2％产率)。H
NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),
7.30-7.35(m,2H),7.25(t,J＝3.4Hz,2H),6.93-7.01(m,2H),6.89(s,1H),5.97-6.10(m,
1H),5.69(ddt,J＝16.9,10.3,6.7Hz,1H),5.32(m,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.23(m,J＝10.3,
1.3Hz,1H),4.81-4.94(m,2H),4.25(t,J＝4.4Hz,2H),3.66-3.75(m,1H),3.65(s,3H),
3.55-3.62(m,1H),3.19(q,J＝3.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.64-2.71(m,2H),2.18-2.28(m,
2H),1.25-1.33(m,1H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝691.5。
[0200] 中间体20
[0201]
[0202] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：在50℃下将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-
甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.039g,0.056mmol)及Hoveyda-
Grubbs第2代催化剂(4.79mg,5.64μmol)存于DCE(2mL)中的混合物加热1h。将反应冷却，然后以巴斯德吸管(Pasteur pipette)将全部混合物加载至小型硅胶塞上并用CH2Cl2(约
5mL)、之后单独地用20％存于己烷中的EtOAc(约5mL)洗脱。在减低压力下浓缩后一洗脱剂，以提供胶质油状物。将油状物加载至制备型HPLC上以供纯化。在减低压力下浓缩产物部分且将含水残余物溶解于CH2Cl2中并干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩，以提供呈黄色膜状物的产物(0.0099g,0.015mmol,26.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.98(s,1H),
7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.19-7.28(m,4H),
7.14(s,1H),6.90-6.97(m,2H),5.57-5.63(m,2H),5.11(s,1H),4.30-4.41(m,2H),3.67(s,
3H),3.53-3.63(m,1H),3.46-3.54(m,1H),3.34-3.43(m,1H),2.95(s,3H),2.63(t,J＝
8.3Hz,2H),2.34-2.40(m,5H),1.21(s,9H)。LCMS(M+H)＝663.3。
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-
甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.039g,0.056mmol)及Hoveyda-
Grubbs第2代催化剂(4.79mg,5.64μmol)存于DCE(2mL)中的混合物加热1h。将反应冷却，然后以巴斯德吸管(Pasteur pipette)将全部混合物加载至小型硅胶塞上并用CH2Cl2(约
5mL)、之后单独地用20％存于己烷中的EtOAc(约5mL)洗脱。在减低压力下浓缩后一洗脱剂，以提供胶质油状物。将油状物加载至制备型HPLC上以供纯化。在减低压力下浓缩产物部分且将含水残余物溶解于CH2Cl2中并干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩，以提供呈黄色膜状物的产物(0.0099g,0.015mmol,26.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.98(s,1H),
7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.19-7.28(m,4H),
7.14(s,1H),6.90-6.97(m,2H),5.57-5.63(m,2H),5.11(s,1H),4.30-4.41(m,2H),3.67(s,
3H),3.53-3.63(m,1H),3.46-3.54(m,1H),3.34-3.43(m,1H),2.95(s,3H),2.63(t,J＝
8.3Hz,2H),2.34-2.40(m,5H),1.21(s,9H)。LCMS(M+H)＝663.3。
[0203] 实例4
[0204]
[0205] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸：将中间体20(0.0099g,0.015mmol)及1N NaOH
(0.045mL,0.045mmol)存于MeOH(1.0mL)中的溶液加热(50℃油浴)搅拌18h。将反应冷却，在减低压力下浓缩并使残余物在CH2Cl2与1N HCl之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在减低压力下浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中，用活性碳处理，过滤并在减低压力下浓缩滤液。在真空中干燥白色残余物，以提供呈白色固体的期望产物(0.0065g,8.98mmol,
58.3％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ:7.92(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,
1H),7.26-7.31(m,3H),7.19-7.26(m,2H),7.00(s,1H),6.88-6.99(m,2H),5.63-5.71(m,
1H),5.50-5.59(m,1H),5.13(s,1H),4.87(s,12H),4.59(dd,J＝14.9,9.1Hz,1H),4.26-
4.34(m,2H),3.48-3.55(m,1H),3.35-3.45(m,2H),2.83-2.86(m,3H),2.48-2.61(m,2H),
2.28-2.42(m,1H),2.16-2.27(m,1H),1.28-1.35(m,2H),1.17-1.22(m,9H)。LCMS(M+H)＝
649.4。
(0.045mL,0.045mmol)存于MeOH(1.0mL)中的溶液加热(50℃油浴)搅拌18h。将反应冷却，在减低压力下浓缩并使残余物在CH2Cl2与1N HCl之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在减低压力下浓缩。将残余物溶解于THF(1mL)中，用活性碳处理，过滤并在减低压力下浓缩滤液。在真空中干燥白色残余物，以提供呈白色固体的期望产物(0.0065g,8.98mmol,
58.3％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ:7.92(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,
1H),7.26-7.31(m,3H),7.19-7.26(m,2H),7.00(s,1H),6.88-6.99(m,2H),5.63-5.71(m,
1H),5.50-5.59(m,1H),5.13(s,1H),4.87(s,12H),4.59(dd,J＝14.9,9.1Hz,1H),4.26-
4.34(m,2H),3.48-3.55(m,1H),3.35-3.45(m,2H),2.83-2.86(m,3H),2.48-2.61(m,2H),
2.28-2.42(m,1H),2.16-2.27(m,1H),1.28-1.35(m,2H),1.17-1.22(m,9H)。LCMS(M+H)＝
649.4。
[0206] 中间体21
[0207]
[0208] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向2-
5ml微波管中添加存于1,4-二噁烷(3.0ml)及水(0.75ml)中的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.240g,0.375mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)酚(0.124g,0.563mmol)及2M K2CO3水溶液(0.375ml,0.750mmol)。用氮将反应吹扫
10分钟，用Pd(Ph3P)4(0.043g,0.038mmol)处理，然后吹扫15min。将反应管密封并加热(90℃，加热块)90min。将反应冷却，用水(5mL)稀释并用Et2O萃取。用盐水洗涤醚层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。将残余物吸附至硅胶上，然后藉由biotage管柱层析(5％-55％存于己烷中的EtOAc)纯化。汇集产物部分并在减低压力下浓缩，以提供(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-
3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.94(t,J＝1.5Hz,1H),7.86(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.47-7.52(m,1H),7.39-7.45(m,1H),
7.25(s,1H),6.95-7.02(m,5H),6.88-6.92(m,1H),5.96-6.10(m,1H),5.51(br.s.,1H),
5.29-5.37(m,1H),5.24(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),4.24(t,J＝4.4Hz,
2H),3.67-3.76(m,1H),3.65(s,2H),3.58(dd,J＝15.2,6.1Hz,1H),3.16-3.23(m,2H),2.84(s,3H),1.95(s,1H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝653.4。
5ml微波管中添加存于1,4-二噁烷(3.0ml)及水(0.75ml)中的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.240g,0.375mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)酚(0.124g,0.563mmol)及2M K2CO3水溶液(0.375ml,0.750mmol)。用氮将反应吹扫
10分钟，用Pd(Ph3P)4(0.043g,0.038mmol)处理，然后吹扫15min。将反应管密封并加热(90℃，加热块)90min。将反应冷却，用水(5mL)稀释并用Et2O萃取。用盐水洗涤醚层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。将残余物吸附至硅胶上，然后藉由biotage管柱层析(5％-55％存于己烷中的EtOAc)纯化。汇集产物部分并在减低压力下浓缩，以提供(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-
3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.94(t,J＝1.5Hz,1H),7.86(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.47-7.52(m,1H),7.39-7.45(m,1H),
7.25(s,1H),6.95-7.02(m,5H),6.88-6.92(m,1H),5.96-6.10(m,1H),5.51(br.s.,1H),
5.29-5.37(m,1H),5.24(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),4.24(t,J＝4.4Hz,
2H),3.67-3.76(m,1H),3.65(s,2H),3.58(dd,J＝15.2,6.1Hz,1H),3.16-3.23(m,2H),2.84(s,3H),1.95(s,1H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝653.4。
[0209] 中间体22
[0210]
[0211] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-甲基-2-(2'-(戊-4-烯-1-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)
乙酸甲酯。用5-溴戊-1-烯(0.026g,0.174mmol)处理(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二
氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.058g,0.089mmol)及K2CO3(0.042g,0.304mmol)存于无水丙酮(5mL)中的溶液并将反应加热(70℃油浴)搅拌16h。将反应冷却，然后在减低压力下浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2(5mL)中并用1N HCl(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage管柱层析(5％-50％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物。汇集产物部分并在减低压力下浓缩。分离呈透明膜状物的产物(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,
4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-甲基-2-(2'-(戊-4-烯-1-基氧基)-[1,1'-联苯]-
3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.031g,0.040mmol,45.4％产
率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.99(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44-
7.38(m,1H),7.36(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,
0.9Hz,1H),7.01-6.94(m,3H),6.90(s,1H),6.03(ddt,J＝16.9,10.5,6.0Hz,1H),5.74
(ddt,J＝17.0,10.3,6.7Hz,1H),5.33(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.24(d,J＝10.0Hz,1H),
5.05(s,1H),4.96-4.86(m,2H),4.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.78-3.69
(m,1H),3.65(s,3H),3.64-3.55(m,1H),3.20(q,J＝4.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.11(q,J＝
6.9Hz,2H),1.83-1.71(m,2H),1.63(s,1H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝721.5。
乙酸甲酯。用5-溴戊-1-烯(0.026g,0.174mmol)处理(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二
氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.058g,0.089mmol)及K2CO3(0.042g,0.304mmol)存于无水丙酮(5mL)中的溶液并将反应加热(70℃油浴)搅拌16h。将反应冷却，然后在减低压力下浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2(5mL)中并用1N HCl(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage管柱层析(5％-50％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物。汇集产物部分并在减低压力下浓缩。分离呈透明膜状物的产物(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,
4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-甲基-2-(2'-(戊-4-烯-1-基氧基)-[1,1'-联苯]-
3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.031g,0.040mmol,45.4％产
率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.99(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44-
7.38(m,1H),7.36(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,
0.9Hz,1H),7.01-6.94(m,3H),6.90(s,1H),6.03(ddt,J＝16.9,10.5,6.0Hz,1H),5.74
(ddt,J＝17.0,10.3,6.7Hz,1H),5.33(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.24(d,J＝10.0Hz,1H),
5.05(s,1H),4.96-4.86(m,2H),4.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.78-3.69
(m,1H),3.65(s,3H),3.64-3.55(m,1H),3.20(q,J＝4.2Hz,2H),2.84(s,3H),2.11(q,J＝
6.9Hz,2H),1.83-1.71(m,2H),1.63(s,1H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝721.5。
[0212] 中间体23
[0213]
[0214] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[35-氯-4-甲基-21,31-二氧杂-5,7,8,28-四氮杂七环[26.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.032,36]三十八碳-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,25,32,35-十四烯-3-基]乙酸甲酯：用氮吹扫(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,
4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-甲基-2-(2'-(戊-4-烯-1-基氧基)-[1,1'-联苯]-
3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.039g,0.054mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(4.59mg,5.41μmol)存于DCE(2mL)中的混合物，然后在50℃下加热3h。
将反应冷却，然后以巴斯德吸管将全部混合物加载至小型硅胶塞上并用CH2Cl2(约5mL)、之后单独地用20％-50％存于己烷中的EtOAc(每一步骤约5mL，10％步骤)洗脱。在减低压力下浓缩后一洗脱剂，以提供胶质油状物。将产物(0.020g,0.029mmol,53.4％产率)立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝693.4。
4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-甲基-2-(2'-(戊-4-烯-1-基氧基)-[1,1'-联苯]-
3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.039g,0.054mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(4.59mg,5.41μmol)存于DCE(2mL)中的混合物，然后在50℃下加热3h。
将反应冷却，然后以巴斯德吸管将全部混合物加载至小型硅胶塞上并用CH2Cl2(约5mL)、之后单独地用20％-50％存于己烷中的EtOAc(每一步骤约5mL，10％步骤)洗脱。在减低压力下浓缩后一洗脱剂，以提供胶质油状物。将产物(0.020g,0.029mmol,53.4％产率)立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝693.4。
[0215] 中间体24
[0216]
[0217] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{35-氯-4-甲基-21,31-二氧杂-5,7,8,28-四氮杂七环[26.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.032,36]三十八碳-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-十三烯-3-基}乙酸甲酯：用10wt％Pd/C(3.07mg,0.029mmol)处理中间体23(0.020g,0.029mmol)存于MeOH(2mL)及CH2Cl2(0.5mL)中的溶液且将密封烧瓶抽真空两次并用氢气(气球)回填。将反应物搅拌14.5h。经由硅藻土过滤反应物，用若干份MeOH洗涤并在减低压力下浓缩滤液，提供白色膜状物，将该白色膜状物立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝695.5。
[0218] 实例5
[0219]
[0220] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{35-氯-4-甲基-21,31-二氧杂-5,7,8,28-四氮杂七环[26.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.032,36]三十八碳-1(34),2,4,6(38),8,10(37),11,13,15(20),16,18,32,35-十三烯-3-基}乙酸：用1N NaOH(0.086mL,0.086mmol)处理中间体24
(0.020g,0.029mmol)存于MeOH(1mL)中的溶液且将反应加热(50℃加热块)10h，然后冷却至室温并用1M HCl(0.086mL,0.086mmol)淬灭。用水(1.5mL)稀释反应物，得到浑浊悬浮液。用CH2Cl2(3×1mL)萃取产物且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。自Et2O将残余物干燥一次，以提供呈白色粉状固体的实例5(0.0021g,2.81μmol,9.78％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(t,J＝1.5Hz,1H),7.76(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.22(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),6.95-
7.02(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(s,1H),4.24-4.30(m,
1H),4.10-4.18(m,2H),3.86(dt,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.26-3.36(m,1H),3.21(d,J＝
14.3Hz,1H),3.03-3.12(m,1H),2.86(s,3H),2.58-2.67(m,1H),1.74-1.89(m,4H),1.50-
1.71(m,6H),1.19(s,9H)。LCMS(M+H)＝681.5。
(0.020g,0.029mmol)存于MeOH(1mL)中的溶液且将反应加热(50℃加热块)10h，然后冷却至室温并用1M HCl(0.086mL,0.086mmol)淬灭。用水(1.5mL)稀释反应物，得到浑浊悬浮液。用CH2Cl2(3×1mL)萃取产物且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。自Et2O将残余物干燥一次，以提供呈白色粉状固体的实例5(0.0021g,2.81μmol,9.78％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(t,J＝1.5Hz,1H),7.76(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.22(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),6.95-
7.02(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(s,1H),4.24-4.30(m,
1H),4.10-4.18(m,2H),3.86(dt,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.26-3.36(m,1H),3.21(d,J＝
14.3Hz,1H),3.03-3.12(m,1H),2.86(s,3H),2.58-2.67(m,1H),1.74-1.89(m,4H),1.50-
1.71(m,6H),1.19(s,9H)。LCMS(M+H)＝681.5。
[0221] 中间体25
[0222]
[0223] 4-烯丙基-7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：用N2将7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.503g,1.802mmol，参考WO20100130034)及K2CO3(0.504g,
3.65mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，然后用烯丙溴(0.8mL,9.17mmol)处理。将反应管密封，然后加热(70℃)22h。用水(50mL)稀释反应物并萃取至EtOAc(50mL)中。用水、盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由biotage(4g SiO2，5％(3CV)、5-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，提供呈透明黏性油状物的期望产物(0.430g,1.347mmol,74.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(δ,J＝5.7Hz,1H),6.51(d,J＝9.9Hz,1H),5.84-5.94(m,1H),5.26-5.31(m,1H),5.24(m,1H),4.25-4.32(m,2H),3.87
(m,2H),3.19-3.25(m,2H),1.34(s,12H)。LCMS(M+H)＝319.7。
3.65mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，然后用烯丙溴(0.8mL,9.17mmol)处理。将反应管密封，然后加热(70℃)22h。用水(50mL)稀释反应物并萃取至EtOAc(50mL)中。用水、盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由biotage(4g SiO2，5％(3CV)、5-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，提供呈透明黏性油状物的期望产物(0.430g,1.347mmol,74.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(δ,J＝5.7Hz,1H),6.51(d,J＝9.9Hz,1H),5.84-5.94(m,1H),5.26-5.31(m,1H),5.24(m,1H),4.25-4.32(m,2H),3.87
(m,2H),3.19-3.25(m,2H),1.34(s,12H)。LCMS(M+H)＝319.7。
[0224] 中间体26
[0225]
[0226] (2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸：参考Li,W.,Nelson,D.P.,Jensen,M.S.,Hoerrner,R.S.,Cai,D.,Larsen,R.D.,Reider,P.J.J.Org.Chem.,2002,67,5394-5397。将
1-溴-2-(丁-3-烯-1-基)苯(9.46g,44.8mmol)存于无水THF(44.8ml)中的溶液冷却(-78℃)并用存于己烷(19.7ml,49.3mmol)中的2.5M n-BuLi处理。将混合物搅拌20min且然后用硼酸三异丙基酯(51.5ml,224mmol)处理。90min后，经1h将反应混合物升温至室温。然后，用
2.0N HCl水溶液(240mL)淬灭反应，用Et2O(120mL)稀释并将各层剧烈地搅拌若干分钟。藉由过滤去除所得白色沉淀且然后分离滤液层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，提供淡黄色油状物，其在静置后部分地固化。将这些固体与己烷一起研磨且然后在真空中干燥。将倾出液浓缩成油状物，溶解于新鲜己烷(约15mL)中并储存(-40℃)16h。收集第二批固体，用小体积己烷洗涤并在真空中干燥。将两批合并，以提供呈白色结晶固体的期望产物(5.46g,
31.0mmol,69.2％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.52(td,J＝
7.5,1.4Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),5.96(ddt,J＝17.0,10.3,6.5Hz,1H),5.04-5.10(m,
1H),5.02(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.29-3.40(m,2H),2.50(td,J＝7.9,6.6Hz,2H)。LCMS
(M-H)＝175.11。
1-溴-2-(丁-3-烯-1-基)苯(9.46g,44.8mmol)存于无水THF(44.8ml)中的溶液冷却(-78℃)并用存于己烷(19.7ml,49.3mmol)中的2.5M n-BuLi处理。将混合物搅拌20min且然后用硼酸三异丙基酯(51.5ml,224mmol)处理。90min后，经1h将反应混合物升温至室温。然后，用
2.0N HCl水溶液(240mL)淬灭反应，用Et2O(120mL)稀释并将各层剧烈地搅拌若干分钟。藉由过滤去除所得白色沉淀且然后分离滤液层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，提供淡黄色油状物，其在静置后部分地固化。将这些固体与己烷一起研磨且然后在真空中干燥。将倾出液浓缩成油状物，溶解于新鲜己烷(约15mL)中并储存(-40℃)16h。收集第二批固体，用小体积己烷洗涤并在真空中干燥。将两批合并，以提供呈白色结晶固体的期望产物(5.46g,
31.0mmol,69.2％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.52(td,J＝
7.5,1.4Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),5.96(ddt,J＝17.0,10.3,6.5Hz,1H),5.04-5.10(m,
1H),5.02(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.29-3.40(m,2H),2.50(td,J＝7.9,6.6Hz,2H)。LCMS
(M-H)＝175.11。
[0227] 中间体27
[0228]
[0229] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用N2将(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.100g,
0.179mmol)、4-烯丙基-7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-
2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.060g,0.188mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.179mL,0.358mmol)存于DMF(4mL)中的溶液吹扫5min，用Pd(Ph3P)4(0.014g,0.013mmol)处理，吹扫2分钟，然后密封并加热(90℃)6h。将反应物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由制备型HPLC纯化，提供呈黄色油性膜状物的期望产物(0.033g,0.053mmol,29.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.28-7.33(m,1H),6.97(br.s.,
1H),6.83(d,J＝6.3Hz,1H),6.74-6.81(m,1H),5.73-5.84(m,1H),5.14-5.30(m,3H),4.35-
4.46(m,2H),3.95(m,1H),3.79(s,3H),3.69-3.76(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.36(m,1H),
2.67-2.76(m,3H),1.00-1.05(m,9H)。LCMS(M+H)＝625.3。
0.179mmol)、4-烯丙基-7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-
2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.060g,0.188mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.179mL,0.358mmol)存于DMF(4mL)中的溶液吹扫5min，用Pd(Ph3P)4(0.014g,0.013mmol)处理，吹扫2分钟，然后密封并加热(90℃)6h。将反应物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由制备型HPLC纯化，提供呈黄色油性膜状物的期望产物(0.033g,0.053mmol,29.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.28-7.33(m,1H),6.97(br.s.,
1H),6.83(d,J＝6.3Hz,1H),6.74-6.81(m,1H),5.73-5.84(m,1H),5.14-5.30(m,3H),4.35-
4.46(m,2H),3.95(m,1H),3.79(s,3H),3.69-3.76(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.36(m,1H),
2.67-2.76(m,3H),1.00-1.05(m,9H)。LCMS(M+H)＝625.3。
[0230] 中间体28
[0231]
[0232] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用N2将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-
(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.033g,
0.053mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.019g,0.106mmol)及2.0M Na2CO3水溶液
(0.066mL,0.132mmol)存于DMF(3.0mL)中的溶液吹扫15min，然后用Pd(Ph3P)4(4.28mg,3.70μmol)处理，吹扫5min，然后加热(90℃)5h。将反应物冷却，过滤并藉由制备型HPLC纯化，以提供呈黄色膜状物的期望产物(0.016g,0.024mmol,44.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.92(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.37(m,
3H),7.30(d,J＝1.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.85(d,J＝6.3Hz,1H),6.76(d,J＝10.1Hz,1H),
5.67-5.85(m,2H),5.27(s,1H),5.14-5.24(m,2H),4.84-4.95(m,2H),4.37-4.43(m,2H),
3.96(dd,J＝16.9,4.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.68-3.75(m,1H),3.31-3.48(m,2H),2.68-
2.73(m,2H),2.66(s,3H),2.27(q,J＝7.5Hz,2H),1.04(s,9H)。LCMS(M+H)＝675.5.
(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.033g,
0.053mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.019g,0.106mmol)及2.0M Na2CO3水溶液
(0.066mL,0.132mmol)存于DMF(3.0mL)中的溶液吹扫15min，然后用Pd(Ph3P)4(4.28mg,3.70μmol)处理，吹扫5min，然后加热(90℃)5h。将反应物冷却，过滤并藉由制备型HPLC纯化，以提供呈黄色膜状物的期望产物(0.016g,0.024mmol,44.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.92(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.37(m,
3H),7.30(d,J＝1.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.85(d,J＝6.3Hz,1H),6.76(d,J＝10.1Hz,1H),
5.67-5.85(m,2H),5.27(s,1H),5.14-5.24(m,2H),4.84-4.95(m,2H),4.37-4.43(m,2H),
3.96(dd,J＝16.9,4.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.68-3.75(m,1H),3.31-3.48(m,2H),2.68-
2.73(m,2H),2.66(s,3H),2.27(q,J＝7.5Hz,2H),1.04(s,9H)。LCMS(M+H)＝675.5.
[0233] 中间体29
[0234]
[0235] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[32-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：在N2气氛中加热(70℃)(2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联
苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.024g,
0.036mmol)存于DCE(10mL)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(2.2mg,3.6μ
mol)处理。将反应物搅拌90min。将反应物冷却，浓缩并将粗制中间体立即用于下一步骤。
LCMS(M+H)＝647.5。
苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.024g,
0.036mmol)存于DCE(10mL)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(2.2mg,3.6μ
mol)处理。将反应物搅拌90min。将反应物冷却，浓缩并将粗制中间体立即用于下一步骤。
LCMS(M+H)＝647.5。
[0236] 中间体30
[0237]
[0238] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{32-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯：用10wt％Pd/C(4mg,0.04mmol)处理(2S)-2-
6,9 10,14 2,
(叔丁氧基)-2-[32-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.1 .1 .0
7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.023g,0.036mmol)存于MeOH(5mL)中的溶液，抽真空，并用氢回填三次，然后在氢气氛中搅拌18h。将粗制混合物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)且将滤液立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝649.5。
6,9 10,14 2,
(叔丁氧基)-2-[32-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.1 .1 .0
7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.023g,0.036mmol)存于MeOH(5mL)中的溶液，抽真空，并用氢回填三次，然后在氢气氛中搅拌18h。将粗制混合物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)且将滤液立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝649.5。
[0239] 实例6
[0240]
[0241] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{32-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸：用1.0N NaOH水溶液(0.360ml,0.360mmol)处理
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{32-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.023g,0.036mmol)存于MeOH(约2mL)中的溶液并加热(70℃油浴)
4h，然后将温度降低至50℃并持续搅拌16h。将反应物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供期望产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.83(m,2H),7.59-7.49(m,1H),7.40-7.29(m,
2H),7.29-7.20(m,2H),7.17(br.s.,2H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝10.4Hz,1H),
4.84(br.s.,1H),4.19(br.s.,3H),2.94-2.79(m,2H),2.72(d,J＝12.2Hz,2H),2.62
(br.s.,3H),1.69(br.s.,1H),1.59-1.18(m,6H),0.92(br.s.,9H)。UPLC-MS(M+H)＝635.4。
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{32-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.023g,0.036mmol)存于MeOH(约2mL)中的溶液并加热(70℃油浴)
4h，然后将温度降低至50℃并持续搅拌16h。将反应物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供期望产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.83(m,2H),7.59-7.49(m,1H),7.40-7.29(m,
2H),7.29-7.20(m,2H),7.17(br.s.,2H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝10.4Hz,1H),
4.84(br.s.,1H),4.19(br.s.,3H),2.94-2.79(m,2H),2.72(d,J＝12.2Hz,2H),2.62
(br.s.,3H),1.69(br.s.,1H),1.59-1.18(m,6H),0.92(br.s.,9H)。UPLC-MS(M+H)＝635.4。
[0242] 中间体31
[0243]
[0244] 4-烯丙基-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：用N2将7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.488g,1.774mmol，根据参考WO20100130034中对相关化合物所概述的程序制备)及K2CO3(0.490g,3.55mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，用烯丙基溴(0.773mL,8.87mmol)处理，然后加热(70℃)22h。用水(50mL)稀释反应物并萃取至EtOAc(50mL)中且用水、盐水洗涤且然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由biotage管柱层析(12g SiO2，0％(3CV)、0-40％(10CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)来纯化粗制物。藉由biotage(0％(3CV)、0-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)再纯化富产物部分，以提供呈无色黏性油状物的期望产物(0.345g,0.938mmol,52.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.62(d,J＝0.5Hz,1H),5.92(ddt,J＝16.9,10.4,5.9Hz,1H),5.29
(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.23(dq,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.30-4.24(m,2H),3.89(dt,J＝
5.9,1.3Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),2.43(s,3H),1.33(s,12H)。
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.488g,1.774mmol，根据参考WO20100130034中对相关化合物所概述的程序制备)及K2CO3(0.490g,3.55mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，用烯丙基溴(0.773mL,8.87mmol)处理，然后加热(70℃)22h。用水(50mL)稀释反应物并萃取至EtOAc(50mL)中且用水、盐水洗涤且然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由biotage管柱层析(12g SiO2，0％(3CV)、0-40％(10CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)来纯化粗制物。藉由biotage(0％(3CV)、0-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)再纯化富产物部分，以提供呈无色黏性油状物的期望产物(0.345g,0.938mmol,52.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.62(d,J＝0.5Hz,1H),5.92(ddt,J＝16.9,10.4,5.9Hz,1H),5.29
(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.23(dq,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.30-4.24(m,2H),3.89(dt,J＝
5.9,1.3Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),2.43(s,3H),1.33(s,12H)。
[0245] 中间体32
[0246]
[0247] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用N2将(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.100g,
0.179mmol)、4-烯丙基-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.062g,0.197mmol)及2.0M Na2CO3(0.179mL,0.358mmol)存于无水DMF(3mL)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.014g,0.013mmol)处理，吹扫5分钟，然后加热(90℃)48h。将反应物冷却，过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由制备型HPLC纯化，以提供黄色油性膜状物的呈期望产物(0.028g,0.045mmol,25.2％产率)。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ7.99(t,J＝1.7Hz,1H),7.78(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.87-6.80(m,2H),6.61(s,1H),5.86-5.73(m,1H),5.22(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),
5.17(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),5.11(s,1H),4.42-4.30(m,2H),3.87-3.78(m,1H),3.75-
3.68(m,1H),3.66(s,3H),3.42-3.34(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.76(s,3H),1.90(s,3H),
1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝621.3。
0.179mmol)、4-烯丙基-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.062g,0.197mmol)及2.0M Na2CO3(0.179mL,0.358mmol)存于无水DMF(3mL)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.014g,0.013mmol)处理，吹扫5分钟，然后加热(90℃)48h。将反应物冷却，过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由制备型HPLC纯化，以提供黄色油性膜状物的呈期望产物(0.028g,0.045mmol,25.2％产率)。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ7.99(t,J＝1.7Hz,1H),7.78(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.87-6.80(m,2H),6.61(s,1H),5.86-5.73(m,1H),5.22(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),
5.17(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),5.11(s,1H),4.42-4.30(m,2H),3.87-3.78(m,1H),3.75-
3.68(m,1H),3.66(s,3H),3.42-3.34(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.76(s,3H),1.90(s,3H),
1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝621.3。
[0248] 中间体33
[0249]
[0250] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用N2将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.028g,
0.045mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.016g,0.090mmol)及2.0M Na2CO3水溶液
(0.056ml,0.113mmol)存于无水DMF(2.5ml)中的溶液吹扫15min，然后用Pd(Ph3P)4(3.7mg,
3.2μmol)处理，再吹扫5min，然后加热(90℃)16h。将反应物冷却，过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由制备型HPLC纯化，以提供期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(dt,J＝
7.9,1.3Hz,1H),7.83(t,J＝1.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.36(m,2H),7.29-
7.31(m,1H),7.26-7.28(m,2H),6.88(s,1H),6.81(s,1H),6.64(s,1H),5.65-5.85(m,2H),
5.21(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.10-5.15(m,2H),4.85-4.94(m,2H),4.33-4.38(m,2H),
3.78-3.86(m,1H),3.68-3.76(m,1H),3.67(s,3H),3.23-3.40(m,2H),2.78(s,3H),2.66-
2.74(m,2H),2.26(td,J＝7.9,6.7Hz,2H),1.92(s,3H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝671.5。
0.045mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.016g,0.090mmol)及2.0M Na2CO3水溶液
(0.056ml,0.113mmol)存于无水DMF(2.5ml)中的溶液吹扫15min，然后用Pd(Ph3P)4(3.7mg,
3.2μmol)处理，再吹扫5min，然后加热(90℃)16h。将反应物冷却，过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由制备型HPLC纯化，以提供期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(dt,J＝
7.9,1.3Hz,1H),7.83(t,J＝1.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.36(m,2H),7.29-
7.31(m,1H),7.26-7.28(m,2H),6.88(s,1H),6.81(s,1H),6.64(s,1H),5.65-5.85(m,2H),
5.21(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.10-5.15(m,2H),4.85-4.94(m,2H),4.33-4.38(m,2H),
3.78-3.86(m,1H),3.68-3.76(m,1H),3.67(s,3H),3.23-3.40(m,2H),2.78(s,3H),2.66-
2.74(m,2H),2.26(td,J＝7.9,6.7Hz,2H),1.92(s,3H),1.20(s,9H)。LCMS(M+H)＝671.5。
[0251] 中间体34
[0252]
[0253] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,32-二甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：加热(70℃油浴)(2S)-2-(7-(4-烯丙基-7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-
基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.030g,0.045mmol)存于
无水DCE(5mL)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(3mg,5μmol)处理。将反应物搅拌90min。去除溶剂且将中间体立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝643.4。
基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.030g,0.045mmol)存于
无水DCE(5mL)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(3mg,5μmol)处理。将反应物搅拌90min。去除溶剂且将中间体立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝643.4。
[0254] 中间体35
[0255]
[0256] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,32-二甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯：用10wt％Pd/C(5mg,0.05mmol)处理(2S)-2-
(叔丁氧基)-2-[4,32-二甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-
3-基]乙酸甲酯存于MeOH(4mL)中的溶液，抽真空并用氢吹扫三次，然后在氢气氛中搅拌
18h。将反应物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)，浓缩成膜状物且将残余物立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝645.4。
(叔丁氧基)-2-[4,32-二甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-
3-基]乙酸甲酯存于MeOH(4mL)中的溶液，抽真空并用氢吹扫三次，然后在氢气氛中搅拌
18h。将反应物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)，浓缩成膜状物且将残余物立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝645.4。
[0257] 实例7
[0258]
[0259] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,32-二甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环6,9 10,14 2,7 15,20 30,34
[24.6.2.1 .1 .0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15
(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸：用NaOH(0.225mL,0.225mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,32-二甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.029g,0.045mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液且将混合物加热(70℃)11h，然后在50℃下再搅拌60h。藉由制备型HPLC纯化反应混合物，以提供期望产物(0.0041g,6.5μmol,
14.4％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.82(br.s.,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.29-7.20(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),
6.67(d,J＝4.9Hz,2H),4.85(s,1H),4.12(br,3H),2.61(s,3H),1.98-1.86(m,3H),1.72
(br.s.,1H),1.47(br.s.,3H),1.36-1.18(m,2H),0.94(s,9H)。注意：一些质子信号由溶剂遮蔽。LCMS(M+H)＝631.4。
[24.6.2.1 .1 .0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15
(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸：用NaOH(0.225mL,0.225mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,32-二甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.029g,0.045mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液且将混合物加热(70℃)11h，然后在50℃下再搅拌60h。藉由制备型HPLC纯化反应混合物，以提供期望产物(0.0041g,6.5μmol,
14.4％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.82(br.s.,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.29-7.20(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),
6.67(d,J＝4.9Hz,2H),4.85(s,1H),4.12(br,3H),2.61(s,3H),1.98-1.86(m,3H),1.72
(br.s.,1H),1.47(br.s.,3H),1.36-1.18(m,2H),0.94(s,9H)。注意：一些质子信号由溶剂遮蔽。LCMS(M+H)＝631.4。
[0260] 中间体36
[0261]
[0262] 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满-4-酮：用N2将6-溴色满-4-酮(3.75g,16.52mmol)、双(戊酰)二硼烷(4.40g,17.34mmol)及KOAc(4.86g,49.5mmol)存于1,4-二噁烷(100mL)中的混合物吹扫15min。然后，添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)CH2Cl2络合物(0.674g,0.826mmol)，吹扫5min且加热(95℃)16h，将反应物冷却，用Et2O(250mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。藉由biotage(120g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈淡黄色黏
1
性油状物的期望产物(3.626g,13.23mmol,80％产率)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝
1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.4,0.3Hz,1H),4.59-4.53(m,2H),
2.83(dd,J＝6.8,6.1Hz,2H),1.34(s,12H)。LCMS(M+H)＝275.15。
1
性油状物的期望产物(3.626g,13.23mmol,80％产率)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝
1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.4,0.3Hz,1H),4.59-4.53(m,2H),
2.83(dd,J＝6.8,6.1Hz,2H),1.34(s,12H)。LCMS(M+H)＝275.15。
[0263] 中间体37
[0264]
[0265] 4-烯丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满-4-醇：藉由逐滴添加经2min用存于Et2O(6.62ml,6.62mmol)中的1.0M烯丙基溴化镁处理6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满-4-酮(1.21g,4.41mmol)存于无水THF(20ml)中的冷(-
78℃)溶液。将反应物搅拌10min，升温至室温并搅拌90min，然后用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭。用Et2O(50mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。
藉由biotage(40g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈无色黏性油状物的期望产物(0.864g,2.73mmol,61.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.81(ddt,J＝
17.2,10.2,7.3Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),5.15(s,1H),4.29-4.24(m,2H),2.84(dd,J＝
14.1,7.5Hz,1H),2.66(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.9,7.9,5.5Hz,1H),2.01
(s,1H),2.00-1.91(m,1H),1.34(d,J＝1.0Hz,12H)。LCMS(M+H-H2O)＝299.2。
78℃)溶液。将反应物搅拌10min，升温至室温并搅拌90min，然后用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭。用Et2O(50mL)稀释混合物，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。
藉由biotage(40g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈无色黏性油状物的期望产物(0.864g,2.73mmol,61.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.81(ddt,J＝
17.2,10.2,7.3Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),5.15(s,1H),4.29-4.24(m,2H),2.84(dd,J＝
14.1,7.5Hz,1H),2.66(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.9,7.9,5.5Hz,1H),2.01
(s,1H),2.00-1.91(m,1H),1.34(d,J＝1.0Hz,12H)。LCMS(M+H-H2O)＝299.2。
[0266] 中间体38
[0267]
[0268] 2-(4-烯丙基色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环：在环境温度下藉由快速添加用TFA(14.03ml,182mmol)处理4-烯丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满-4-醇(1.80g,5.69mmol)及三乙基硅烷(7.27ml,45.5mmol)存于DCE
(30ml)中的搅拌溶液。将反应物搅拌10min，然后小心地用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。
浓缩有机层并藉由biotage(80g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈黏性透明油状物的期望产物(0.942g,3.14mmol,55.1％产
率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.56(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,
1H),5.90-5.76(m,1H),5.15-5.04(m,2H),4.23-4.14(m,2H),2.89(dq,J＝10.0,5.0Hz,
1H),2.75-2.62(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.34(s,
12H)。LCMS(M+H)＝301.3。
(30ml)中的搅拌溶液。将反应物搅拌10min，然后小心地用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。
浓缩有机层并藉由biotage(80g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈黏性透明油状物的期望产物(0.942g,3.14mmol,55.1％产
率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.56(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,
1H),5.90-5.76(m,1H),5.15-5.04(m,2H),4.23-4.14(m,2H),2.89(dq,J＝10.0,5.0Hz,
1H),2.75-2.62(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.34(s,
12H)。LCMS(M+H)＝301.3。
[0269] 中间体39
[0270]
[0271] (2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用N2将(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.375g,0.374mmol)、2-(4-烯丙基色满-6-基)-4,4,5,
5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(0.123g,0.411mmol)及2.0M Na2CO3(0.374ml,0.747mmol)存于DMF(3.74ml)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.030g,0.026mmol)处理，吹扫5分钟，然后加热(90℃)16h。将反应物冷却，用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥
(MgSO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(40g SiO2，0％(3CV)、0-40％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物。将含有期望产物的部分合并，浓缩并再纯化(40g SiO2，0％
(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)，以提供期望产物(0.431g,
0.713mmol,44.6％产率)。LCMS(M+H)＝606.4。
5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(0.123g,0.411mmol)及2.0M Na2CO3(0.374ml,0.747mmol)存于DMF(3.74ml)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.030g,0.026mmol)处理，吹扫5分钟，然后加热(90℃)16h。将反应物冷却，用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥
(MgSO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(40g SiO2，0％(3CV)、0-40％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物。将含有期望产物的部分合并，浓缩并再纯化(40g SiO2，0％
(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)，以提供期望产物(0.431g,
0.713mmol,44.6％产率)。LCMS(M+H)＝606.4。
[0272] 中间体40
[0273]
[0274] (2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用2.0M Na2CO3水溶液
(0.145mL,0.289mmol)处理(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑
并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.070g,0.116mmol)及(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.041g,0.232mmol)存于DMF(3mL)中的溶液且用N2将混合物吹扫10min，然后用Pd(Ph3P)4(9mg,8μmol)处理，吹扫5min，然后加热(90℃)搅拌90min。将反应物冷却，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由biotage管柱层析(4g SiO2，5％-45％存于己烷中的EtOAc，15CV)纯化，以提供呈透明膜状物的期望产物(0.052g,0.078mmol,67.5％产率)。
LCMS(H+M)＝656.5。
(0.145mL,0.289mmol)处理(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑
并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.070g,0.116mmol)及(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.041g,0.232mmol)存于DMF(3mL)中的溶液且用N2将混合物吹扫10min，然后用Pd(Ph3P)4(9mg,8μmol)处理，吹扫5min，然后加热(90℃)搅拌90min。将反应物冷却，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并藉由biotage管柱层析(4g SiO2，5％-45％存于己烷中的EtOAc，15CV)纯化，以提供呈透明膜状物的期望产物(0.052g,0.078mmol,67.5％产率)。
LCMS(H+M)＝656.5。
[0275] 中间体41
[0276]
[0277] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4-甲基-29-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,
33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：加热(70℃)(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.054g,0.082mmol)存于DCE(5.0mL)中的溶液，然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(5mg,
8μmol)处理。将反应物搅拌90min。将反应物冷却，然后浓缩并将残余物立即用于下一步骤。
LCMS(M+H)＝628.4。
33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：加热(70℃)(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.054g,0.082mmol)存于DCE(5.0mL)中的溶液，然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(5mg,
8μmol)处理。将反应物搅拌90min。将反应物冷却，然后浓缩并将残余物立即用于下一步骤。
LCMS(M+H)＝628.4。
[0278] 中间体42
[0279]
[0280] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-29-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯：用10wt％Pd/C(9mg,0.08mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4-甲基-29-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,
4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.051g,
0.082mmol)存于MeOH(5mL)中的溶液，然后抽真空并用氢气填充三次。将反应物搅拌16h。将反应混合物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并将滤液直接用于下一步骤。LCMS(M+H)＝
630.5。
4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.051g,
0.082mmol)存于MeOH(5mL)中的溶液，然后抽真空并用氢气填充三次。将反应物搅拌16h。将反应混合物过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并将滤液直接用于下一步骤。LCMS(M+H)＝
630.5。
[0281] 实例8-11
[0282] 用1.0M NaOH水溶液(0.4mL,0.4mmol)处理粗制(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-29-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.052g,0.082mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液并加热(70℃)5h，然后冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供4种产物。注意：将混合物拆分成两种非对映异构体以及两种非类似非对映异构体。
[0283] 实例8
[0284]
[0285] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-29-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14 2,7 15,20 30,34
.0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-
十三烯-3-基}乙酸：第一洗脱非对映异构体(0.009g,0.014mmol,17.5％产率)。LCMS(M+H)＝616.7。
.0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-
十三烯-3-基}乙酸：第一洗脱非对映异构体(0.009g,0.014mmol,17.5％产率)。LCMS(M+H)＝616.7。
[0286] 实例9
[0287]
[0288] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-29-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14 2,7 15,20 30,34
.0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-
十三烯-3-基}乙酸：第二洗脱非对映异构体(0.0099g,0.016mmol,19.6％产率)。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.59-7.46(m,3H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.22-7.12(m,4H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),4.99(s,
1H),4.22-4.07(m,2H),2.72(d,J＝8.9Hz,2H),2.57(br.s.,3H),2.26(br.s.,1H),2.00-
1.89(m,2H),1.77(d,J＝15.9Hz,1H),1.64(br.s.,1H),1.43(br.s.,1H),1.36-1.11(m,
5H),0.91(br.s.,1H),0.79(s,9H)。LCMS(M+H)＝616.7。
.0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-
十三烯-3-基}乙酸：第二洗脱非对映异构体(0.0099g,0.016mmol,19.6％产率)。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.59-7.46(m,3H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.22-7.12(m,4H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),4.99(s,
1H),4.22-4.07(m,2H),2.72(d,J＝8.9Hz,2H),2.57(br.s.,3H),2.26(br.s.,1H),2.00-
1.89(m,2H),1.77(d,J＝15.9Hz,1H),1.64(br.s.,1H),1.43(br.s.,1H),1.36-1.11(m,
5H),0.91(br.s.,1H),0.79(s,9H)。LCMS(M+H)＝616.7。
[0289] 实例10
[0290]
[0291] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-28-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[23.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.029,33]三十五碳-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-十三烯-3-基}乙酸：第一洗脱非类似非对映异构体(0.0015g,2.3μmol,2.9％产率)。LCMS(M+H)＝602.4。
[0292] 实例11
[0293]
[0294] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-28-氧杂-5,7,8-三氮杂七环[23.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.029,33]三十五碳-1(31),2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),16,18,29,32-十三烯-3-基}乙酸：第二洗脱非类似非对映异构体(0.002g,3μmol,3.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.58(dd,J＝8.4,
2.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.28(m,5H),7.26-7.20(m,1H),6.95(d,J＝
8.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.36(s,1H),4.49-4.41(m,1H),4.30(ddd,J＝10.9,6.6,4.3Hz,
1H),2.95(d,J＝4.9Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.66(s,3H),2.05-1.97
(m,2H),1.95-1.73(m,4H),1.70-1.60(m,2H),0.99(s,9H)。LCMS(M+H)＝602.6。
2.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.28(m,5H),7.26-7.20(m,1H),6.95(d,J＝
8.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.36(s,1H),4.49-4.41(m,1H),4.30(ddd,J＝10.9,6.6,4.3Hz,
1H),2.95(d,J＝4.9Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.66(s,3H),2.05-1.97
(m,2H),1.95-1.73(m,4H),1.70-1.60(m,2H),0.99(s,9H)。LCMS(M+H)＝602.6。
[0295] 中间体43
[0296]
[0297] (2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用氮将((2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-
基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.430g,
0.711mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.196g,1.423mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(1.1ml,
2.1mmol)存于DMF(7ml)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.058g,0.050mmol)处理，然后吹扫5min。将反应物搅拌90min，然后冷却，用水(20mL)稀释并萃取至Et2O(2×50mL)中。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(24g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、
60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈淡黄色玻璃状固体的期望产物
(0.360g,0.572mmol,80％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.07-7.89(m,2H),7.70(s,1H),
7.60-7.49(m,2H),7.49-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.07-6.97(m,3H),6.95-6.90(m,
1H),5.96-5.71(m,1H),5.37-5.19(m,2H),5.16-4.97(m,2H),4.39-4.25(m,2H),3.88-3.79(m,3H),3.12-2.88(m,1H),2.72-2.63(m,3H),2.61-2.32(m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.02-
1.88(m,1H),1.06-0.92(m,9H)。LCMS(M+H)＝618.5。
基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.430g,
0.711mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.196g,1.423mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(1.1ml,
2.1mmol)存于DMF(7ml)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.058g,0.050mmol)处理，然后吹扫5min。将反应物搅拌90min，然后冷却，用水(20mL)稀释并萃取至Et2O(2×50mL)中。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(24g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、
60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈淡黄色玻璃状固体的期望产物
(0.360g,0.572mmol,80％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.07-7.89(m,2H),7.70(s,1H),
7.60-7.49(m,2H),7.49-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.07-6.97(m,3H),6.95-6.90(m,
1H),5.96-5.71(m,1H),5.37-5.19(m,2H),5.16-4.97(m,2H),4.39-4.25(m,2H),3.88-3.79(m,3H),3.12-2.88(m,1H),2.72-2.63(m,3H),2.61-2.32(m,1H),2.22-2.08(m,1H),2.02-
1.88(m,1H),1.06-0.92(m,9H)。LCMS(M+H)＝618.5。
[0298] 中间体44
[0299]
[0300] (2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：依序用烯丙醇(0.116ml,
1.700mmol)、Ph3P(0.446g,1.700mmol)及DEAD(0.269ml,1.700mmol)处理(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-
(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.350g,0.567mmol)存于无水THF(12ml)中的溶液并将反应物搅拌
2h。浓缩反应物并藉由biotage(24g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物。将浓缩后的残余物吸收于Et2O(20mL)中并用水(2×20mL)洗涤以去
除残余烯丙醇，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，提供呈黏性透明油状物的期望产物(0.4g,
0.6mmol,定量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11-8.04(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.58-7.36(m,5H),7.35-7.29(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.90(s,1H),6.04-
5.91(m,1H),5.90-5.78(m,1H),5.37-5.30(m,4H),5.27-5.13(m,4H),5.12-5.02(m,2H),
4.55(d,J＝4.9Hz,2H),4.30(br.s.,2H),3.82(s,3H),2.68-2.63(m,3H),1.01-0.93(m,
9H)。LCMS(M+H)＝658.6。
1.700mmol)、Ph3P(0.446g,1.700mmol)及DEAD(0.269ml,1.700mmol)处理(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-
(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.350g,0.567mmol)存于无水THF(12ml)中的溶液并将反应物搅拌
2h。浓缩反应物并藉由biotage(24g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物。将浓缩后的残余物吸收于Et2O(20mL)中并用水(2×20mL)洗涤以去
除残余烯丙醇，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，提供呈黏性透明油状物的期望产物(0.4g,
0.6mmol,定量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11-8.04(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.58-7.36(m,5H),7.35-7.29(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.90(s,1H),6.04-
5.91(m,1H),5.90-5.78(m,1H),5.37-5.30(m,4H),5.27-5.13(m,4H),5.12-5.02(m,2H),
4.55(d,J＝4.9Hz,2H),4.30(br.s.,2H),3.82(s,3H),2.68-2.63(m,3H),1.01-0.93(m,
9H)。LCMS(M+H)＝658.6。
[0301] 中间体45
[0302]
[0303] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9 10,14 2,7 15,20 30,34
.1 .0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,
23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：加热(70℃)(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.373g,0.567mmol)存于DCE(275ml)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂
(0.025g,0.040mmol)处理。将反应物搅拌2.5hr，然后添加额外催化剂(0.025g,
0.040mmol)，升高温度(80℃)且将反应物搅拌30min。将反应物冷却，浓缩并藉由biotage(24g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物(0.300g,0.476mmol,84％产率)。LCMS(M+H)＝630.5。
.1 .0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,
23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：加热(70℃)(2S)-2-(7-(4-烯丙基色满-6-基)-2-(2'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.373g,0.567mmol)存于DCE(275ml)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂
(0.025g,0.040mmol)处理。将反应物搅拌2.5hr，然后添加额外催化剂(0.025g,
0.040mmol)，升高温度(80℃)且将反应物搅拌30min。将反应物冷却，浓缩并藉由biotage(24g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物(0.300g,0.476mmol,84％产率)。LCMS(M+H)＝630.5。
[0304] 中间体46-47
[0305] 用CH2Cl2(4mL)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.196g,0.311mmol)存于MeOH(3mL)中的悬浮液并搅拌直至发生溶解。用10wt％碳载钯(0.040g,0.038mmol)处理溶液且然后将反应物抽真空并用氢(气球)回填三次。将反应物搅拌5h，然后浓缩且在真空泵中干燥16h。藉由制备型HPLC将残余物拆分成单独非对映异构体。
[0306] 中间体46
[0307]
[0308] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26R)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基]乙酸甲酯：早洗脱非对映异构体(0.0544g,0.086mmol,
55.3％产率)。LCMS(M+H)＝632.4。
55.3％产率)。LCMS(M+H)＝632.4。
[0309] 中间体47
[0310]
[0311] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26S)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基]乙酸甲酯：晚洗脱非对映异构体(0.0479g,0.076mmol,
48.7％产率)。LCMS(M+H)＝632.5。
48.7％产率)。LCMS(M+H)＝632.5。
[0312] 实例12
[0313]
[0314] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26R)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基]乙酸：用1.0M NaOH水溶液(0.4mL,0.400mmol)处理(2S)-
2-(叔丁氧基)-2-[(26R)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,
14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基]乙酸甲酯(早洗脱非对映异构体,0.045g,0.071mmol)存于MeOH(1.5mL)中的
溶液且将混合物加热(65℃)2.5h，然后冷却并浓缩。使残余物在CH2Cl2及水(各自为10mL)中分配且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。从Et2O将膜状物干燥两次，以提供呈灰白色玻璃状固体的期望产物(0.031g,0.050mmol,70.5％产率)。LCMS(M+H)＝618.5。
2-(叔丁氧基)-2-[(26R)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,
14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基]乙酸甲酯(早洗脱非对映异构体,0.045g,0.071mmol)存于MeOH(1.5mL)中的
溶液且将混合物加热(65℃)2.5h，然后冷却并浓缩。使残余物在CH2Cl2及水(各自为10mL)中分配且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。从Et2O将膜状物干燥两次，以提供呈灰白色玻璃状固体的期望产物(0.031g,0.050mmol,70.5％产率)。LCMS(M+H)＝618.5。
[0315] 实例13
[0316]
[0317] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26S)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基]乙酸：用1.0M NaOH水溶液(0.380mL,0.380mmol)处理
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26S)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,
9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,
30,33-十三烯-3-基]乙酸甲酯(晚洗脱非对映异构体，0.048g,0.076mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液且混合物加热(65℃)2.5h，然后冷却并浓缩。使残余物在CH2Cl2与水(各自为10mL)之间分配且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。将残余物悬浮于Et2O中并藉由真空过滤收集，以提供呈灰白色固体的期望产物(0.033g,0.052mmol,68.1％产率)。LCMS(M+H)＝618.4。
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26S)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,
9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,
30,33-十三烯-3-基]乙酸甲酯(晚洗脱非对映异构体，0.048g,0.076mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液且混合物加热(65℃)2.5h，然后冷却并浓缩。使残余物在CH2Cl2与水(各自为10mL)之间分配且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。将残余物悬浮于Et2O中并藉由真空过滤收集，以提供呈灰白色固体的期望产物(0.033g,0.052mmol,68.1％产率)。LCMS(M+H)＝618.4。
[0318] 实例14-15
[0319] 用1.0M NaOH水溶液(0.5mL,0.500mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,
6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.053g,
0.084mmol)存于MeOH(1.0mL)中的悬浮液且将混合物加热(75℃)1h，然后添加THF(约2mL)且将反应物搅拌45min。将反应物冷却并浓缩且用1.0N HCl(0.6mL)处理剩余水性悬浮液。
将固体萃取至CH2Cl2(2×2mL)中，然后浓缩。藉由制备型HPLC将残余物拆分成单独非对映异构体。
6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.053g,
0.084mmol)存于MeOH(1.0mL)中的悬浮液且将混合物加热(75℃)1h，然后添加THF(约2mL)且将反应物搅拌45min。将反应物冷却并浓缩且用1.0N HCl(0.6mL)处理剩余水性悬浮液。
将固体萃取至CH2Cl2(2×2mL)中，然后浓缩。藉由制备型HPLC将残余物拆分成单独非对映异构体。
[0320] 实例14
[0321]
[0322] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26S)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸：早洗脱非对映异构体(0.0213g,0.034mmol,
40.7％产率)。LCMS(M+H)＝616.5。
40.7％产率)。LCMS(M+H)＝616.5。
[0323] 实例15
[0324]
[0325] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(26R)-4-甲基-21,29-二氧杂-5,7,8-三氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸：晚洗脱非对映异构体(0.007g,0.011mmol,
13.37％产率)。LCMS(M+H)＝616.5。
13.37％产率)。LCMS(M+H)＝616.5。
[0326] 中间体46
[0327]
[0328] 4-烯丙基-8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：用N2将8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.507g,1.613mmol，参考WO20100130034)及K2CO3(0.512g,
3.70mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，然后用烯丙基溴(0.8mL,9.17mmol)处理。
将反应管密封且然后加热(70℃)22h。将反应物冷却，然后用水(50mL)稀释并萃取至EtOAc(50mL)中。然后用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由biotage管柱层析(12g SiO2，0％(3CV)；0-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈透明黏性油状物的期望产物(0.396g,1.241mmol,77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
6.96-7.01(m,2H),5.84-5.95(m,1H),5.21-5.32(m,2H),4.32-4.38(m,2H),3.94(d,J＝
5.8Hz,2H),3.30-3.37(m,2H),1.32(s,12H)。LCMS(M+H)＝320.3。
3.70mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，然后用烯丙基溴(0.8mL,9.17mmol)处理。
将反应管密封且然后加热(70℃)22h。将反应物冷却，然后用水(50mL)稀释并萃取至EtOAc(50mL)中。然后用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。藉由biotage管柱层析(12g SiO2，0％(3CV)；0-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈透明黏性油状物的期望产物(0.396g,1.241mmol,77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
6.96-7.01(m,2H),5.84-5.95(m,1H),5.21-5.32(m,2H),4.32-4.38(m,2H),3.94(d,J＝
5.8Hz,2H),3.30-3.37(m,2H),1.32(s,12H)。LCMS(M+H)＝320.3。
[0329] 中间体49
[0330]
[0331] (S)-2-(7-(4-烯丙基-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用2.0M Na2CO3水溶液
(0.358mL,0.717mmol)处理(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.160g,0.287mmol)及4-烯丙基-8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.108g,0.287mmol)存于
DMF(3mL)中的溶液，用N2吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.033g,0.029mmol)处理，吹扫5min，然后密封并加热(90℃)9.5h，然后冷却至室温，搅拌16h。用EtOAc(20mL)稀释反应物并用1:1水/盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩且藉由biotage管柱层析(4g
SiO2,0％-70％,22CV,存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈黄色油状物的期望产物(0.102g,0.104mmol,36.3％产率)。LCMS(M+H)＝625.3。
(0.358mL,0.717mmol)处理(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.160g,0.287mmol)及4-烯丙基-8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.108g,0.287mmol)存于
DMF(3mL)中的溶液，用N2吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.033g,0.029mmol)处理，吹扫5min，然后密封并加热(90℃)9.5h，然后冷却至室温，搅拌16h。用EtOAc(20mL)稀释反应物并用1:1水/盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩且藉由biotage管柱层析(4g
SiO2,0％-70％,22CV,存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈黄色油状物的期望产物(0.102g,0.104mmol,36.3％产率)。LCMS(M+H)＝625.3。
[0332] 中间体50
[0333]
[0334] (S)-2-(7-(4-烯丙基-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用N2将(S)-2-(7-(4-烯丙基-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.102g,0.164mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.058g,0.327mmol)及2.0N Na2CO3(0.204mL,0.409mmol)存于DMF(4.0mL)中的溶液吹扫15min，然后用Pd(Ph3P)4(0.013g,0.011mmol)处理，吹扫5min且然后加热(90℃)3h。用EtOAc(20mL)稀释反应物并用1:1水/盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩且藉由biotage管柱层析(4g SiO2，0％(6CV)、0％-50％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以呈琥珀色油状物的提供期望产物。LCMS(M+H)＝675.4。
[0335] 中间体51
[0336]
[0337] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[31-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：加热(70℃油浴)(S)-2-(7-(4-烯丙基-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-
5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.112g,0.166mmol)存于DCE
(20mL)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(7.30mg,0.012mmol)处理。将反应物搅拌2h，添加额外催化剂(7.30mg,0.012mmol)且将反应物搅拌16h。去除溶剂并藉由
biotage层析(4g管柱，0％(6CV)、0％-60％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供浅棕色膜状物的期望产物(0.062g,0.090mmol,54.5％产率)。LC/MS(M+H)＝647.5。
5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.112g,0.166mmol)存于DCE
(20mL)中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(7.30mg,0.012mmol)处理。将反应物搅拌2h，添加额外催化剂(7.30mg,0.012mmol)且将反应物搅拌16h。去除溶剂并藉由
biotage层析(4g管柱，0％(6CV)、0％-60％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供浅棕色膜状物的期望产物(0.062g,0.090mmol,54.5％产率)。LC/MS(M+H)＝647.5。
[0338] 中间体52
[0339]
[0340] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{31-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯：用10wt％Pd/C(0.002g,0.019mmol)处理(2S)-
2-(叔丁氧基)-2-[31-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,
7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.063g,0.097mmol)存于MeOH(5mL)中的溶液且将密封烧瓶抽真空并用氢气冲洗三次，然后搅拌16h。将反应物冷却，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并浓缩且将残余物立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝649.4。
2-(叔丁氧基)-2-[31-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,
7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.063g,0.097mmol)存于MeOH(5mL)中的溶液且将密封烧瓶抽真空并用氢气冲洗三次，然后搅拌16h。将反应物冷却，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)并浓缩且将残余物立即用于下一步骤。LCMS(M+H)＝649.4。
[0341] 实例16
[0342]
[0343] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{31-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸：用NaOH(0.24mL,0.48mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧
6,9 10,14 2,7 15,20 30
基)-2-{31-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.1 .1 .0 .0 .0
,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.063g,0.097mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液且将反应物加热(70℃油浴)2.5hr。将反应物冷却且然后藉由制备型HPLC纯化，以提供期望产物(0.0278g,0.044mmol,45.2％产率)。LCMS(M+H)＝635.5。
6,9 10,14 2,7 15,20 30
基)-2-{31-氟-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.1 .1 .0 .0 .0
,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.063g,0.097mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液且将反应物加热(70℃油浴)2.5hr。将反应物冷却且然后藉由制备型HPLC纯化，以提供期望产物(0.0278g,0.044mmol,45.2％产率)。LCMS(M+H)＝635.5。
[0344] 中间体53
[0345]
[0346] 4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：用N2将5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.504g,1.426mmol，参考WO20100130034)及K2CO3(0.504g,
3.65mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，然后用烯丙基溴(0.8mL,9.17mmol)处理。
将反应管密封且然后加热(70℃)22h，然后冷却并用水(50mL)稀释且萃取至EtOAc(50mL)
中。用水、盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并藉由biotage层析(4g SiO2，0％(3CV)、0-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化，以提供呈透明黏性油状物的期望产物(0.403g,1.201mmol,84％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.2Hz,1H),
6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.15-6.02(m,1H),5.31(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.28-5.21(m,
1H),4.18-4.13(m,2H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.14-3.07(m,2H),1.36(s,12H)。LCMS(M+H)＝336.9。
3.65mmol)存于无水DMF(5mL)中的溶液吹扫5min，然后用烯丙基溴(0.8mL,9.17mmol)处理。
将反应管密封且然后加热(70℃)22h，然后冷却并用水(50mL)稀释且萃取至EtOAc(50mL)
中。用水、盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并藉由biotage层析(4g SiO2，0％(3CV)、0-40％(15CV)、40％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化，以提供呈透明黏性油状物的期望产物(0.403g,1.201mmol,84％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.2Hz,1H),
6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.15-6.02(m,1H),5.31(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.28-5.21(m,
1H),4.18-4.13(m,2H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.14-3.07(m,2H),1.36(s,12H)。LCMS(M+H)＝336.9。
[0347] 中间体54
[0348]
[0349] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用2.0M Na2CO3水溶液
(0.358mL,0.717mmol)处理(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.160g,0.287mmol)及4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.096g,0.287mmol)存于
DMF(3mL)中的溶液，用N2吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.033g,0.029mmol)处理，吹扫5min，然后密封并加热(90℃)16h。将反应物冷却，用EtOAc(20mL)稀释并用1:1水/盐水(2×10mL)洗
涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并浓缩。藉由biotage管柱层析(4g Isco SiO2，0％(5CV)、
0％-80％(15CV)EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈透明油状物的半纯化产物(0.122g,
0.143mmol,49.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝1.7Hz,1H),7.76(dt,J＝7.8,
1.2Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.0,2.0,1.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),
6.93-6.97(m,1H),6.85(s,1H),5.99-6.10(m,1H),5.36(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.26(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),5.05(s,1H),4.23-4.32(m,2H),3.69(dd,J＝12.1,6.0Hz,2H),3.65
(s,3H),3.17-3.29(m,2H),2.84(s,3H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝641.2。
(0.358mL,0.717mmol)处理(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.160g,0.287mmol)及4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.096g,0.287mmol)存于
DMF(3mL)中的溶液，用N2吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.033g,0.029mmol)处理，吹扫5min，然后密封并加热(90℃)16h。将反应物冷却，用EtOAc(20mL)稀释并用1:1水/盐水(2×10mL)洗
涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并浓缩。藉由biotage管柱层析(4g Isco SiO2，0％(5CV)、
0％-80％(15CV)EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈透明油状物的半纯化产物(0.122g,
0.143mmol,49.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝1.7Hz,1H),7.76(dt,J＝7.8,
1.2Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.0,2.0,1.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),
6.93-6.97(m,1H),6.85(s,1H),5.99-6.10(m,1H),5.36(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.26(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),5.05(s,1H),4.23-4.32(m,2H),3.69(dd,J＝12.1,6.0Hz,2H),3.65
(s,3H),3.17-3.29(m,2H),2.84(s,3H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝641.2。
[0350] 中间体55
[0351]
[0352] (2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用氮将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-
(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.092g,
0.143mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.050g,0.286mmol)及2.0M aq.Na2CO3
(0.179mL,0.358mmol)存于DMF(4mL)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.012g,10.01μmol)处理，吹扫5min，然后加热(90℃)5h。将反应物冷却，然后用EtOAc(20mL)稀释并用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(Isco 4g SiO2，0％(5CV)、0-60％(20CV)、60％(5CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物
(0.099g,0.143mmol,100％产率)。LCMS(M+H)＝691.4。
(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.092g,
0.143mmol)、(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(0.050g,0.286mmol)及2.0M aq.Na2CO3
(0.179mL,0.358mmol)存于DMF(4mL)中的溶液吹扫10min，用Pd(Ph3P)4(0.012g,10.01μmol)处理，吹扫5min，然后加热(90℃)5h。将反应物冷却，然后用EtOAc(20mL)稀释并用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(Isco 4g SiO2，0％(5CV)、0-60％(20CV)、60％(5CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物
(0.099g,0.143mmol,100％产率)。LCMS(M+H)＝691.4。
[0353] 中间体56
[0354]
[0355] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯：加热(70℃)(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-
甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.099g,0.143mmol)存于DCE中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(6.30mg,10.03μmol)处理。将反应物搅拌2h，添加额外Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(7.30mg,0.012mmol)并将反应物搅拌2h且然后冷却。
浓缩反应物并藉由biotage(Isco 4g SiO2，0％(5CV)、0-60％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物(0.069g,0.104mmol,73％产率)。1H NMR(500MHz,CDC3)δ7.99(t,J＝1.6Hz,1H),7.79(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.32(m,2H),
7.21-7.28(m,3H),6.96(s,1H),6.91(s,2H),5.57-5.62(m,2H),5.09(s,1H),4.61-4.70(m,
1H),4.28-4.38(m,2H),3.64(s,3H),3.52-3.61(m,1H),3.43-3.49(m,1H),3.33(dd,J＝
15.1,5.2Hz,1H),2.85(s,3H),2.60-2.66(m,2H),2.36(td,J＝8.0,5.1Hz,2H),1.21(s,
9H)。LCMS(M+H)＝663.4。
3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-
甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.099g,0.143mmol)存于DCE中的溶液且然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(6.30mg,10.03μmol)处理。将反应物搅拌2h，添加额外Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(7.30mg,0.012mmol)并将反应物搅拌2h且然后冷却。
浓缩反应物并藉由biotage(Isco 4g SiO2，0％(5CV)、0-60％(15CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物(0.069g,0.104mmol,73％产率)。1H NMR(500MHz,CDC3)δ7.99(t,J＝1.6Hz,1H),7.79(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.32(m,2H),
7.21-7.28(m,3H),6.96(s,1H),6.91(s,2H),5.57-5.62(m,2H),5.09(s,1H),4.61-4.70(m,
1H),4.28-4.38(m,2H),3.64(s,3H),3.52-3.61(m,1H),3.43-3.49(m,1H),3.33(dd,J＝
15.1,5.2Hz,1H),2.85(s,3H),2.60-2.66(m,2H),2.36(td,J＝8.0,5.1Hz,2H),1.21(s,
9H)。LCMS(M+H)＝663.4。
[0356] 中间体57
[0357]
[0358] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,23,30,33-十四烯-3-基]乙酸甲酯(0.051g,
0.077mmol)存于MeOH(3mL)中的溶液抽真空并用氢气(balloon)回填三次，搅拌2h，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)。将滤液直接用于下一步骤。LCMS(M+H)＝667.4。
0.077mmol)存于MeOH(3mL)中的溶液抽真空并用氢气(balloon)回填三次，搅拌2h，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)。将滤液直接用于下一步骤。LCMS(M+H)＝667.4。
[0359] 实例17
[0360]
[0361] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环6,9 10,14 2,7 15,20 30,34
[24.6.2.1 .1 .0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15
(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸：用1.0N NaOH水溶液(0.385ml,0.385mmol)处理
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.051g,0.077mmol)存于MeOH(2.0ml)中的溶液并将混合物加热
(70℃)1h。藉由制备型HPLC纯化混合物，以提供期望产物(0.0023g,3.4μmol,4.5％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.92(m,1H),7.82(br.s.,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝6.1Hz,1H),7.25-7.14(m,5H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.88
(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(br.s.,1H),4.18(d,J＝11.0Hz,1H),4.11-4.00(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.89(s,3H),2.74(d,J＝5.8Hz,4H),2.25(br.s.,1H),1.67(br.s.,1H),1.48
(br.s.,4H),1.34(br.s.,1H),1.09(br.s.,9H)。LCMS(M+H)＝651.5。
[24.6.2.1 .1 .0 .0 .0 ]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15
(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸：用1.0N NaOH水溶液(0.385ml,0.385mmol)处理
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{33-氯-4-甲基-29-氧杂-5,7,8,26-四氮杂七环[24.6.2.16,9.110,14.02,7.015,20.030,34]三十六碳-1(32),2,4,6(36),8,10(35),11,13,15(20),16,18,30,33-十三烯-3-基}乙酸甲酯(0.051g,0.077mmol)存于MeOH(2.0ml)中的溶液并将混合物加热
(70℃)1h。藉由制备型HPLC纯化混合物，以提供期望产物(0.0023g,3.4μmol,4.5％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.92(m,1H),7.82(br.s.,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝6.1Hz,1H),7.25-7.14(m,5H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.88
(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(br.s.,1H),4.18(d,J＝11.0Hz,1H),4.11-4.00(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.89(s,3H),2.74(d,J＝5.8Hz,4H),2.25(br.s.,1H),1.67(br.s.,1H),1.48
(br.s.,4H),1.34(br.s.,1H),1.09(br.s.,9H)。LCMS(M+H)＝651.5。
[0362] 中间体58
[0363]
[0364] 2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯.在-78℃下向0.91M KHMDS/THF(95mL,95mmol)存于THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-(2-
(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(25g,63.3mmol)存于THF
(300mL)中的溶液。1h后，经10min时程添加存于THF(100mL)中的3-苯基-2-(苯基磺酰基)-
1,2-氧氮环丙烷(24.8g,95mmol)。在-78℃下将此红色反应混合物搅拌2h。然后，用饱和NH4Cl水溶液(400mL)淬灭所得橙色溶液，用EtOAc(400mL)稀释并用分液漏斗分配。用水及盐水洗涤有机相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅棕色固体。与己烷一起研磨，之后与醚(5×50mL)一起研磨，得到21g黄色固体：2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(呈与苯磺酰胺的1:1复合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dq,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),
7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(s,1H),5.79(s,1H),3.87(s,3H),3.59(d,J＝1.8Hz,1H),2.65(s,3H)。LCMS(M+H)＝410及412。
(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(25g,63.3mmol)存于THF
(300mL)中的溶液。1h后，经10min时程添加存于THF(100mL)中的3-苯基-2-(苯基磺酰基)-
1,2-氧氮环丙烷(24.8g,95mmol)。在-78℃下将此红色反应混合物搅拌2h。然后，用饱和NH4Cl水溶液(400mL)淬灭所得橙色溶液，用EtOAc(400mL)稀释并用分液漏斗分配。用水及盐水洗涤有机相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅棕色固体。与己烷一起研磨，之后与醚(5×50mL)一起研磨，得到21g黄色固体：2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(呈与苯磺酰胺的1:1复合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dq,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),
7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(s,1H),5.79(s,1H),3.87(s,3H),3.59(d,J＝1.8Hz,1H),2.65(s,3H)。LCMS(M+H)＝410及412。
[0365] 中间体59
[0366]
[0367] 2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯.向2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(12.9g,
31.4mmol)及苯磺酰胺(2.96g,18.85mmol)存于CH2Cl2(700mL)中的经搅拌不可分离混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(13.3g,31.4mmol)。在rt下搅拌60min，此时藉由TLC(1:1己烷/
EtOAc)显示反应似乎完全。将反应物置于冰箱中保持2h且然后经由中等多孔玻璃漏斗过
滤。用140mL饱和Na2CO3水溶液处理棕色均质溶液并快速搅拌30min。在分液漏斗分离有机相并用额外饱和Na2CO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，并经由硅藻土过滤。然后经由170g硅胶藉助另一1L CH2Cl2过滤滤液。在真空中浓缩浅黄色滤液，得到9.5g黄色固体，该黄色固体在进一步干燥后，得到8.43g(66％)呈浅黄色固体的2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑
1
并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.6Hz,1H),
7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(s,1H),
4.03(s,3H),2.65(s,3H)。LCMS(M+H)＝408及410。
31.4mmol)及苯磺酰胺(2.96g,18.85mmol)存于CH2Cl2(700mL)中的经搅拌不可分离混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(13.3g,31.4mmol)。在rt下搅拌60min，此时藉由TLC(1:1己烷/
EtOAc)显示反应似乎完全。将反应物置于冰箱中保持2h且然后经由中等多孔玻璃漏斗过
滤。用140mL饱和Na2CO3水溶液处理棕色均质溶液并快速搅拌30min。在分液漏斗分离有机相并用额外饱和Na2CO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，并经由硅藻土过滤。然后经由170g硅胶藉助另一1L CH2Cl2过滤滤液。在真空中浓缩浅黄色滤液，得到9.5g黄色固体，该黄色固体在进一步干燥后，得到8.43g(66％)呈浅黄色固体的2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑
1
并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(t,J＝1.6Hz,1H),
7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(s,1H),
4.03(s,3H),2.65(s,3H)。LCMS(M+H)＝408及410。
[0368] 中间体60
[0369]
[0370] (S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯.向2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(14g,
34.3mmol)存于无水甲苯(400mL)中的搅拌溶液添加1.1M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂硼啶/甲苯(12.5mL,13.7mmol)。将混合物冷却至-35℃且然后经
10min时程添加4.17M儿茶酚硼烷/甲苯溶液(11.7mL,48mmol)。30min后，将反应混合物缓慢升温至-15℃并再搅拌2h。此时，用EtOAc(300mL)稀释反应混合物并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)处理。将混合物剧烈地搅拌10min。分离有机相并用饱和Na2CO3水溶液(5×100mL)、
0.1N HCl(1×100mL)及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并浓缩。将残余物与醚一起研磨，得到12g(77％)呈无色油状物的期望(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-
1
a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dq,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(s,1H),
5.79(s,1H),3.87(s,3H),3.59(d,J＝1.8Hz,1H),2.65(s,3H)。LCMS(M+H)＝410及412。
34.3mmol)存于无水甲苯(400mL)中的搅拌溶液添加1.1M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂硼啶/甲苯(12.5mL,13.7mmol)。将混合物冷却至-35℃且然后经
10min时程添加4.17M儿茶酚硼烷/甲苯溶液(11.7mL,48mmol)。30min后，将反应混合物缓慢升温至-15℃并再搅拌2h。此时，用EtOAc(300mL)稀释反应混合物并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)处理。将混合物剧烈地搅拌10min。分离有机相并用饱和Na2CO3水溶液(5×100mL)、
0.1N HCl(1×100mL)及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并浓缩。将残余物与醚一起研磨，得到12g(77％)呈无色油状物的期望(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-
1
a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dq,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(s,1H),
5.79(s,1H),3.87(s,3H),3.59(d,J＝1.8Hz,1H),2.65(s,3H)。LCMS(M+H)＝410及412。
[0371] 中间体61
[0372]
[0373] (S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯.向(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲
酯(7.81g,19.02mmol)、乙酸叔丁基酯(160mL)存于DCM(330mL)中的混合物中添加高氯酸
(3.43mL,57.1mmol)且在rt下将该混合物搅拌3h。然后用饱和NaHCO3水溶液(藉由添加固体NaHCO3调节pH＝7-8)淬灭。用EtOAc稀释此混合物并用水洗涤有机相。将有机相干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到约7g呈油状物的粗制产物。经由70g硅胶过滤用CH2Cl2洗脱，得到(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(5.71g,12.23mmol,64.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.6Hz,1H),
7.95(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),5.69
(s,1H),3.76(s,3H),2.70(s,3H),1.30(s,9H)。LCMS(M+H)＝466及468。
酯(7.81g,19.02mmol)、乙酸叔丁基酯(160mL)存于DCM(330mL)中的混合物中添加高氯酸
(3.43mL,57.1mmol)且在rt下将该混合物搅拌3h。然后用饱和NaHCO3水溶液(藉由添加固体NaHCO3调节pH＝7-8)淬灭。用EtOAc稀释此混合物并用水洗涤有机相。将有机相干燥
(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到约7g呈油状物的粗制产物。经由70g硅胶过滤用CH2Cl2洗脱，得到(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(5.71g,12.23mmol,64.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.6Hz,1H),
7.95(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),5.69
(s,1H),3.76(s,3H),2.70(s,3H),1.30(s,9H)。LCMS(M+H)＝466及468。
[0374] 中间体62
[0375]
[0376] 4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：在N2气氛中，将3N MeMgBr/醚(1.67mL,5.02mmol)逐滴添加至4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4g,20.08mmol)存于醚(20mL)中的冷却(-25℃)溶液中。将反应混合物升温至rt并搅拌2h。然后将其冷却至0℃并藉由添加饱和NH4Cl淬灭。再添加20mL醚并使混合物在分液漏斗中分配。留下有机相并再用20mL醚萃取水相。经MgSO4干燥合并的醚萃取物，过滤并蒸发，得到油状物，然后藉由biotage纯化该油状物，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到呈无色油状物的4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.30g,18.0mmol,90％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.84-3.65(m,2H),3.34-3.18(m,2H),2.59-2.39(m,1H),1.61-1.53(m,4H),1.50-1.45(m,9H),1.32-1.27(m,3H)。
[0377] 中间体63
[0378]
[0379] 4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：在0℃下向4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.30g,20.0mmol)存于DMF(50mL)中的混合物中添加NaH(60wt％)(1.60g,
39.9mmol)。然后在rt下将混合物搅拌2h。此时，经5min时程缓慢添加烯丙基溴(8.64mL,
100mmol)。在rt下将反应混合物搅拌3h。然后将其冷却至0℃并用饱和NH4Cl淬灭。用醚萃取反应混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到无色油状物，然后藉由biotage纯化该无色油状物，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，分离呈无色油状物的3.1g(61％)4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.02-5.90(m,1H),5.32(dd,J＝17.2,
1.7Hz,1H),5.16(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),3.94-3.88(m,2H),3.73(br.s.,2H),3.19
(br.s.,2H),1.78(d,J＝13.1Hz,2H),1.53-1.42(m,11H),1.21(s,3H)。
39.9mmol)。然后在rt下将混合物搅拌2h。此时，经5min时程缓慢添加烯丙基溴(8.64mL,
100mmol)。在rt下将反应混合物搅拌3h。然后将其冷却至0℃并用饱和NH4Cl淬灭。用醚萃取反应混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到无色油状物，然后藉由biotage纯化该无色油状物，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，分离呈无色油状物的3.1g(61％)4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.02-5.90(m,1H),5.32(dd,J＝17.2,
1.7Hz,1H),5.16(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),3.94-3.88(m,2H),3.73(br.s.,2H),3.19
(br.s.,2H),1.78(d,J＝13.1Hz,2H),1.53-1.42(m,11H),1.21(s,3H)。
[0380] 中间体64
[0381]
[0382] 4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶盐酸盐：在rt下将4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.10g,12.1mmol)及4N HCl/二噁烷(15mL,60.0mmol)的混合物搅拌3h。然后将其在真空中浓缩，得到呈浅棕色固体的2.2g(95％)4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶盐酸盐。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ6.02-5.92(m,1H),5.33(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.15(dd,J＝10.6,
1.7Hz,1H),3.96(dt,J＝5.1,1.6Hz,2H),3.23-3.18(m,4H),2.06(dd,J＝15.3,2.5Hz,2H),
1.77-1.69(m,2H),1.31-1.28(s,3H)。
1.7Hz,1H),3.96(dt,J＝5.1,1.6Hz,2H),3.23-3.18(m,4H),2.06(dd,J＝15.3,2.5Hz,2H),
1.77-1.69(m,2H),1.31-1.28(s,3H)。
[0383] 中间体65
[0384]
[0385] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯.将(S)-2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(10.9g,23.3mmol)溶解于DMF(100mL)中。在用N2冲洗后，将4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶·HCl(7.34g,35.0mmol)及亨尼氏(Hunig)碱
(12.22mL,70.0mmol)添加至反应混合物。在rt下搅拌18h后，反应物在50℃下加热3h以完成反应。在真空中在50℃下浓缩反应混合物，以去除大部分DMF。使残余物在EtOAc与0.01N HCl之间分配。用水及盐水洗涤有机相。然后，干燥(MgSO4)有机相，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于约600mL热己烷中并在冷冻库中冷却18h，得到结晶固体。过滤得到6.5g(S)-
2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。藉由Biotage(10-50％EtOAc)纯化滤液，得到另一份5.71g
(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。期望产物的组合产率为12.21g(89％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(t,J＝1.8Hz,1H),8.01(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.43-7.37(m,1H),6.90(s,1H),6.18-5.95(m,2H),5.48(d,J＝17.3Hz,1H),5.25(d,J＝10.0Hz,1H),
4.11-4.06(m,2H),3.77(s,3H),2.59(s,3H),2.14-1.95(m,3H),1.82-1.71(m,1H),1.37(s,
3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+H)＝585及587。
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(10.9g,23.3mmol)溶解于DMF(100mL)中。在用N2冲洗后，将4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶·HCl(7.34g,35.0mmol)及亨尼氏(Hunig)碱
(12.22mL,70.0mmol)添加至反应混合物。在rt下搅拌18h后，反应物在50℃下加热3h以完成反应。在真空中在50℃下浓缩反应混合物，以去除大部分DMF。使残余物在EtOAc与0.01N HCl之间分配。用水及盐水洗涤有机相。然后，干燥(MgSO4)有机相，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于约600mL热己烷中并在冷冻库中冷却18h，得到结晶固体。过滤得到6.5g(S)-
2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。藉由Biotage(10-50％EtOAc)纯化滤液，得到另一份5.71g
(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。期望产物的组合产率为12.21g(89％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(t,J＝1.8Hz,1H),8.01(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.43-7.37(m,1H),6.90(s,1H),6.18-5.95(m,2H),5.48(d,J＝17.3Hz,1H),5.25(d,J＝10.0Hz,1H),
4.11-4.06(m,2H),3.77(s,3H),2.59(s,3H),2.14-1.95(m,3H),1.82-1.71(m,1H),1.37(s,
3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+H)＝585及587。
[0386] 中间体66
[0387]
[0388] 2-(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼环辛烷-4,8-二酮.根据Kuznetsov,N.Yu.；Russ.Chem.Bull.,Int.Ed.,2005,54(3),678-683中所述的一般程序合成硼酸。将1-溴-2-(丁-3-烯-1-基)苯(953mg,4.51mmol)溶解于无水THF(5mL)中，置于N2气氛中，并冷却至-90℃。经5min时程添加1.7M t-BuLi的戊烷溶液(5.31mL,9.02mmol)。
将此浅黄色溶液搅拌15min，此时立即添加硼酸三甲酯(716μL,6.41mmol)。搅拌此混合物并将其升温至0℃。在此温度下保持30min后，添加TMS-Cl(710μL,5.55mmol)并将反应升温至rt。在真空中浓缩反应混合物，得到约800mg粗制产物，估计该粗制产物含有396mg期望硼酸产物2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸。如Gillis,E.P.及Burke,M.D.J.Am.Chem.Soc.2008,
130,14084-14085中所述将粗制硼酸盐转变成MIDA硼酸盐。将2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(396mg,2.25mmol)溶解于4mL甲苯中。将此添加至含有2,2’-(甲基氮烷二基)二乙酸存于
2mL DMSO中的溶液的圆底烧瓶中。烧瓶配备有填充有甲苯的Dean-Stark捕集器。在回流下加热反应混合物3h，以共沸去除水。在真空中浓缩冷却反应混合物以去除甲苯。使残余物经受18h N2流以吹掉残余DMSO。藉由Biotage层析(Et2O/MeCN0-60％梯度)纯化所得棕色油状物，得到呈黄色油状物的2-(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼环辛烷-4,8-二酮(446mg,1.55mmol,69.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.40(m,1H),
7.40-7.33(m,1H),7.28-7.21(m,2H),5.93(ddt,J＝17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.11(dq,J＝
17.1,1.7Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.04-3.96(m,2H),3.85-3.78(m,2H),2.77-2.69(m,
2H),2.62(s,3H),2.46-2.37(m,2H)。LCMS(M-H)＝286。
将此浅黄色溶液搅拌15min，此时立即添加硼酸三甲酯(716μL,6.41mmol)。搅拌此混合物并将其升温至0℃。在此温度下保持30min后，添加TMS-Cl(710μL,5.55mmol)并将反应升温至rt。在真空中浓缩反应混合物，得到约800mg粗制产物，估计该粗制产物含有396mg期望硼酸产物2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸。如Gillis,E.P.及Burke,M.D.J.Am.Chem.Soc.2008,
130,14084-14085中所述将粗制硼酸盐转变成MIDA硼酸盐。将2-(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(396mg,2.25mmol)溶解于4mL甲苯中。将此添加至含有2,2’-(甲基氮烷二基)二乙酸存于
2mL DMSO中的溶液的圆底烧瓶中。烧瓶配备有填充有甲苯的Dean-Stark捕集器。在回流下加热反应混合物3h，以共沸去除水。在真空中浓缩冷却反应混合物以去除甲苯。使残余物经受18h N2流以吹掉残余DMSO。藉由Biotage层析(Et2O/MeCN0-60％梯度)纯化所得棕色油状物，得到呈黄色油状物的2-(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼环辛烷-4,8-二酮(446mg,1.55mmol,69.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.40(m,1H),
7.40-7.33(m,1H),7.28-7.21(m,2H),5.93(ddt,J＝17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.11(dq,J＝
17.1,1.7Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.04-3.96(m,2H),3.85-3.78(m,2H),2.77-2.69(m,
2H),2.62(s,3H),2.46-2.37(m,2H)。LCMS(M-H)＝286。
[0389] 中间体67
[0390]
[0391] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯.向(S)-2-(7-(4-
(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔
丁氧基)乙酸甲酯(250mg,0.427mmol)存于DMF(5mL)中的溶液中添加2-(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼环辛烷-4,8-二酮(147mg,0.512mmol)、2M碳酸钠
(0.427mL,0.854mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(35mg,0.030mmol)。用N2冲洗此反应混合物并在90℃下加热24h。在完成反应后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色油状物的粗制产物。此藉由Biotage层析(0-40％EtOAc/己烷)纯化产物，得到233mg(86％产率)呈无色油状物的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+H)＝637。
(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔
丁氧基)乙酸甲酯(250mg,0.427mmol)存于DMF(5mL)中的溶液中添加2-(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼环辛烷-4,8-二酮(147mg,0.512mmol)、2M碳酸钠
(0.427mL,0.854mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(35mg,0.030mmol)。用N2冲洗此反应混合物并在90℃下加热24h。在完成反应后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色油状物的粗制产物。此藉由Biotage层析(0-40％EtOAc/己烷)纯化产物，得到233mg(86％产率)呈无色油状物的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+H)＝637。
[0392] 中间体68
[0393]
[0394] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-
烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(116mg,0.182mmol)溶解于DCE(150mL)中。在油浴中在N2气氛中将溶液加热至75℃。在反应烧瓶已达到75℃后，添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(11.45mg,0.018mmol)。黄色反应混合物变成绿色。在5℃下持续搅拌2h，此时藉由TLC(4:1己烷/EtOAc)及HPLC(E/Z异构体的约
4:1混合物)显示反应似乎完全。在真空中浓缩冷却反应混合物并藉由Biotage层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到84mg呈无色油状物的期望产物。LCMS(M+H)＝609。
烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(116mg,0.182mmol)溶解于DCE(150mL)中。在油浴中在N2气氛中将溶液加热至75℃。在反应烧瓶已达到75℃后，添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(11.45mg,0.018mmol)。黄色反应混合物变成绿色。在5℃下持续搅拌2h，此时藉由TLC(4:1己烷/EtOAc)及HPLC(E/Z异构体的约
4:1混合物)显示反应似乎完全。在真空中浓缩冷却反应混合物并藉由Biotage层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到84mg呈无色油状物的期望产物。LCMS(M+H)＝609。
[0395] 实例18
[0396]
[0397] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：将中间体68(82mg,0.135mmol)溶解于MeOH(6mL)中并用0.4mL 1N NaOH处理。在rt下搅拌18h后，在60℃下将反应混合物加热3h。为了驱使水解完成，添加另一0.4mL 1N NaOH并在75℃下将反应混合物加热3h。在真空中浓缩混合物以去除乙醇并使残余物在0.1N HCl与EtOAc之间分配。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空中浓缩，得到65mg(77％产率，95％纯度)呈灰白色固体的期望产物。两种烯烃异构体分别以78:22E/Z比率或约4:1E/Z存在。LCMS(M+H)＝595。
[0398] 实例19
[0399]
[0400] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9 10,14 2,7 15,20
.1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙
酸：将实例18(15mg,0.025mmol)溶解于MeOH(2mL)中并用N2短暂地冲洗溶液。添加10％Pd/C(2.68mg,0.025mmol)且在氢气球下将反应混合物搅拌1.5h。然后将其经由硅藻土过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离12mg90％呈白色固体的纯产物。藉由biotage层析(4g)用0-10％
1
MeOH/DCM洗脱将其进一步纯化，分离7mg(44％产率，95％纯度)呈白色固体的期望产物。H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.11(s,1H),7.86(d,J＝6.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),
7.19-7.14(m,1H),6.94(s,1H),5.95-5.87(m,1H),4.63-4.53(m,1H),3.96-3.86(m,1H),
3.54-3.47(m,1H),3.40(br.s.,2H),3.03(d,J＝10.4Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),2.68(s,
3H),2.65-2.57(m,1H),2.13(d,J＝12.8Hz,1H),1.94(br.s.,1H),1.88(m,2H),1.79
(br.s.,1H),1.66(m,3H),1.60-1.51(m,2H),1.28(m,12H)。LCMS(M+H)＝597。
.1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙
酸：将实例18(15mg,0.025mmol)溶解于MeOH(2mL)中并用N2短暂地冲洗溶液。添加10％Pd/C(2.68mg,0.025mmol)且在氢气球下将反应混合物搅拌1.5h。然后将其经由硅藻土过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离12mg90％呈白色固体的纯产物。藉由biotage层析(4g)用0-10％
1
MeOH/DCM洗脱将其进一步纯化，分离7mg(44％产率，95％纯度)呈白色固体的期望产物。H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ:8.11(s,1H),7.86(d,J＝6.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),
7.19-7.14(m,1H),6.94(s,1H),5.95-5.87(m,1H),4.63-4.53(m,1H),3.96-3.86(m,1H),
3.54-3.47(m,1H),3.40(br.s.,2H),3.03(d,J＝10.4Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),2.68(s,
3H),2.65-2.57(m,1H),2.13(d,J＝12.8Hz,1H),1.94(br.s.,1H),1.88(m,2H),1.79
(br.s.,1H),1.66(m,3H),1.60-1.51(m,2H),1.28(m,12H)。LCMS(M+H)＝597。
[0401] 中间体69
[0402]
[0403] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯.向25ml微波管中添加存于1,4-二噁烷(12.00ml)及水(3ml)中的中间体65、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)酚(1.128g,5.12mmol)及2.0M碳酸钾水溶液(3.42mL,6.83mmol)。用氮将反应物吹扫10分钟，用(Ph3P)4Pd(0.395g,0.342mmol)处理，然后用N2吹扫1min。将反应管密封且然后在90℃下在微波管中加热1h。浓缩反应物，然后用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage(0％-40％存于己烷中
1
的EtOAc)纯化残余物，分离1.98g(97％)呈灰白色发泡体的期望产物。H NMR在60℃下
(500MHz,CD3OD)δ8.23(t,J＝1.5Hz,1H),7.97(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.59(dt,J＝7.9,
1.3Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.99-6.92(m,2H),
6.85(s,1H),6.06-5.91(m,2H),5.34(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.04(dd,J＝10.4,1.5Hz,
1H),4.08-4.01(m,2H),3.77(s,3H),4.50-3.00(m,4H),2.59(s,3H),2.14-1.91(m,3H),
1.82-1.72(m,1H),1.35(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝599.43。
1
的EtOAc)纯化残余物，分离1.98g(97％)呈灰白色发泡体的期望产物。H NMR在60℃下
(500MHz,CD3OD)δ8.23(t,J＝1.5Hz,1H),7.97(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.59(dt,J＝7.9,
1.3Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.99-6.92(m,2H),
6.85(s,1H),6.06-5.91(m,2H),5.34(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.04(dd,J＝10.4,1.5Hz,
1H),4.08-4.01(m,2H),3.77(s,3H),4.50-3.00(m,4H),2.59(s,3H),2.14-1.91(m,3H),
1.82-1.72(m,1H),1.35(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝599.43。
[0404] 中间体70
[0405]
[0406] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(烯丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向中间体69(80mg,
0.134mmol)、丙-2-烯-1-醇(23.28mg,0.401mmol)、三苯基膦(105mg,0.401mmol)存于THF(2mL)中的混合物中添加DIAD(0.078mL,0.401mmol)并在rt下搅拌16h。然后将其浓缩并藉由biotage用20％EtOac/己烷洗脱来纯化，分离80mg油状物。然后将其藉由制备型HPLC纯化，分离50mg(58.6％)呈灰白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.23(t,J＝
1.5Hz,1H),7.98(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39(dd,J
＝7.6,1.8Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.85(s,1H),6.05-5.92(m,3H),
5.33(dquin,J＝17.2,2.0Hz,2H),5.14(dq,J＝10.7,1.6Hz,1H),5.01(d,J＝10.5Hz,1H),
4.57(dt,J＝4.9,1.7Hz,3H),4.30-3.30(m,3H),4.05-4.00(m,2H),3.77(s,3H),2.59(s,
3H),2.08-1.92(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.34(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝639.7。
0.134mmol)、丙-2-烯-1-醇(23.28mg,0.401mmol)、三苯基膦(105mg,0.401mmol)存于THF(2mL)中的混合物中添加DIAD(0.078mL,0.401mmol)并在rt下搅拌16h。然后将其浓缩并藉由biotage用20％EtOac/己烷洗脱来纯化，分离80mg油状物。然后将其藉由制备型HPLC纯化，分离50mg(58.6％)呈灰白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.23(t,J＝
1.5Hz,1H),7.98(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39(dd,J
＝7.6,1.8Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.85(s,1H),6.05-5.92(m,3H),
5.33(dquin,J＝17.2,2.0Hz,2H),5.14(dq,J＝10.7,1.6Hz,1H),5.01(d,J＝10.5Hz,1H),
4.57(dt,J＝4.9,1.7Hz,3H),4.30-3.30(m,3H),4.05-4.00(m,2H),3.77(s,3H),2.59(s,
3H),2.08-1.92(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.34(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝639.7。
[0407] 中间体71
[0408]
[0409] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将中间体70(50mg,0.078mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(9.81mg,0.016mmol)存于DCE(60mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由biotage用
1
20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离48mg(100％)呈灰白色固体的期望产物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(t,J＝1.5Hz,1H),7.72(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,1.6Hz,2H),7.08-7.00(m,2H),6.82(s,1H),
6.37-6.28(m,1H),6.14-6.03(m,2H),4.72(d,J＝4.3Hz,2H),4.64(t,J＝11.4Hz,1H),
4.06-3.96(m,3H),3.74(s,3H),3.14(d,J＝13.3Hz,1H),2.72(d,J＝11.5Hz,1H),2.64(s,
3H),2.02(d,J＝14.3Hz,1H),1.96-1.89(m,1H),1.84(dd,J＝12.3,4.5Hz,1H),1.67-1.61
(m,1H),1.32(s,3H),1.29-1.25(m,9H)。LCMS(M+1)＝611.6。
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将中间体70(50mg,0.078mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(9.81mg,0.016mmol)存于DCE(60mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由biotage用
1
20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离48mg(100％)呈灰白色固体的期望产物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(t,J＝1.5Hz,1H),7.72(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,1.6Hz,2H),7.08-7.00(m,2H),6.82(s,1H),
6.37-6.28(m,1H),6.14-6.03(m,2H),4.72(d,J＝4.3Hz,2H),4.64(t,J＝11.4Hz,1H),
4.06-3.96(m,3H),3.74(s,3H),3.14(d,J＝13.3Hz,1H),2.72(d,J＝11.5Hz,1H),2.64(s,
3H),2.02(d,J＝14.3Hz,1H),1.96-1.89(m,1H),1.84(dd,J＝12.3,4.5Hz,1H),1.67-1.61
(m,1H),1.32(s,3H),1.29-1.25(m,9H)。LCMS(M+1)＝611.6。
[0410] 实例20
[0411]
[0412] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸：在回流下将中间体71(48mg,0.079mmol)、1N NaOH(0.393mL,
0.393mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物加热3h。然后藉由制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)(35％-
1
65％B)将其纯化，分离30mg(71％,95％纯)呈白色固体的期望产物。H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.54(s,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.38
(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.08-7.00(m,2H),6.84(s,1H),6.31(dt,J＝
15.6,5.5Hz,1H),6.13-6.06(m,1H),6.02(br.s.,1H),4.76-4.65(m,3H),4.09-3.96(m,
3H),3.37(d,J＝10.9Hz,1H),2.75(d,J＝11.7Hz,1H),2.64(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.95(d,J＝13.7Hz,1H),1.77(td,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.61(td,J＝13.3,4.4Hz,1H),1.35-
1.29(m,12H)。LCMS(M+1)＝597.39。
23-十一烯-3-基]乙酸：在回流下将中间体71(48mg,0.079mmol)、1N NaOH(0.393mL,
0.393mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物加热3h。然后藉由制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)(35％-
1
65％B)将其纯化，分离30mg(71％,95％纯)呈白色固体的期望产物。H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.54(s,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.38
(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.08-7.00(m,2H),6.84(s,1H),6.31(dt,J＝
15.6,5.5Hz,1H),6.13-6.06(m,1H),6.02(br.s.,1H),4.76-4.65(m,3H),4.09-3.96(m,
3H),3.37(d,J＝10.9Hz,1H),2.75(d,J＝11.7Hz,1H),2.64(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.95(d,J＝13.7Hz,1H),1.77(td,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.61(td,J＝13.3,4.4Hz,1H),1.35-
1.29(m,12H)。LCMS(M+1)＝597.39。
[0413] 实例21
[0414]
[0415] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：在H2气球下将实例20(30mg,0.050mmol)、10％Pd/C(5.35mg,5.03μmol)存于MeOH中的混合物搅拌3h。然后将其过滤并浓缩，得到28mg(93％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(br.s.,1H),7.70(d,J＝7.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,2H),
6.81(s,1H),6.01(br.s.,1H),4.59(t,J＝11.9Hz,1H),4.13(br.s.,2H),3.91(t,J＝
11.5Hz,1H),3.53(d,J＝3.5Hz,1H),3.42(d,J＝4.9Hz,2H),2.84(d,J＝9.9Hz,1H),2.63
(br.s.,3H),2.36(br.s.,1H),2.16(br.s.,1H),2.10-2.02(m,1H),1.93(d,J＝12.5Hz,
1H),1.80(d,J＝9.0Hz,2H),1.70-1.54(m,2H),1.36-1.20(m,12H)。LCMS(M+1)＝599.38。
6.81(s,1H),6.01(br.s.,1H),4.59(t,J＝11.9Hz,1H),4.13(br.s.,2H),3.91(t,J＝
11.5Hz,1H),3.53(d,J＝3.5Hz,1H),3.42(d,J＝4.9Hz,2H),2.84(d,J＝9.9Hz,1H),2.63
(br.s.,3H),2.36(br.s.,1H),2.16(br.s.,1H),2.10-2.02(m,1H),1.93(d,J＝12.5Hz,
1H),1.80(d,J＝9.0Hz,2H),1.70-1.54(m,2H),1.36-1.20(m,12H)。LCMS(M+1)＝599.38。
[0416] 中间体72
[0417]
[0418] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯.使用中间体
69及丁-3-烯-2-醇藉由依照制备中间体70的程序来制备中间体72。1H NMR 60℃(500MHz,CD3OD)δ8.25-8.21(m,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.51-7.46(m,1H),
7.38(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(td,J＝7.5,
1.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.02-5.92(m,2H),5.91-5.82(m,1H),5.33(dd,J＝17.2,1.6Hz,
1H),5.17(ddt,J＝17.3,2.7,1.4Hz,1H),5.07(dq,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.01(d,J＝
10.1Hz,1H),4.78(五重峰,J＝6.3Hz,1H),4.40-3.00(m,4H),4.05-4.01(m,2H),3.77(s,
3H),2.59(s,3H),2.10-1.92(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.35(s,3H),1.31(dd,J＝6.3,
2.1Hz,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝653.58。
69及丁-3-烯-2-醇藉由依照制备中间体70的程序来制备中间体72。1H NMR 60℃(500MHz,CD3OD)δ8.25-8.21(m,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.51-7.46(m,1H),
7.38(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(td,J＝7.5,
1.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.02-5.92(m,2H),5.91-5.82(m,1H),5.33(dd,J＝17.2,1.6Hz,
1H),5.17(ddt,J＝17.3,2.7,1.4Hz,1H),5.07(dq,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.01(d,J＝
10.1Hz,1H),4.78(五重峰,J＝6.3Hz,1H),4.40-3.00(m,4H),4.05-4.01(m,2H),3.77(s,
3H),2.59(s,3H),2.10-1.92(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.35(s,3H),1.31(dd,J＝6.3,
2.1Hz,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝653.58。
[0419] 中间体73
[0420]
[0421] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将中间体72(50mg,0.077mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂
(9.60mg,0.015mmol)存于DCE(60mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由制备型HPLC纯化，分离47mg(98％)呈灰白色固体的期望产物。NMR：两种异构体的1:1混合物。LCMS(M+1)＝625.54。
(9.60mg,0.015mmol)存于DCE(60mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由制备型HPLC纯化，分离47mg(98％)呈灰白色固体的期望产物。NMR：两种异构体的1:1混合物。LCMS(M+1)＝625.54。
[0422] 实例22及23
[0423] 在回流下将中间体73(47mg,0.075mmol)、NaOH(0.393mL,0.393mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物加热3h。然后将其藉由制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，以提供两种化合物。
[0424] 实例22
[0425]
[0426] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
1
18,23-十一烯-3-基]乙酸：第一洗脱化合物，白色固体(18mg,37％)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),
6.85(s,1H),6.13-6.05(m,1H),6.03-5.94(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.65(t,J＝11.8Hz,
1H),4.14-3.99(m,3H),3.22(d,J＝10.4Hz,1H),2.70(d,J＝10.9Hz,1H),2.66(s,3H),2.02(br.s.,1H),1.89(d,J＝12.3Hz,1H),1.75(td,J＝13.1,4.7Hz,1H),1.63(td,J＝13.2,
3.8Hz,1H),1.36-1.26(m,15H)。LCMS(M+H)＝611.4。
1
18,23-十一烯-3-基]乙酸：第一洗脱化合物，白色固体(18mg,37％)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),
6.85(s,1H),6.13-6.05(m,1H),6.03-5.94(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.65(t,J＝11.8Hz,
1H),4.14-3.99(m,3H),3.22(d,J＝10.4Hz,1H),2.70(d,J＝10.9Hz,1H),2.66(s,3H),2.02(br.s.,1H),1.89(d,J＝12.3Hz,1H),1.75(td,J＝13.1,4.7Hz,1H),1.63(td,J＝13.2,
3.8Hz,1H),1.36-1.26(m,15H)。LCMS(M+H)＝611.4。
[0427] 实例23
[0428]
[0429] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
18,23-十一烯-3-基]乙酸：第二化合物，白色固体(15mg,31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.68(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35
(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.05-6.99(m,2H),6.92(s,1H),6.28(dd,J＝
15.6,7.1Hz,1H),6.06(br.s.,1H),5.97(dt,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.09(五重峰,J＝6.4Hz,
1H),4.83(t,J＝12.1Hz,1H),4.07-3.92(m,3H),3.38(d,J＝10.7Hz,1H),2.75(d,J＝
11.7Hz,1H),2.63(s,3H),1.98(t,J＝14.2Hz,2H),1.75-1.59(m,2H),1.38-1.26(m,15H)。
LCMS(M+H)＝611.4。
18,23-十一烯-3-基]乙酸：第二化合物，白色固体(15mg,31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.68(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35
(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.05-6.99(m,2H),6.92(s,1H),6.28(dd,J＝
15.6,7.1Hz,1H),6.06(br.s.,1H),5.97(dt,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.09(五重峰,J＝6.4Hz,
1H),4.83(t,J＝12.1Hz,1H),4.07-3.92(m,3H),3.38(d,J＝10.7Hz,1H),2.75(d,J＝
11.7Hz,1H),2.63(s,3H),1.98(t,J＝14.2Hz,2H),1.75-1.59(m,2H),1.38-1.26(m,15H)。
LCMS(M+H)＝611.4。
[0430] 实例24
[0431]
[0432] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基]乙酸：使用实例23藉由依照制备实例21的程序来制备实例24。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.33(br.s.,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.00(br.s.,2H),6.81-6.68(m,1H),5.95(br.s.,1H),
4.49(d,J＝19.4Hz,2H),3.93(br.s.,1H),3.49(br.s.,1H),3.36(br.s.,2H),2.68(br.s.,
1H),2.60(br.s.,3H),2.36(br.s.,2H),2.03(d,J＝13.1Hz,2H),1.92-1.71(m,2H),1.69-
1.52(m,2H),1.39-1.09(m,15H)。LCMS(M+H)＝613.4。
18-十烯-3-基]乙酸：使用实例23藉由依照制备实例21的程序来制备实例24。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.33(br.s.,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.00(br.s.,2H),6.81-6.68(m,1H),5.95(br.s.,1H),
4.49(d,J＝19.4Hz,2H),3.93(br.s.,1H),3.49(br.s.,1H),3.36(br.s.,2H),2.68(br.s.,
1H),2.60(br.s.,3H),2.36(br.s.,2H),2.03(d,J＝13.1Hz,2H),1.92-1.71(m,2H),1.69-
1.52(m,2H),1.39-1.09(m,15H)。LCMS(M+H)＝613.4。
[0433] 实例25
[0434]
[0435] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基]乙酸：使用实例22藉由依照制备实例21的程序来制备实例25。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.58(br.s.,1H),7.71(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.41-7.30(m,
3H),7.11-6.95(m,2H),6.83(br.s.,1H),5.85(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),4.52(br.s.,
1H),3.72(br.s.,1H),3.61(br.s.,1H),3.39(d,J＝15.4Hz,2H),2.81(d,J＝7.9Hz,1H),
2.55(br.s.,3H),2.28-1.65(m,8H),1.27-1.03(m,15H)。LCMS(M+H)＝613.44。
18-十烯-3-基]乙酸：使用实例22藉由依照制备实例21的程序来制备实例25。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.58(br.s.,1H),7.71(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.41-7.30(m,
3H),7.11-6.95(m,2H),6.83(br.s.,1H),5.85(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),4.52(br.s.,
1H),3.72(br.s.,1H),3.61(br.s.,1H),3.39(d,J＝15.4Hz,2H),2.81(d,J＝7.9Hz,1H),
2.55(br.s.,3H),2.28-1.65(m,8H),1.27-1.03(m,15H)。LCMS(M+H)＝613.44。
[0436] 中间体74
[0437]
[0438] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯.使用中间体
69及3-丁烯-1-醇藉由依照制备中间体70的程序来制备中间体74。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.16(t,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),
7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(d,J＝
8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.08-5.93(m,2H),5.85(ddt,J＝17.1,10.3,6.8Hz,1H),5.42(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.18-5.02(m,3H),4.50-2.50(m,4H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),4.02(d,J＝4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.54-2.47(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.74
(br.s.,1H),1.38(br.s.,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝653.7。
69及3-丁烯-1-醇藉由依照制备中间体70的程序来制备中间体74。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.16(t,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),
7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(d,J＝
8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.08-5.93(m,2H),5.85(ddt,J＝17.1,10.3,6.8Hz,1H),5.42(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.18-5.02(m,3H),4.50-2.50(m,4H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),4.02(d,J＝4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.54-2.47(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.74
(br.s.,1H),1.38(br.s.,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝653.7。
[0439] 中间体75
[0440]
[0441] 使用中间体74藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体75。产物为两种异构体(反式/顺式)的混合物，比率为1:4。LCMS(M+1)＝625.35。
[0442] 实例26
[0443]
[0444] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,28-二甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环6,9 10,14 2,7 15,20
[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-
十一烯-3-基]乙酸：使用中间体75藉由依照制备实例20的程序来制备实例26。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝
7.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.89(s,1H),6.22(d,J＝6.1Hz,1H),5.98(br.s.,1H),4.72(t,J＝11.7Hz,1H),4.58(dt,J＝8.5,6.0Hz,1H),4.20(dt,J＝9.4,
6.4Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.81(t,J＝12.0Hz,1H),3.51(d,J＝8.7Hz,1H),2.96(d,J＝
12.8Hz,1H),2.76(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),2.63-2.58(m,4H),2.20-1.65(m,6H),1.39(s,
3H),1.33-1.29(m,9H)。LCMS(M+H)＝611.6。
[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-
十一烯-3-基]乙酸：使用中间体75藉由依照制备实例20的程序来制备实例26。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝
7.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.89(s,1H),6.22(d,J＝6.1Hz,1H),5.98(br.s.,1H),4.72(t,J＝11.7Hz,1H),4.58(dt,J＝8.5,6.0Hz,1H),4.20(dt,J＝9.4,
6.4Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.81(t,J＝12.0Hz,1H),3.51(d,J＝8.7Hz,1H),2.96(d,J＝
12.8Hz,1H),2.76(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),2.63-2.58(m,4H),2.20-1.65(m,6H),1.39(s,
3H),1.33-1.29(m,9H)。LCMS(M+H)＝611.6。
[0445] 实例27
[0446]
[0447] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,28-二甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：使用实例26藉由依照制备实例21的程序来制备实例27。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.61(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.46(m,1H),7.41-7.32(m,3H),7.13-
7.00(m,2H),6.92(s,1H),5.98(s,1H),4.74-4.63(m,1H),4.34-4.25(m,1H),3.98-3.90(m,
1H),3.82-3.73(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.43-3.34(m,1H),2.97(d,J＝12.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.2-1.95(m,4H),1.72-1.49(m,6H),1.30(s,9H),1.27(s,3H)。LCMS(M+H)＝613.4。
CDCl3)δ8.61(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.46(m,1H),7.41-7.32(m,3H),7.13-
7.00(m,2H),6.92(s,1H),5.98(s,1H),4.74-4.63(m,1H),4.34-4.25(m,1H),3.98-3.90(m,
1H),3.82-3.73(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.43-3.34(m,1H),2.97(d,J＝12.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.2-1.95(m,4H),1.72-1.49(m,6H),1.30(s,9H),1.27(s,3H)。LCMS(M+H)＝613.4。
[0448] 中间体76
[0449]
[0450] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(2'-((R)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向中间体69(50mg,0.084mmol)、(S)-戊-4-烯-2-醇(21.58mg,0.251mmol)、三苯基膦(65.7mg,
0.251mmol)存于THF(2mL)中的混合物中添加DIAD(0.049mL,0.251mmol)，在rt下搅拌48h。
然后将其浓缩并藉由制备型HPLC纯化，分离40mg(72％)呈白色固体的中间体76。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),
7.54-7.46(m,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.12-7.00(m,2H),6.85(s,1H),6.11-5.89(m,2H),5.78(ddt,J＝17.1,10.1,7.1Hz,1H),5.42(dd,J＝17.1,1.5Hz,
1H),5.13(d,J＝9.6Hz,1H),5.08-4.97(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.42(sxt,J＝6.0Hz,
1H),4.03(d,J＝4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.45(qd,J＝6.9,5.5Hz,1H),2.30
(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),2.10-1.93(m,2H),1.74(br.s.,1H),1.60(m,1H),1.38(br.s.,
3H),1.27(s,9H),1.26(s,3H)。LCMS(M+1)＝667.44。
0.251mmol)存于THF(2mL)中的混合物中添加DIAD(0.049mL,0.251mmol)，在rt下搅拌48h。
然后将其浓缩并藉由制备型HPLC纯化，分离40mg(72％)呈白色固体的中间体76。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),
7.54-7.46(m,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.12-7.00(m,2H),6.85(s,1H),6.11-5.89(m,2H),5.78(ddt,J＝17.1,10.1,7.1Hz,1H),5.42(dd,J＝17.1,1.5Hz,
1H),5.13(d,J＝9.6Hz,1H),5.08-4.97(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.42(sxt,J＝6.0Hz,
1H),4.03(d,J＝4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.45(qd,J＝6.9,5.5Hz,1H),2.30
(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),2.10-1.93(m,2H),1.74(br.s.,1H),1.60(m,1H),1.38(br.s.,
3H),1.27(s,9H),1.26(s,3H)。LCMS(M+1)＝667.44。
[0451] 中间体77
[0452]
[0453] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将中间体76(38mg,0.057mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(7.14mg,0.011mmol)存于DCE(40mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由biotage用
20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离35mg(100％)呈浅绿色固体的期望产物。其为顺式/反式异构体的混合物。LCMS(M+1)＝639.42。
18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将中间体76(38mg,0.057mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(7.14mg,0.011mmol)存于DCE(40mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由biotage用
20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离35mg(100％)呈浅绿色固体的期望产物。其为顺式/反式异构体的混合物。LCMS(M+1)＝639.42。
[0454] 中间体78
[0455]
[0456] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基]乙酸甲酯.在H2气球下将中间体77(34mg,0.053mmol)、10％Pd/C(5.66mg,
5.32μmol)存于MeOH(2mL)中的混合物搅拌2h。然后将其浓缩，得到30mg(88％)呈浅绿色固体的期望产物。LCMS(M+1)＝641.6。
18-十烯-3-基]乙酸甲酯.在H2气球下将中间体77(34mg,0.053mmol)、10％Pd/C(5.66mg,
5.32μmol)存于MeOH(2mL)中的混合物搅拌2h。然后将其浓缩，得到30mg(88％)呈浅绿色固体的期望产物。LCMS(M+1)＝641.6。
[0457] 实例28
[0458]
[0459] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基]乙酸：将中间体78(35mg,0.055mmol)、1N NaOH(273μl,0.273mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离20mg(56％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(t,J＝1.5Hz,1H),7.74(dt,J＝7.8,1.4Hz,
1H),7.54-7.49(m,1H),7.39(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.07-7.02(m,2H),
6.85(s,1H),5.97(br.s.,1H),4.51(t,J＝11.3Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),3.98(t,J＝
11.1Hz,1H),3.47-3.35(m,2H),3.20(d,J＝11.3Hz,1H),2.84(d,J＝11.8Hz,1H),2.65(s,
3H),2.15-1.51(m,10H),1.32(s,9H),1.25(s,3H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+H)＝
627.6。
18-十烯-3-基]乙酸：将中间体78(35mg,0.055mmol)、1N NaOH(273μl,0.273mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离20mg(56％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(t,J＝1.5Hz,1H),7.74(dt,J＝7.8,1.4Hz,
1H),7.54-7.49(m,1H),7.39(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.07-7.02(m,2H),
6.85(s,1H),5.97(br.s.,1H),4.51(t,J＝11.3Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),3.98(t,J＝
11.1Hz,1H),3.47-3.35(m,2H),3.20(d,J＝11.3Hz,1H),2.84(d,J＝11.8Hz,1H),2.65(s,
3H),2.15-1.51(m,10H),1.32(s,9H),1.25(s,3H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+H)＝
627.6。
[0460] 中间体79
[0461]
[0462] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向中间体69(50mg,0.084mmol)、(R)-戊-4-烯-2-醇(21.58mg,0.251mmol)、三苯基膦(65.7mg,
0.251mmol)存于THF(2mL)中的混合物添加DIAD(0.049mL,0.251mmol)，在rt下搅拌48h。然后将其浓缩并藉由制备型HPLC纯化，得到55mg(99％)呈白色固体的期望产物。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),
7.52-7.46(m,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.13-7.00(m,2H),
6.87-6.82(m,1H),6.10-5.89(m,2H),5.78(ddt,J＝17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.42(dd,J＝
17.2,1.6Hz,1H),5.22-5.09(m,1H),5.09-4.95(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.42(sxt,J＝
6.0Hz,1H),4.03(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.64(s,3H),2.45(qd,J＝7.0,5.6Hz,1H),
2.30(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),2.09-1.94(m,2H),1.74(br.s.,1H),1.60(m,1H),1.38
(br.s.,3H),1.30-1.25(m,12H)。LCMS(M+1)＝667.44。
0.251mmol)存于THF(2mL)中的混合物添加DIAD(0.049mL,0.251mmol)，在rt下搅拌48h。然后将其浓缩并藉由制备型HPLC纯化，得到55mg(99％)呈白色固体的期望产物。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),
7.52-7.46(m,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.13-7.00(m,2H),
6.87-6.82(m,1H),6.10-5.89(m,2H),5.78(ddt,J＝17.2,10.2,7.1Hz,1H),5.42(dd,J＝
17.2,1.6Hz,1H),5.22-5.09(m,1H),5.09-4.95(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.42(sxt,J＝
6.0Hz,1H),4.03(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.64(s,3H),2.45(qd,J＝7.0,5.6Hz,1H),
2.30(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),2.09-1.94(m,2H),1.74(br.s.,1H),1.60(m,1H),1.38
(br.s.,3H),1.30-1.25(m,12H)。LCMS(M+1)＝667.44。
[0463] 中间体80
[0464]
[0465] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯.将中间体79(60mg,0.090mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(11.28mg,0.018mmol)存于DCE(60mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离40mg(70％)呈浅绿色固体的期望产物。其为顺式/反式异构体的混合物，比率为1:4。LCMS(M+1)＝639.37。
18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯.将中间体79(60mg,0.090mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(11.28mg,0.018mmol)存于DCE(60mL)中的混合物回流2h。然后将其浓缩并藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离40mg(70％)呈浅绿色固体的期望产物。其为顺式/反式异构体的混合物，比率为1:4。LCMS(M+1)＝639.37。
[0466] 中间体81
[0467]
[0468] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体80藉由依照制备中间体78的程序来制备中间体81。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68-8.55(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.39-7.33
(m,3H),7.05-7.00(m,2H),6.91(s,1H),5.91(s,1H),4.68-4.57(m,2H),3.84-3.75(m,4H),
3.56-3.49(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.25(d,J＝9.8Hz,1H),2.90(d,J＝10.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.09-1.95(m,3H),1.92-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,3H),1.70-1.50(m,3H),1.28-
1.23(m,12H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.7。
18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体80藉由依照制备中间体78的程序来制备中间体81。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68-8.55(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.39-7.33
(m,3H),7.05-7.00(m,2H),6.91(s,1H),5.91(s,1H),4.68-4.57(m,2H),3.84-3.75(m,4H),
3.56-3.49(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.25(d,J＝9.8Hz,1H),2.90(d,J＝10.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.09-1.95(m,3H),1.92-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,3H),1.70-1.50(m,3H),1.28-
1.23(m,12H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.7。
[0469] 实例29
[0470]
[0471] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体81藉由依照制备实例28的程序来制备实例29。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.81(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.05-6.99(m,2H),6.93(s,1H),5.97(br.s.,1H),4.73-4.64(m,1H),4.64-4.57(m,
1H),3.82(t,J＝11.7Hz,1H),3.56-3.48(m.,2H),3.39(td,J＝7.8,3.2Hz,1H),2.95(d,J＝
12.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.15-1.50(m,10H),1.30(s,9H),1.26(s,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,
3H)。LCMS(M+1)＝627.6。
18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体81藉由依照制备实例28的程序来制备实例29。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.81(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.05-6.99(m,2H),6.93(s,1H),5.97(br.s.,1H),4.73-4.64(m,1H),4.64-4.57(m,
1H),3.82(t,J＝11.7Hz,1H),3.56-3.48(m.,2H),3.39(td,J＝7.8,3.2Hz,1H),2.95(d,J＝
12.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.15-1.50(m,10H),1.30(s,9H),1.26(s,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,
3H)。LCMS(M+1)＝627.6。
[0472] 中间体82
[0473]
[0474] (2-(戊-4-烯-1-基)苯基)硼酸：根据Watson,I.D.G.；Ritter,S.；Toste,F.D.J.Am.Chem.Soc.2009,131,2056-2057中所述的程序来制备此化合物。将1-溴-2-(戊-
4-烯-1-基)苯(480mg,2.132mmol)溶解于甲苯(8mL)与THF(2mL)的混合物中。然后添加硼酸三异丙基酯(0.490mL,2.132mmol)。当在N2气氛中时，将反应混合物冷却至-78℃。使用手动注射器，经30min时程逐滴添加正丁基锂(0.853mL,2.132mmol)(2.5M，存于己烷中)。在-78℃下将所得接近无色的溶液搅拌60min且然后在-20℃下搅拌15min。用10mL 2N HCl淬灭反应物并搅拌以升温至rt。用醚萃取水层。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空中浓缩。用5-
50％EtOAc/己烷洗脱实施Biotage纯化，得到呈灰白色固体的期望产物(65mg,0.342mmol,
16.04％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27-8.18(m,1H),7.51(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),
7.36-7.31(m,2H),5.90-5.80(m,1H),5.04-4.91(m,2H),3.26-3.18(m,2H),2.18(q,J＝
6.9Hz,2H),1.83(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H)。
4-烯-1-基)苯(480mg,2.132mmol)溶解于甲苯(8mL)与THF(2mL)的混合物中。然后添加硼酸三异丙基酯(0.490mL,2.132mmol)。当在N2气氛中时，将反应混合物冷却至-78℃。使用手动注射器，经30min时程逐滴添加正丁基锂(0.853mL,2.132mmol)(2.5M，存于己烷中)。在-78℃下将所得接近无色的溶液搅拌60min且然后在-20℃下搅拌15min。用10mL 2N HCl淬灭反应物并搅拌以升温至rt。用醚萃取水层。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并在真空中浓缩。用5-
50％EtOAc/己烷洗脱实施Biotage纯化，得到呈灰白色固体的期望产物(65mg,0.342mmol,
16.04％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27-8.18(m,1H),7.51(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),
7.36-7.31(m,2H),5.90-5.80(m,1H),5.04-4.91(m,2H),3.26-3.18(m,2H),2.18(q,J＝
6.9Hz,2H),1.83(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H)。
[0475] 中间体83
[0476]
[0477] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(2'-(戊-4-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将中间体65
(159mg,0.272mmol)溶解于DMF(5mL)中。当用N2冲洗溶液时，添加中间体82(62mg,
0.326mmol)、碳酸钠(0.272mL,0.544mmol)及(Ph3P)4Pd(21.99mg,0.019mmol)。用N2冲洗此反应混合物且在90℃下加热18h。在完成反应后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色油状物的粗制产物。藉由Biotage层析(0-50％EtOAc/己烷)将此纯化，得到121mg(68％)呈无色油状物的期望产
物。LCMS(M+1)＝651.45。
(159mg,0.272mmol)溶解于DMF(5mL)中。当用N2冲洗溶液时，添加中间体82(62mg,
0.326mmol)、碳酸钠(0.272mL,0.544mmol)及(Ph3P)4Pd(21.99mg,0.019mmol)。用N2冲洗此反应混合物且在90℃下加热18h。在完成反应后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配。用水(3×)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色油状物的粗制产物。藉由Biotage层析(0-50％EtOAc/己烷)将此纯化，得到121mg(68％)呈无色油状物的期望产
物。LCMS(M+1)＝651.45。
[0478] 中间体84
[0479]
[0480] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(24E)-4,28-二甲基-27-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体83藉由依照制备中间体68的程序来制备中间体84。其为顺式/反式产物的混合物。LCMS(M+1)＝623.36。
[0481] 中间体85
[0482]
[0483] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,28-二甲基-27-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基}乙酸：使用中间体84藉由依照制备实例18的程序来制备中间体85。LCMS(M+1)＝609.35。
[0484] 实例30
[0485]
[0486] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,28-二甲基-27-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：使用中间体85藉由依照制备实例19的程序来制备实例30。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16-
8.06(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.35-7.30(m,3H),7.28-7.25(m,
1H),7.24-7.20(m,1H),6.87(s,1H),6.04-5.91(m,1H),4.55(t,J＝11.7Hz,1H),3.79(t,J
＝11.7Hz,1H),3.44-3.34(m,2H),3.28-3.20(m,1H),2.89(d,J＝12.1Hz,1H),2.82(dt,J＝
13.9,6.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.60-2.54(m,1H),1.98(t,J＝11.7Hz,2H),1.72-1.47(m,
7H),1.33-1.27(m,11H),1.24(s,3H)。LCMS(M+H)＝611.46。
8.06(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.35-7.30(m,3H),7.28-7.25(m,
1H),7.24-7.20(m,1H),6.87(s,1H),6.04-5.91(m,1H),4.55(t,J＝11.7Hz,1H),3.79(t,J
＝11.7Hz,1H),3.44-3.34(m,2H),3.28-3.20(m,1H),2.89(d,J＝12.1Hz,1H),2.82(dt,J＝
13.9,6.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.60-2.54(m,1H),1.98(t,J＝11.7Hz,2H),1.72-1.47(m,
7H),1.33-1.27(m,11H),1.24(s,3H)。LCMS(M+H)＝611.46。
[0487] 中间体86
[0488]
[0489] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体65及5-氯-
2-羟基苯基硼酸依照制备中间体69的程序来制备中间体86。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝
2.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.11-
5.80(m,3H),5.41(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.18-5.03(m,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.61(s,3H),2.06-1.92(m,3H),1.73(br.s.,1H),1.43-1.33(m,
3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝633.34。
2-羟基苯基硼酸依照制备中间体69的程序来制备中间体86。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝
2.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.11-
5.80(m,3H),5.41(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.18-5.03(m,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.61(s,3H),2.06-1.92(m,3H),1.73(br.s.,1H),1.43-1.33(m,
3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝633.34。
[0490] 中间体87
[0491]
[0492] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(烯丙氧基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将中间体86
(205mg,0.296mmol)溶解于DMF(3mL)中。添加固体碳酸钾(82mg,0,593mmol)并将混合物加热至90℃且保持1h。然后将反应物冷却至rt并用3-溴丙-1-烯(0.051mL,0.593mmol)处理且在rt下搅拌18h。使反应物在EtOAc与水之间分配。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到192mg(83％产率)呈黄色油状物的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.05(d,J＝6.3Hz,1H),7.66-7.47(m,2H),7.47-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,1H),
6.98-6.91(m,1H),6.85(s,1H),6.10-5.91(m,3H),5.46-5.33(m,2H),5.21(dq,J＝10.6,
1.4Hz,1H),5.16-5.06(m,1H),5.00-2.50(m,4H),4.56(dt,J＝4.8,1.6Hz,2H),4.03(d,J＝
4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.39(br.s.,
3H),1.29-1.24(m,9H)。LCMS(M+1)＝674.24。
(205mg,0.296mmol)溶解于DMF(3mL)中。添加固体碳酸钾(82mg,0,593mmol)并将混合物加热至90℃且保持1h。然后将反应物冷却至rt并用3-溴丙-1-烯(0.051mL,0.593mmol)处理且在rt下搅拌18h。使反应物在EtOAc与水之间分配。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到192mg(83％产率)呈黄色油状物的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.05(d,J＝6.3Hz,1H),7.66-7.47(m,2H),7.47-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,1H),
6.98-6.91(m,1H),6.85(s,1H),6.10-5.91(m,3H),5.46-5.33(m,2H),5.21(dq,J＝10.6,
1.4Hz,1H),5.16-5.06(m,1H),5.00-2.50(m,4H),4.56(dt,J＝4.8,1.6Hz,2H),4.03(d,J＝
4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.39(br.s.,
3H),1.29-1.24(m,9H)。LCMS(M+1)＝674.24。
[0493] 中间体88
[0494]
[0495] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[17-氯-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体87藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体88。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.75(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.93(d,J
＝8.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.34-6.26(m,1H),6.10-6.03(m,2H),4.71-4.67(m,2H),4.64
(td,J＝12.5,2.4Hz,1H),4.08-3.96(m,3H),3.74(s,3H),3.14(dt,J＝11.4,2.1Hz,1H),
2.76-2.70(m,1H),2.65(s,3H),2.02(dd,J＝13.9,2.2Hz,1H),1.95-1.89(m,1H),1.82(td,J＝13.0,4.7Hz,1H),1.63(td,J＝13.4,4.4Hz,1H),1.32(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝
645.20。
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体87藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体88。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.75(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.93(d,J
＝8.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.34-6.26(m,1H),6.10-6.03(m,2H),4.71-4.67(m,2H),4.64
(td,J＝12.5,2.4Hz,1H),4.08-3.96(m,3H),3.74(s,3H),3.14(dt,J＝11.4,2.1Hz,1H),
2.76-2.70(m,1H),2.65(s,3H),2.02(dd,J＝13.9,2.2Hz,1H),1.95-1.89(m,1H),1.82(td,J＝13.0,4.7Hz,1H),1.63(td,J＝13.4,4.4Hz,1H),1.32(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝
645.20。
[0496] 实例31
[0497]
[0498] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[17-氯-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体88藉由依照制备实例20的程序来制备实例31。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.74(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,
1H),7.43(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),6.94(d,J＝
9.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.34-6.25(m,1H),6.12-5.99(m,2H),4.69(d,J＝5.0Hz,3H),
4.08-3.97(m,3H),3.37(d,J＝11.3Hz,1H),2.75(d,J＝12.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.04(d,J＝10.4Hz,1H),1.96(dd,J＝13.6,2.3Hz,1H),1.76(td,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.65(m,1H),
1.35-1.30(m,12H)。LCMS(M+H)＝631.6。
23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体88藉由依照制备实例20的程序来制备实例31。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.74(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,
1H),7.43(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),6.94(d,J＝
9.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.34-6.25(m,1H),6.12-5.99(m,2H),4.69(d,J＝5.0Hz,3H),
4.08-3.97(m,3H),3.37(d,J＝11.3Hz,1H),2.75(d,J＝12.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.04(d,J＝10.4Hz,1H),1.96(dd,J＝13.6,2.3Hz,1H),1.76(td,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.65(m,1H),
1.35-1.30(m,12H)。LCMS(M+H)＝631.6。
[0499] 实例32
[0500]
[0501] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{17-氯-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：使用实例31藉由依照制备实例21的程序来制备实例32。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,
1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.01
(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),4.18-4.03(m,2H),3.91(br.s.,1H),3.53(d,J＝3.5Hz,1H),
3.42(br.s.,2H),2.86(br.s.,1H),2.63(s,3H),2.35(d,J＝3.5Hz,2H),2.23-1.55(m,6H),
1.38-1.20(m,12H)。LCMS(M+H)＝633.6。
1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.01
(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),4.18-4.03(m,2H),3.91(br.s.,1H),3.53(d,J＝3.5Hz,1H),
3.42(br.s.,2H),2.86(br.s.,1H),2.63(s,3H),2.35(d,J＝3.5Hz,2H),2.23-1.55(m,6H),
1.38-1.20(m,12H)。LCMS(M+H)＝633.6。
[0502] 中间体89
[0503]
[0504] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用氮将((S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-
(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.375g,0.640mmol)、2-羟基-5-甲基苯基硼酸(0.195g,1.281mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.961ml,1.921mmol)存于DMF(5mL)中的溶液吹扫10min，用Pd
(Ph3P)4(0.052g,0.045mmol)处理，然后吹扫5min。将反应物加热(85℃)搅拌7h，然后冷却，用水(50mL)稀释并萃取至Et2O(2×50mL)中。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(40g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈淡黄色玻璃状固体的期望产物(0.303g,0.494mmol,77％产率)。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ:8.08(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.83
(s,1H),6.05-5.94(m,1H),5.39(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),5.13-5.03(m,
1H),4.00(d,J＝4.7Hz,2H),3.74(s,3H),2.61(s,3H),2.35(s,3H),2.06(s,4H),2.04-1.93(m,2H),1.72(br.s.,1H),1.36(br.s.,2H),1.28(s,1H),1.27(s,2H),1.25(s,9H)。LCMS(M+H)＝613.5。
(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.375g,0.640mmol)、2-羟基-5-甲基苯基硼酸(0.195g,1.281mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.961ml,1.921mmol)存于DMF(5mL)中的溶液吹扫10min，用Pd
(Ph3P)4(0.052g,0.045mmol)处理，然后吹扫5min。将反应物加热(85℃)搅拌7h，然后冷却，用水(50mL)稀释并萃取至Et2O(2×50mL)中。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩且藉由biotage(40g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈淡黄色玻璃状固体的期望产物(0.303g,0.494mmol,77％产率)。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ:8.08(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.83
(s,1H),6.05-5.94(m,1H),5.39(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),5.13-5.03(m,
1H),4.00(d,J＝4.7Hz,2H),3.74(s,3H),2.61(s,3H),2.35(s,3H),2.06(s,4H),2.04-1.93(m,2H),1.72(br.s.,1H),1.36(br.s.,2H),1.28(s,1H),1.27(s,2H),1.25(s,9H)。LCMS(M+H)＝613.5。
[0505] 中间体90
[0506]
[0507] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(烯丙氧基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体
89藉由依照制备中间体87的程序来制备中间体90。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34-8.12(m,
1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.25(d,J＝1.7Hz,
1H),7.14(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.14-5.85(m,3H),
5.50-5.33(m,2H),5.24-5.07(m,2H),4.58-4.51(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.02(d,J＝
4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.38(s,3H),2.06-1.92(m,2H),1.75(br.s.,1H),
1.59(m,1H),1.39(br.s.,3H),1.31-1.20(s,9H)。LCMS(M+1)＝653.7。
89藉由依照制备中间体87的程序来制备中间体90。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34-8.12(m,
1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.25(d,J＝1.7Hz,
1H),7.14(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.14-5.85(m,3H),
5.50-5.33(m,2H),5.24-5.07(m,2H),4.58-4.51(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.02(d,J＝
4.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.38(s,3H),2.06-1.92(m,2H),1.75(br.s.,1H),
1.59(m,1H),1.39(br.s.,3H),1.31-1.20(s,9H)。LCMS(M+1)＝653.7。
[0508] 中间体91
[0509]
[0510] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,17,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-
1
十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体90藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体91。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(t,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.67(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.49-
7.40(m,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.82
(s,1H),6.39-6.24(m,1H),6.18-6.00(m,2H),4.77-4.58(m,3H),4.10-3.95(m,3H),3.74
(s,3H),3.14(d,J＝11.5Hz,1H),2.71(d,J＝11.8Hz,1H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),2.02
(d,J＝11.5Hz,1H),1.97-1.89(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.65(s,1H),1.32(s,3H),1.27
(s,9H)。LCMS(M+1)＝625.22。
1
十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体90藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体91。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(t,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.67(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.49-
7.40(m,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.82
(s,1H),6.39-6.24(m,1H),6.18-6.00(m,2H),4.77-4.58(m,3H),4.10-3.95(m,3H),3.74
(s,3H),3.14(d,J＝11.5Hz,1H),2.71(d,J＝11.8Hz,1H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),2.02
(d,J＝11.5Hz,1H),1.97-1.89(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.65(s,1H),1.32(s,3H),1.27
(s,9H)。LCMS(M+1)＝625.22。
[0511] 实例33及34
[0512] 藉由依照制备实例20的程序皂化中间体91，提供实例33及34。
[0513] 实例33
[0514]
[0515] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,17,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.31(dt,J＝15.5,5.4Hz,1H),6.12-6.00(m,2H),4.77-
4.64(m,3H),4.08-3.96(m,3H),3.36(d,J＝10.2Hz,1H),2.74(d,J＝12.1Hz,1H),2.64(s,
3H),2.36(s,3H),1.95(d,J＝14.8Hz,1H),1.91-1.72(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.34-1.26(m,12H)。LCMS(M+H)＝611.23。
4.64(m,3H),4.08-3.96(m,3H),3.36(d,J＝10.2Hz,1H),2.74(d,J＝12.1Hz,1H),2.64(s,
3H),2.36(s,3H),1.95(d,J＝14.8Hz,1H),1.91-1.72(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.34-1.26(m,12H)。LCMS(M+H)＝611.23。
[0516] 实例34
[0517]
[0518] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,17,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,C6D6)δ9.26(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝
7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(dd,J＝8.3,
1.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.05(d,J＝5.7Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.04(t,J＝
11.6Hz,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,1H),4.05(ddd,J＝12.4,7.8,5.1Hz,1H),4.00-3.92(m,
1H),3.77(t,J＝11.0Hz,1H),3.59-3.41(m,2H),2.80(br.s.,3H),2.63(d,J＝10.7Hz,1H),
2.51(dq,J＝11.9,6.1Hz,1H),2.18(s,3H),1.78-1.47(m,4H),1.05(s,3H),0.98(br.s.,
9H)。LCMS(M+H)＝611.23。
7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(dd,J＝8.3,
1.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.05(d,J＝5.7Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.04(t,J＝
11.6Hz,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,1H),4.05(ddd,J＝12.4,7.8,5.1Hz,1H),4.00-3.92(m,
1H),3.77(t,J＝11.0Hz,1H),3.59-3.41(m,2H),2.80(br.s.,3H),2.63(d,J＝10.7Hz,1H),
2.51(dq,J＝11.9,6.1Hz,1H),2.18(s,3H),1.78-1.47(m,4H),1.05(s,3H),0.98(br.s.,
9H)。LCMS(M+H)＝611.23。
[0519] 实例35
[0520]
[0521] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：使用实例33藉由依照制备实例21的程序来制备实例35。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ8.49(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝
6.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.02(br.s.,1H),4.60(t,J＝11.8Hz,1H),
4.10(t,J＝8.2Hz,2H),3.92(t,J＝11.5Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.43(d,J＝4.1Hz,2H),
2.83(d,J＝11.2Hz,1H),2.63(s,3H),2.36(s,3H),2.18-1.96(m,8H),1.36-1.22(m,12H)。
LCMS(M+H)＝613.35。
CDCl3)δ8.49(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝
6.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.02(br.s.,1H),4.60(t,J＝11.8Hz,1H),
4.10(t,J＝8.2Hz,2H),3.92(t,J＝11.5Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.43(d,J＝4.1Hz,2H),
2.83(d,J＝11.2Hz,1H),2.63(s,3H),2.36(s,3H),2.18-1.96(m,8H),1.36-1.22(m,12H)。
LCMS(M+H)＝613.35。
[0522] 中间体92
[0523]
[0524] 3-溴-4-(丁-3-烯-1-基)吡啶：根据Zhang,Z；Dwoskin,L及Crooks,P.Tetrahedron Lett.2011,52,2667-2669来制备此化合物。
[0525] 中间体93(60)
[0526]
[0527] (4-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)硼酸：将中间体92(200mg,0.943mmol)及硼酸三异丙基酯(0.282mL,1.226mmol)在甲苯(4mL)及THF(1mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。经15min时程向此混合物中添加2.5M BuLi(0.490mL,1.226mmol)。在此时段期间，反应物色彩自黄色变成橙色。在-78℃下将反应物搅拌2h，然后升温至0℃并保持15min，溶液再次变成淡黄色。向其中添加2N HCl(5mL)并在rt下搅拌10min。溶液变成浆液(发现pH为约3)。然后用醚将其稀释并丢弃有机层。藉由使用1N NaOH将水层调节为pH＝7，形成白色沉淀。然后将其用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到150mg油状物，用2mL CH3CN研磨该油状物并干燥所形成的白色固体，得到呈白色固体的期望产物(150mg,0.847mmol,90％产率)。LCMS(M+1)＝178.1。
[0528] 中间体94
[0529]
[0530] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-(4-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向微波管中添加存于DMF(2mL)中的中间体65(200mg,0.342mmol)、中间体93(121mg,0.683mmol)及2M碳酸钠水溶液(0.342mL,0.683mmol)，用氮吹扫1分钟，用(Ph3P)4Pd(39.5mg,0.034mmol)处理且然后用N2吹扫1min。将反应管密封并在微波管中在95℃下加热1h。然后浓缩反应物，用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。然后藉由biotage用30％丙酮/己烷洗脱来纯化残余物，分离220mg(100％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.53(d,J＝0.5Hz,1H),8.09(d,J＝
7.8Hz,1H),7.94(t,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.27(d,J＝
5.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.03-5.91(m,2H),5.72(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.42-
5.35(m,1H),5.12-5.00(m,1H),4.98-4.91(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.00(d,J＝4.9Hz,
2H),3.76(s,3H),2.80-2.74(m,2H),2.63(s,3H),2.31(td,J＝7.8,6.6Hz,2H),2.06-1.86
(m,3H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.35(s,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝638.4。
7.8Hz,1H),7.94(t,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.27(d,J＝
5.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.03-5.91(m,2H),5.72(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.42-
5.35(m,1H),5.12-5.00(m,1H),4.98-4.91(m,2H),4.50-2.50(m,4H),4.00(d,J＝4.9Hz,
2H),3.76(s,3H),2.80-2.74(m,2H),2.63(s,3H),2.31(td,J＝7.8,6.6Hz,2H),2.06-1.86
(m,3H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.35(s,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝638.4。
[0531] 中间体95
[0532]
[0533] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：在回流下将中间体94(190mg,0.298mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(18.67mg,0.030mmol)、对甲苯磺酸
(56.7mg,0.298mmol)存于DCE(150mL)中的混合物加热2h。然后将其浓缩，向残余物中添加
10mL饱和NaHCO3，用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到200mg黄色油状物，然后藉由biotage用30％丙酮/己烷洗脱来纯化该黄色油状物，分离150mg(83％)呈白色固体及顺式/反式异构体的混合物的期望产物。LCMS(M+1)＝610.3。
(56.7mg,0.298mmol)存于DCE(150mL)中的混合物加热2h。然后将其浓缩，向残余物中添加
10mL饱和NaHCO3，用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到200mg黄色油状物，然后藉由biotage用30％丙酮/己烷洗脱来纯化该黄色油状物，分离150mg(83％)呈白色固体及顺式/反式异构体的混合物的期望产物。LCMS(M+1)＝610.3。
[0534] 实例36及37
[0535] 将中间体95(100mg,0.164mmol)、氢氧化钠(0.820mL,0.820mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其浓缩并使用1N HCl调节pH＝6。然后将其用EtOAc萃取。经
MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到100mg白色固体。藉由制备型HPLC纯化20mg此混合物，以提供实例36及37。
MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到100mg白色固体。藉由制备型HPLC纯化20mg此混合物，以提供实例36及37。
[0536] 实例36
[0537]
[0538] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4，27-二甲基-26-氧杂-1，5，7，8，17-五氮杂六环[25.2.2.16，9.110，14.02，7.015，20]三十三碳-2，4，6(33)，8，10(32)，11，13，15(20)，16，18，23-十一烯-3-基]乙酸：主要异构体(19mg)且呈白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(br.s.,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.66-7.56(m,1H),7.47(br.s.,
1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),5.74(br.s.,1H),5.68(br.s.,1H),
5.57(d,J＝14.0Hz,1H),4.53(t,J＝11.9Hz,1H),3.78(br.s.,2H),3.70(t,J＝10.8Hz,
1H),3.32(br.s.,1H),2.83(d,J＝11.9Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.60(d,J＝9.8Hz,2H),
2.54(s,3H),2.44-2.38(m,1H),1.95(br.s.,1H),1.75(d,J＝12.5Hz,1H),1.67(d,J＝
11.9Hz,1H),1.56-1.43(m,1H),1.16(d,J＝2.4Hz,12H)。LCMS(M+H)＝596.39。
1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),5.74(br.s.,1H),5.68(br.s.,1H),
5.57(d,J＝14.0Hz,1H),4.53(t,J＝11.9Hz,1H),3.78(br.s.,2H),3.70(t,J＝10.8Hz,
1H),3.32(br.s.,1H),2.83(d,J＝11.9Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.60(d,J＝9.8Hz,2H),
2.54(s,3H),2.44-2.38(m,1H),1.95(br.s.,1H),1.75(d,J＝12.5Hz,1H),1.67(d,J＝
11.9Hz,1H),1.56-1.43(m,1H),1.16(d,J＝2.4Hz,12H)。LCMS(M+H)＝596.39。
[0539] 实例37
[0540]
[0541] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：次要异构体(1mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.54-8.31(m,2H),8.23(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(d,J＝
7.5Hz,1H),6.91-6.86(m,1H),5.91-5.79(m,2H),5.78-5.68(m,1H),4.64-4.51(m,1H),
4.15-4.04(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.53-3.42(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.80-2.68(m,
3H),2.66(s,3H),2.15(d,J＝12.5Hz,1H),1.89-1.74(m,2H),1.66(td,J＝13.1,4.4Hz,
1H),1.31-1.18(m,12H)。LCMS(M+H)＝596.35。
7.5Hz,1H),6.91-6.86(m,1H),5.91-5.79(m,2H),5.78-5.68(m,1H),4.64-4.51(m,1H),
4.15-4.04(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.53-3.42(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.80-2.68(m,
3H),2.66(s,3H),2.15(d,J＝12.5Hz,1H),1.89-1.74(m,2H),1.66(td,J＝13.1,4.4Hz,
1H),1.31-1.18(m,12H)。LCMS(M+H)＝596.35。
[0542] 实例38
[0543]
[0544] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：在H2气球下将实例36及37(60mg,0.101mmol)、对甲苯磺酸(19.16mg,
0.101mmol)、Pd/C(10.72mg,10.07μmol)存于MeOH(2mL)中的混合物搅拌2h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC(CH3CN/TFA系统)纯化。收集各部分，使用1N NaOH调节pH＝6并浓缩。用EtOAc萃取残余物。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到26.5mg(42％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J＝
7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.89(s,1H),6.00
(s,1H),4.55(t,J＝11.4Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.34(d,J＝9.0Hz,
2H),2.89-2.76(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.64(s,3H),1.88(m,3H),1.79-1.48(m,7H),
1.30(s,9H),1.25(s,3H)。LCMS(M+H)＝598.5。
0.101mmol)、Pd/C(10.72mg,10.07μmol)存于MeOH(2mL)中的混合物搅拌2h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC(CH3CN/TFA系统)纯化。收集各部分，使用1N NaOH调节pH＝6并浓缩。用EtOAc萃取残余物。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到26.5mg(42％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J＝
7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.89(s,1H),6.00
(s,1H),4.55(t,J＝11.4Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.34(d,J＝9.0Hz,
2H),2.89-2.76(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.64(s,3H),1.88(m,3H),1.79-1.48(m,7H),
1.30(s,9H),1.25(s,3H)。LCMS(M+H)＝598.5。
[0545] 中间体96
[0546]
[0547] 4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：在0℃下向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.5g,21.10mmol)存于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.08g,27.4mmol)，之后在0℃下添加MeI(3.96mL,63.3mmol)。将所得混合物搅拌30min且然后升温至室温并搅拌1.5h。然后将反应混合物倾倒至盐水中并将用二氯甲烷萃取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。
然后藉由Biotage(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈无色油状物的4-甲酰基-4-甲
1
基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,7.92mmol,37.5％产率)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.48(s,
1H),3.71-3.66(m,2H),3.19-3.05(m,2H),1.93(dt,J＝13.7,4.1Hz,2H),1.47(s,9H),
1.46-1.37(m,2H),1.10(s,3H)。LCMS(M+H)＝228.1。
然后藉由Biotage(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈无色油状物的4-甲酰基-4-甲
1
基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,7.92mmol,37.5％产率)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.48(s,
1H),3.71-3.66(m,2H),3.19-3.05(m,2H),1.93(dt,J＝13.7,4.1Hz,2H),1.47(s,9H),
1.46-1.37(m,2H),1.10(s,3H)。LCMS(M+H)＝228.1。
[0548] 中间体97
[0549]
[0550] ((E)-4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：在-78℃下向烯丙基膦酸二乙酯(2.82g,15.84mmol)存于THF(50mL)中的溶液中添加1.6M MeLi(9.90mL,15.84mmol)并将所得混合物搅拌30min。然后，添加HMPT(9.68mL,52.8mmol)、之后存于THF(10mL)中的(E)-4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,7.16mmol,
54.3％产率)并在-78℃下将混合物搅拌1h且然后升温至室温。16h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭混合物并用醚(2×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并浓缩。经由
Biotage(0-20％EtOAc/己烷；80g管柱)纯化残余物，以提供呈无色油状物的((E)-4-(丁-1,
3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,7.16mmol,54.3％产率)。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ6.42-6.27(m,1H),6.05(dd,J＝15.8,10.2Hz,1H),5.68(d,J＝15.8Hz,
1H),5.21-5.09(m,1H),5.08-4.91(m,1H),3.61-3.44(m,2H),3.37-3.15(m,2H),1.61(dd,J＝9.5,2.8Hz,2H),1.47(s,9H),1.45-1.37(m,2H),1.07(s,3H)。
54.3％产率)并在-78℃下将混合物搅拌1h且然后升温至室温。16h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭混合物并用醚(2×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并浓缩。经由
Biotage(0-20％EtOAc/己烷；80g管柱)纯化残余物，以提供呈无色油状物的((E)-4-(丁-1,
3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,7.16mmol,54.3％产率)。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ6.42-6.27(m,1H),6.05(dd,J＝15.8,10.2Hz,1H),5.68(d,J＝15.8Hz,
1H),5.21-5.09(m,1H),5.08-4.91(m,1H),3.61-3.44(m,2H),3.37-3.15(m,2H),1.61(dd,J＝9.5,2.8Hz,2H),1.47(s,9H),1.45-1.37(m,2H),1.07(s,3H)。
[0551] 中间体98
[0552]
[0553] (E)-4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶·HCl：在室温下将(E)-4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,7.16mmol)与4M HCl/二噁烷(8.95ml,
35.8mmol)的混合物搅拌3h。然后浓缩混合物并将固体与醚/己烷一起研磨，过滤并在高真空中干燥，以提供呈灰白色固体的(E)-4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶·HCl(1.2g,
6.39mmol,89％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.35(dt,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.12(dd,J＝15.7,10.3Hz,1H),5.78-5.73(m,1H),5.21(d,J＝17.0Hz,1H),5.06(d,J＝10.1Hz,1H),
3.14-3.00(m,2H),2.97-2.79(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.06(s,3H)。
LCMS(M+H)＝152.1。
35.8mmol)的混合物搅拌3h。然后浓缩混合物并将固体与醚/己烷一起研磨，过滤并在高真空中干燥，以提供呈灰白色固体的(E)-4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶·HCl(1.2g,
6.39mmol,89％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.35(dt,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.12(dd,J＝15.7,10.3Hz,1H),5.78-5.73(m,1H),5.21(d,J＝17.0Hz,1H),5.06(d,J＝10.1Hz,1H),
3.14-3.00(m,2H),2.97-2.79(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.06(s,3H)。
LCMS(M+H)＝152.1。
[0554] 中间体99
[0555]
[0556] (S,E)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将中间体61(207mg,0.444mmol)溶解于DMF(3mL)中并用(E)-4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶·HCl(100mg,0.533mmol)、之
后亨尼氏(Hunig)碱(0.233mL,1.332mmol)处理。在rt下将浅棕色均质反应混合物搅拌18h。
在50℃下浓缩并在50mL EtOAc与5mL 0.1N HCl之间分配。用水(5mL)洗涤有机相并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物。然后将其藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离219mg(81％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),
8.03-7.87(m,1H),7.53(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.49
(br.s.,1H),6.27-6.14(m,1H),6.07(s,1H),6.01-5.84(m,1H),5.25(d,J＝17.0Hz,1H),
5.12(d,J＝9.9Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),3.75(s,3H),2.64(s,3H),1.93(d,J＝9.3Hz,
1H),1.87-1.73(m,2H),1.67(br.s.,1H),1.34-1.21(m,12H)。LCMS(M+1)＝581.11。
后亨尼氏(Hunig)碱(0.233mL,1.332mmol)处理。在rt下将浅棕色均质反应混合物搅拌18h。
在50℃下浓缩并在50mL EtOAc与5mL 0.1N HCl之间分配。用水(5mL)洗涤有机相并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物。然后将其藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离219mg(81％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),
8.03-7.87(m,1H),7.53(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.49
(br.s.,1H),6.27-6.14(m,1H),6.07(s,1H),6.01-5.84(m,1H),5.25(d,J＝17.0Hz,1H),
5.12(d,J＝9.9Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),3.75(s,3H),2.64(s,3H),1.93(d,J＝9.3Hz,
1H),1.87-1.73(m,2H),1.67(br.s.,1H),1.34-1.21(m,12H)。LCMS(M+1)＝581.11。
[0557] 中间体100
[0558]
[0559] (2S)-2-(2-{3-[2-(丁-3-烯-1-基)苯基]苯基}-7-{4-[(1E)-丁-1,3-二烯-1-基]-4-甲基哌啶-1-基}-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：用氮将中间体26(56.8mg,0.258mmol)、中间体99(100mg,0.172mmol)、2.0M K2CO3水溶液
(0.172mL,0.344mmol)存于二噁烷(1.6mL)、水(0.4mL)中的混合物吹扫5分钟，用(Ph3P)4Pd(19.87mg,0.017mmol)处理，然后在N2中吹扫1min。将反应管密封且然后在微波管中在90℃下加热1h。浓缩反应物，然后用水(5mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage(0％-20％存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，分离75mg(69％)呈灰白色发泡体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06-8.02(m,
1H),7.94(s,1H),7.55-7.48(m,1H),7.38-7.30(m,5H),6.84(s,1H),6.43-6.31(m,1H),
6.16(dd,J＝15.8,10.0Hz,1H),6.07(s,1H),5.88(d,J＝15.6Hz,1H),5.74(ddt,J＝17.0,
10.3,6.7Hz,1H),5.19(d,J＝17.3Hz,1H),5.04(d,J＝10.1Hz,1H),5.00-2.00(m,4H),
4.97-4.86(m,2H),3.75(s,3H),2.79-2.73(m,2H),2.63(s,3H),2.33-2.26(m,2H),1.95-
1.85(m,1H),1.85-1.62(m,3H),1.29-1.25(m,12H)。LCMS(M+1)＝633.4。
(0.172mL,0.344mmol)存于二噁烷(1.6mL)、水(0.4mL)中的混合物吹扫5分钟，用(Ph3P)4Pd(19.87mg,0.017mmol)处理，然后在N2中吹扫1min。将反应管密封且然后在微波管中在90℃下加热1h。浓缩反应物，然后用水(5mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage(0％-20％存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，分离75mg(69％)呈灰白色发泡体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06-8.02(m,
1H),7.94(s,1H),7.55-7.48(m,1H),7.38-7.30(m,5H),6.84(s,1H),6.43-6.31(m,1H),
6.16(dd,J＝15.8,10.0Hz,1H),6.07(s,1H),5.88(d,J＝15.6Hz,1H),5.74(ddt,J＝17.0,
10.3,6.7Hz,1H),5.19(d,J＝17.3Hz,1H),5.04(d,J＝10.1Hz,1H),5.00-2.00(m,4H),
4.97-4.86(m,2H),3.75(s,3H),2.79-2.73(m,2H),2.63(s,3H),2.33-2.26(m,2H),1.95-
1.85(m,1H),1.85-1.62(m,3H),1.29-1.25(m,12H)。LCMS(M+1)＝633.4。
[0560] 中间体101及102
[0561] 在70℃下将中间体100(75mg,0.119mmol)、Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(14.85mg,0.024mmol)存于DCE(75mL)中的混合物加热2h。然后将其浓缩并藉由biotage用
20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，以提供两种化合物。
20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，以提供两种化合物。
[0562] 中间体101
[0563]
[0564] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z,25E)-4,27-二甲基-1,5,7,8-四氮杂六环6,9 10,14 2,7 15,20
[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,
25-十二烯-3-基]乙酸甲酯：分离20mg白色固体(25％,90％纯)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.90(s,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.41-7.36
(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.75(s,1H),6.49(dd,J＝15.8,10.8Hz,1H),
6.02(t,J＝10.7Hz,1H),5.97(s,1H),5.51(td,J＝9.6,4.7Hz,1H),5.45(d,J＝15.8Hz,
1H),4.91-4.77(m,1H),3.77(s,3H),3.54-3.43(m,1H),3.19(d,J＝12.3Hz,1H),2.98-2.82(m,3H),2.77-2.66(m,1H),2.61(s,3H),2.52(br.s.,1H),2.23-2.13(m,1H),1.87-1.76(m,
1H),1.71(td,J＝13.3,4.9Hz,1H),1.63(d,J＝14.0Hz,1H),1.29-1.23(m,12H)。LCMS(M+1)＝605.29。
[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,
25-十二烯-3-基]乙酸甲酯：分离20mg白色固体(25％,90％纯)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.90(s,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.41-7.36
(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.75(s,1H),6.49(dd,J＝15.8,10.8Hz,1H),
6.02(t,J＝10.7Hz,1H),5.97(s,1H),5.51(td,J＝9.6,4.7Hz,1H),5.45(d,J＝15.8Hz,
1H),4.91-4.77(m,1H),3.77(s,3H),3.54-3.43(m,1H),3.19(d,J＝12.3Hz,1H),2.98-2.82(m,3H),2.77-2.66(m,1H),2.61(s,3H),2.52(br.s.,1H),2.23-2.13(m,1H),1.87-1.76(m,
1H),1.71(td,J＝13.3,4.9Hz,1H),1.63(d,J＝14.0Hz,1H),1.29-1.23(m,12H)。LCMS(M+1)＝605.29。
[0565] 中间体102
[0566]
[0567] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E,25E)-4,27-二甲基-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,
25-十二烯-3-基]乙酸甲酯：分离62mg白色固体(78％,90％纯)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.83(s,1H),7.75-7.66(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.25-7.19(m,2H),
7.13(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.26(s,1H),6.03(dd,J＝15.8,9.9Hz,2H),5.74
(br.s.,1H),5.45(d,J＝16.4Hz,1H),5.39-5.33(m,1H),3.71(s,3H),2.91-2.80(m,2H),
2.65(s,3H),2.62(d,J＝8.0Hz,2H),2.54-2.40(m,3H),1.82(d,J＝12.8Hz,1H),1.76-1.64(m,3H),1.31-1.26(m,12H)。LCMS(M+1)＝605.29。
25-十二烯-3-基]乙酸甲酯：分离62mg白色固体(78％,90％纯)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.83(s,1H),7.75-7.66(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.25-7.19(m,2H),
7.13(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.26(s,1H),6.03(dd,J＝15.8,9.9Hz,2H),5.74
(br.s.,1H),5.45(d,J＝16.4Hz,1H),5.39-5.33(m,1H),3.71(s,3H),2.91-2.80(m,2H),
2.65(s,3H),2.62(d,J＝8.0Hz,2H),2.54-2.40(m,3H),1.82(d,J＝12.8Hz,1H),1.76-1.64(m,3H),1.31-1.26(m,12H)。LCMS(M+1)＝605.29。
[0568] 实例39
[0569]
[0570] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z,25E)-4,27-二甲基-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,
25-十二烯-3-基]乙酸：将中间体101(20mg,0.033mmol)、NaOH(0.165mL,0.165mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离10.8mg(53％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.16
(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.75(s,1H),6.47(dd,J＝15.9,10.7Hz,1H),6.06-5.94(m,2H),
5.50(td,J＝9.7,4.6Hz,1H),5.43(d,J＝16.1Hz,1H),4.88(t,J＝11.8Hz,1H),3.46(d,J＝
7.3Hz,2H),2.96-2.81(m,3H),2.75-2.63(m,1H),2.58(s,3H),2.52(d,J＝15.6Hz,1H),
2.20(d,J＝13.6Hz,1H),1.83-1.57(m,3H),1.29(s,9H),1.12(s,3H)。LCMS(M+H)＝591.4。
25-十二烯-3-基]乙酸：将中间体101(20mg,0.033mmol)、NaOH(0.165mL,0.165mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离10.8mg(53％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.16
(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.75(s,1H),6.47(dd,J＝15.9,10.7Hz,1H),6.06-5.94(m,2H),
5.50(td,J＝9.7,4.6Hz,1H),5.43(d,J＝16.1Hz,1H),4.88(t,J＝11.8Hz,1H),3.46(d,J＝
7.3Hz,2H),2.96-2.81(m,3H),2.75-2.63(m,1H),2.58(s,3H),2.52(d,J＝15.6Hz,1H),
2.20(d,J＝13.6Hz,1H),1.83-1.57(m,3H),1.29(s,9H),1.12(s,3H)。LCMS(M+H)＝591.4。
[0571] 实例40
[0572]
[0573] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E,25E)-4,27-二甲基-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23,
25-十二烯-3-基]乙酸：使用中间体102藉由依照制备实例39的程序来制备实例40。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.35(m,3H),7.26-7.16(m,
2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.89-6.69(m,1H),6.01(dd,J＝16.1,10.0Hz,2H),5.74
(br.s.,1H),5.49-5.23(m,2H),4.85(br.s.,1H),4.06-3.00(m,2H),3.07(d,J＝10.8Hz,
1H),2.87-2.56(m,5H),2.57-2.34(m,2H),1.93-1.77(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.34-1.20(s,9H),1.05(s,3H)。LCMS(M+H)＝591.4。
25-十二烯-3-基]乙酸：使用中间体102藉由依照制备实例39的程序来制备实例40。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.35(m,3H),7.26-7.16(m,
2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.89-6.69(m,1H),6.01(dd,J＝16.1,10.0Hz,2H),5.74
(br.s.,1H),5.49-5.23(m,2H),4.85(br.s.,1H),4.06-3.00(m,2H),3.07(d,J＝10.8Hz,
1H),2.87-2.56(m,5H),2.57-2.34(m,2H),1.93-1.77(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.34-1.20(s,9H),1.05(s,3H)。LCMS(M+H)＝591.4。
[0574] 实例41
[0575]
[0576] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：在H2气球下将实例40(32mg,0.054mmol)、Pd/C(5.76mg,5.42μmol)存于MeOH(5mL)、DCM(0.5mL)中的混合物搅拌48h。然后将其藉由制备型HPLC纯化，分离2.2mg(6.5％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),
7.42-7.34(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.82(s,1H),5.99(br.s.,1H),
4.53(t,J＝11.3Hz,1H),3.87(t,J＝11.2Hz,1H),3.19(d,J＝9.8Hz,1H),2.76-2.58(m,
5H),2.08(br.s.,1H),1.84-1.46(m,7H),1.39-1.17(m,19H)。LCMS(M+H)＝595.4。
7.42-7.34(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.82(s,1H),5.99(br.s.,1H),
4.53(t,J＝11.3Hz,1H),3.87(t,J＝11.2Hz,1H),3.19(d,J＝9.8Hz,1H),2.76-2.58(m,
5H),2.08(br.s.,1H),1.84-1.46(m,7H),1.39-1.17(m,19H)。LCMS(M+H)＝595.4。
[0577] 中间体103
[0578]
[0579] (S,E)-2-(7-(4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向微波管中添加存于二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中的(S,E)-2-(2-(3-溴苯基)-7-(4-(丁-1,3-二烯-
1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(100mg,0.172mmol)、(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(44.5mg,0.258mmol)及2.0M K2CO3水溶液
(0.086mL,0.172mmol)。用氮将反应物吹扫1分钟，用Pd(PPh3)4(19.87mg,0.017mmol)处理，然后吹扫1min。将反应管密封且然后在微波管中在90℃下加热1h。LCMS分析显示40％完成。
添加额外10mg Pd(PPh3)4且在90℃下再加热2h。浓缩反应物，用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage(0％-
40％存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以分离80mg(74％)呈灰白色发泡体的产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(br.s.,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.50-
7.45(m,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.39(dt,J＝
16.9,10.2Hz,1H),6.17(dd,J＝15.4,10.4Hz,1H),6.07(s,1H),5.88(d,J＝15.3Hz,1H),
5.33(br.s.,1H),5.19(d,J＝17.2Hz,1H),5.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.50-2.50(m,4H),3.75
(s,3H),2.64(s,3H),1.93(d,J＝12.9Hz,1H),1.87-1.73(m,2H),1.67(br.s.,1H),1.29-
1.24(m,12H)。LCMS(M+1)＝629.08。
1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(100mg,0.172mmol)、(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(44.5mg,0.258mmol)及2.0M K2CO3水溶液
(0.086mL,0.172mmol)。用氮将反应物吹扫1分钟，用Pd(PPh3)4(19.87mg,0.017mmol)处理，然后吹扫1min。将反应管密封且然后在微波管中在90℃下加热1h。LCMS分析显示40％完成。
添加额外10mg Pd(PPh3)4且在90℃下再加热2h。浓缩反应物，用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage(0％-
40％存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以分离80mg(74％)呈灰白色发泡体的产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(br.s.,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.50-
7.45(m,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.39(dt,J＝
16.9,10.2Hz,1H),6.17(dd,J＝15.4,10.4Hz,1H),6.07(s,1H),5.88(d,J＝15.3Hz,1H),
5.33(br.s.,1H),5.19(d,J＝17.2Hz,1H),5.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.50-2.50(m,4H),3.75
(s,3H),2.64(s,3H),1.93(d,J＝12.9Hz,1H),1.87-1.73(m,2H),1.67(br.s.,1H),1.29-
1.24(m,12H)。LCMS(M+1)＝629.08。
[0580] 中间体104
[0581]
[0582] (S,E)-2-(2-(2'-(烯丙氧基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-7-(4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将(S,E)-2-(7-(4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-2'-羟基-[1,1'-联
苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(90mg,0.143mmol)
溶解于DMF(3mL)中。添加固体K2CO3(39.5mg,0.286mmol)并将混合物加热至90℃且保持1h。
然后将反应物冷却至rt并用3-溴丙-1-烯(0.024mL,0.286mmol)处理且在rt下搅拌18h。使反应物在EtOAc与水之间分配。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，产生呈白色固体的(S,E)-2-(2-(2'-(烯丙氧基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-7-(4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(90mg,0.134mmol,94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(br.s.,1H),8.07-8.00(m,1H),
7.60-7.48(m,2H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),
6.85(s,1H),6.39(dt,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.16(dd,J＝15.5,10.1Hz,1H),6.08(s,1H),
5.98(ddt,J＝17.3,10.6,4.8Hz,1H),5.88(d,J＝15.7Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),5.25-
5.15(m,2H),5.03(d,J＝10.0Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.56(dt,J＝4.8,1.6Hz,2H),3.74(s,3H),2.64(s,3H),1.97-1.63(m,4H),1.32-1.23(m,12H)。LCMS(M+1)＝669.3。
苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(90mg,0.143mmol)
溶解于DMF(3mL)中。添加固体K2CO3(39.5mg,0.286mmol)并将混合物加热至90℃且保持1h。
然后将反应物冷却至rt并用3-溴丙-1-烯(0.024mL,0.286mmol)处理且在rt下搅拌18h。使反应物在EtOAc与水之间分配。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，产生呈白色固体的(S,E)-2-(2-(2'-(烯丙氧基)-5'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-7-(4-(丁-1,3-二烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(90mg,0.134mmol,94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(br.s.,1H),8.07-8.00(m,1H),
7.60-7.48(m,2H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),
6.85(s,1H),6.39(dt,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.16(dd,J＝15.5,10.1Hz,1H),6.08(s,1H),
5.98(ddt,J＝17.3,10.6,4.8Hz,1H),5.88(d,J＝15.7Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),5.25-
5.15(m,2H),5.03(d,J＝10.0Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.56(dt,J＝4.8,1.6Hz,2H),3.74(s,3H),2.64(s,3H),1.97-1.63(m,4H),1.32-1.23(m,12H)。LCMS(M+1)＝669.3。
[0583] 中间体105
[0584]
[0585] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z,25E)-17-氯-4,27-二甲基-21-氧杂-1,5,7,8-四氮6,9 10,14 2,7 15,20
杂六环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
18,23,25-十二烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体104藉由依照制备中间体101的程序来制备中间体105。其为反式/顺式异构体的5:3混合物。LCMS(M+1)＝641.3。
杂六环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
18,23,25-十二烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体104藉由依照制备中间体101的程序来制备中间体105。其为反式/顺式异构体的5:3混合物。LCMS(M+1)＝641.3。
[0586] 实例42及43
[0587] 在回流下将中间体105(80mg,0.078mmol)、NaOH(0.390mL,0.390mmol)存于MeOH(2mL)/THF(1mL)中的混合物加热2h。然后将其浓缩，使用1N HCl调节pH＝5。然后将其用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到63mg(76％)白色固体。藉由制备型HPLC纯化
20mg该白色固体，以提供两种化合物。
20mg该白色固体，以提供两种化合物。
[0588] 实例42
[0589]
[0590] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z,25E)-17-氯-4,27-二甲基-21-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
1
18,23,25-十二烯-3-基]乙酸：分离4.1mg白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝
7.6Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.35-7.25(m,
2H),7.14(br.s.,1H),6.99(s,1H),6.29-6.18(m,1H),6.18-6.07(m,2H),6.00(br.s.,1H),
5.65(d,J＝14.0Hz,1H),4.84(d,J＝14.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.53(t,J＝
11.6Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),2.96(d,J＝9.8Hz,1H),2.61(d,J＝10.1Hz,1H),2.55(s,
3H),1.77-1.54(m,4H),1.21(s,9H),1.09(br.s.,3H)。LCMS(M+H)＝627.8。
1
18,23,25-十二烯-3-基]乙酸：分离4.1mg白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝
7.6Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.35-7.25(m,
2H),7.14(br.s.,1H),6.99(s,1H),6.29-6.18(m,1H),6.18-6.07(m,2H),6.00(br.s.,1H),
5.65(d,J＝14.0Hz,1H),4.84(d,J＝14.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),4.53(t,J＝
11.6Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),2.96(d,J＝9.8Hz,1H),2.61(d,J＝10.1Hz,1H),2.55(s,
3H),1.77-1.54(m,4H),1.21(s,9H),1.09(br.s.,3H)。LCMS(M+H)＝627.8。
[0591] 实例43
[0592]
[0593] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E,25E)-17-氯-4,27-二甲基-21-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,
18,23,25-十二烯-3-基]乙酸：分离1.1mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.28(m,3H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(s,
1H),6.74(dd,J＝15.6,11.3Hz,1H),6.37(t,J＝10.7Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),5.72(d,J
＝15.6Hz,1H),5.67(br.s.,1H),5.01(t,J＝11.3Hz,1H),4.71(t,J＝12.5Hz,1H),4.61
(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),2.83(d,J＝13.1Hz,1H),2.50(m,5H),2.30(d,J＝11.9Hz,1H),
1.83-1.55(m,3H),1.18(s,9H),1.10(s,3H)。LCMS(M+H)＝627.4。
18,23,25-十二烯-3-基]乙酸：分离1.1mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.28(m,3H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(s,
1H),6.74(dd,J＝15.6,11.3Hz,1H),6.37(t,J＝10.7Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),5.72(d,J
＝15.6Hz,1H),5.67(br.s.,1H),5.01(t,J＝11.3Hz,1H),4.71(t,J＝12.5Hz,1H),4.61
(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),2.83(d,J＝13.1Hz,1H),2.50(m,5H),2.30(d,J＝11.9Hz,1H),
1.83-1.55(m,3H),1.18(s,9H),1.10(s,3H)。LCMS(M+H)＝627.4。
[0594] 实例44及45
[0595] 使用Parr振荡器在60psi下将实例42及43(40mg,0.040mmol)、Pd/C(4.24mg,3.99μmol)存于MeOH(5mL)中的混合物氢化6h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC(CH3CN/NH4OAc)纯化，以提供两种化合物。
[0596] 实例44
[0597]
[0598] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{17-氯-4,27-二甲基-21-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：分离12mg(43％,90％纯)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),
7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,2H),6.99
(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.01(br.s.,1H),4.58(t,J＝12.0Hz,1H),4.13-4.05(m,
2H),3.86(t,J＝11.4Hz,1H),3.41(d,J＝12.7Hz,1H),2.84(d,J＝12.5Hz,1H),2.63(s,
3H),2.11-1.41(m,12H),1.35-1.29(m,12H)。LCMS(M+H)＝631.3。
7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,2H),6.99
(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.01(br.s.,1H),4.58(t,J＝12.0Hz,1H),4.13-4.05(m,
2H),3.86(t,J＝11.4Hz,1H),3.41(d,J＝12.7Hz,1H),2.84(d,J＝12.5Hz,1H),2.63(s,
3H),2.11-1.41(m,12H),1.35-1.29(m,12H)。LCMS(M+H)＝631.3。
[0599] 实例45
[0600]
[0601] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(25E)-17-氯-4,27-二甲基-21-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
25-十一烯-3-基]乙酸：分离2mg(7％,90％纯)白色固体。1H NMR(400MHz,C6D6)δ8.65(s,
1H),7.50(dt,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.95(s,1H),6.93
(s,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.02(br.s.,1H),5.49-5.39(m,1H),5.39-5.28(m,1H),
4.66-4.51(m,1H),3.85-3.68(m,3H),3.49(d,J＝11.0Hz,1H),2.68(s,3H),2.07-1.84(m,
2H),1.77-1.26(m,7H),1.03(s,3H),0.88(s,9H)。LCMS(M+H)＝629.3。
25-十一烯-3-基]乙酸：分离2mg(7％,90％纯)白色固体。1H NMR(400MHz,C6D6)δ8.65(s,
1H),7.50(dt,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.95(s,1H),6.93
(s,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.02(br.s.,1H),5.49-5.39(m,1H),5.39-5.28(m,1H),
4.66-4.51(m,1H),3.85-3.68(m,3H),3.49(d,J＝11.0Hz,1H),2.68(s,3H),2.07-1.84(m,
2H),1.77-1.26(m,7H),1.03(s,3H),0.88(s,9H)。LCMS(M+H)＝629.3。
[0602] 中间体106
[0603]
[0604] (2-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)硼酸：经15min时程向冷却至-78℃的3-溴-2-(丁-3-烯-1-基)吡啶(参考Zhang,Z；Dwoskin,L及Crooks,P.Tetrahedron Lett.2011,52,2667-
2669,550mg,2.59mmol)及硼酸三异丙基酯(0.775mL,3.37mmol)存于甲苯(4mL)及THF(1mL)中的搅拌溶液中添加2.5M n-BuLi(1.349mL,3.37mmol)。在此时段期间，反应物色彩自黄色变成橙色。在-78℃下将反应物搅拌2h，然后升温至0℃并保持15min。然后用2N HCl(5mL)将其淬灭并搅拌10min。溶液变成浆液(发现pH为约3)。然后用醚将其稀释，丢弃醚层。将水层调节pH＝7-8。形成白色云状物。然后将其用EtOAc萃取，经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到450mg(98％)呈白色发泡体的期望产物。LCMS(M+1)＝178.1。
2669,550mg,2.59mmol)及硼酸三异丙基酯(0.775mL,3.37mmol)存于甲苯(4mL)及THF(1mL)中的搅拌溶液中添加2.5M n-BuLi(1.349mL,3.37mmol)。在此时段期间，反应物色彩自黄色变成橙色。在-78℃下将反应物搅拌2h，然后升温至0℃并保持15min。然后用2N HCl(5mL)将其淬灭并搅拌10min。溶液变成浆液(发现pH为约3)。然后用醚将其稀释，丢弃醚层。将水层调节pH＝7-8。形成白色云状物。然后将其用EtOAc萃取，经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到450mg(98％)呈白色发泡体的期望产物。LCMS(M+1)＝178.1。
[0605] 中间体107
[0606]
[0607] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-(2-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体65及106
1
藉由依照制备中间体94的程序来制备中间体107。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.59(m,
1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.99-7.90(m,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝
7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.84(s,1H),6.04-5.89
(m,2H),5.78(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.38(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),5.05(br.s.,
1H),4.99-4.91(m,1H),4.91-4.86(m,1H),4.50-2.50(m,4H),3.99(d,J＝4.6Hz,2H),3.75
(s,3H),2.93(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.52-2.45(m,2H),2.08-1.68(m,4H),
1.35(s,3H),1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝638.4。
1
藉由依照制备中间体94的程序来制备中间体107。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.59(m,
1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.99-7.90(m,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝
7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.84(s,1H),6.04-5.89
(m,2H),5.78(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.38(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),5.05(br.s.,
1H),4.99-4.91(m,1H),4.91-4.86(m,1H),4.50-2.50(m,4H),3.99(d,J＝4.6Hz,2H),3.75
(s,3H),2.93(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.52-2.45(m,2H),2.08-1.68(m,4H),
1.35(s,3H),1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝638.4。
[0608] 中间体108
[0609]
[0610] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8,19-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体107藉由依照制备中间体95的程序来制备中间体108。
LCMS(M+1)＝610.3。
LCMS(M+1)＝610.3。
[0611] 中间体109
[0612]
[0613] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8,19-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸甲酯：在H2气球下将中间体108(32mg,0.052mmol)、Pd/C(5.58mg,5.25μmol)存于MeOH(2mL)中的混合物搅拌2h。然后将其过滤并浓缩，得到30mg(93％)呈灰白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.82(d,J＝
8.1Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.26-7.17(m,2H),6.86(s,1H),6.03(s,1H),4.59-4.47(m,
1H),3.89(t,J＝11.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.43(d,J＝5.4Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.09
(d,J＝11.0Hz,1H),2.97(ddd,J＝14.4,9.1,5.6Hz,1H),2.87-2.73(m,2H),2.64(s,3H),
2.25-2.11(m,1H),2.01(d,J＝15.2Hz,1H),1.89(d,J＝11.5Hz,2H),1.77(td,J＝13.0,
4.8Hz,1H),1.75-1.53(m,5H),1.27-1.24(m,12H)。LCMS(M+1)＝612.3。
8.1Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.26-7.17(m,2H),6.86(s,1H),6.03(s,1H),4.59-4.47(m,
1H),3.89(t,J＝11.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.43(d,J＝5.4Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.09
(d,J＝11.0Hz,1H),2.97(ddd,J＝14.4,9.1,5.6Hz,1H),2.87-2.73(m,2H),2.64(s,3H),
2.25-2.11(m,1H),2.01(d,J＝15.2Hz,1H),1.89(d,J＝11.5Hz,2H),1.77(td,J＝13.0,
4.8Hz,1H),1.75-1.53(m,5H),1.27-1.24(m,12H)。LCMS(M+1)＝612.3。
[0614] 实例46
[0615]
[0616] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8,19-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：将中间体109(30mg,0.049mmol)、NaOH(0.245mL,0.245mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，分离25mg(81％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(br.s.,1H),8.15(br.s.,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(br.s.,2H),7.23(d,J＝6.4Hz,2H),6.88(s,1H),6.02(br.s.,1H),
4.57(t,J＝12.7Hz,1H),3.96-3.83(m,1H),3.49-3.30(m,3H),3.02-2.72(m,3H),2.64(s,
3H),2.23-1.85(m,4H),1.80-1.51(m,6H),1.38-1.20(m,12H)。LCMS(M+H)＝598.5。
4.57(t,J＝12.7Hz,1H),3.96-3.83(m,1H),3.49-3.30(m,3H),3.02-2.72(m,3H),2.64(s,
3H),2.23-1.85(m,4H),1.80-1.51(m,6H),1.38-1.20(m,12H)。LCMS(M+H)＝598.5。
[0617] 中间体110
[0618]
[0619] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体65及4-氟-
2-羟基苯基硼酸藉由依照制备中间体69(31)的程序来制备中间体110(73)。LCMS(M+1)＝
617.3。
2-羟基苯基硼酸藉由依照制备中间体69(31)的程序来制备中间体110(73)。LCMS(M+1)＝
617.3。
[0620] 中间体111
[0621]
[0622] (S)-2-(2-(2'-(烯丙氧基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体110藉由依照制备中间体87的程序来制备中间体111。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.94(m,
2H),7.59-7.46(m,2H),7.42-7.35(m,1H),6.84(s,1H),6.82-6.73(m,2H),6.07-5.93(m,
3H),5.46-5.34(m,2H),5.23(dq,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.12(d,J＝10.0Hz,1H),5.00-2.50
(m,4H),4.57(dt,J＝4.8,1.6Hz,2H),4.02(d,J＝5.1Hz,2H),3.75(s,3H),2.63(s,3H),
2.09-1.90(m,3H),1.74(br.s.,1H),1.37(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝657.4。
2H),7.59-7.46(m,2H),7.42-7.35(m,1H),6.84(s,1H),6.82-6.73(m,2H),6.07-5.93(m,
3H),5.46-5.34(m,2H),5.23(dq,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.12(d,J＝10.0Hz,1H),5.00-2.50
(m,4H),4.57(dt,J＝4.8,1.6Hz,2H),4.02(d,J＝5.1Hz,2H),3.75(s,3H),2.63(s,3H),
2.09-1.90(m,3H),1.74(br.s.,1H),1.37(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝657.4。
[0623] 中间体112
[0624]
[0625] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-18-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体111藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体112。其为反式/顺式异构体的混合物。LCMS(M+1)＝629.3。
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体111藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体112。其为反式/顺式异构体的混合物。LCMS(M+1)＝629.3。
[0626] 实例47及48
[0627] 藉由依照制备实例20的程序皂化中间体112，提供两种化合物。
[0628] 实例47
[0629]
[0630] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-18-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四6,9 10,14 2,7 15,20
氮杂六环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),
7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),6.88(s,1H),6.80-6.69(m,2H),6.31(br.s.,
1H),5.97(br.s.,1H),4.90(t,J＝12.2Hz,1H),4.71-4.58(m,1H),4.11-3.95(m,2H),3.67
(br.s.,1H),3.48-3.26(m,2H),2.83(d,J＝12.5Hz,1H),2.60(br.s.,3H),2.43(br.s.,
1H),2.04-1.85(m,2H)1.74(d,J＝9.3Hz,2H),1.40(br.s.,3H),1.26(br.s.,9H)。LCMS(M+H)＝615.4。
氮杂六环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),
7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),6.88(s,1H),6.80-6.69(m,2H),6.31(br.s.,
1H),5.97(br.s.,1H),4.90(t,J＝12.2Hz,1H),4.71-4.58(m,1H),4.11-3.95(m,2H),3.67
(br.s.,1H),3.48-3.26(m,2H),2.83(d,J＝12.5Hz,1H),2.60(br.s.,3H),2.43(br.s.,
1H),2.04-1.85(m,2H)1.74(d,J＝9.3Hz,2H),1.40(br.s.,3H),1.26(br.s.,9H)。LCMS(M+H)＝615.4。
[0631] 实例48
[0632]
[0633] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-18-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(t,J＝1.6Hz,1H),7.72(dt,J＝
7.8,1.4Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.40(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),6.84
(s,1H),6.76-6.71(m,2H),6.35-6.23(m,1H),6.08(dt,J＝15.7,4.2Hz,1H),6.02(br.s.,
1H),4.76-4.62(m,3H),4.10-3.93(m,3H),3.36(d,J＝11.5Hz,1H),2.75(d,J＝12.0Hz,
1H),2.64(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.95(dd,J＝13.7,2.0Hz,1H),1.77(td,J＝13.1,
4.6Hz,1H),1.62(td,J＝13.4,4.3Hz,1H),1.34-1.28(m,12H)。LCMS(M+H)＝615.4。
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(t,J＝1.6Hz,1H),7.72(dt,J＝
7.8,1.4Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.40(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),6.84
(s,1H),6.76-6.71(m,2H),6.35-6.23(m,1H),6.08(dt,J＝15.7,4.2Hz,1H),6.02(br.s.,
1H),4.76-4.62(m,3H),4.10-3.93(m,3H),3.36(d,J＝11.5Hz,1H),2.75(d,J＝12.0Hz,
1H),2.64(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.95(dd,J＝13.7,2.0Hz,1H),1.77(td,J＝13.1,
4.6Hz,1H),1.62(td,J＝13.4,4.3Hz,1H),1.34-1.28(m,12H)。LCMS(M+H)＝615.4。
[0634] 实例49
[0635]
[0636] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{18-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：使用实例47及48的混合物依照制备实例21的程序来制备实例49。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(t,J＝1.5Hz,1H),7.68(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),
7.41(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.78-6.70(m,2H),
6.00(s,1H),4.62-4.52(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.90(dd,J＝12.2,10.2Hz,1H),3.57-
3.49(m,1H),3.41(td,J＝8.5,3.3Hz,2H),2.83(d,J＝12.3Hz,1H),2.62(s,3H),2.35(ddt,J＝16.3,10.9,5.6Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.93(dd,J＝13.6,2.0Hz,
1H),1.85-1.73(m,2H),1.70-1.53(m,2H),1.30(s,9H),1.26(s,3H)。LCMS(M+H)＝617.4。
7.41(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.78-6.70(m,2H),
6.00(s,1H),4.62-4.52(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.90(dd,J＝12.2,10.2Hz,1H),3.57-
3.49(m,1H),3.41(td,J＝8.5,3.3Hz,2H),2.83(d,J＝12.3Hz,1H),2.62(s,3H),2.35(ddt,J＝16.3,10.9,5.6Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.93(dd,J＝13.6,2.0Hz,
1H),1.85-1.73(m,2H),1.70-1.53(m,2H),1.30(s,9H),1.26(s,3H)。LCMS(M+H)＝617.4。
[0637] 中间体113
[0638]
[0639] (S)-2-(7-(4-(丁-3-烯-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-(4-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体65及中间体93藉由依照制备中间体94的程序来制备中间体113。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-
8.53(m,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.35
(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.84(s,1H),6.07(s,1H),5.94-5.79(m,1H),
5.72(ddt,J＝16.9,10.3,6.7Hz,1H),5.06(d,J＝15.7Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.99-
4.91(m,3H),3.75(s,3H),2.81-2.75(m,2H),2.63(s,3H),2.32(td,J＝7.8,6.5Hz,2H),
2.10(br.s.,2H),1.81-1.69(m,1H),1.62(t,J＝5.5Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.28(s,
10H),1.14(br.s.,3H)。LCMS(M+1)＝636.4。
8.53(m,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.35
(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.84(s,1H),6.07(s,1H),5.94-5.79(m,1H),
5.72(ddt,J＝16.9,10.3,6.7Hz,1H),5.06(d,J＝15.7Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.99-
4.91(m,3H),3.75(s,3H),2.81-2.75(m,2H),2.63(s,3H),2.32(td,J＝7.8,6.5Hz,2H),
2.10(br.s.,2H),1.81-1.69(m,1H),1.62(t,J＝5.5Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.28(s,
10H),1.14(br.s.,3H)。LCMS(M+1)＝636.4。
[0640] 中间体114
[0641]
[0642] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,27-二甲基-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体113藉由依照制备中间体95的程序来制备中间体114。
其为顺式/反式异构体的混合物。LCMS(M+1)＝608.3。
其为顺式/反式异构体的混合物。LCMS(M+1)＝608.3。
[0643] 实例50(39)及51(40)
[0644] 藉由依照制备实例20的程序水解中间体114，提供两种化合物。
[0645] 实例50
[0646]
[0647] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,27-二甲基-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.95(s,
1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.22(d,J＝
7.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.02(br.s.,1H),5.30-5.20(m,1H),5.19-5.11(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.04(br.s.,1H),3.10(d,J＝12.6Hz,1H),2.85-2.74(m,2H),2.67(s,3H),2.64(d,J＝3.6Hz,1H),2.52-2.36(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.64-1.53(m,2H),
1.53-1.39(m,3H),1.30(s,9H),0.93(s,3H)。LCMS(M+H)＝594.45。
1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.22(d,J＝
7.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.02(br.s.,1H),5.30-5.20(m,1H),5.19-5.11(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.04(br.s.,1H),3.10(d,J＝12.6Hz,1H),2.85-2.74(m,2H),2.67(s,3H),2.64(d,J＝3.6Hz,1H),2.52-2.36(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.64-1.53(m,2H),
1.53-1.39(m,3H),1.30(s,9H),0.93(s,3H)。LCMS(M+H)＝594.45。
[0648] 实例51
[0649]
[0650] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23Z)-4,27-二甲基-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.12(s,
1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),6.84(s,1H),5.89
(br.s.,1H),5.63-5.50(m,2H),4.40(t,J＝11.0Hz,1H),3.79(t,J＝11.0Hz,1H),3.50-
3.41(m,1H),2.84(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.72-2.65(m,2H),2.61(s,3H),2.59-2.53(m,
3H),2.11-1.97(m,2H),1.87(d,J＝7.9Hz,2H),1.58(d,J＝10.1Hz,1H),1.50(d,J＝
13.2Hz,1H),1.42(t,J＝10.6Hz,1H),1.28(s,9H),1.03(s,3H)。LCMS(M+H)＝594.5。
1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),6.84(s,1H),5.89
(br.s.,1H),5.63-5.50(m,2H),4.40(t,J＝11.0Hz,1H),3.79(t,J＝11.0Hz,1H),3.50-
3.41(m,1H),2.84(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.72-2.65(m,2H),2.61(s,3H),2.59-2.53(m,
3H),2.11-1.97(m,2H),1.87(d,J＝7.9Hz,2H),1.58(d,J＝10.1Hz,1H),1.50(d,J＝
13.2Hz,1H),1.42(t,J＝10.6Hz,1H),1.28(s,9H),1.03(s,3H)。LCMS(M+H)＝594.5。
[0651] 实例52
[0652]
[0653] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸：使用实例50及51的混合物藉由依照制备实例21的程序来制备实例52。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79-8.22(m,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.44-7.31(m,
1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.02(br.s.,1H),4.50(t,J＝11.0Hz,1H),3.90
(br.s.,1H),3.18(br.s.,1H),2.77-2.61(m,6H),1.82-1.43(m,7H),1.41-1.13(m,17H),
0.96(s,3H)。LCMS(M+H)＝596.5。
1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.02(br.s.,1H),4.50(t,J＝11.0Hz,1H),3.90
(br.s.,1H),3.18(br.s.,1H),2.77-2.61(m,6H),1.82-1.43(m,7H),1.41-1.13(m,17H),
0.96(s,3H)。LCMS(M+H)＝596.5。
[0654] 中间体115
[0655]
[0656] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：
在rt下将中间体89(600mg,0.979mmol)、(R)-戊-4-烯-2-醇(253mg,2.94mmol)、三苯基膦(514mg,1.958mmol)、DEAD(0.310mL,1.958mmol)存于THF(5ml)中的混合物搅拌2天。然后将其用EtOAc稀释。用水洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离500mg呈油状物的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.13
(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.12-5.91(m,2H),5.77(ddt,J＝17.1,10.1,7.1Hz,1H),5.43(d,J＝17.1Hz,1H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),5.07-4.98(m,
2H),5.00-2.50(m,4H),4.33(sxt,J＝6.1Hz,1H),4.03(d,J＝4.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.62(s,3H),2.46-2.36(m,4H),2.27(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.07-1.85(m,3H),1.74(br.s.,
1H),1.39(s,3H),1.27(s,9H),1.24-1.20(m,3H)。LCMS(M+1)＝681.4。
在rt下将中间体89(600mg,0.979mmol)、(R)-戊-4-烯-2-醇(253mg,2.94mmol)、三苯基膦(514mg,1.958mmol)、DEAD(0.310mL,1.958mmol)存于THF(5ml)中的混合物搅拌2天。然后将其用EtOAc稀释。用水洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离500mg呈油状物的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.25(d,J＝1.7Hz,1H),7.13
(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.12-5.91(m,2H),5.77(ddt,J＝17.1,10.1,7.1Hz,1H),5.43(d,J＝17.1Hz,1H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),5.07-4.98(m,
2H),5.00-2.50(m,4H),4.33(sxt,J＝6.1Hz,1H),4.03(d,J＝4.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.62(s,3H),2.46-2.36(m,4H),2.27(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.07-1.85(m,3H),1.74(br.s.,
1H),1.39(s,3H),1.27(s,9H),1.24-1.20(m,3H)。LCMS(M+1)＝681.4。
[0657] 中间体116
[0658]
[0659] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将中间体115(600mg,0.881mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(55.2mg,0.088mmol)、碘化铜(I)(168mg,
0.881mmol)存于DCE(750mL)中的混合物回流1h。然后将其浓缩，得到600mg深绿色固体。
LCMS(M+1)＝653.5。产物为顺式/反式产物的混合物。该材料未进一步纯化即用于下一步骤。
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将中间体115(600mg,0.881mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(55.2mg,0.088mmol)、碘化铜(I)(168mg,
0.881mmol)存于DCE(750mL)中的混合物回流1h。然后将其浓缩，得到600mg深绿色固体。
LCMS(M+1)＝653.5。产物为顺式/反式产物的混合物。该材料未进一步纯化即用于下一步骤。
[0660] 实例53(42)及54(43)
[0661] 将中间体116(40mg,0.061mmol)、NaOH(0.613mL,0.613mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化成两种化合物。
[0662] 实例53
[0663]
[0664] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,24E)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：分离17.6mg(44％)白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.01-7.87(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.17-6.97(m,4H),6.28(br.s.,1H),5.78-5.55(m,2H),4.86-4.66(m,1H),4.51(br.s.,1H),4.02-
3.91(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.70-3.10(m,3H),2.50(s,3H),2.35-2.23(m,4H),2.22-
2.07(m,1H),2.02(d,J＝14.0Hz,1H),1.86(d,J＝11.0Hz,1H),1.70-1.50(m,2H),1.21(s,
3H),1.16(s,9H),1.02(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝639.5。
3.91(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.70-3.10(m,3H),2.50(s,3H),2.35-2.23(m,4H),2.22-
2.07(m,1H),2.02(d,J＝14.0Hz,1H),1.86(d,J＝11.0Hz,1H),1.70-1.50(m,2H),1.21(s,
3H),1.16(s,9H),1.02(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝639.5。
[0665] 实例54
[0666]
[0667] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,24Z)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：分离1.8mg(4.5％)白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.01(s,1H),5.79-5.62(m,2H),5.46(s,1H),
4.64-4.55(m,1H),4.26(t,J＝11.9Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.78(dd,J＝9.9,5.0Hz,
1H),3.70-3.20(m,2H),3.07(d,J＝11.6Hz,1H),2.86(br.s.,1H),2.60-2.53(m,1H),2.51
(s,3H),2.30(s,3H),2.07(d,J＝12.5Hz,1H),1.86-1.73(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.21
(s,3H),1.19(d,J＝5.8Hz,3H),1.14(s,9H)。LCMS(M+1)＝639.5。
4.64-4.55(m,1H),4.26(t,J＝11.9Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.78(dd,J＝9.9,5.0Hz,
1H),3.70-3.20(m,2H),3.07(d,J＝11.6Hz,1H),2.86(br.s.,1H),2.60-2.53(m,1H),2.51
(s,3H),2.30(s,3H),2.07(d,J＝12.5Hz,1H),1.86-1.73(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.21
(s,3H),1.19(d,J＝5.8Hz,3H),1.14(s,9H)。LCMS(M+1)＝639.5。
[0668] 中间体117
[0669]
[0670] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在1h内向中间体116(700mg,1.072mmol)存于MeOH(30mL)中的粗制混合物中添加NaBH4(203mg,5.36mmol)5次。1h后，将其用水淬灭，用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到800mg白色固体。然后将其藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离480mg(68％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),
7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.13
(d,J＝8.3Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),5.90(s,1H),4.67-4.51(m,2H),3.84-3.78(m,1H),
3.77(s,3H),3.49(d,J＝7.6Hz,1H),3.42-3.34(m,1H),3.25(d,J＝13.4Hz,1H),2.89(d,J
＝11.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.36(s,3H),2.09-1.67(m,8H),1.64-1.54(m,2H),1.26(s,
3H),1.24(s,9H),1.17(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.3。
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在1h内向中间体116(700mg,1.072mmol)存于MeOH(30mL)中的粗制混合物中添加NaBH4(203mg,5.36mmol)5次。1h后，将其用水淬灭，用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到800mg白色固体。然后将其藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离480mg(68％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),
7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.13
(d,J＝8.3Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),5.90(s,1H),4.67-4.51(m,2H),3.84-3.78(m,1H),
3.77(s,3H),3.49(d,J＝7.6Hz,1H),3.42-3.34(m,1H),3.25(d,J＝13.4Hz,1H),2.89(d,J
＝11.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.36(s,3H),2.09-1.67(m,8H),1.64-1.54(m,2H),1.26(s,
3H),1.24(s,9H),1.17(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.3。
[0671] 实例55
[0672]
[0673] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四6,9 10,14 2,7 15,20
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体117藉由依照制备实例28的程序来制备实例55。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝
7.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.95-6.88(m,2H),5.97(br.s.,1H),
4.67(t,J＝11.7Hz,1H),4.61-4.48(m,1H),3.82(t,J＝11.6Hz,1H),3.61-3.44(m,2H),
3.42-3.33(m,1H),2.95(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),2.09-1.96(m,3H),
1.92-1.63(m,7H),1.29(s,9H),1.26(s,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.3。
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体117藉由依照制备实例28的程序来制备实例55。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝
7.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.95-6.88(m,2H),5.97(br.s.,1H),
4.67(t,J＝11.7Hz,1H),4.61-4.48(m,1H),3.82(t,J＝11.6Hz,1H),3.61-3.44(m,2H),
3.42-3.33(m,1H),2.95(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),2.09-1.96(m,3H),
1.92-1.63(m,7H),1.29(s,9H),1.26(s,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.3。
[0674] 中间体118
[0675]
[0676] 3-溴-4-(丁-3-烯-2-基氧基)吡啶：在rt下将3-溴吡啶-4-醇(0.6g,3.45mmol)、丁-3-烯-2-醇(0.746g,10.35mmol)、三苯基膦(2.71g,10.35mmol)、DIAD(2.011mL,
10.35mmol)存于THF(1mL)中的混合物搅拌16h。然后将其用EtOac稀释，用水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到1g油状物，然后藉由biotage用30％丙酮/己烷洗脱来纯化该油状物，分离750mg(95％)呈油状物的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),5.98-5.87(m,1H),5.40-5.25(m,2H),5.00-4.92(m,
1H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(M+1)＝229.9。
10.35mmol)存于THF(1mL)中的混合物搅拌16h。然后将其用EtOac稀释，用水洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到1g油状物，然后藉由biotage用30％丙酮/己烷洗脱来纯化该油状物，分离750mg(95％)呈油状物的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),5.98-5.87(m,1H),5.40-5.25(m,2H),5.00-4.92(m,
1H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(M+1)＝229.9。
[0677] 中间体119
[0678]
[0679] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-(4-(丁-3-烯-2-基氧基)吡啶-3-基)苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向微波管中添加存于DMF(2mL)中的中间体65(100mg,0.171mmol)、(4-(丁-3-烯-2-基氧基)吡啶-3-基)硼酸(49.4mg,0.256mmol)(使用中间体118依照制备中间体93的程序制备)及2.0M碳酸钠水溶液(0.171mL,0.342mmol)，用氮吹扫1分钟，用(Ph3)4Pd(19.74mg,0.017mmol)处理，然后用N2吹扫1min。将反应管密封且然后在微波管中在95℃下加热1h。然后浓缩反应物，用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage用30％丙酮/己烷洗脱来纯化残余物，分离80mg(72％)呈白色固体的期望产物。
LCMS(M+1)＝654.4。
LCMS(M+1)＝654.4。
[0680] 中间体120及121
[0681] 在回流下将中间体119(100mg,0.153mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(9.58mg,0.015mmol)、对甲苯磺酸(29.1mg,0.153mmol)存于DCE(100mL)中的混合物加热2h。然后将其浓缩并藉由制备型HPLC纯化，以提供两种化合物。
[0682] 中间体120
[0683]
[0684] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R,23E)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：分离5.9mg(6％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(t,J＝1.6Hz,1H),8.23-8.20(m,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(dt,J＝7.8,
1.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.60(d,J＝
7.3Hz,1H),6.24-6.17(m,1H),6.13-6.01(m,2H),4.72-4.58(m,2H),4.13-4.07(m,2H),
3.83(t,J＝11.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.07(d,J＝11.2Hz,1H),2.76(d,J＝11.7Hz,1H),
2.66(s,3H),2.07-1.98(m,3H),1.89-1.66(m,3H),1.62(d,J＝6.6Hz,3H),1.34(s,3H),
1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝626.3。
1.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.60(d,J＝
7.3Hz,1H),6.24-6.17(m,1H),6.13-6.01(m,2H),4.72-4.58(m,2H),4.13-4.07(m,2H),
3.83(t,J＝11.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.07(d,J＝11.2Hz,1H),2.76(d,J＝11.7Hz,1H),
2.66(s,3H),2.07-1.98(m,3H),1.89-1.66(m,3H),1.62(d,J＝6.6Hz,3H),1.34(s,3H),
1.28(s,9H)。LCMS(M+1)＝626.3。
[0685] 中间体121
[0686]
[0687] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,23E)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：分离5mg(5％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.24-8.19(m,1H),8.11(t,J＝1.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),
7.56-7.50(m,1H),7.41(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.18-
6.02(m,3H),4.62(t,J＝6.4Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.09(d,J＝2.7Hz,2H),4.02(t,J＝
10.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.02(d,J＝10.8Hz,1H),2.72(br.s.,1H),2.67(s,3H),2.02(d,J＝13.9Hz,2H),1.88-1.72(m,2H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(s,3H),1.29(s,9H)。LCMS(M+1)＝626.4。
8.24-8.19(m,1H),8.11(t,J＝1.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),
7.56-7.50(m,1H),7.41(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.18-
6.02(m,3H),4.62(t,J＝6.4Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.09(d,J＝2.7Hz,2H),4.02(t,J＝
10.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.02(d,J＝10.8Hz,1H),2.72(br.s.,1H),2.67(s,3H),2.02(d,J＝13.9Hz,2H),1.88-1.72(m,2H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(s,3H),1.29(s,9H)。LCMS(M+1)＝626.4。
[0688] 实例56
[0689]
[0690] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体120藉由依照制备实例20的程序来制备实例56。
LCMS(M+H)＝612.4。
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体120藉由依照制备实例20的程序来制备实例56。
LCMS(M+H)＝612.4。
[0691] 实例57
[0692]
[0693] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8,17-五氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体121藉由依照制备实例20的程序来制备实例57。
LCMS(M+H)＝612.3。
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体121藉由依照制备实例20的程序来制备实例57。
LCMS(M+H)＝612.3。
[0694] 中间体122
[0695]
[0696] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-烯-2-基氧基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体89及丁-3-烯-2-醇藉由依照制备中间体70的程序来制备中间体122。LCMS(M+1)＝
667.5。
667.5。
[0697] 中间体123
[0698]
[0699] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,17,22,27-四甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六6,9 10,14 2,7 15,20
环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：藉由使用中间体122藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体123。LCMS(M+1)＝639.2。
环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：藉由使用中间体122藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体123。LCMS(M+1)＝639.2。
[0700] 实例58及59
[0701] 将中间体123(116mg,0.182mmol)、NaOH(0.908mL,0.908mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流2h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化，以提供两种产物。
[0702] 实例58
[0703]
[0704] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,17,22,27-四甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：得到11.8mg(10％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.70(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.17(d,J＝
2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.86-6.77(m,2H),6.10-5.92(m,3H),5.02-4.86
(m,1H),4.63(t,J＝11.4Hz,1H),4.16-3.93(m,3H),3.26-3.13(m,1H),2.73-2.60(m,4H),
2.34(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.74(td,J＝13.1,4.6Hz,1H),1.62(td,J＝13.4,4.4Hz,1H),1.30(s,9H),1.28(s,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(M+1)＝625.5。
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：得到11.8mg(10％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.70(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.17(d,J＝
2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.86-6.77(m,2H),6.10-5.92(m,3H),5.02-4.86
(m,1H),4.63(t,J＝11.4Hz,1H),4.16-3.93(m,3H),3.26-3.13(m,1H),2.73-2.60(m,4H),
2.34(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.74(td,J＝13.1,4.6Hz,1H),1.62(td,J＝13.4,4.4Hz,1H),1.30(s,9H),1.28(s,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(M+1)＝625.5。
[0705] 实例59
[0706]
[0707] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,27-四甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：得到10.3mg(8.6％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,
1H),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.94-6.88(m,2H),6.26(dd,J＝15.6,7.3Hz,1H),6.03
(br.s.,1H),5.94(dt,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.03(五重峰,J＝6.5Hz,1H),4.82(t,J＝
11.7Hz,1H),4.05-3.89(m,3H),3.36(d,J＝11.0Hz,1H),2.73(d,J＝11.8Hz,1H),2.62(s,
3H),2.34(s,3H),1.95(t,J＝13.7Hz,2H),1.75-1.55(m,2H),1.32-1.23(m,15H)。LCMS(M+H)＝625.5。
16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：得到10.3mg(8.6％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,
1H),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.94-6.88(m,2H),6.26(dd,J＝15.6,7.3Hz,1H),6.03
(br.s.,1H),5.94(dt,J＝15.6,3.7Hz,1H),5.03(五重峰,J＝6.5Hz,1H),4.82(t,J＝
11.7Hz,1H),4.05-3.89(m,3H),3.36(d,J＝11.0Hz,1H),2.73(d,J＝11.8Hz,1H),2.62(s,
3H),2.34(s,3H),1.95(t,J＝13.7Hz,2H),1.75-1.55(m,2H),1.32-1.23(m,15H)。LCMS(M+H)＝625.5。
[0708] 实例60
[0709]
[0710] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-4,17,22,27-四甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用实例58藉由依照制备实例21的程序来制备实例60。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),5.86(s,1H),4.62-
4.46(m,1H),4.28(t,J＝12.2Hz,1H),3.77(d,J＝7.0Hz,2H),3.12(d,J＝11.3Hz,2H),2.65(d,J＝10.7Hz,1H),2.55(s,3H),2.27(s,3H),2.18(br.s.,1H),2.02(d,J＝12.8Hz,1H),
1.83-1.68(m,4H),1.63-1.51(m,2H),1.21(s,3H),1.20(s,9H),1.15(d,J＝5.8Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝627.5。
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用实例58藉由依照制备实例21的程序来制备实例60。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),5.86(s,1H),4.62-
4.46(m,1H),4.28(t,J＝12.2Hz,1H),3.77(d,J＝7.0Hz,2H),3.12(d,J＝11.3Hz,2H),2.65(d,J＝10.7Hz,1H),2.55(s,3H),2.27(s,3H),2.18(br.s.,1H),2.02(d,J＝12.8Hz,1H),
1.83-1.68(m,4H),1.63-1.51(m,2H),1.21(s,3H),1.20(s,9H),1.15(d,J＝5.8Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝627.5。
[0711] 实例61
[0712]
[0713] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,27-四甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用实例59藉由依照制备实例21的程序来制备实例61。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),7.03(s,1H),5.65(br.s.,1H),4.61-4.43(m,2H),3.60-
3.20(m,7H),2.70(br.s.,1H),2.56(s,3H),2.28(s,3H),2.12(br.s.,1H),1.96-1.46(m,
7H),1.19(s,3H),1.15(s,9H)。LCMS(M+H)＝627.5。
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用实例59藉由依照制备实例21的程序来制备实例61。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),7.03(s,1H),5.65(br.s.,1H),4.61-4.43(m,2H),3.60-
3.20(m,7H),2.70(br.s.,1H),2.56(s,3H),2.28(s,3H),2.12(br.s.,1H),1.96-1.46(m,
7H),1.19(s,3H),1.15(s,9H)。LCMS(M+H)＝627.5。
[0714] 中间体124
[0715]
[0716] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：藉由使用中间体65及5-氟-2-羟基苯基硼酸藉由依照制备中间体69的程序来制备中间体124。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.11(t,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝
7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.85(s,1H),6.11-5.88(m,
2H),5.40(dd,J＝17.1,2.0Hz,1H),5.33(s,1H),5.11(br.s.,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02
(d,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.11-1.91(m,2H),1.73(br.s.,1H),1.37
(br.s.,3H),1.29-1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝617.2。
CDCl3)δ8.11(t,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝
7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.85(s,1H),6.11-5.88(m,
2H),5.40(dd,J＝17.1,2.0Hz,1H),5.33(s,1H),5.11(br.s.,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02
(d,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.11-1.91(m,2H),1.73(br.s.,1H),1.37
(br.s.,3H),1.29-1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝617.2。
[0717] 中间体125
[0718]
[0719] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(烯丙氧基)-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体124藉由依照制备中间体87的程序来制备中间体125。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.17(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),
7.07-6.99(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.84(s,1H),6.11-5.89(m,3H),5.46-5.35(m,2H),
5.20(dq,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),5.00-2.50(m,4H),4.53(dt,J＝4.8,
1.6Hz,2H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.06-1.91(m,3H),1.74
(br.s.,1H),1.38(br.s.,3H),1.28-1.22(s,9H)。LCMS(M+1)＝657.3。
7.07-6.99(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.84(s,1H),6.11-5.89(m,3H),5.46-5.35(m,2H),
5.20(dq,J＝10.6,1.5Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),5.00-2.50(m,4H),4.53(dt,J＝4.8,
1.6Hz,2H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.06-1.91(m,3H),1.74
(br.s.,1H),1.38(br.s.,3H),1.28-1.22(s,9H)。LCMS(M+1)＝657.3。
[0720] 中间体126
[0721]
[0722] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[17-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体125藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体
126。LCMS(M+1)＝629.3。其为顺式/反式异构体的混合物。
23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体125藉由依照制备中间体71的程序来制备中间体
126。LCMS(M+1)＝629.3。其为顺式/反式异构体的混合物。
[0723] 实例62
[0724]
[0725] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[17-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,
23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体126藉由依照制备实例20的程序来制备实例62。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.48(d,J＝
7.6Hz,1H),7.26(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.08(s,1H),6.46(d,J＝
5.8Hz,1H),5.71(s,1H),4.78-4.67(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.96-
3.89(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.37(br.s.,1H),3.20-3.12(m,1H),2.78(br.s.,1H),2.55(s,3H),2.34(td,J＝12.1,6.1Hz,1H),1.89(br.s.,1H),1.85-1.79(m,1H),1.75-1.67(m,
1H),1.38(s,3H),1.18(s,9H)。LCMS(M+H)＝615.2。
23-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体126藉由依照制备实例20的程序来制备实例62。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.48(d,J＝
7.6Hz,1H),7.26(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.08(s,1H),6.46(d,J＝
5.8Hz,1H),5.71(s,1H),4.78-4.67(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.96-
3.89(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.37(br.s.,1H),3.20-3.12(m,1H),2.78(br.s.,1H),2.55(s,3H),2.34(td,J＝12.1,6.1Hz,1H),1.89(br.s.,1H),1.85-1.79(m,1H),1.75-1.67(m,
1H),1.38(s,3H),1.18(s,9H)。LCMS(M+H)＝615.2。
[0726] 中间体127
[0727]
[0728] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{17-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-
1
十烯-3-基}乙酸甲酯：使用中间体126藉由依照制备中间体78的程序来制备中间体127。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.44(d,J＝
8.1Hz,1H),7.14(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),7.07-6.91(m,2H),6.85(br.s.,1H),5.98(br.s.,
1H),4.55(t,J＝12.6Hz,1H),4.16-4.02(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.82-3.71(m,3H),
3.59-3.50(m,1H),3.43(td,J＝8.7,3.2Hz,1H),3.21(s,1H),2.94-2.76(m,1H),2.68(s,
3H),2.46-2.28(m,1H),2.27-2.00(m,2H),1.96-1.75(m,3H),1.72-1.62(m,2H),1.31(s,
3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝631.3。
1
十烯-3-基}乙酸甲酯：使用中间体126藉由依照制备中间体78的程序来制备中间体127。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.44(d,J＝
8.1Hz,1H),7.14(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),7.07-6.91(m,2H),6.85(br.s.,1H),5.98(br.s.,
1H),4.55(t,J＝12.6Hz,1H),4.16-4.02(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.82-3.71(m,3H),
3.59-3.50(m,1H),3.43(td,J＝8.7,3.2Hz,1H),3.21(s,1H),2.94-2.76(m,1H),2.68(s,
3H),2.46-2.28(m,1H),2.27-2.00(m,2H),1.96-1.75(m,3H),1.72-1.62(m,2H),1.31(s,
3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝631.3。
[0729] 实例63
[0730]
[0731] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{17-氟-4,27-二甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六6,9 10,14 2,7 15,20
环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-
十烯-3-基}乙酸：使用中间体127藉由依照制备实例28的程序来制备实例63。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(d,J＝6.1Hz,2H),6.95(s,1H),5.73(s,1H),
4.40(t,J＝11.6Hz,1H),4.12-4.05(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.37(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.31(d,J＝9.8Hz,1H),2.74(s,1H),2.54(s,3H),2.15(br.s.,1H),
2.01(d,J＝12.8Hz,2H),1.80(br.s.,2H),1.67(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),
1.21(s,3H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝617.4。
环[25.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-
十烯-3-基}乙酸：使用中间体127藉由依照制备实例28的程序来制备实例63。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(d,J＝6.1Hz,2H),6.95(s,1H),5.73(s,1H),
4.40(t,J＝11.6Hz,1H),4.12-4.05(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.37(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),3.31(d,J＝9.8Hz,1H),2.74(s,1H),2.54(s,3H),2.15(br.s.,1H),
2.01(d,J＝12.8Hz,2H),1.80(br.s.,2H),1.67(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),
1.21(s,3H),1.17(s,9H)。LCMS(M+H)＝617.4。
[0732] 中间体128
[0733]
[0734] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-((S)-己-5-烯-2-基氧基)-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：
使用中间体89及(R)-己-5-烯-2-醇藉由依照制备中间体78的程序来制备中间体128。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-
7.44(m,1H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),
6.84(s,1H),6.03(ddt,J＝17.2,10.4,5.2Hz,2H),5.77-5.69(m,1H),5.42(d,J＝15.6Hz,
1H),5.14(d,J＝8.7Hz,1H),5.05(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.94-4.85
(m,1H),4.31(dq,J＝12.1,6.1Hz,1H),4.03(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),
2.38(s,3H),2.17-1.94(m,5H),1.76(ddt,J＝13.5,8.5,6.6Hz,1H),1.43-1.37(m,3H),
1.33-1.25(m,11H),1.25-1.20(m,3H)。LCMS(M+1)＝695.4。
使用中间体89及(R)-己-5-烯-2-醇藉由依照制备中间体78的程序来制备中间体128。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-
7.44(m,1H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),
6.84(s,1H),6.03(ddt,J＝17.2,10.4,5.2Hz,2H),5.77-5.69(m,1H),5.42(d,J＝15.6Hz,
1H),5.14(d,J＝8.7Hz,1H),5.05(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.94-4.85
(m,1H),4.31(dq,J＝12.1,6.1Hz,1H),4.03(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),
2.38(s,3H),2.17-1.94(m,5H),1.76(ddt,J＝13.5,8.5,6.6Hz,1H),1.43-1.37(m,3H),
1.33-1.25(m,11H),1.25-1.20(m,3H)。LCMS(M+1)＝695.4。
[0735] 中间体129
[0736]
[0737] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,29-四甲基-21,28-二氧杂-1,5,7,8-四6,9 10,14 2,7 15,20
氮杂六环[27.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十五碳-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),
16,18,25-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体128藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体129。LCMS(M+1)＝667.4。其为顺式/反式产物的混合物。
氮杂六环[27.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十五碳-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),
16,18,25-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体128藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体129。LCMS(M+1)＝667.4。其为顺式/反式产物的混合物。
[0738] 实例64
[0739]
[0740] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,29-四甲基-21,28-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十五碳-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),
16,18,25-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体129藉由依照制备实例20的程序来制备实例64。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(t,J＝1.5Hz,1H),7.67(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.54-7.49(m,
1H),7.48-7.42(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.78(s,1H),6.00(br.s.,
1H),5.76-5.62(m,1H),5.47(dt,J＝15.5,5.5Hz,1H),4.82(t,J＝11.4Hz,1H),4.35-4.25
(m,1H),3.85-3.74(m,3H),3.27(d,J＝11.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.34(s,3H),2.03-1.90
(m,2H),1.87-1.72(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.60-1.47(m,1H),1.42-1.32(m,1H),1.31-
1.28(m,9H),1.27-1.24(m,6H)。LCMS(M+1)＝653.3。
16,18,25-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体129藉由依照制备实例20的程序来制备实例64。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(t,J＝1.5Hz,1H),7.67(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.54-7.49(m,
1H),7.48-7.42(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.78(s,1H),6.00(br.s.,
1H),5.76-5.62(m,1H),5.47(dt,J＝15.5,5.5Hz,1H),4.82(t,J＝11.4Hz,1H),4.35-4.25
(m,1H),3.85-3.74(m,3H),3.27(d,J＝11.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.34(s,3H),2.03-1.90
(m,2H),1.87-1.72(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.60-1.47(m,1H),1.42-1.32(m,1H),1.31-
1.28(m,9H),1.27-1.24(m,6H)。LCMS(M+1)＝653.3。
[0741] 中间体130
[0742]
[0743] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,29-四甲基-21,28-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十五碳-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体129藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体
130。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.05(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.48-7.45(m,2H),7.16-
7.10(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.79(s,1H),5.99(s,1H),4.70-4.60(m,1H),4.28-4.19(m,
1H),3.83-3.70(m,4H),3.41-3.32(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.10(d,J＝11.5Hz,1H),2.96(d,J＝12.2Hz,1H),2.62(s,3H),2.36(s,3H),2.02-1.90(m,2H),1.76-1.14(m,10H),1.26
(s,9H),1.24(s,3H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝669.5。
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体129藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体
130。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.05(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.48-7.45(m,2H),7.16-
7.10(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.79(s,1H),5.99(s,1H),4.70-4.60(m,1H),4.28-4.19(m,
1H),3.83-3.70(m,4H),3.41-3.32(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.10(d,J＝11.5Hz,1H),2.96(d,J＝12.2Hz,1H),2.62(s,3H),2.36(s,3H),2.02-1.90(m,2H),1.76-1.14(m,10H),1.26
(s,9H),1.24(s,3H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝669.5。
[0744] 实例65
[0745]
[0746] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,29-四甲基-21,28-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[27.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十五碳-2,4,6(35),8,10(34),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体130藉由依照制备实例28的程序来制备实例65。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.74-7.66(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.18-7.08(m,2H),
7.06-6.99(m,1H),6.79(s,1H),5.88(s,1H),4.71-4.58(m,1H),4.23(sxt,J＝5.9Hz,1H),
3.81-3.69(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.41-3.31(m,1H),3.31-3.20(m,1H),3.03(d,J＝
12.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.36(s,3H),2.02-1.89(m,2H),1.75-1.30(m,8H),1.26(s,9H),
1.23(s,3H),1.21-1.17(m 2H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.4。
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体130藉由依照制备实例28的程序来制备实例65。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.74-7.66(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.18-7.08(m,2H),
7.06-6.99(m,1H),6.79(s,1H),5.88(s,1H),4.71-4.58(m,1H),4.23(sxt,J＝5.9Hz,1H),
3.81-3.69(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.41-3.31(m,1H),3.31-3.20(m,1H),3.03(d,J＝
12.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.36(s,3H),2.02-1.89(m,2H),1.75-1.30(m,8H),1.26(s,9H),
1.23(s,3H),1.21-1.17(m 2H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.4。
[0747] 中间体131
[0748]
[0749] (4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)硼酸：将(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)硼酸(100mg,0.499mmol)存于DCM(2mL)中的混合物冷却至0℃并添加BBr3(0.142mL,1.497mmol)。然后在rt下将混合物搅拌2h。然后将其倾倒至冰中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到150mg(97％产率,60％纯)呈棕色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(br.s.,1H),7.11(br.s.,1H),4.30-4.11(m,1H),4.01(br.s.,1H),2.37(s,3H)。
[0750] 中间体132
[0751]
[0752] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氯-2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体
65及131藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体132。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-
7.99(m,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.07(s,1H),6.85
(br.s.,1H),6.13-5.86(m,2H),5.40(dd,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.50-2.50(m,4H),5.10
(br.s.,1H),4.02(d,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.37(s,3H),2.10-1.90(m,
2H),1.74(br.s.,1H),1.63-1.65(m,1H),1.37(br.s.,3H),1.30-1.23(s,9H)。LCMS(M+1)＝
647.4。
65及131藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体132。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-
7.99(m,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.07(s,1H),6.85
(br.s.,1H),6.13-5.86(m,2H),5.40(dd,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.50-2.50(m,4H),5.10
(br.s.,1H),4.02(d,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.37(s,3H),2.10-1.90(m,
2H),1.74(br.s.,1H),1.63-1.65(m,1H),1.37(br.s.,3H),1.30-1.23(s,9H)。LCMS(M+1)＝
647.4。
[0753] 中间体133
[0754]
[0755] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氯-5'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体132及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体
133。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.03(d,J＝6.6Hz,1H),7.57-7.43(m,2H),7.27(s,1H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),6.14-5.90(m,2H),5.80-5.72(m,1H),5.42(d,J＝
17.1Hz,1H),5.13(d,J＝10.5Hz,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),5.02(s,
1H),4.39-4.32(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.75(s,3H),2.62(s,3H),2.47-2.34(m,4H),
2.29(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.09-1.88(m,3H),1.74(br.s.,1H),1.41-1.36(m,3H),
1.29-1.24(m,12H)。LCMS(M+1)＝715.4。
133。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.03(d,J＝6.6Hz,1H),7.57-7.43(m,2H),7.27(s,1H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),6.14-5.90(m,2H),5.80-5.72(m,1H),5.42(d,J＝
17.1Hz,1H),5.13(d,J＝10.5Hz,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),5.02(s,
1H),4.39-4.32(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.75(s,3H),2.62(s,3H),2.47-2.34(m,4H),
2.29(dt,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.09-1.88(m,3H),1.74(br.s.,1H),1.41-1.36(m,3H),
1.29-1.24(m,12H)。LCMS(M+1)＝715.4。
[0756] 中间体134
[0757]
[0758] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氯-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体133藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体134。LCMS(M+1)＝687.4。其为顺式/反式异构体的混合物。
[0759] 实例66
[0760]
[0761] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氯-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,6,9 10,14 2,7 15,20
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体134藉由依照制备实例20的程序来制备实例66。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,
1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),7.11(s,1H),6.25(br.s.,1H),5.75-5.62
(m,2H),4.75(t,J＝12.1Hz,1H),4.58(br.s.,1H),4.03-3.84(m,2H),3.56-3.49(m,1H),
3.40-2.50(m,1H),2.75(d,J＝9.5Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.35-2.26(m,4H),2.16
(br.s.,1H),2.03(d,J＝13.7Hz,1H),1.85(d,J＝12.5Hz,1H),1.69-1.55(m,2H),1.22(s,
3H),1.17(s,9H),1.04(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝673.3。
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体134藉由依照制备实例20的程序来制备实例66。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,
1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),7.11(s,1H),6.25(br.s.,1H),5.75-5.62
(m,2H),4.75(t,J＝12.1Hz,1H),4.58(br.s.,1H),4.03-3.84(m,2H),3.56-3.49(m,1H),
3.40-2.50(m,1H),2.75(d,J＝9.5Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.35-2.26(m,4H),2.16
(br.s.,1H),2.03(d,J＝13.7Hz,1H),1.85(d,J＝12.5Hz,1H),1.69-1.55(m,2H),1.22(s,
3H),1.17(s,9H),1.04(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝673.3。
[0762] 中间体135
[0763]
[0764] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氯-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体134藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体135。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,
1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(s,1H),6.90(s,1H),5.90(s,1H),4.63(t,J
＝11.7Hz,1H),4.58-4.48(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.55-3.48(m,1H),3.39(td,J＝7.8,
2.9Hz,1H),3.25(d,J＝11.7Hz,1H),2.88(d,J＝12.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H),
2.08-1.28(m,10H)1.27(s,3H),1.25(s,9H),1.18(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝689.4。
1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(s,1H),6.90(s,1H),5.90(s,1H),4.63(t,J
＝11.7Hz,1H),4.58-4.48(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.55-3.48(m,1H),3.39(td,J＝7.8,
2.9Hz,1H),3.25(d,J＝11.7Hz,1H),2.88(d,J＝12.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H),
2.08-1.28(m,10H)1.27(s,3H),1.25(s,9H),1.18(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝689.4。
[0765] 实例67
[0766]
[0767] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氯-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体135藉由依照制备实例28的程序来制备实例67。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),7.10(s,1H),5.66(br.s.,1H),4.68(d,J＝
5.5Hz,1H),4.48(t,J＝12.2Hz,1H),3.75-3.00(m,4H),2.79(d,J＝10.7Hz,1H),2.51
(br.s.,3H),2.30(s,3H),2.00-1.85(m,3H),1.68(br.s.,4H),1.60-1.41(m,3H),1.18(s,
3H),1.16(s,9H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),7.10(s,1H),5.66(br.s.,1H),4.68(d,J＝
5.5Hz,1H),4.48(t,J＝12.2Hz,1H),3.75-3.00(m,4H),2.79(d,J＝10.7Hz,1H),2.51
(br.s.,3H),2.30(s,3H),2.00-1.85(m,3H),1.68(br.s.,4H),1.60-1.41(m,3H),1.18(s,
3H),1.16(s,9H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.3。
[0768] 中间体136
[0769]
[0770] (2-氟-6-羟基-3-甲基苯基)硼酸：将(2-氟-6-甲氧基-3-甲基苯基)硼酸(200mg,1.087mmol)的混合物却至0℃并添加BBr3(0.308mL,3.26mmol)。然后在rt下将混合物搅拌
2h。然后将其倾倒至冰中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到185mg(95％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.25-7.15(m,1H),
6.71-6.61(m,1H),5.76-5.53(m,2H),2.20(d,J＝2.0Hz,3H)。LCMS(M+23)＝193。
2h。然后将其倾倒至冰中并用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到185mg(95％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.25-7.15(m,1H),
6.71-6.61(m,1H),5.76-5.53(m,2H),2.20(d,J＝2.0Hz,3H)。LCMS(M+23)＝193。
[0771] 中间体137
[0772]
[0773] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-6'-羟基-3'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体
65及136藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体137。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝
8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.17-5.84(m,2H),5.50-2.50(m,4H),5.40(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.27(brs,1H),5.12(br.s.,1H),4.01(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,
3H),2.62(s,3H),2.28(d,J＝1.7Hz,3H),2.07-1.92(m,2H),1.75(d,J＝7.3Hz,1H),1.59
(s,1H),1.36(br.s.,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝631.3。
65及136藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体137。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝
8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.17-5.84(m,2H),5.50-2.50(m,4H),5.40(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.27(brs,1H),5.12(br.s.,1H),4.01(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,
3H),2.62(s,3H),2.28(d,J＝1.7Hz,3H),2.07-1.92(m,2H),1.75(d,J＝7.3Hz,1H),1.59
(s,1H),1.36(br.s.,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝631.3。
[0774] 中间体138
[0775]
[0776] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-3'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体137及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体
138。LCMS(M+1)＝699.4。其为顺式/反式异构体的混合物。
138。LCMS(M+1)＝699.4。其为顺式/反式异构体的混合物。
[0777] 中间体139
[0778]
[0779] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-16-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,6,9 10,14 2,7 15,20
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体138藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体139。LCMS(M+1)＝671.4。产物为顺式/反式产物的混合物。
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体138藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体139。LCMS(M+1)＝671.4。产物为顺式/反式产物的混合物。
[0780] 实例68及69
[0781] 藉由依照制备实例20的程序皂化中间体139，提供两种化合物。
[0782] 实例68
[0783]
[0784] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,24E)-16-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.17(m,2H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,
1H),6.20-6.04(m,1H),5.74(br.s.,1H),5.64(d,J＝15.6Hz,1H),4.76(t,J＝12.1Hz,1H),
4.52(br.s.,1H),3.97-3.80(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.40-3.20(m,1H),2.74(d,J＝
10.1Hz,1H),2.52(br.s.,3H),2.31-2.23(m,1H),2.20(s,3H),2.11(br.s.,1H),2.01(d,J
＝13.7Hz,1H),1.87(d,J＝12.2Hz,1H),1.70-1.56(m,2H),1.21(s,3H),1.18(s,9H),1.06
(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝657.4。
13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.17(m,2H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,
1H),6.20-6.04(m,1H),5.74(br.s.,1H),5.64(d,J＝15.6Hz,1H),4.76(t,J＝12.1Hz,1H),
4.52(br.s.,1H),3.97-3.80(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.40-3.20(m,1H),2.74(d,J＝
10.1Hz,1H),2.52(br.s.,3H),2.31-2.23(m,1H),2.20(s,3H),2.11(br.s.,1H),2.01(d,J
＝13.7Hz,1H),1.87(d,J＝12.2Hz,1H),1.70-1.56(m,2H),1.21(s,3H),1.18(s,9H),1.06
(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝657.4。
[0785] 实例69
[0786]
[0787] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,24Z)-16-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(br.s.,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.05-
6.92(m,2H),5.78-5.59(m,2H),5.53(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),4.27(t,J＝12.7Hz,
1H),3.96(d,J＝8.5Hz,1H),3.79(br.s.,1H),3.74-3.15(m,2H),3.04(d,J＝10.7Hz,1H),
2.82(d,J＝13.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.46(d,J＝9.2Hz,1H),2.21(br.s.,3H),2.06(d,J＝
13.7Hz,1H),1.79(d,J＝15.9Hz,2H),1.54(br.s.,1H),1.21(br.s.,3H),1.15(br.s.,
12H)。LCMS(M+1)＝657.4。
13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(br.s.,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.05-
6.92(m,2H),5.78-5.59(m,2H),5.53(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),4.27(t,J＝12.7Hz,
1H),3.96(d,J＝8.5Hz,1H),3.79(br.s.,1H),3.74-3.15(m,2H),3.04(d,J＝10.7Hz,1H),
2.82(d,J＝13.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.46(d,J＝9.2Hz,1H),2.21(br.s.,3H),2.06(d,J＝
13.7Hz,1H),1.79(d,J＝15.9Hz,2H),1.54(br.s.,1H),1.21(br.s.,3H),1.15(br.s.,
12H)。LCMS(M+1)＝657.4。
[0788] 中间体140
[0789]
[0790] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-16-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,6,9 10,14 2,7 15,20
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体139藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体140。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.89-7.77(m,1H),7.58-7.44(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.7Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),5.94(s,1H),4.65(t,J＝
11.9Hz,1H),4.59-4.44(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.48(td,J＝7.5,3.3Hz,1H),3.37(td,J＝7.7,3.2Hz,1H),3.20(d,J＝11.5Hz,1H),2.85(d,J＝12.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.27(s,
3H),2.03-1.89(m,3H),1.83-1.70(m,3H),1.66-1.43(m,5H),1.41-1.29(m,3H),1.25(s,
9H),1.19-1.12(m,3H)。LCMS(M+1)＝673.4。
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体139藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体140。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.89-7.77(m,1H),7.58-7.44(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.7Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),5.94(s,1H),4.65(t,J＝
11.9Hz,1H),4.59-4.44(m,1H),3.83-3.72(m,4H),3.48(td,J＝7.5,3.3Hz,1H),3.37(td,J＝7.7,3.2Hz,1H),3.20(d,J＝11.5Hz,1H),2.85(d,J＝12.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.27(s,
3H),2.03-1.89(m,3H),1.83-1.70(m,3H),1.66-1.43(m,5H),1.41-1.29(m,3H),1.25(s,
9H),1.19-1.12(m,3H)。LCMS(M+1)＝673.4。
[0791] 实例70
[0792]
[0793] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-16-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体140藉由依照制备实例20的程序来制备实例70。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),
7.35-7.16(m,2H),7.16-7.02(m,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.81-5.56(m,1H),4.62
(br.s.,1H),4.52(t,J＝11.7Hz,1H),3.60-3.20(m,4H),2.82-2.72(m,1H),2.51(br.s.,
3H),2.20(s,3H),1.98-1.85(m,3H),1.71-1.53(m,5H),1.41(br.s.,2H),1.21-1.13(m,
12H),1.10-1.04(m,3H)。LCMS(M+1)＝659.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),
7.35-7.16(m,2H),7.16-7.02(m,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.81-5.56(m,1H),4.62
(br.s.,1H),4.52(t,J＝11.7Hz,1H),3.60-3.20(m,4H),2.82-2.72(m,1H),2.51(br.s.,
3H),2.20(s,3H),1.98-1.85(m,3H),1.71-1.53(m,5H),1.41(br.s.,2H),1.21-1.13(m,
12H),1.10-1.04(m,3H)。LCMS(M+1)＝659.6。
[0794] 中间体141
[0795]
[0796] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氰基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体65及5-氰基-2-羟基l苯基硼酸藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体141。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),
7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.23-5.74(m,2H),5.41(dd,J
＝17.1,1.7Hz,1H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),
3.77(s,3H),2.61(s,3H),2.10-1.94(m,2H),1.74(br.s.,1H),1.60(s,1H),1.37(s,3H),
1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝624.24。
7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.23-5.74(m,2H),5.41(dd,J
＝17.1,1.7Hz,1H),5.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),
3.77(s,3H),2.61(s,3H),2.10-1.94(m,2H),1.74(br.s.,1H),1.60(s,1H),1.37(s,3H),
1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝624.24。
[0797] 中间体142
[0798]
[0799] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氰基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：
使用中间体141及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体142。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.03(m,2H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.0Hz,
1H),7.53-7.47(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.09-5.90(m,2H),5.82-5.71
(m,1H),5.41(d,J＝15.7Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,3H),5.00-2.50(m,4H),4.63-4.54(m,
1H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.51-2.41(m,1H),2.40-2.30(m,
1H),2.02(d,J＝10.5Hz,3H),1.74(br.s.,1H),1.38(br.s.,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H),
1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝692.4。
使用中间体141及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体142。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.03(m,2H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.0Hz,
1H),7.53-7.47(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.09-5.90(m,2H),5.82-5.71
(m,1H),5.41(d,J＝15.7Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,3H),5.00-2.50(m,4H),4.63-4.54(m,
1H),4.02(d,J＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),2.51-2.41(m,1H),2.40-2.30(m,
1H),2.02(d,J＝10.5Hz,3H),1.74(br.s.,1H),1.38(br.s.,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H),
1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝692.4。
[0800] 中间体143
[0801]
[0802] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-异氰基-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体142依照制备中间体116的程序来制备中间体142。LCMS(M+1)＝664.4。产物为顺式/反式异构体的混合物。
[0803] 实例71及72
[0804] 在回流下将中间体143(12mg,0.018mmol)、NaOH(0.090mL,0.090mmol)存于MeOH(1mL)中的混合物加热3h。然后将反应混合物冷却，过滤并藉由制备型HPLC纯化，以提供两种化合物。
[0805] 实例71
[0806]
[0807] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-异氰基-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：分离3.3mg(27％)白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
8.42(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.57
(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.08(s,1H),6.26(br.s.,1H),5.70(d,J＝14.6Hz,
1H),5.52(br.s.,1H),4.81-4.69(m,2H),4.02-3.93(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.59
(br.s.,1H),3.51-3.42(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.42-2.32(m,1H),2.23
(br.s.,1H),2.00(d,J＝14.0Hz,1H),1.85(d,J＝12.5Hz,1H),1.68-1.52(m,2H),1.21(s,
3H),1.15(s,9H),1.10(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝650.7。
8.42(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.57
(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.08(s,1H),6.26(br.s.,1H),5.70(d,J＝14.6Hz,
1H),5.52(br.s.,1H),4.81-4.69(m,2H),4.02-3.93(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.59
(br.s.,1H),3.51-3.42(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.42-2.32(m,1H),2.23
(br.s.,1H),2.00(d,J＝14.0Hz,1H),1.85(d,J＝12.5Hz,1H),1.68-1.52(m,2H),1.21(s,
3H),1.15(s,9H),1.10(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝650.7。
[0808] 实例72
[0809]
[0810] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氨基甲酰基-4,22,27-三甲基-21,26-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十三碳-2,4,6(33),8,10(32),11,
13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：分离1.5mg(12％)白色固体。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.86(m,2H),7.84(s,1H),7.57(t,J＝
7.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(br.s.,1H),7.10(s,1H),
6.29(br.s.,1H),5.70(d,J＝15.6Hz,1H),5.61(br.s.,1H),4.77(t,J＝11.7Hz,1H),4.68
(br.s.,1H),4.02-3.93(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.54-3.24(m,5H),2.75(br.s.,1H),
2.52(br.s.,3H),2.41-2.31(m,1H),2.22(br.s.,1H),2.02(d,J＝13.7Hz,1H),1.87(d,J＝
13.1Hz,1H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.22(s,3H),1.17(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝668.6。
13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸：分离1.5mg(12％)白色固体。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.86(m,2H),7.84(s,1H),7.57(t,J＝
7.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(br.s.,1H),7.10(s,1H),
6.29(br.s.,1H),5.70(d,J＝15.6Hz,1H),5.61(br.s.,1H),4.77(t,J＝11.7Hz,1H),4.68
(br.s.,1H),4.02-3.93(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.54-3.24(m,5H),2.75(br.s.,1H),
2.52(br.s.,3H),2.41-2.31(m,1H),2.22(br.s.,1H),2.02(d,J＝13.7Hz,1H),1.87(d,J＝
13.1Hz,1H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.22(s,3H),1.17(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝668.6。
[0811] 中间体144
[0812]
[0813] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-异氰基-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在rt下在H2气球下将中间体143(40mg,0.060mmol)、Pd/C(0.641mg,6.03μmol)存于MeOH(1mL)中的混合物搅拌3h。然后将其过滤。浓缩滤液并藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离25mg(62％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.54(t,J＝
7.7Hz,1H),7.32(m,1H),7.05(d,J＝9.3Hz,1H),6.92(s,1H),5.90(s,1H),4.74-4.58(m,
2H),3.87-3.70(m,4H),3.59-3.49(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.26(d,J＝12.0Hz,1H),
2.99-2.85(m,1H),2.61(s,3H),2.08-1.93(m,3H),1.93-1.69(m,5H),1.70-1.63(m,2H),
1.29-1.21(m,15H)。LCMS(M+1)＝666.4。
7.7Hz,1H),7.32(m,1H),7.05(d,J＝9.3Hz,1H),6.92(s,1H),5.90(s,1H),4.74-4.58(m,
2H),3.87-3.70(m,4H),3.59-3.49(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.26(d,J＝12.0Hz,1H),
2.99-2.85(m,1H),2.61(s,3H),2.08-1.93(m,3H),1.93-1.69(m,5H),1.70-1.63(m,2H),
1.29-1.21(m,15H)。LCMS(M+1)＝666.4。
[0814] 实例73
[0815]
[0816] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氰基-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,6,9 10,14 2,7 15,20
8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体144藉由依照制备实例28的程序来制备实例73。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(br.s.,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),
7.75(br.s.,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(s,1H),5.59(br.s.,
1H),4.82(d,J＝4.9Hz,1H),4.45(t,J＝11.6Hz,1H),3.71-3.10(m,4H),2.80(d,J＝
10.7Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.00-1.81(m,3H),1.80-1.60(m,4H),1.52(d,J＝15.0Hz,
3H),1.21-1.07(m,15H)。LCMS(M+1)＝652.6。
8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体144藉由依照制备实例28的程序来制备实例73。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(br.s.,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),
7.75(br.s.,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(s,1H),5.59(br.s.,
1H),4.82(d,J＝4.9Hz,1H),4.45(t,J＝11.6Hz,1H),3.71-3.10(m,4H),2.80(d,J＝
10.7Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.00-1.81(m,3H),1.80-1.60(m,4H),1.52(d,J＝15.0Hz,
3H),1.21-1.07(m,15H)。LCMS(M+1)＝652.6。
[0817] 中间体145
[0818]
[0819] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体65及5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)酚藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体145。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.61-7.54(m,
1H),7.53-7.46(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.89-6.81(m,3H),6.19-5.80(m,2H),5.41(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),5.12(d,J＝9.8Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.11-
3.93(m,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.40(s,3H),2.10-1.95(m,3H),1.73(br.s.,1H),
1.37(d,J＝2.2Hz,3H),1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝613.3。
1H),7.53-7.46(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.89-6.81(m,3H),6.19-5.80(m,2H),5.41(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),5.12(d,J＝9.8Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.11-
3.93(m,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.40(s,3H),2.10-1.95(m,3H),1.73(br.s.,1H),
1.37(d,J＝2.2Hz,3H),1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝613.3。
[0820] 中间体146
[0821]
[0822] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：
使用中间体145及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体146。
LCMS(M+1)＝681.5。
使用中间体145及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体146。
LCMS(M+1)＝681.5。
[0823] 中间体147
[0824]
[0825] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,18,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体146藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体147。LCMS(M+1)＝653.4。产物为顺式/反式异构体的混合物。
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体146藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体147。LCMS(M+1)＝653.4。产物为顺式/反式异构体的混合物。
[0826] 中间体148
[0827]
[0828] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,18,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四6,9 10,14 2,7 15,20
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用147藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体148。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.83(s,1H),5.90(s,1H),4.67-4.54(m,
2H),3.85-3.72(m,4H),3.57-3.46(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.25(d,J＝12.2Hz,1H),2.89(d,J＝12.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.43(s,3H),2.05-1.50(m,10H),1.27(s,3H),1.25(s,
9H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.3。
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用147藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体148。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.83(s,1H),5.90(s,1H),4.67-4.54(m,
2H),3.85-3.72(m,4H),3.57-3.46(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.25(d,J＝12.2Hz,1H),2.89(d,J＝12.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.43(s,3H),2.05-1.50(m,10H),1.27(s,3H),1.25(s,
9H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.3。
[0829] 实例74
[0830]
[0831] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,18,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体148藉由依照制备实例28的程序来制备实例74。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),
5.59(br.s.,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,1H),4.50(t,J＝13.1Hz,1H),3.60-3.20(m,4H),2.80
(d,J＝10.1Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.37(s,3H),2.05-1.84(m,3H),1.77-1.64(m,4H),
1.60-1.41(m,3H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.4。
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体148藉由依照制备实例28的程序来制备实例74。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),
5.59(br.s.,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,1H),4.50(t,J＝13.1Hz,1H),3.60-3.20(m,4H),2.80
(d,J＝10.1Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.37(s,3H),2.05-1.84(m,3H),1.77-1.64(m,4H),
1.60-1.41(m,3H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.4。
[0832] 中间体149
[0833]
[0834] 2-溴-4,5-二甲基酚：在-78℃下向3,4-二甲基酚(2g,16.37mmol)存于DCM(10mL)中的混合物中逐滴添加溴(0.843mL,16.37mmol)并在此温度下将反应物搅拌1h。添加饱和硫酸钠溶液且然后在rt下将其搅拌5min且然后用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到2g油状物。然后将其用5％EtOAc/己烷纯化，分离800mg(24％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),6.84(s,1H),5.33-5.23(m,1H),2.20(s,3H),
2.19(s,3H)。
2.19(s,3H)。
[0835] 中间体150
[0836]
[0837] (S)-1-溴-4,5-二甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯：在rt下将中间体149(200mg,0.995mmol)、(R)-戊-4-烯-2-醇(171mg,1.989mmol)、三苯基膦(522mg,1.989mmol)、(Z)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(346mg,1.989mmol)存于THF(5ml)中的混合物搅拌2h。然后将其用EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥。将有机层过滤，浓缩并藉由biotage用3％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离220mg(82％)呈油状物的期望产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),
6.74(s,1H),5.93(ddt,J＝17.2,10.1,7.0Hz,1H),5.20-5.07(m,2H),4.39(sxt,J＝6.1Hz,
1H),2.55(qd,J＝7.0,5.6Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.35(d,J＝
6.1Hz,3H)。
6.74(s,1H),5.93(ddt,J＝17.2,10.1,7.0Hz,1H),5.20-5.07(m,2H),4.39(sxt,J＝6.1Hz,
1H),2.55(qd,J＝7.0,5.6Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.35(d,J＝
6.1Hz,3H)。
[0838] 中间体151
[0839]
[0840] (S)-2-(4,5-二甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环：在-78℃下向中间体150(120mg,0.446mmol)存于THF(2mL)中的混合物中添加
2.5M n-BuLi(0.214mL,0.535mmol)。然后在此温度下将其搅拌1h，然后添加2-异丙氧基-4,
4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(100mg,0.535mmol)并在-78℃下搅拌30min，然后升温至rt并在rt下搅拌3h。然后将其用水淬灭，用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到0.108g(45％)呈油状物的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),6.72(s,1H),
6.03-5.96(m,1H),5.14-5.06(m,2H),4.35-4.30(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.44-2.36(m,
1H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.37-1.35(m,12H),1.30-1.29(m,3H)。
2.5M n-BuLi(0.214mL,0.535mmol)。然后在此温度下将其搅拌1h，然后添加2-异丙氧基-4,
4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(100mg,0.535mmol)并在-78℃下搅拌30min，然后升温至rt并在rt下搅拌3h。然后将其用水淬灭，用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到0.108g(45％)呈油状物的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),6.72(s,1H),
6.03-5.96(m,1H),5.14-5.06(m,2H),4.35-4.30(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.44-2.36(m,
1H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.37-1.35(m,12H),1.30-1.29(m,3H)。
[0841] 中间体152
[0842]
[0843] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4',5'-二甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：中间体65(50mg,0.085mmol)、中间体151(108mg,0.171mmol)、Na2CO3(0.107mL,
0.213mmol)存于DMF(1.5mL)中的混合物为真空，用N2回填3次。然后向其中添加(Ph3P)4Pd(9.87mg,8.54μmol)并在微波管中在95℃下加热1h。然后将其用EtOAc稀释，用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到150mg油状物，然后藉由biotage用25％丙酮/己烷洗脱来纯化该油状物，分离80mg(94％)呈白色固体的期望产物。LCMS(M+1)＝695.5。
0.213mmol)存于DMF(1.5mL)中的混合物为真空，用N2回填3次。然后向其中添加(Ph3P)4Pd(9.87mg,8.54μmol)并在微波管中在95℃下加热1h。然后将其用EtOAc稀释，用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到150mg油状物，然后藉由biotage用25％丙酮/己烷洗脱来纯化该油状物，分离80mg(94％)呈白色固体的期望产物。LCMS(M+1)＝695.5。
[0844] 中间体153
[0845]
[0846] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体152藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体153。LCMS(M+1)＝667.4。产物为顺式/反式异构体的混合物。
[0847] 实例75
[0848]
[0849] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体153藉由依照制备实例20的程序来制备实
1
例75。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,
1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.29(br.s.,1H),5.80-
5.60(m,2H),4.85-4.66(m,1H),4.54(br.s.,1H),4.06-3.82(m,2H),3.57-3.48(m,1H),
3.40-3.25(m,1H),2.75(d,J＝10.7Hz,1H),2.52(br.s.,3H),2.35-2.22(m,4H),2.22-2.12(m,4H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.85(d,J＝11.6Hz,1H),1.70-1.56(m,2H),1.22(s,3H),
1.17(s,9H),1.03(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝653.4。
1
例75。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,
1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.29(br.s.,1H),5.80-
5.60(m,2H),4.85-4.66(m,1H),4.54(br.s.,1H),4.06-3.82(m,2H),3.57-3.48(m,1H),
3.40-3.25(m,1H),2.75(d,J＝10.7Hz,1H),2.52(br.s.,3H),2.35-2.22(m,4H),2.22-2.12(m,4H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.85(d,J＝11.6Hz,1H),1.70-1.56(m,2H),1.22(s,3H),
1.17(s,9H),1.03(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝653.4。
[0850] 中间体154
[0851]
[0852] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体153藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体154。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),
7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.90(s,1H),6.82(s,1H),5.90(s,1H),4.68-4.50(m,
2H),3.85-3.72(m,4H),3.50(d,J＝7.1Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),3.25(d,J＝12.0Hz,1H),
2.88(d,J＝11.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.09-1.94(m,3H),1.89-
1.66(m,4H),1.65-1.50(m,3H),1.27-1.23(m,12H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝
669.5。
7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.90(s,1H),6.82(s,1H),5.90(s,1H),4.68-4.50(m,
2H),3.85-3.72(m,4H),3.50(d,J＝7.1Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),3.25(d,J＝12.0Hz,1H),
2.88(d,J＝11.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.09-1.94(m,3H),1.89-
1.66(m,4H),1.65-1.50(m,3H),1.27-1.23(m,12H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝
669.5。
[0853] 实例76
[0854]
[0855] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,18,22,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-6,9 10,14 2,7 15,20
四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体154藉由依照制备实例28的程序来制备实例76。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,
1H),5.59(br.s.,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,1H),4.50(t,J＝13.1Hz,1H),3.60-3.20(m,4H),
2.80(d,J＝10.1Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.37(s,3H),2.05-1.84(m,3H),1.77-1.64(m,
4H),1.60-1.41(m,3H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝
641.4。
四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体154藉由依照制备实例28的程序来制备实例76。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,
1H),5.59(br.s.,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,1H),4.50(t,J＝13.1Hz,1H),3.60-3.20(m,4H),
2.80(d,J＝10.1Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.37(s,3H),2.05-1.84(m,3H),1.77-1.64(m,
4H),1.60-1.41(m,3H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝
641.4。
[0856] 中间体155
[0857]
[0858] (2-羟基-6-甲基苯基)硼酸：使用(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼烷二醇藉由依照制备中间体136的程序来制备中间体155。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(br.s.,1H),7.44-7.25(m,1H),6.94-6.81(m,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),2.51(s,3H)。
[0859] 中间体156
[0860]
[0861] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-6'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体65及
155藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体156。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝
6.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,
1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),6.07-5.90(m,2H),5.40(d,J＝17.9Hz,1H),5.09
(br.s.,1H),5.00-2.50(m,4H),4.88(s,1H),4.00(d,J＝4.4Hz,2H),3.75(s,3H),2.63(s,
3H),2.15(s,3H),2.06-1.92(m,2H),1.73(br.s.,1H),1.62-1.57(m,1H),1.36(br.s.,3H),
1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝613.3。
155藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体156。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝
6.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,
1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),6.07-5.90(m,2H),5.40(d,J＝17.9Hz,1H),5.09
(br.s.,1H),5.00-2.50(m,4H),4.88(s,1H),4.00(d,J＝4.4Hz,2H),3.75(s,3H),2.63(s,
3H),2.15(s,3H),2.06-1.92(m,2H),1.73(br.s.,1H),1.62-1.57(m,1H),1.36(br.s.,3H),
1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝613.3。
[0862] 中间体157
[0863]
[0864] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(2'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：
中间体156及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体157。LCMS(M+
1)＝681.5。
中间体156及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体157。LCMS(M+
1)＝681.5。
[0865] 中间体158
[0866]
[0867] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,16,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四6,9 10,14 2,7 15,20
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体157藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体158。LCMS(M+1)＝653.5。产物为顺式/反式异构体的混合物。
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体157藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体158。LCMS(M+1)＝653.5。产物为顺式/反式异构体的混合物。
[0868] 中间体159
[0869]
[0870] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,16,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体158藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体
159。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),
7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.79(m,3H),6.00(s,1H),4.70(t,J＝
11.7Hz,1H),4.50(br.s.,1H),3.81-3.66(m,4H),3.45(d,J＝6.6Hz,1H),3.36(d,J＝
4.4Hz,1H),3.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.61(s,3H),2.10(s,3H),2.03-
1.84(m,3H),1.79-1.44(m,7H),1.26(s,12H),1.17(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.5。
16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体158藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体
159。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),
7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.79(m,3H),6.00(s,1H),4.70(t,J＝
11.7Hz,1H),4.50(br.s.,1H),3.81-3.66(m,4H),3.45(d,J＝6.6Hz,1H),3.36(d,J＝
4.4Hz,1H),3.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.61(s,3H),2.10(s,3H),2.03-
1.84(m,3H),1.79-1.44(m,7H),1.26(s,12H),1.17(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝655.5。
[0871] 实例77
[0872]
[0873] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,16,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四6,9 10,14 2,7 15,20
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体159藉由依照制备实例28的程序来制备实例77。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.00(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),
7.28-7.19(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝
7.6Hz,1H),5.75(br.s.,1H),4.57(br.s.,2H),3.70-3.20(m,4H),2.73(d,J＝11.3Hz,1H),
2.58-2.47(m,12H),2.00(s,3H),1.98-1.76(m,3H),1.71-1.46(m,5H),1.37(br.s.,2H),
1.17(s,12H),1.07(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.4。
氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体159藉由依照制备实例28的程序来制备实例77。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.00(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),
7.28-7.19(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝
7.6Hz,1H),5.75(br.s.,1H),4.57(br.s.,2H),3.70-3.20(m,4H),2.73(d,J＝11.3Hz,1H),
2.58-2.47(m,12H),2.00(s,3H),1.98-1.76(m,3H),1.71-1.46(m,5H),1.37(br.s.,2H),
1.17(s,12H),1.07(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝641.4。
[0874] 中间体160
[0875]
[0876] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-羟基-5'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体
1
65及(4-氟-2-羟基-5-甲基苯基)硼酸藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体160。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-7.99(m,2H),7.60-7.52(m,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J＝10.8Hz,1H),6.12-5.86(m,2H),5.72(d,J＝
18.8Hz,1H),5.41(d,J＝17.1Hz,1H),5.11(d,J＝9.5Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02(d,J
＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.27(s,3H),2.09-1.94(m,2H),1.75(d,J＝7.3Hz,
1H),1.58-1.47(m,1H),1.37(br.s.,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝631.4。
1
65及(4-氟-2-羟基-5-甲基苯基)硼酸藉由依照制备中间体89的程序来制备中间体160。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-7.99(m,2H),7.60-7.52(m,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J＝10.8Hz,1H),6.12-5.86(m,2H),5.72(d,J＝
18.8Hz,1H),5.41(d,J＝17.1Hz,1H),5.11(d,J＝9.5Hz,1H),5.00-2.50(m,4H),4.02(d,J
＝4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.27(s,3H),2.09-1.94(m,2H),1.75(d,J＝7.3Hz,
1H),1.58-1.47(m,1H),1.37(br.s.,3H),1.27(s,9H)。LCMS(M+1)＝631.4。
[0877] 中间体161
[0878]
[0879] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-5'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：使用中间体161及(R)-戊-4-烯-2-醇藉由依照制备中间体115的程序来制备中间体
161。LCMS(M+1)＝699.5。
161。LCMS(M+1)＝699.5。
[0880] 中间体162
[0881]
[0882] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体161藉由依照制备中间体116的程序来制备中间体162。LCMS(M+1)＝671.4。产物为顺式/反式异构体的混合物。
[0883] 实例78
[0884]
[0885] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：使用中间体162藉由依照制备实例20的程序来制备实例78。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),
7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝12.2Hz,1H),6.26
(br.s.,1H),5.77-5.64(m,2H),4.76(t,J＝12.5Hz,1H),4.54(br.s.,1H),4.01-3.93(m,
1H),3.91-3.84(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.50-3.25(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.52
(br.s.,3H),2.36-2.26(m,1H),2.25-2.14(m,4H),2.03(d,J＝13.1Hz,1H),1.86(d,J＝
11.9Hz,1H),1.63(d,J＝11.3Hz,2H),1.22(s,3H),1.17(s,9H),1.05(d,J＝5.5Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝657.6。
7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝12.2Hz,1H),6.26
(br.s.,1H),5.77-5.64(m,2H),4.76(t,J＝12.5Hz,1H),4.54(br.s.,1H),4.01-3.93(m,
1H),3.91-3.84(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.50-3.25(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.52
(br.s.,3H),2.36-2.26(m,1H),2.25-2.14(m,4H),2.03(d,J＝13.1Hz,1H),1.86(d,J＝
11.9Hz,1H),1.63(d,J＝11.3Hz,2H),1.22(s,3H),1.17(s,9H),1.05(d,J＝5.5Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝657.6。
[0886] 中间体163
[0887]
[0888] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：使用中间体162藉由依照制备中间体117的程序来制备中间体163。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,
1H),7.31(br.s.,1H),7.14(d,J＝9.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.71(d,J＝12.0Hz,1H),5.90
(s,1H),4.63(t,J＝12.1Hz,1H),4.48(br.s.,1H),3.82-3.74(m,4H),3.51(d,J＝7.3Hz,
1H),3.40(br.s.,1H),3.25(d,J＝8.1Hz,1H),2.89(d,J＝11.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.27
(s,3H),2.05-1.94(m,3H),1.82-1.69(m,5H),1.66-1.51(m,2H),1.27(s,3H),1.25(s,9H),
1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝673.6。
1H),7.31(br.s.,1H),7.14(d,J＝9.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.71(d,J＝12.0Hz,1H),5.90
(s,1H),4.63(t,J＝12.1Hz,1H),4.48(br.s.,1H),3.82-3.74(m,4H),3.51(d,J＝7.3Hz,
1H),3.40(br.s.,1H),3.25(d,J＝8.1Hz,1H),2.89(d,J＝11.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.27
(s,3H),2.05-1.94(m,3H),1.82-1.69(m,5H),1.66-1.51(m,2H),1.27(s,3H),1.25(s,9H),
1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝673.6。
[0889] 实例79
[0890]
[0891] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氟-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：使用中间体163藉由依照制备实例28的程序来制备实例79。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝12.2Hz,1H),5.65
(br.s.,1H),5.71-5.57(m,1H),4.64(d,J＝5.5Hz,1H),4.48(t,J＝12.4Hz,1H),3.63-3.54(m,1H),3.52-3.22(m,2H),2.80(d,J＝11.3Hz,1H),2.52(s,3H),2.21(s,3H),2.00-1.84
(m,3H),1.69(br.s.,4H),1.60-1.41(m,3H),1.20-1.12(m,12H),1.08(d,J＝5.8Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝659.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝12.2Hz,1H),5.65
(br.s.,1H),5.71-5.57(m,1H),4.64(d,J＝5.5Hz,1H),4.48(t,J＝12.4Hz,1H),3.63-3.54(m,1H),3.52-3.22(m,2H),2.80(d,J＝11.3Hz,1H),2.52(s,3H),2.21(s,3H),2.00-1.84
(m,3H),1.69(br.s.,4H),1.60-1.41(m,3H),1.20-1.12(m,12H),1.08(d,J＝5.8Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝659.5。
[0892] 中间体164
[0893]
[0894] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯.将(2-羟基-
5-(三氟甲基)苯基)硼酸(106mg,0.512mmol)、(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(150mg,
0.256mmol)、Na2CO3(0.320mL,0.640mmol)存于DMF(1mL)中的混合物抽真空并用N2回填3次。
向其中添加(Ph3P)4Pd(29.6mg,0.026mmol)并在微波管中在95℃下加热1h。然后，冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到150mg油状物，藉由biotage用50％EtOAc/己烷洗脱来纯化该油状物，分离89mg(52％)呈白色固体的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡
唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),
8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.54(m,3H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),
6.85(s,1H),6.28(br.s.,1H),6.05-5.83(m,2H),5.39(d,J＝17.4Hz,1H),5.09(br.s.,
1H),5.00-2.50(m,4H),4.01(d,J＝4.4Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.08-1.93(m,
3H),1.73(br.s.,1H),1.36(s,3H),1.29-1.22(m,9H)。LCMS(M+1)＝667.6。
5-(三氟甲基)苯基)硼酸(106mg,0.512mmol)、(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(150mg,
0.256mmol)、Na2CO3(0.320mL,0.640mmol)存于DMF(1mL)中的混合物抽真空并用N2回填3次。
向其中添加(Ph3P)4Pd(29.6mg,0.026mmol)并在微波管中在95℃下加热1h。然后，冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到150mg油状物，藉由biotage用50％EtOAc/己烷洗脱来纯化该油状物，分离89mg(52％)呈白色固体的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡
唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),
8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.54(m,3H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),
6.85(s,1H),6.28(br.s.,1H),6.05-5.83(m,2H),5.39(d,J＝17.4Hz,1H),5.09(br.s.,
1H),5.00-2.50(m,4H),4.01(d,J＝4.4Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.08-1.93(m,
3H),1.73(br.s.,1H),1.36(s,3H),1.29-1.22(m,9H)。LCMS(M+1)＝667.6。
[0895] 中间体165
[0896]
[0897] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：在rt下将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-羟基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(89mg,0.133mmol)、(R)-戊-4-烯-2-醇(34.5mg,0.400mmol)、三苯基膦(105mg,0.400mmol)及DEAD(69.7mg,0.400mmol)存于THF(2mL)中的混合物搅拌3h。然后将其用EtOAc稀释并用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到100mg黄色油状物，藉由biotage用30％EtOAc/己烷洗脱来纯化该油状物，分离74mg(75％)呈油状物的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-
4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联
苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝735.8。
(89mg,0.133mmol)、(R)-戊-4-烯-2-醇(34.5mg,0.400mmol)、三苯基膦(105mg,0.400mmol)及DEAD(69.7mg,0.400mmol)存于THF(2mL)中的混合物搅拌3h。然后将其用EtOAc稀释并用水洗涤。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩，得到100mg黄色油状物，藉由biotage用30％EtOAc/己烷洗脱来纯化该油状物，分离74mg(75％)呈油状物的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-
4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联
苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝735.8。
[0898] 中间体166
[0899]
[0900] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-
1-基)-5-甲基-2-(2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(74mg,0.101mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(6.31mg,10.07μmol)、碘化铜(I)(19.18mg,
0.101mmol)存于ClCH2CH2Cl(80mL)中的混合物回流3h。然后将其浓缩并藉由biotage用20％EtOac/己烷洗脱来纯化，分离50mg(70％)呈灰白色固体的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,
24Z)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,
9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯。产物为顺式/反式产物的混合物。LCMS(M+1)＝707.3。
13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-
1-基)-5-甲基-2-(2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(74mg,0.101mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(6.31mg,10.07μmol)、碘化铜(I)(19.18mg,
0.101mmol)存于ClCH2CH2Cl(80mL)中的混合物回流3h。然后将其浓缩并藉由biotage用20％EtOac/己烷洗脱来纯化，分离50mg(70％)呈灰白色固体的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,
24Z)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,
9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯。产物为顺式/反式产物的混合物。LCMS(M+1)＝707.3。
[0901] 中间体167
[0902]
[0903] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-6,9 10,14 2,7 15,20
1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在H2气球下将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,
24Z)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,
9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯(50mg,0.071mmol)、10％Pd/C(7.53mg,7.07μmol)存于MeOH(2mL)中的混合物搅拌2h。然后将其过滤，浓缩并藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离38mg呈灰白色固体的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧
杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),
11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝709.3。
1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在H2气球下将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S,
24Z)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,
9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯(50mg,0.071mmol)、10％Pd/C(7.53mg,7.07μmol)存于MeOH(2mL)中的混合物搅拌2h。然后将其过滤，浓缩并藉由biotage用20％EtOAc/己烷洗脱来纯化，分离38mg呈灰白色固体的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧
杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),
11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝709.3。
[0904] 实例80
[0905]
[0906] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-
17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(38mg,
0.054mmol)、NaOH(0.268mL,0.268mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离呈白色固体的期望产物。LCMS(M+1)＝695.3。
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,22,28-三甲基-
17-(三氟甲基)-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(38mg,
0.054mmol)、NaOH(0.268mL,0.268mmol)存于MeOH(2mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型HPLC纯化，分离呈白色固体的期望产物。LCMS(M+1)＝695.3。
[0907] 中间体168
[0908]
[0909] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧
基)乙酸甲酯(0.24g,0.41mmol,1当量)、(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(96mg,0.62mmol,1.5当
量)及Pd(PPh3)4(47mg,0.041mmol,0.1当量)中添加DMF(4.1mL，其已藉由用氮吹扫10min来脱气)。添加Na2CO3(0.41mL 2M水溶液，0.82mmol，2当量)并将反应物加热至90℃且保持3h。
在冷却至环境室温后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-60％存于己烷中的丙酮)纯化粗制产物，以提供呈黄色发泡体的产物(0.19g,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.08(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.67-
7.48(m,3H),7.09-6.94(m,4H),6.07-5.92(m,1H),5.45-5.36(m,1H),5.22-5.07(m,2H),
4.04-3.97(m,2H),3.81-3.77(m,3H),3.77-3.74(m,4H),2.74-2.65(m,3H),2.08-1.94(m,
3H),1.80-1.68(m,1H),1.36(s,3H),1.24(s,9H)。LCMS(M+1)＝617.35。
基)乙酸甲酯(0.24g,0.41mmol,1当量)、(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(96mg,0.62mmol,1.5当
量)及Pd(PPh3)4(47mg,0.041mmol,0.1当量)中添加DMF(4.1mL，其已藉由用氮吹扫10min来脱气)。添加Na2CO3(0.41mL 2M水溶液，0.82mmol，2当量)并将反应物加热至90℃且保持3h。
在冷却至环境室温后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-60％存于己烷中的丙酮)纯化粗制产物，以提供呈黄色发泡体的产物(0.19g,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.08(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.67-
7.48(m,3H),7.09-6.94(m,4H),6.07-5.92(m,1H),5.45-5.36(m,1H),5.22-5.07(m,2H),
4.04-3.97(m,2H),3.81-3.77(m,3H),3.77-3.74(m,4H),2.74-2.65(m,3H),2.08-1.94(m,
3H),1.80-1.68(m,1H),1.36(s,3H),1.24(s,9H)。LCMS(M+1)＝617.35。
[0910] 中间体169
[0911]
[0912] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.19g,0.31mmol,1当量)、(R)-
戊-4-烯-2-醇(0.095mL,0.92mmol,3当量)及PPh3(0.16g,0.62mmol,2当量)存于THF
(1.54mL)中的溶液中添加DEAD(0.098mL,0.62mmol,2当量)。在搅拌2h后，用醚稀释并用水洗涤。干燥(Na2SO4)醚层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-60％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈白色发泡体的产物(0.17g,81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H且其可能极宽]δ8.16(s,1H),8.08-7.99(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),6.92-6.82(m,1H),6.08-
5.97(m,1H),5.74(s,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),5.22-5.08(m,2H),5.06-4.99(m,2H),
4.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.03(d,J＝4.7Hz,2H),3.77(s,3H),2.65(br.s.,3H),2.45-2.35
(m,1H),2.28(s,1H),2.06-1.95(m,3H),1.79-1.69(m,1H),1.38(br.s.,3H),1.27(s,9H),
1.21(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝685.4。
戊-4-烯-2-醇(0.095mL,0.92mmol,3当量)及PPh3(0.16g,0.62mmol,2当量)存于THF
(1.54mL)中的溶液中添加DEAD(0.098mL,0.62mmol,2当量)。在搅拌2h后，用醚稀释并用水洗涤。干燥(Na2SO4)醚层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-60％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈白色发泡体的产物(0.17g,81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H且其可能极宽]δ8.16(s,1H),8.08-7.99(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),6.92-6.82(m,1H),6.08-
5.97(m,1H),5.74(s,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),5.22-5.08(m,2H),5.06-4.99(m,2H),
4.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.03(d,J＝4.7Hz,2H),3.77(s,3H),2.65(br.s.,3H),2.45-2.35
(m,1H),2.28(s,1H),2.06-1.95(m,3H),1.79-1.69(m,1H),1.38(br.s.,3H),1.27(s,9H),
1.21(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝685.4。
[0913] 中间体170
[0914]
[0915] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(5'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.17g,0.25mmol,1当量)存于DCE(50mL)中的溶液加热至80
℃。添加Hoyveda Grubbs第2代催化剂(31mg,0.05mmol,0.2当量)。将淡绿棕色溶液搅拌
1.5h且然后冷却至环境温度。在真空中浓缩反应物。然后将黑色残余物吸收于MeOH(5mL)中并添加NaBH4(13mg,0.35mmol,1.4当量)。在搅拌30min后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。
干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色膜状物的产物(62mg,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,
1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.09(s,1H),7.05-6.87(m,3H),5.93-
5.82(m,1H),4.68-4.42(m,2H),4.27-4.17(m,1H),3.84-3.68(m,J＝3.5Hz,4H),3.56-3.22(m,2H),3.03-2.85(m,1H),2.62(br.s.,3H),2.02-1.70(m,J＝12.8Hz,10H),1.26-1.21(m,
12H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝659.45。
(5'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.17g,0.25mmol,1当量)存于DCE(50mL)中的溶液加热至80
℃。添加Hoyveda Grubbs第2代催化剂(31mg,0.05mmol,0.2当量)。将淡绿棕色溶液搅拌
1.5h且然后冷却至环境温度。在真空中浓缩反应物。然后将黑色残余物吸收于MeOH(5mL)中并添加NaBH4(13mg,0.35mmol,1.4当量)。在搅拌30min后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。
干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色膜状物的产物(62mg,38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,
1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.09(s,1H),7.05-6.87(m,3H),5.93-
5.82(m,1H),4.68-4.42(m,2H),4.27-4.17(m,1H),3.84-3.68(m,J＝3.5Hz,4H),3.56-3.22(m,2H),3.03-2.85(m,1H),2.62(br.s.,3H),2.02-1.70(m,J＝12.8Hz,10H),1.26-1.21(m,
12H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝659.45。
[0916] 实例81
[0917]
[0918] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氟-4,22,28-三甲基-
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(62mg,0.094mmol,1当量)存于MeOH
(0.85mL)及水(0.09mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(79mg,1.88mmol,20当量)。将反应物加
热至60℃并保持1.5h。在冷却至环境温度后，添加DMF(1mL)以溶解乳白色不透明溶液。然后过滤反应物并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：管柱：XBridge Phenyl,19×mm,5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；
梯度：20-60％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。分离产物(13.7mg,
22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,
1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),7.09(s,1H),5.59(br.s.,1H),4.63(d,J＝
6.1Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.61-3.49(m,4H),2.82(d,J＝11.3Hz,1H),2.51(br.s.,
3H),1.98-1.87(m,3H),1.71(br.s.,4H),1.59-1.45(m,3H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝645.4。
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(62mg,0.094mmol,1当量)存于MeOH
(0.85mL)及水(0.09mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(79mg,1.88mmol,20当量)。将反应物加
热至60℃并保持1.5h。在冷却至环境温度后，添加DMF(1mL)以溶解乳白色不透明溶液。然后过滤反应物并经由制备型LC/MS利用以下条件纯化：管柱：XBridge Phenyl,19×mm,5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；
梯度：20-60％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。分离产物(13.7mg,
22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,
1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),7.09(s,1H),5.59(br.s.,1H),4.63(d,J＝
6.1Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.61-3.49(m,4H),2.82(d,J＝11.3Hz,1H),2.51(br.s.,
3H),1.98-1.87(m,3H),1.71(br.s.,4H),1.59-1.45(m,3H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝645.4。
[0919] 中间体171
[0920]
[0921] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧
基)乙酸甲酯及(5-氯-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H]δ8.08(s,1H),8.04(d,J＝6.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(br.s.,1H),5.98(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),5.93-5.83(m,1H),5.64-
5.57(m,1H),5.40(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.01(d,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.09-1.90(m,3H),1.78-1.68(m,1H),1.36(br.s.,3H),1.25(s,9H)。
LCMS(M+1)＝633.34。
基)乙酸甲酯及(5-氯-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H]δ8.08(s,1H),8.04(d,J＝6.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(br.s.,1H),5.98(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),5.93-5.83(m,1H),5.64-
5.57(m,1H),5.40(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.01(d,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H),2.09-1.90(m,3H),1.78-1.68(m,1H),1.36(br.s.,3H),1.25(s,9H)。
LCMS(M+1)＝633.34。
[0922] 中间体172
[0923]
[0924] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-
甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体169相同的程序制
备，产率为94％。LCMS(M+1)＝701.35。
甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体169相同的程序制
备，产率为94％。LCMS(M+1)＝701.35。
[0925] 中间体172
[0926]
[0927] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氯-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(5'-氯-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为47％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.51(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.36-7.31(m,
2H),7.27-7.25(m,1H),6.95-6.88(m,2H),5.90-5.78(m,1H),4.66-4.51(m,2H),4.26-4.17(m,2H),3.77(s,3H),3.55-3.21(m,3H),2.66-2.59(m,3H),2.02-1.59(m,10H),1.32-1.21
(m,15H)。LCMS(M+1)＝675.5。
(5'-氯-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为47％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.51(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.36-7.31(m,
2H),7.27-7.25(m,1H),6.95-6.88(m,2H),5.90-5.78(m,1H),4.66-4.51(m,2H),4.26-4.17(m,2H),3.77(s,3H),3.55-3.21(m,3H),2.66-2.59(m,3H),2.02-1.59(m,10H),1.32-1.21
(m,15H)。LCMS(M+1)＝675.5。
[0928] 实例82
[0929]
[0930] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氯-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氯-4,22,28-三甲基-
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为47％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.95(br.s.,1H),7.57-7.49(m,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,2H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(s,1H),5.63
(br.s.,1H),4.67-4.60(m,1H),4.50-4.41(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.39(br.s.,3H),
2.81-2.76(m,1H),2.50(br.s.,3H),1.99-1.24(m,10H),1.15(br.s.,3H),1.14(s,9H),
1.06(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝661.4。
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为47％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.95(br.s.,1H),7.57-7.49(m,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,2H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(s,1H),5.63
(br.s.,1H),4.67-4.60(m,1H),4.50-4.41(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.39(br.s.,3H),
2.81-2.76(m,1H),2.50(br.s.,3H),1.99-1.24(m,10H),1.15(br.s.,3H),1.14(s,9H),
1.06(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝661.4。
[0931] 中间体173
[0932]
[0933] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧
基)乙酸甲酯及(4-氟-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.84(s,1H),6.81-6.70(m,2H),6.67-6.52(m,1H),6.09-
5.81(m,2H),5.40(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.18-5.04(m,1H),4.00(d,J＝5.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.78-1.55(m,2H),1.36(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝
617.35。
基)乙酸甲酯及(4-氟-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.84(s,1H),6.81-6.70(m,2H),6.67-6.52(m,1H),6.09-
5.81(m,2H),5.40(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.18-5.04(m,1H),4.00(d,J＝5.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.78-1.55(m,2H),1.36(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝
617.35。
[0934] 中间体174
[0935]
[0936] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体169相同的程序制
备：95％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H且其可能极宽]δ8.11-8.08(m,
1H),8.06-7.99(m,1H),7.57-7.46(m,2H),7.39-7.33(m,1H),6.96-6.82(m,1H),6.81-6.73(m,2H),6.08-5.94(m,1H),5.84-5.71(m,1H),5.46-5.38(m,1H),5.22-5.00(m,4H),4.47-
4.35(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.77(d,J＝2.0Hz,3H),2.68-2.61(m,3H),2.51-2.42(m,
1H),2.38-2.28(m,1H),2.06-1.92(m,3H),1.82-1.67(m,1H),1.30(s,3H),1.29(d,J＝
1.1Hz,3H),1.27-1.26(m,9H)。LCMS(M+1)＝685.4。
备：95％产率。1H NMR(500MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H且其可能极宽]δ8.11-8.08(m,
1H),8.06-7.99(m,1H),7.57-7.46(m,2H),7.39-7.33(m,1H),6.96-6.82(m,1H),6.81-6.73(m,2H),6.08-5.94(m,1H),5.84-5.71(m,1H),5.46-5.38(m,1H),5.22-5.00(m,4H),4.47-
4.35(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.77(d,J＝2.0Hz,3H),2.68-2.61(m,3H),2.51-2.42(m,
1H),2.38-2.28(m,1H),2.06-1.92(m,3H),1.82-1.67(m,1H),1.30(s,3H),1.29(d,J＝
1.1Hz,3H),1.27-1.26(m,9H)。LCMS(M+1)＝685.4。
[0937] 中间体175
[0938]
[0939] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-6,9 10,14 2,7 15,20
四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(4'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,
1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),6.96-6.88(m,1H),
6.78-6.68(m,2H),5.95-5.82(m,1H),4.63(s,1H),4.53(br.s.,1H),3.83-3.73(m,4H),
3.52(br.s.,1H),3.39(br.s.,1H),3.32-3.19(m,1H),2.97-2.82(m,1H),2.61(br.s.,3H),
2.04-1.53(m,10H),1.27(s,3H),1.24(s,9H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝659.4。
四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(4'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,
1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),6.96-6.88(m,1H),
6.78-6.68(m,2H),5.95-5.82(m,1H),4.63(s,1H),4.53(br.s.,1H),3.83-3.73(m,4H),
3.52(br.s.,1H),3.39(br.s.,1H),3.32-3.19(m,1H),2.97-2.82(m,1H),2.61(br.s.,3H),
2.04-1.53(m,10H),1.27(s,3H),1.24(s,9H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝659.4。
[0940] 实例83
[0941]
[0942] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氟-4,22,28-三甲基-
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为47％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,
1H),7.37-7.26(m,2H),7.11(d,J＝10.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.83(t,J＝8.1Hz,1H),5.50
(br.s.,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,1H),4.47(t,J＝12.7Hz,1H),3.68-3.52(m,3H),2.88-2.78(m,2H),2.55(s,3H),1.91(s,3H),1.77-1.63(m,4H),1.58-1.44(m,3H),1.18(s,3H),1.14
(s,9H),1.10(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝645.5。
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为47％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,
1H),7.37-7.26(m,2H),7.11(d,J＝10.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.83(t,J＝8.1Hz,1H),5.50
(br.s.,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,1H),4.47(t,J＝12.7Hz,1H),3.68-3.52(m,3H),2.88-2.78(m,2H),2.55(s,3H),1.91(s,3H),1.77-1.63(m,4H),1.58-1.44(m,3H),1.18(s,3H),1.14
(s,9H),1.10(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝645.5。
[0943] 中间体176
[0944]
[0945] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧
基)乙酸甲酯及(2-氟-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-7.99(m,2H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),6.92-6.74(m,3H),6.13-5.78(m,2H),5.59-5.47(m,1H),5.39(dd,J＝17.2,
1.6Hz,1H),5.20-4.99(m,1H),4.00(d,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.72-2.54(m,3H),
2.05-1.87(m,3H),1.79-1.64(m,1H),1.35(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝617.35。
基)乙酸甲酯及(2-氟-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-7.99(m,2H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),6.92-6.74(m,3H),6.13-5.78(m,2H),5.59-5.47(m,1H),5.39(dd,J＝17.2,
1.6Hz,1H),5.20-4.99(m,1H),4.00(d,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.72-2.54(m,3H),
2.05-1.87(m,3H),1.79-1.64(m,1H),1.35(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝617.35。
[0946] 中间体177
[0947]
[0948] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-6'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体169相同制备程序，产率为80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H且其可能极宽]δ8.03(s,2H),
7.59-7.40(m,2H),7.30-7.21(m,2H),6.92-6.75(m,2H),6.10-5.94(m,1H),5.78-5.63(m,
1H),5.41(d,J＝16.8Hz,1H),5.21-5.04(m,1H),5.03-4.95(m,2H),4.39(d,J＝6.0Hz,1H),
4.26-4.17(m,1H),4.01(d,J＝4.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.62(br.s.,3H),2.35(s,1H),2.25(d,J＝6.5Hz,2H),2.00(br.s.,3H),1.36(br.s.,3H),1.31-1.13(m,12H)。LCMS(M+1)＝
685.45。
7.59-7.40(m,2H),7.30-7.21(m,2H),6.92-6.75(m,2H),6.10-5.94(m,1H),5.78-5.63(m,
1H),5.41(d,J＝16.8Hz,1H),5.21-5.04(m,1H),5.03-4.95(m,2H),4.39(d,J＝6.0Hz,1H),
4.26-4.17(m,1H),4.01(d,J＝4.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.62(br.s.,3H),2.35(s,1H),2.25(d,J＝6.5Hz,2H),2.00(br.s.,3H),1.36(br.s.,3H),1.31-1.13(m,12H)。LCMS(M+1)＝
685.45。
[0949] 实例84
[0950]
[0951] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-16-氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氟-
6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-
(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170及实例81相同的程序来制备，产率为12％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝6.7Hz,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(t,J＝
8.7Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),4.52(t,J＝12.1Hz,1H),3.58-3.49(m,1H),
3.41(br.s.,2H),3.31(br.s.,1H),2.77(d,J＝11.6Hz,1H),2.51(br.s.,3H),1.94-1.84
(m,4H),1.64(d,J＝6.1Hz,5H),1.56(d,J＝13.4Hz,1H),1.43(br.s.,3H),1.15(s,9H),
1.08(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝645.5。
6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-
(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170及实例81相同的程序来制备，产率为12％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝6.7Hz,1H),7.08(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(t,J＝
8.7Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),4.52(t,J＝12.1Hz,1H),3.58-3.49(m,1H),
3.41(br.s.,2H),3.31(br.s.,1H),2.77(d,J＝11.6Hz,1H),2.51(br.s.,3H),1.94-1.84
(m,4H),1.64(d,J＝6.1Hz,5H),1.56(d,J＝13.4Hz,1H),1.43(br.s.,3H),1.15(s,9H),
1.08(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝645.5。
[0952] 中间体178
[0953]
[0954] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧
基)乙酸甲酯及(2-氯-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶及酚为-OH的4H]δ8.13-8.06(m,1H),7.97(s,1H),
7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),
6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.89-6.77(m,1H),6.06-5.90(m,1H),5.39(dd,J＝17.1,1.5Hz,
1H),5.29-5.20(m,1H),5.15-5.04(m,1H),3.99(d,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.63
(br.s.,3H),2.07-1.91(m,3H),1.79-1.65(m,1H),1.35(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝
633.3。
基)乙酸甲酯及(2-氯-2-羟基苯基)硼酸使用与中间体168相同的程序制备，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶及酚为-OH的4H]δ8.13-8.06(m,1H),7.97(s,1H),
7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),
6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.89-6.77(m,1H),6.06-5.90(m,1H),5.39(dd,J＝17.1,1.5Hz,
1H),5.29-5.20(m,1H),5.15-5.04(m,1H),3.99(d,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.63
(br.s.,3H),2.07-1.91(m,3H),1.79-1.65(m,1H),1.35(s,3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝
633.3。
[0955] 中间体179
[0956]
[0957] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体169相同制备程序，产率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的H且其可能极宽]δ8.10-7.97(m,
1H),7.91(s,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.13
(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.86-6.77(m,1H),5.98(dd,J＝11.2,5.9Hz,
2H),5.71-5.57(m,1H),5.40(d,J＝16.6Hz,1H),5.11(br.s.,2H),5.00-4.89(m,2H),4.32
(d,J＝6.0Hz,1H),4.21(br.s.,1H),4.00(d,J＝5.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.62(br.s.,3H),
2.28(d,J＝6.8Hz,1H),2.19(d,J＝6.8Hz,1H),1.99(br.s.,3H),1.77-1.69(m,1H),1.35
(br.s.,3H),1.25(s,9H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝701.35。
1H),7.91(s,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.13
(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.86-6.77(m,1H),5.98(dd,J＝11.2,5.9Hz,
2H),5.71-5.57(m,1H),5.40(d,J＝16.6Hz,1H),5.11(br.s.,2H),5.00-4.89(m,2H),4.32
(d,J＝6.0Hz,1H),4.21(br.s.,1H),4.00(d,J＝5.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.62(br.s.,3H),
2.28(d,J＝6.8Hz,1H),2.19(d,J＝6.8Hz,1H),1.99(br.s.,3H),1.77-1.69(m,1H),1.35
(br.s.,3H),1.25(s,9H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝701.35。
[0958] 中间体180
[0959]
[0960] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-16-氯-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-6,9 10,14 2,7 15,20
四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(2'-氯-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为32％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.09(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.24(s,2H),
7.09-7.04(m,1H),6.92-6.84(m,2H),6.25-6.11(m,1H),6.05-5.94(m,1H),5.68-5.56(m,
1H),4.54-4.40(m,1H),4.20(br.s.,2H),3.94-3.84(m,2H),3.77-3.70(m,5H),2.64
(br.s.,3H),2.40-2.16(m,2H),2.04-1.63(m,4H),1.32-1.23(m,12H),1.16(d,J＝6.0Hz,
3H)。LCMS(M+1)＝673.35。
四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(2'-氯-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为32％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.09(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.24(s,2H),
7.09-7.04(m,1H),6.92-6.84(m,2H),6.25-6.11(m,1H),6.05-5.94(m,1H),5.68-5.56(m,
1H),4.54-4.40(m,1H),4.20(br.s.,2H),3.94-3.84(m,2H),3.77-3.70(m,5H),2.64
(br.s.,3H),2.40-2.16(m,2H),2.04-1.63(m,4H),1.32-1.23(m,12H),1.16(d,J＝6.0Hz,
3H)。LCMS(M+1)＝673.35。
[0961] 实例85
[0962]
[0963] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-16-氯-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-16-氯-4,22,28-三甲基-
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为32％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(br.s.,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝
7.8Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(d,J＝
7.9Hz,1H),7.05(s,1H),5.69(br.s.,1H),4.63(br.s.,1H),4.56(t,J＝13.1Hz,1H),3.56-
3.43(m,J＝11.9Hz,3H),2.79-2.71(m,2H),2.55(s,3H),1.87-1.32(m,10H),1.16(s,12H),
1.08(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝661.5。
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为32％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(br.s.,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝
7.8Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(d,J＝
7.9Hz,1H),7.05(s,1H),5.69(br.s.,1H),4.63(br.s.,1H),4.56(t,J＝13.1Hz,1H),3.56-
3.43(m,J＝11.9Hz,3H),2.79-2.71(m,2H),2.55(s,3H),1.87-1.32(m,10H),1.16(s,12H),
1.08(d,J＝5.8Hz,3H)。LCMS(M+1)＝661.5。
[0964] 中间体181
[0965]
[0966] (S)-1-溴-4-氯-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯：向2-溴-5-氯酚(0.40g,1.93mmol,1当量)、(R)-戊-4-烯-2-醇(0.397mL,3.86mmol,2当量)及PPh3(1.01g,3.86mmol,2当量)存于THF(6.4mL)中的溶液添加DEAD(0.61mL,3.86mmol,2当量)。在搅拌20h后，用醚稀释反应并用1N NaOH洗涤。干燥(Na2SO4)醚层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-10％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色油状物的产物(0.49g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.90(ddt,J＝17.1,10.1,7.2Hz,1H),5.21-5.11(m,2H),4.49-4.39(m,1H),2.60-2.50(m,1H),
2.48-2.38(m,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H)。
2.48-2.38(m,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H)。
[0967] 中间体182
[0968]
[0969] (S)-2-(4-氯-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环：将(S)-1-溴-4-氯-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯(0.49g,1.78mmol,1当量)存于THF中的溶液冷却至-78℃(IPA/CO2)。添加nBuLi(1.33mL 1.6M存于己烷中的溶液，2.13mmol,1.2当量)。未观察到色彩变化。在搅拌30min后，添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(0.44mL,3.13mmol,1.2当量)并将反应物升温至环境温度。在搅拌3h后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc层且在真空中浓缩，以提供呈黄褐色油状物的产物(0.59g,约100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.0,
1.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.04-5.89(m,1H),5.20-5.04(m,2H),4.38(d,J＝
6.0Hz,1H),2.56-2.35(m,2H),1.35(s,12H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
1.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.04-5.89(m,1H),5.20-5.04(m,2H),4.38(d,J＝
6.0Hz,1H),2.56-2.35(m,2H),1.35(s,12H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
[0970] 中间体183
[0971]
[0972] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氯-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-2-(4-氯-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环及(S)-
2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体168相同的程序制备，产率为92％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H]δ8.09(s,1H),8.05-7.98(m,1H),7.57-7.44(m,
2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.02(m,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.06-5.69(m,3H),
5.46-5.35(m,1H),5.18-5.10(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.03(s,1H),4.47-4.36(m,1H),
4.01(d,J＝5.0Hz,2H),3.76(d,J＝3.3Hz,3H),2.66-2.61(m,3H),2.49-2.39(m,1H),2.36-
2.25(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.84-1.63(m,2H),1.36(br.s.,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,
3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝701.35。
2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体168相同的程序制备，产率为92％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H]δ8.09(s,1H),8.05-7.98(m,1H),7.57-7.44(m,
2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.02(m,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.06-5.69(m,3H),
5.46-5.35(m,1H),5.18-5.10(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.03(s,1H),4.47-4.36(m,1H),
4.01(d,J＝5.0Hz,2H),3.76(d,J＝3.3Hz,3H),2.66-2.61(m,3H),2.49-2.39(m,1H),2.36-
2.25(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.84-1.63(m,2H),1.36(br.s.,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,
3H),1.25(s,9H)。LCMS(M+1)＝701.35。
[0973] 中间体184
[0974]
[0975] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氯-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(2'-氯-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为57％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),7.31-7.25(m,
3H),7.03-6.97(m,2H),5.84(br.s.,1H),4.68-4.52(m,2H),3.83-3.74(m,4H),3.51(d,J＝
6.3Hz,1H),3.41(d,J＝5.3Hz,1H),3.29(br.s.,1H),2.92(br.s.,1H),2.63(br.s.,3H),
2.01(d,J＝12.5Hz,3H),1.88-1.69(m,4H),1.66-1.59(m,3H),1.27(s,3H),1.24(s,9H),
1.19(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.35。
(2'-氯-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为57％。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),7.31-7.25(m,
3H),7.03-6.97(m,2H),5.84(br.s.,1H),4.68-4.52(m,2H),3.83-3.74(m,4H),3.51(d,J＝
6.3Hz,1H),3.41(d,J＝5.3Hz,1H),3.29(br.s.,1H),2.92(br.s.,1H),2.63(br.s.,3H),
2.01(d,J＝12.5Hz,3H),1.88-1.69(m,4H),1.66-1.59(m,3H),1.27(s,3H),1.24(s,9H),
1.19(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.35。
[0976] 实例86
[0977]
[0978] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氯-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氯-4,22,28-三甲基-
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为82％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝
7.6Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.73
(br.s.,1H),4.54-4.42(m,1H),3.63-3.48(m,J＝11.3Hz,4H),2.80(d,J＝9.8Hz,1H),2.50(s,3H),195-1.86(m,3H),1.70(br.s.,4H),1.58-1.44(m,3H),1.18(br.s.,3H),1.16(s,
9H),1.08(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝661.5。
21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),
8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制备，产率为82％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝
7.6Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.73
(br.s.,1H),4.54-4.42(m,1H),3.63-3.48(m,J＝11.3Hz,4H),2.80(d,J＝9.8Hz,1H),2.50(s,3H),195-1.86(m,3H),1.70(br.s.,4H),1.58-1.44(m,3H),1.18(br.s.,3H),1.16(s,
9H),1.08(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝661.5。
[0979] 中间体185
[0980]
[0981] (S)-4-溴-3-(戊-4-烯-2-基氧基)苄腈：向4-溴-3-氟苄腈(1.0g,5.00mmol,1当量)及(S)-戊-4-烯-2-醇(0.52g,6.00mmol,1.2当量)存于THF(25mL)中的溶液中添加NaH
(0.24g 60％存于矿物油中的悬浮液，6.00mmol,1.2当量)。观察到缓慢气体逸出，伴有大量泡沫。5h后，用醚稀释，然后用水及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)醚层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-10％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色油状物的产物(0.94g,
1
71％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.62(m,1H),7.15-7.08(m,2H),5.89(ddt,J＝17.1,
10.1,7.2Hz,1H),5.23-5.12(m,2H),4.54-4.42(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.51-2.40(m,
1H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H)。
(0.24g 60％存于矿物油中的悬浮液，6.00mmol,1.2当量)。观察到缓慢气体逸出，伴有大量泡沫。5h后，用醚稀释，然后用水及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)醚层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-10％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色油状物的产物(0.94g,
1
71％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.62(m,1H),7.15-7.08(m,2H),5.89(ddt,J＝17.1,
10.1,7.2Hz,1H),5.23-5.12(m,2H),4.54-4.42(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.51-2.40(m,
1H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H)。
[0982] 中间体186
[0983]
[0984] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氰基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：
向(S)-4-溴-3-(戊-4-烯-2-基氧基)苄腈(0.136g,0.51mmol,1.5当量)存于THF(3.4mL)中
的溶液中添加Reike锌(0.67mL 10g/100mL存于THF中的浆液，1.03mmol,3当量)。然后在60℃下将反应物加热2h。在冷却至环境温度后，将锌酸盐溶液过滤并添加至(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.20g,0.34mmol,1当量)存于THF(1.7mL)中的溶液。然后在60℃下将反应物加热18h。在冷却至环境温度后，用EtOAc稀释反应物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥
(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色油状物的产物(0.14g,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H]δ8.12(s,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.36(dd,J＝7.8,
1.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.85(br.s.,1H),6.06-5.92(m,J＝11.2,11.2,5.0Hz,2H),5.72
(s,1H),5.40(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.13-5.05(m,J＝3.5Hz,2H),5.03(s,1H),4.52-
4.43(m,J＝5.8Hz,1H),4.01(d,J＝4.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.63(s,3H),2.48-2.39(m,
1H),2.38-2.28(m,J＝7.5Hz,1H),2.05-1.94(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.59(br.s.,1H),
1.36(br.s.,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝692.35。
向(S)-4-溴-3-(戊-4-烯-2-基氧基)苄腈(0.136g,0.51mmol,1.5当量)存于THF(3.4mL)中
的溶液中添加Reike锌(0.67mL 10g/100mL存于THF中的浆液，1.03mmol,3当量)。然后在60℃下将反应物加热2h。在冷却至环境温度后，将锌酸盐溶液过滤并添加至(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.20g,0.34mmol,1当量)存于THF(1.7mL)中的溶液。然后在60℃下将反应物加热18h。在冷却至环境温度后，用EtOAc稀释反应物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥
(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色油状物的产物(0.14g,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)[注意：未观察哌啶的4H]δ8.12(s,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.36(dd,J＝7.8,
1.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.85(br.s.,1H),6.06-5.92(m,J＝11.2,11.2,5.0Hz,2H),5.72
(s,1H),5.40(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.13-5.05(m,J＝3.5Hz,2H),5.03(s,1H),4.52-
4.43(m,J＝5.8Hz,1H),4.01(d,J＝4.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.63(s,3H),2.48-2.39(m,
1H),2.38-2.28(m,J＝7.5Hz,1H),2.05-1.94(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.59(br.s.,1H),
1.36(br.s.,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.26(s,9H)。LCMS(M+1)＝692.35。
[0985] 中间体187
[0986]
[0987] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氰基-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-
(4'-氰基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为16％。LCMS(M+1)＝666.4。
(4'-氰基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯使用与中间体170相同的程序制备，产率为16％。LCMS(M+1)＝666.4。
[0988] 实例87
[0989]
[0990] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氰基-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-18-氰基-4,22,28-三甲
基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制
备，产率为19％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(br.s.,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),
5.65(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),4.46(t,J＝12.1Hz,1H),3.62-3.53(m,4H),2.80(d,J＝
9.5Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.01-1.86(m,3H),1.71(br.s.,4H),1.60-1.43(m,3H),1.18
(br.s.,3H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝652.7。
基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯使用与实例81相同的程序制
备，产率为19％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(br.s.,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),
5.65(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),4.46(t,J＝12.1Hz,1H),3.62-3.53(m,4H),2.80(d,J＝
9.5Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.01-1.86(m,3H),1.71(br.s.,4H),1.60-1.43(m,3H),1.18
(br.s.,3H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝5.5Hz,3H)。LCMS(M+1)＝652.7。
[0991] 中间体188及189
[0992]
[0993] 2-溴-4-氯-5-甲酚及2-溴-4-氯-3-甲酚：向4-氯-3-甲酚(2.2g,15.4mmol,1当量)存于AcOH(69mL)中的溶液中缓慢添加溴(0.80mL,15.4mmol,1当量)存于含有一些AcOH(以溶解溴)的水(8mL)中的溶液。在搅拌2h后，在氮流中浓缩反应物。将残余物吸收于醚中并用
1N NaS2O3及饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)醚层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-30％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色油状物的产物的不可分离混
1
合物(2.7g,79％)且其为2:1比例的以下物质：2-溴-4-氯-5-甲酚：H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.44(s,1H),6.92(s,1H),5.41(br.s.,1H)及2-溴-4-氯-3-甲酚：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.67-5.52(m,1H)。
1N NaS2O3及饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)醚层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-30％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色油状物的产物的不可分离混
1
合物(2.7g,79％)且其为2:1比例的以下物质：2-溴-4-氯-5-甲酚：H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.44(s,1H),6.92(s,1H),5.41(br.s.,1H)及2-溴-4-氯-3-甲酚：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.67-5.52(m,1H)。
[0994] 中间体190及191
[0995]
[0996] (S)-1-溴-5-氯-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯及(S)-2-溴-4-氯-3-甲基-1-(戊-4-烯-2-基氧基)苯：自2-溴-4-氯-5-甲酚及2-溴-4-氯-3-甲酚的2:1混合物使用与中间体7a相同的程序制备，以提供90％产率及2:1比率的产物的不可分离混合物。(S)-1-溴-
5-氯-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.78(s,1H),
5.97-5.82(m,1H),5.20-5.09(m,2H),4.41(qd,J＝6.0,3.3Hz,1H),2.54(s,3H),2.52-2.49(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.35(dd,J＝6.1,1.6Hz,3H)及(S)-2-溴-4-氯-3-甲基-1-(戊-
4-烯-2-基氧基)苯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),
5.97-5.82(m,1H),5.20-5.09(m,2H),4.41(qd,J＝6.0,3.3Hz,1H),2.54(s,3H),2.52-2.49(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.35(dd,J＝6.1,1.6Hz,3H)。
5-氯-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.78(s,1H),
5.97-5.82(m,1H),5.20-5.09(m,2H),4.41(qd,J＝6.0,3.3Hz,1H),2.54(s,3H),2.52-2.49(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.35(dd,J＝6.1,1.6Hz,3H)及(S)-2-溴-4-氯-3-甲基-1-(戊-
4-烯-2-基氧基)苯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),
5.97-5.82(m,1H),5.20-5.09(m,2H),4.41(qd,J＝6.0,3.3Hz,1H),2.54(s,3H),2.52-2.49(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.35(dd,J＝6.1,1.6Hz,3H)。
[0997] 中间体192及193
[0998]
[0999] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯及(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氯-2'-甲基-6'-((S)-戊-
4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-1-溴-5-氯-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯及(S)-2-溴-4-氯-3-甲基-1-(戊-4-烯-2-基氧基)苯的2:1混合物使用与中间体182及168相同的程序制备，以提供98％产率及2:1比率的产物的不可分离混合物。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-
2-(5'-氯-4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝715.4。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-
4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氯-2'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-
基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝715.4。
4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-1-溴-5-氯-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯及(S)-2-溴-4-氯-3-甲基-1-(戊-4-烯-2-基氧基)苯的2:1混合物使用与中间体182及168相同的程序制备，以提供98％产率及2:1比率的产物的不可分离混合物。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-
2-(5'-氯-4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝715.4。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-
4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氯-2'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-
基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝715.4。
[1000] 实例88、89及90
[1001] 自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氯-4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧
基)乙酸甲酯及(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氯-2'-甲基-6'-
((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔
丁氧基)乙酸甲酯的2:1混合物使用相同的程序与中间体170及实例81制备，以提供三种化合物。
基)乙酸甲酯及(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氯-2'-甲基-6'-
((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔
丁氧基)乙酸甲酯的2:1混合物使用相同的程序与中间体170及实例81制备，以提供三种化合物。
[1002] 实例88
[1003]
[1004] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氯-4,18,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,6,9 10,14 2,7 15,20
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：5％产率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),7.80(d,J＝
7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),5.72
(br.s.,1H),4.60(d,J＝11.5Hz,2H),3.68(s,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,1H),2.59(br.s.,
3H),2.38(s,3H),2.04-1.88(m,4H),1.81-1.66(m,4H),1.65-1.45(m,4H),1.24(br.s.,
3H),1.19(s,9H),1.08(d,J＝5.9Hz,4H)。LCMS(M+1)＝675.6。
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：5％产率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),7.80(d,J＝
7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),5.72
(br.s.,1H),4.60(d,J＝11.5Hz,2H),3.68(s,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,1H),2.59(br.s.,
3H),2.38(s,3H),2.04-1.88(m,4H),1.81-1.66(m,4H),1.65-1.45(m,4H),1.24(br.s.,
3H),1.19(s,9H),1.08(d,J＝5.9Hz,4H)。LCMS(M+1)＝675.6。
[1005] 实例89
[1006]
[1007] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氯-4,16,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：2％产率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(s,1H),7.79(d,J＝
7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),5.72(br.s.,1H),4.54(br.s.,2H),3.49-3.39(m,2H),2.87(d,J＝11.2Hz,1H),2.63(br.s.,3H),2.05(s,3H),1.99-1.91(m,4H),1.68(d,J＝14.7Hz,4H),
1.52(d,J＝8.3Hz,4H),1.27(br.s.,3H),1.22(s,12H),1.11(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.6。
7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),5.72(br.s.,1H),4.54(br.s.,2H),3.49-3.39(m,2H),2.87(d,J＝11.2Hz,1H),2.63(br.s.,3H),2.05(s,3H),1.99-1.91(m,4H),1.68(d,J＝14.7Hz,4H),
1.52(d,J＝8.3Hz,4H),1.27(br.s.,3H),1.22(s,12H),1.11(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.6。
[1008] 实例90
[1009]
[1010] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22R)-17-氯-4,18,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：2％产率。反转立体化学结构可能会因早期Mitsunobu反应的较少双反转副产物而产生并一直存在(carried through)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(br.s.,1H),7.80(t,J＝6.7Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.34-7.21(m,2H),7.03(d,J＝
7.8Hz,1H),6.83(d,J＝4.2Hz,1H),5.64(br.s.,1H),4.61(d,J＝12.5Hz,2H),3.44(br.s.,
2H),3.03(d,J＝13.4Hz,1H),2.62(br.s.,3H),2.40(s,3H),1.93(br.s.,8H),1.76(d,J＝
12.2Hz,4H),1.28(br.s.,3H),1.21(s,9H),1.08(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.6。
7.8Hz,1H),6.83(d,J＝4.2Hz,1H),5.64(br.s.,1H),4.61(d,J＝12.5Hz,2H),3.44(br.s.,
2H),3.03(d,J＝13.4Hz,1H),2.62(br.s.,3H),2.40(s,3H),1.93(br.s.,8H),1.76(d,J＝
12.2Hz,4H),1.28(br.s.,3H),1.21(s,9H),1.08(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.6。
[1011] 中间体194及195
[1012]
[1013] 2-溴-4-氟-5-甲酚及2-溴-4-氟-3-甲酚：自4-氟-3-甲酚使用与中间体188及189相同的程序制备，产率为59％且比率为2:1。2-溴-4-氟-5-甲酚：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.22(s,1H)及2-溴-4-氟-3-甲酚：1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ6.98-6.91(m,1H),6.88-6.85(m,2H),5.38(s,1H)。
7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.22(s,1H)及2-溴-4-氟-3-甲酚：1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ6.98-6.91(m,1H),6.88-6.85(m,2H),5.38(s,1H)。
[1014] 中间体196及197
[1015]
[1016] (S)-1-溴-5-氟-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯及(S)-2-溴-4-氟-3-甲基-1-(戊-4-烯-2-基氧基)苯：自2-溴-4-氟-5-甲酚及2-溴-4-氟-3-甲酚的2:1混合物使用与中间体185相同的程序制备，以提供88％产率及2:1比率的产物的不可分离混合物。该混合物不经进一步纯化即用于后续步骤。
[1017] 中间体198及199
[1018]
[1019] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯及(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-2'-甲基-6'-((S)-戊-
4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-1-溴-5-氟-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯及(S)-2-溴-4-氟-3-甲基-1-(戊-4-烯-2-基氧基)苯的2:1混合物使用与中间体182及168相同的程序制备，以提供63％产率及2:1比率的产物的不可分离混合物。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-
2-(5'-氟-4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝699.45。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-
4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-2'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-
基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝699.45。
4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：自(S)-1-溴-5-氟-4-甲基-2-(戊-4-烯-2-基氧基)苯及(S)-2-溴-4-氟-3-甲基-1-(戊-4-烯-2-基氧基)苯的2:1混合物使用与中间体182及168相同的程序制备，以提供63％产率及2:1比率的产物的不可分离混合物。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-
2-(5'-氟-4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝699.45。(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-
4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-2'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-
基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯。LCMS(M+1)＝699.45。
[1020] 实例91
[1021]
[1022] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-17-氟-4,18,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,6,9 10,14 2,7 15,20
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-
4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯及(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-
2'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯的2:1混合物使用与中间体170及实例81相同的程序制备，产率为9％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,
1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),6.78(s,1H),5.54(s,1H),4.62-4.43(m,
2H),3.83(d,J＝10.5Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),3.38(d,J＝6.8Hz,1H),2.87(d,J＝
12.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.24(s,3H),1.93-1.84(m,3H),1.78-1.59(m,5H),1.57-1.42(m,
3H),1.14(s,12H),1.02(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝659.6。
7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15
(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：自(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(5'-氟-
4'-甲基-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯及(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3'-氟-
2'-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-
6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯的2:1混合物使用与中间体170及实例81相同的程序制备，产率为9％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,
1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),6.78(s,1H),5.54(s,1H),4.62-4.43(m,
2H),3.83(d,J＝10.5Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),3.38(d,J＝6.8Hz,1H),2.87(d,J＝
12.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.24(s,3H),1.93-1.84(m,3H),1.78-1.59(m,5H),1.57-1.42(m,
3H),1.14(s,12H),1.02(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝659.6。
[1023] 中间体200
[1024]
[1025] 2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸乙酯：根据用于中间体4的程序制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(t,J＝1.7Hz,1H),7.95(qd,J＝0.8,7.8Hz,1H),7.56(ddd,J＝1.0,2.0,8.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),4.25(q,J＝
7.1Hz,2H),3.93(s,2H),2.65(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
7.1Hz,2H),3.93(s,2H),2.65(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1026] 中间体201
[1027]
[1028] 2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸乙酯：用4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶·HCl(14.3g,74.6mmol)及亨尼氏
(Hunig)碱(35.9ml,206mmol)处理2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)乙酸乙酯(28g,68.5mmol)存于DMF(150ml)中的混合物且将该混合物加热(60℃油浴)
16h。此时，LCMS指示反应完成。然后将混合物冷却，用Et2O稀释并用水(3×100mL)及盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。然后藉由Biotage(5-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈黏性油状物的2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸乙酯(32.6g,61.8mmol,90％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.7Hz,1H),7.94(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.54-
7.49(m,1H),7.37-7.30(m,1H),6.79(s,1H),6.13-5.99(m,1H),5.51-5.40(m,1H),5.26
(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(dt,J＝5.2,1.6Hz,2H),3.82(br.s,
4H),3.32(br.s.,2H),2.54(s,3H),1.99(d,J＝13.2Hz,2H),1.86(br.s.,2H),1.36(s,3H),
1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(M+H)＝528.8。
(Hunig)碱(35.9ml,206mmol)处理2-(2-(3-溴苯基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-
基)乙酸乙酯(28g,68.5mmol)存于DMF(150ml)中的混合物且将该混合物加热(60℃油浴)
16h。此时，LCMS指示反应完成。然后将混合物冷却，用Et2O稀释并用水(3×100mL)及盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。然后藉由Biotage(5-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈黏性油状物的2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸乙酯(32.6g,61.8mmol,90％产
率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.7Hz,1H),7.94(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.54-
7.49(m,1H),7.37-7.30(m,1H),6.79(s,1H),6.13-5.99(m,1H),5.51-5.40(m,1H),5.26
(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(dt,J＝5.2,1.6Hz,2H),3.82(br.s,
4H),3.32(br.s.,2H),2.54(s,3H),1.99(d,J＝13.2Hz,2H),1.86(br.s.,2H),1.36(s,3H),
1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(M+H)＝528.8。
[1029] 中间体202
[1030]
[1031] 2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯：在-78℃下经5min向1M KHMDS/THF(49.3mL,49.3mmol)存于THF(150mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸乙酯(20g,37.9mmol)的THF(100mL)溶液。30min后，添加3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮环丙烷(12.88g,49.3mmol)的THF(100mL)溶液且在-78℃下再搅拌30min。然后，用饱和NH4Cl(50mL)淬灭所得黑色反应混合物，用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由Biotage(5-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈白色发泡体的2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(17g,
31.3mmol,82％产率)。藉由NMR呈现杂质。该产物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.7Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.18-6.06(m,1H),5.57(d,J＝5.4Hz,1H),5.48(d,J＝
17.0Hz,1H),5.27(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(br.s.,2H),4.35(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.23(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),4.06-3.99(m,2H),2.65(s,3H),2.00(d,J＝14.2Hz,2H),1.84(d,J＝13.4Hz,2H),1.36(s,3H),1.29-1.26(m,3H)。LCMS(M+H)＝545.3。
31.3mmol,82％产率)。藉由NMR呈现杂质。该产物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝1.7Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.18-6.06(m,1H),5.57(d,J＝5.4Hz,1H),5.48(d,J＝
17.0Hz,1H),5.27(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(br.s.,2H),4.35(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.23(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),4.06-3.99(m,2H),2.65(s,3H),2.00(d,J＝14.2Hz,2H),1.84(d,J＝13.4Hz,2H),1.36(s,3H),1.29-1.26(m,3H)。LCMS(M+H)＝545.3。
[1032] 中间体203
[1033]
[1034] 2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸乙酯：向2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-
5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(32g,58.9mmol)存于无水DCM(500mL)
中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(24.97g,58.9mmol)。将所得亮橙红色溶液搅拌90min。藉由用饱和Na2S2O3溶液(100mL)及饱和NaHCO3(100mL)搅拌25min以淬灭任何未反应戴斯-马丁试剂来淬灭反应物。将反应混合物倾倒至分液漏斗中并分离有机层。用EtOAc进一步萃取水层。单独地用盐水洗涤两种有机组份，然后合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。然后经由Biotage(5-40％)EtOAc/己烷纯化残余物，以提供呈灰白色固体的2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(22.6g,41.7mmol,70.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(t,J＝1.7Hz,1H),
7.91(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),
6.82(s,1H),6.00(ddt,J＝17.2,10.4,5.2Hz,1H),5.44-5.36(m,1H),5.24-5.17(m,1H),
4.46-4.35(m,2H),3.98(dt,J＝5.1,1.5Hz,2H),3.80-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,2H),2.60(s,3H),2.03-1.88(m,4H),1.46-1.40(m,3H),1.31(s,3H)。LCMS(M+H)＝543.3。
5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(32g,58.9mmol)存于无水DCM(500mL)
中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(24.97g,58.9mmol)。将所得亮橙红色溶液搅拌90min。藉由用饱和Na2S2O3溶液(100mL)及饱和NaHCO3(100mL)搅拌25min以淬灭任何未反应戴斯-马丁试剂来淬灭反应物。将反应混合物倾倒至分液漏斗中并分离有机层。用EtOAc进一步萃取水层。单独地用盐水洗涤两种有机组份，然后合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。然后经由Biotage(5-40％)EtOAc/己烷纯化残余物，以提供呈灰白色固体的2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(22.6g,41.7mmol,70.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(t,J＝1.7Hz,1H),
7.91(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),
6.82(s,1H),6.00(ddt,J＝17.2,10.4,5.2Hz,1H),5.44-5.36(m,1H),5.24-5.17(m,1H),
4.46-4.35(m,2H),3.98(dt,J＝5.1,1.5Hz,2H),3.80-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,2H),2.60(s,3H),2.03-1.88(m,4H),1.46-1.40(m,3H),1.31(s,3H)。LCMS(M+H)＝543.3。
[1035] 中间体204
[1036]
[1037] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯：向2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(22g,40.6mmol)存于无水甲苯
(800mL)中的经搅拌黄色溶液中添加1M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,
2]氧杂硼啶/甲苯(16.25mL,16.25mmol)。将混合物冷却至-35℃并经5min添加儿茶酚硼烷(7.11mL,56.9mmol)。30min后，将反应混合物缓慢升温至-15℃并再搅拌2h。此时，LCMS指示约60％转变，因此将混合物冷却至-35℃并添加3.5mL儿茶酚硼烷且在-15℃下搅拌2h。此时，LCMS指示反应完成。然后用EtOAc(1L)及饱和Na2CO3(300mL)稀释混合物。将混合物剧烈地搅拌30min，并用饱和Na2CO3(2×200mL)洗涤有机相(每次剧烈地搅拌30min)，干燥
(Na2SO4)，过滤，浓缩并藉由硅胶层析(5-70％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的所期望(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(17g,31.3mmol,77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.19-8.10(m,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),6.86-
6.82(m,1H),6.10(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),5.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.48(d,J＝16.9Hz,
1H),5.27(d,J＝10.2Hz,1H),4.35(dq,J＝10.8,7.2Hz,1H),4.23(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),
4.03(dt,J＝5.2,1.5Hz,2H),2.65(s,3H),2.00(d,J＝14.5Hz,2H),1.84(br.s.,2H),1.36
(s,3H),1.29-1.24(m,3H)。LCMS(M+H)＝543.4。
(800mL)中的经搅拌黄色溶液中添加1M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,
2]氧杂硼啶/甲苯(16.25mL,16.25mmol)。将混合物冷却至-35℃并经5min添加儿茶酚硼烷(7.11mL,56.9mmol)。30min后，将反应混合物缓慢升温至-15℃并再搅拌2h。此时，LCMS指示约60％转变，因此将混合物冷却至-35℃并添加3.5mL儿茶酚硼烷且在-15℃下搅拌2h。此时，LCMS指示反应完成。然后用EtOAc(1L)及饱和Na2CO3(300mL)稀释混合物。将混合物剧烈地搅拌30min，并用饱和Na2CO3(2×200mL)洗涤有机相(每次剧烈地搅拌30min)，干燥
(Na2SO4)，过滤，浓缩并藉由硅胶层析(5-70％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈灰白色固体的所期望(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(17g,31.3mmol,77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.19-8.10(m,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),6.86-
6.82(m,1H),6.10(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),5.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.48(d,J＝16.9Hz,
1H),5.27(d,J＝10.2Hz,1H),4.35(dq,J＝10.8,7.2Hz,1H),4.23(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),
4.03(dt,J＝5.2,1.5Hz,2H),2.65(s,3H),2.00(d,J＝14.5Hz,2H),1.84(br.s.,2H),1.36
(s,3H),1.29-1.24(m,3H)。LCMS(M+H)＝543.4。
[1038] 中间体205
[1039]
[1040] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：在rt下向(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌
啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(8.5g,
15.64mmol)存于DCM(250mL)及乙酸叔丁基酯(175mL)中的搅拌溶液中添加高氯酸(4.03mL,
46.9mmol)。3h后，用DCM(100mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(50mL)小心地淬灭，分离有机层并用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色液体。藉由急骤管柱层析在硅胶管柱上使用(10-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化此液体，以提供呈浅黄色固体的所期望(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(5g,8.34mmol,53.3％产率)。亦回收3g起始材料
1
。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.11(m,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.10(br.s.,1H),6.00(br.s.,1H),5.49(d,J＝16.6Hz,
1H),5.28(d,J＝10.2Hz,1H),4.30-4.14(m,2H),4.10-4.00(m,2H),2.65(s,3H),2.09-1.85(m,3H),1.74(br.s.,1H),1.38(s,3H),1.28-1.16(m,12H)。缺失4个哌啶氢。LCMS(M+H)＝
601.5。
啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸乙酯(8.5g,
15.64mmol)存于DCM(250mL)及乙酸叔丁基酯(175mL)中的搅拌溶液中添加高氯酸(4.03mL,
46.9mmol)。3h后，用DCM(100mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(50mL)小心地淬灭，分离有机层并用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色液体。藉由急骤管柱层析在硅胶管柱上使用(10-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化此液体，以提供呈浅黄色固体的所期望(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(5g,8.34mmol,53.3％产率)。亦回收3g起始材料
1
。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.11(m,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.10(br.s.,1H),6.00(br.s.,1H),5.49(d,J＝16.6Hz,
1H),5.28(d,J＝10.2Hz,1H),4.30-4.14(m,2H),4.10-4.00(m,2H),2.65(s,3H),2.09-1.85(m,3H),1.74(br.s.,1H),1.38(s,3H),1.28-1.16(m,12H)。缺失4个哌啶氢。LCMS(M+H)＝
601.5。
[1041] 中间体206
[1042]
[1043] 2-溴-4-甲基-1-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)苯：向2-溴-4-甲酚(1g,5.35mmol)及3-甲基戊-4-烯-2-醇(2.68g,26.7mmol)存于THF(20mL)中的溶液中添加Ph3P(7.01g,26.7mmol)、之后DEAD(4.23mL,26.7mmol)且在室温下将所得混合物搅拌16h。然后添加水并用醚(2×50mL)萃取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后藉由Biotage(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈黄色油状物的2-溴-4-甲基-1-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)苯(860mg,3.19mmol,59.8％产率)。产物为反式/顺式异构体的约2:1混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.83-6.79(m,1H),6.02-5.89(m,1H),
5.16(q,J＝1.8Hz,0.5H),5.14-5.08(m,1.5H),4.31-4.37(m,0.3H),4.28-4.19(m,0.7H),
2.64-2.50(m,1H),2.29(s,3H),1.30-1.24(m,3H),1.19-1.14(m,3H)。
5.16(q,J＝1.8Hz,0.5H),5.14-5.08(m,1.5H),4.31-4.37(m,0.3H),4.28-4.19(m,0.7H),
2.64-2.50(m,1H),2.29(s,3H),1.30-1.24(m,3H),1.19-1.14(m,3H)。
[1044] 中间体207
[1045]
[1046] 4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼戊环：在-78℃下向2-溴-4-甲基-1-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)苯(820mg,
3.05mmol)存于THF(15.200mL)中的溶液中添加1.6M n-BuLi/THF(2.285mL,3.66mmol)且将混合物搅拌30min。然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(0.746mL,
3.66mmol)且在30min后，去除浴并将反应升温至rt。3h后，在EtOAc与水之间分配。干燥(Na2SO4)EtOAc层，过滤并浓缩。粗制物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。
3.05mmol)存于THF(15.200mL)中的溶液中添加1.6M n-BuLi/THF(2.285mL,3.66mmol)且将混合物搅拌30min。然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(0.746mL,
3.66mmol)且在30min后，去除浴并将反应升温至rt。3h后，在EtOAc与水之间分配。干燥(Na2SO4)EtOAc层，过滤并浓缩。粗制物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。
[1047] 中间体208
[1048]
[1049] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙
酸乙酯：将((S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(300mg,0.500mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(316mg,1.001mmol)及
2.0M Na2CO3水溶液(0.751mL,1.501mmol)存于DMF(5mL)中的溶液脱气10min。添加Pd
(Ph3P)4(40.5mg,0.035mmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将反应物加热5h。此时，LCMS指示反应完成。然后将混合物冷却至室温并用水(25mL)稀释且用Et2O(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并在减低压力下浓缩且藉由biotage(0-25％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈黏性油状物(非对映异构体的不可分离混合物)的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(260mg,0.367mmol,73.3％
产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(br.s.,1H),8.04(br.s.,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-
7.44(m,1H),7.24(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),6.85(s,1H),6.09-
5.97(m,2H),5.85-5.68(m,1H),5.43(d,J＝16.7Hz,1H),5.20-5.08(m,1H),5.02-4.92(m,
2H),4.33-4.11(m,4H),4.03(d,J＝4.3Hz,2H),2.66-2.61(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.38
(s,3H),2.07-1.95(m,2H),1.85-1.69(m,1H),1.39(br.s.,3H),1.28-1.22(m,12H),1.17-
1.12(m,3H),1.01-0.94(m,3H)。缺失4个哌啶氢。LCMS(M+H)＝709.4。
酸乙酯：将((S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(300mg,0.500mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(316mg,1.001mmol)及
2.0M Na2CO3水溶液(0.751mL,1.501mmol)存于DMF(5mL)中的溶液脱气10min。添加Pd
(Ph3P)4(40.5mg,0.035mmol)且再持续脱气5min。然后在90℃下将反应物加热5h。此时，LCMS指示反应完成。然后将混合物冷却至室温并用水(25mL)稀释且用Et2O(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并在减低压力下浓缩且藉由biotage(0-25％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈黏性油状物(非对映异构体的不可分离混合物)的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(260mg,0.367mmol,73.3％
产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(br.s.,1H),8.04(br.s.,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-
7.44(m,1H),7.24(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),6.85(s,1H),6.09-
5.97(m,2H),5.85-5.68(m,1H),5.43(d,J＝16.7Hz,1H),5.20-5.08(m,1H),5.02-4.92(m,
2H),4.33-4.11(m,4H),4.03(d,J＝4.3Hz,2H),2.66-2.61(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.38
(s,3H),2.07-1.95(m,2H),1.85-1.69(m,1H),1.39(br.s.,3H),1.28-1.22(m,12H),1.17-
1.12(m,3H),1.01-0.94(m,3H)。缺失4个哌啶氢。LCMS(M+H)＝709.4。
[1050] 中间体209
[1051]
[1052] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂6,9 10,14 2,7 15,20
六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18,24-十一烯-3-基]乙酸乙酯：在70℃下向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(250mg,0.353mmol)及CuI(67.2mg,
0.353mmol)存于DCE(200mL)中的混合物添加(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙
氧基亚苄基)氯化钌(VI)(22.10mg,0.035mmol)且将所得混合物回流2h。此时，LCMS指示反应完成。然后将混合物浓缩且经进一步纯化即按原样用于下一步骤。LCMS(M+H)＝681.4。
六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18,24-十一烯-3-基]乙酸乙酯：在70℃下向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((3-甲基戊-4-烯-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(250mg,0.353mmol)及CuI(67.2mg,
0.353mmol)存于DCE(200mL)中的混合物添加(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙
氧基亚苄基)氯化钌(VI)(22.10mg,0.035mmol)且将所得混合物回流2h。此时，LCMS指示反应完成。然后将混合物浓缩且经进一步纯化即按原样用于下一步骤。LCMS(M+H)＝681.4。
[1053] 中间体210
[1054]
[1055] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基}乙酸乙酯：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),
11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸乙酯(250mg,0.367mmol)存于MeOH(10mL)中的混合物中添加NaBH4(69.5mg,1.836mmol)(气体逸出)并在室温下将混合物搅拌1h。然后添加更多NaBH4(2×70mg)并将混合物再搅拌2h。然后用水(20mL)淬灭混合物，用EtOAc(50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后将粗制物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。
LCMS(M+H)＝683.7
18-十烯-3-基}乙酸乙酯：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),
11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸乙酯(250mg,0.367mmol)存于MeOH(10mL)中的混合物中添加NaBH4(69.5mg,1.836mmol)(气体逸出)并在室温下将混合物搅拌1h。然后添加更多NaBH4(2×70mg)并将混合物再搅拌2h。然后用水(20mL)淬灭混合物，用EtOAc(50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后将粗制物不经进一步纯化即按原样用于下一步骤。
LCMS(M+H)＝683.7
[1056] 实例92、93、94及95
[1057] 向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基}乙酸乙酯(100mg,0.146mmol)存于MeOH(4mL)中的溶液中添加1N NaOH
(0.439mL,0.439mmol)且在75℃下将所得混合物加热5h。然后将混合物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供4种非对映异构体。
18-十烯-3-基}乙酸乙酯(100mg,0.146mmol)存于MeOH(4mL)中的溶液中添加1N NaOH
(0.439mL,0.439mmol)且在75℃下将所得混合物加热5h。然后将混合物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供4种非对映异构体。
[1058] 实例92
[1059]
[1060] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体1，第一洗脱(2.1mg,3.21μmol,2.190％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09-7.02(m,2H),5.59(br.s.,1H),4.56(t,J＝12.4Hz,
1H),4.46(d,J＝5.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.60(d,J＝10.7Hz,4H),2.82(d,J＝11.0Hz,1H),
2.29(s,3H),2.09(br.s.,1H),2.03(d,J＝8.5Hz,1H),2.00-1.86(m,3H),1.64(d,J＝
13.7Hz,2H),1.56(br.s.,2H),1.35(br.s.,1H),1.19(s,3H),1.16(br.s.,9H),1.04
(br.s.,1H),0.95(d,J＝5.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(M+H)＝655.0。
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体1，第一洗脱(2.1mg,3.21μmol,2.190％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09-7.02(m,2H),5.59(br.s.,1H),4.56(t,J＝12.4Hz,
1H),4.46(d,J＝5.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.60(d,J＝10.7Hz,4H),2.82(d,J＝11.0Hz,1H),
2.29(s,3H),2.09(br.s.,1H),2.03(d,J＝8.5Hz,1H),2.00-1.86(m,3H),1.64(d,J＝
13.7Hz,2H),1.56(br.s.,2H),1.35(br.s.,1H),1.19(s,3H),1.16(br.s.,9H),1.04
(br.s.,1H),0.95(d,J＝5.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(M+H)＝655.0。
[1061] 实例93
[1062]
[1063] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体2，第二洗脱(7.3mg,0.011mmol,7.61％产率)1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝4.9Hz,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),5.70
(br.s.,1H),4.67(d,J＝7.3Hz,2H),3.62(t,J＝11.7Hz,1H),3.46(br.s.,2H),3.41-3.20
(m,4H),2.68(d,J＝9.2Hz,1H),2.29(s,3H),2.15(d,J＝14.0Hz,1H),2.04(d,J＝12.2Hz,
1H),1.83(d,J＝13.1Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.68-1.52(m,3H),1.45(br.s.,1H),1.30
(br.s.,1H),1.19(br.s.,3H),1.17(s,9H),1.01(d,J＝5.8Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝655.7。
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体2，第二洗脱(7.3mg,0.011mmol,7.61％产率)1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝4.9Hz,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),5.70
(br.s.,1H),4.67(d,J＝7.3Hz,2H),3.62(t,J＝11.7Hz,1H),3.46(br.s.,2H),3.41-3.20
(m,4H),2.68(d,J＝9.2Hz,1H),2.29(s,3H),2.15(d,J＝14.0Hz,1H),2.04(d,J＝12.2Hz,
1H),1.83(d,J＝13.1Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.68-1.52(m,3H),1.45(br.s.,1H),1.30
(br.s.,1H),1.19(br.s.,3H),1.17(s,9H),1.01(d,J＝5.8Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝655.7。
[1064] 实例94
[1065]
[1066] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体3，第三洗脱(7mg,10.69μmol,7.30％产率)1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.02-6.96(m,2H),5.87(s,1H),4.34(t,J＝11.9Hz,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,1H),3.78(t,J＝11.3Hz,1H),3.55-3.35(m,2H),2.97
(br.s.,1H),2.74(d,J＝6.4Hz,1H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),1.91(d,J＝13.4Hz,1H),
1.83(d,J＝13.4Hz,1H),1.75-1.64(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.52(br.s.,1H),1.46
(br.s.,3H),1.21(s,9H),1.18(s,3H),0.84(d,J＝5.8Hz,6H)。LCMS(M+H)＝655.6。
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体3，第三洗脱(7mg,10.69μmol,7.30％产率)1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.02-6.96(m,2H),5.87(s,1H),4.34(t,J＝11.9Hz,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,1H),3.78(t,J＝11.3Hz,1H),3.55-3.35(m,2H),2.97
(br.s.,1H),2.74(d,J＝6.4Hz,1H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),1.91(d,J＝13.4Hz,1H),
1.83(d,J＝13.4Hz,1H),1.75-1.64(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.52(br.s.,1H),1.46
(br.s.,3H),1.21(s,9H),1.18(s,3H),0.84(d,J＝5.8Hz,6H)。LCMS(M+H)＝655.6。
[1067] 实例95
[1068]
[1069] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,22,23,28-五甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体4，第四洗脱(19.9mg,0.030mmol,20.75％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,1H),7.03-6.98(m,2H),5.89(br.s.,1H),
4.47(br.s.,1H),4.20-4.12(m,1H),4.02(br.s.,2H),2.87(br.s.,1H),2.75(s,1H),2.57
(s,3H),2.28(s,3H),2.04(d,J＝13.4Hz,2H),1.74(br.s.,4H),1.59-1.50(m,1H),1.45
(br.s.,1H),1.22(s,9H),1.20(br.s.,3H),1.02(d,J＝5.8Hz,3H),0.68(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝655.7。
18-十烯-3-基}乙酸：非对映异构体4，第四洗脱(19.9mg,0.030mmol,20.75％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,1H),7.03-6.98(m,2H),5.89(br.s.,1H),
4.47(br.s.,1H),4.20-4.12(m,1H),4.02(br.s.,2H),2.87(br.s.,1H),2.75(s,1H),2.57
(s,3H),2.28(s,3H),2.04(d,J＝13.4Hz,2H),1.74(br.s.,4H),1.59-1.50(m,1H),1.45
(br.s.,1H),1.22(s,9H),1.20(br.s.,3H),1.02(d,J＝5.8Hz,3H),0.68(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝655.7。
[1070] 中间体211
[1071]
[1072] 乙酸叔戊基酯：向2-甲基丁-2-醇(10g,113mmol)存于DCM(100mL)中的溶液中添加DMAP(0.693g,5.67mmol)及TEA(17.39mL,125mmol)。然后将混合物冷却至0℃并添加乙酸酐(15.56mL,125mmol)且在室温下将混合物搅拌24h。然后用饱和NaHCO3(100mL)、1N HCl(100mL)、10％NaOH(100mL)、盐水(100mL)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以提供黑色油状物，藉由短程蒸馏蒸馏(在90-95℃下蒸馏产物)该黑色油状物，以提供呈无色油状物的乙酸叔戊基酯(8g,61.5mmol,54.2％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.98(s,3H),1.78(q,J＝7.5Hz,2H),1.43(s,6H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
[1073] 中间体212
[1074]
[1075] (2S)-2-羟基-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在室温下向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(88mg,0.134mmol)存于DCM(3mL)中的
溶液添加TFA(0.311mL,4.03mmol)并在室温下将混合物搅拌16h。然后，浓缩混合物并藉由biotage(0-40％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈黏性油状物的(2S)-2-羟基-2-[(22S)-4,17,
22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(60mg,0.100mmol,
74.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53-8.42(m,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.96-6.85(m,2H),5.56(s,1H),
4.62-4.38(m,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81(s,3H),3.47(br.s.,
1H),3.41-3.29(m,1H),3.18(d,J＝10.9Hz,1H),2.76(d,J＝11.8Hz,1H),2.66(s,2H),2.36(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.90(t,J＝12.5Hz,2H),1.82-1.72(m,2H),1.68-1.56(m,2H),
1.50(br.s.,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,2H),1.24(s,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+H)＝
599.4。
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(88mg,0.134mmol)存于DCM(3mL)中的
溶液添加TFA(0.311mL,4.03mmol)并在室温下将混合物搅拌16h。然后，浓缩混合物并藉由biotage(0-40％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈黏性油状物的(2S)-2-羟基-2-[(22S)-4,17,
22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(60mg,0.100mmol,
74.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53-8.42(m,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.96-6.85(m,2H),5.56(s,1H),
4.62-4.38(m,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81(s,3H),3.47(br.s.,
1H),3.41-3.29(m,1H),3.18(d,J＝10.9Hz,1H),2.76(d,J＝11.8Hz,1H),2.66(s,2H),2.36(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.90(t,J＝12.5Hz,2H),1.82-1.72(m,2H),1.68-1.56(m,2H),
1.50(br.s.,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,2H),1.24(s,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS(M+H)＝
599.4。
[1076] 中间体213
[1077]
[1078] (2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在rt下向(2S)-2-羟基-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(50mg,0.084mmol)存于DCM
(2mL)及乙酸叔戊基酯(0.692mL,5.85mmol)中的搅拌溶液中添加70wt％高氯酸(0.022mL,
0.251mmol)。3h后，用DCM(25mL)稀释反应混合物，小心地用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，分离有机层及用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色液体。藉由急骤管柱层析在硅胶管柱上使用(10-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化此液体，以提供呈黏性油状物的所期望(2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,
5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,
15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(10mg,0.015mmol,17.90％产率)。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ7.82-7.76(m,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,
1H),7.13(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(s,1H),5.90(s,1H),4.66-
4.59(m,1H),4.58-4.52(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.77(s,3H),3.50(td,J＝7.7,3.1Hz,
1H),3.44-3.35(m,1H),3.27(d,J＝12.3Hz,1H),2.89(d,J＝11.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.36(s,3H),2.07-1.96(m,3H),1.89-1.80(m,1H),1.79-1.70(m,3H),1.63-1.47(m,6H),1.26
(s,3H),1.23(s,3H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H),1.15(s,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(M+H)＝669.4。亦回收35mg起始材料。
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯：在rt下向(2S)-2-羟基-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(50mg,0.084mmol)存于DCM
(2mL)及乙酸叔戊基酯(0.692mL,5.85mmol)中的搅拌溶液中添加70wt％高氯酸(0.022mL,
0.251mmol)。3h后，用DCM(25mL)稀释反应混合物，小心地用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，分离有机层及用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色液体。藉由急骤管柱层析在硅胶管柱上使用(10-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)来纯化此液体，以提供呈黏性油状物的所期望(2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,
5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,
15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(10mg,0.015mmol,17.90％产率)。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ7.82-7.76(m,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,
1H),7.13(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(s,1H),5.90(s,1H),4.66-
4.59(m,1H),4.58-4.52(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.77(s,3H),3.50(td,J＝7.7,3.1Hz,
1H),3.44-3.35(m,1H),3.27(d,J＝12.3Hz,1H),2.89(d,J＝11.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.36(s,3H),2.07-1.96(m,3H),1.89-1.80(m,1H),1.79-1.70(m,3H),1.63-1.47(m,6H),1.26
(s,3H),1.23(s,3H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H),1.15(s,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(M+H)＝669.4。亦回收35mg起始材料。
[1079] 实例96
[1080]
[1081] (2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：向(2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,
22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(10mg,0.015mmol)存于MeOH(1mL)中的溶液添加1N NaOH(0.150mL,0.150mmol)溶液且在75℃下将所得混合物加热3h。然后，将混合物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供(2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14 2,7 15,20
.0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸
(6.4mg,9.77μmol,65.4％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,
1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.17-7.08(m,3H),7.05(d,J＝8.5Hz,
1H),5.65(br.s.,1H),4.62(d,J＝6.1Hz,1H),4.49(t,J＝12.5Hz,1H),3.64-3.54(m,1H),
3.48-3.42(m,2H),2.80(d,J＝10.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.03-1.86(m,3H),1.72-1.62(m,
4H),1.60-1.41(m,5H),1.19(s,3H),1.15(s,3H),1.11-1.03(m,6H),0.72(t,J＝7.3Hz,
3H)。缺失4个哌啶氢。LCMS(M+H)＝655.8。
13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：向(2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,
22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(10mg,0.015mmol)存于MeOH(1mL)中的溶液添加1N NaOH(0.150mL,0.150mmol)溶液且在75℃下将所得混合物加热3h。然后，将混合物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供(2S)-2-[(2-甲基丁-2-基)氧基]-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14 2,7 15,20
.0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸
(6.4mg,9.77μmol,65.4％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,
1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.17-7.08(m,3H),7.05(d,J＝8.5Hz,
1H),5.65(br.s.,1H),4.62(d,J＝6.1Hz,1H),4.49(t,J＝12.5Hz,1H),3.64-3.54(m,1H),
3.48-3.42(m,2H),2.80(d,J＝10.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.03-1.86(m,3H),1.72-1.62(m,
4H),1.60-1.41(m,5H),1.19(s,3H),1.15(s,3H),1.11-1.03(m,6H),0.72(t,J＝7.3Hz,
3H)。缺失4个哌啶氢。LCMS(M+H)＝655.8。
[1082] 中间体214
[1083]
[1084] 1-甲基环丁醇：参考：PCT 2010009195：在0℃下向环丁酮(5g,71.3mmol)存于乙醚(400mL)中的溶液中逐滴添加3M MeMgBr/乙醚(47.6mL,143mmol)且在0℃下将所得混合物搅拌3h。然后，将反应混合物倾倒于经冷却1N HCl上并用醚萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以提供呈无色油状物的1-甲基环丁醇(6.1g,70.8mmol,99％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.17-1.97(m,4H),1.90-1.67(m,2H),1.61-1.47(m,1H),1.39(t,J＝0.8Hz,3H)。
[1085] 中间体215
[1086]
[1087] 乙酸1-甲基环丁基酯：向1-甲基环丁醇(6.2g,72.0mmol)存于DCM(50mL)中的溶液中添加DMAP(0.440g,3.60mmol)及TEA(15.05mL,108mmol)。然后，将混合物冷却至0℃并添加乙酸酐(13.46mL,108mmol)且在室温下搅拌24h。然后用饱和NaHCO3(100mL)、1N HCl(100mL)、10％NaOH(100mL)、盐水(100mL)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以提供呈浅黄色油状物的乙酸1-甲基环丁基酯(8g,62.4mmol,87％产率)，该油状物不进一步纯化即按原样用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.36-2.26(m,2H),2.18-2.11(m,2H),2.01-
1.98(m,3H),1.87-1.76(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.55(s,3H)。
1.98(m,3H),1.87-1.76(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.55(s,3H)。
[1088] 实例97
[1089]
[1090] (2S)-2-(1-甲基环丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸：在rt下向(2S)-2-羟基-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(40mg,0.067mmol)存于DCM(2mL)及乙
酸1-甲基环丁基酯(599mg,4.68mmol)中的搅拌溶液中添加70wt％高氯酸(0.017mL,
0.200mmol)。3h后，用DCM(25mL)稀释反应混合物，小心地用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，分离有机层并用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色膏糊。然后在75℃下用存于MeOH(1mL)中的1N NaOH(0.334mL,0.334mmol)将粗制物处理3h。然后将混合物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供(2S)-2-(1-甲基环丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸(15.8mg,0.024mmol,36.2％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.49(s,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,1H),4.45(t,J＝12.2Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.40-3.20(m,7H),2.83(d,J＝
10.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.22(q,J＝10.0Hz,1H),2.01-1.86(m,4H),1.82(br.s.,1H),
1.70-1.62(m,5H),1.58-1.41(m,4H),1.28(s,3H),1.17(s,3H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝653.6。
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸甲酯(40mg,0.067mmol)存于DCM(2mL)及乙
酸1-甲基环丁基酯(599mg,4.68mmol)中的搅拌溶液中添加70wt％高氯酸(0.017mL,
0.200mmol)。3h后，用DCM(25mL)稀释反应混合物，小心地用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，分离有机层并用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色膏糊。然后在75℃下用存于MeOH(1mL)中的1N NaOH(0.334mL,0.334mmol)将粗制物处理3h。然后将混合物冷却并藉由制备型HPLC纯化，以提供(2S)-2-(1-甲基环丁氧基)-2-[(22S)-4,17,22,28-四甲基-21,
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基]乙酸(15.8mg,0.024mmol,36.2％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.49(s,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,1H),4.45(t,J＝12.2Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.40-3.20(m,7H),2.83(d,J＝
10.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.22(q,J＝10.0Hz,1H),2.01-1.86(m,4H),1.82(br.s.,1H),
1.70-1.62(m,5H),1.58-1.41(m,4H),1.28(s,3H),1.17(s,3H),1.07(d,J＝5.8Hz,3H)。
LCMS(M+H)＝653.6。
[1091] 中间体216
[1092]
[1093] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：向(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧
基)乙酸乙酯(0.38g,0.63mmol,1当量)、(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(148mg,0.95mmol,1.5当量)及Pd(PPh3)4(73mg,0.063mmol,0.1当量)中添加DMF(6.3mL，其已藉由用氮吹扫10min来脱气)。添加Na2CO3(0.63mL 2M水溶液，1.27mmol，2当量)并将反应物加热至90℃且保持18h。
在冷却至环境室温后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈黄色玻璃的产物(0.27g,68％)。LCMS(M+1)＝631.4。
基)乙酸乙酯(0.38g,0.63mmol,1当量)、(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(148mg,0.95mmol,1.5当量)及Pd(PPh3)4(73mg,0.063mmol,0.1当量)中添加DMF(6.3mL，其已藉由用氮吹扫10min来脱气)。添加Na2CO3(0.63mL 2M水溶液，1.27mmol，2当量)并将反应物加热至90℃且保持18h。
在冷却至环境室温后，用EtOAc稀释反应物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈黄色玻璃的产物(0.27g,68％)。LCMS(M+1)＝631.4。
[1094] 中间体217
[1095]
[1096] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：向(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.27g,0.43mmol,1当量)、(R)-
戊-4-烯-2-醇(0.132mL,1.28mmol,3当量)及PPh3(0.23g,0.86mmol,2当量)存于THF
(2.1mL)中的溶液中添加DIAD(0.166mL,0.86mmol,2当量)。在搅拌18h后，用EtOAc稀释并用水洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色玻璃的产物(0.29g,97％)。LCMS(M+1)＝699.45。
戊-4-烯-2-醇(0.132mL,1.28mmol,3当量)及PPh3(0.23g,0.86mmol,2当量)存于THF
(2.1mL)中的溶液中添加DIAD(0.166mL,0.86mmol,2当量)。在搅拌18h后，用EtOAc稀释并用水洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc层，并在真空中浓缩。藉由急骤管柱层析(0-100％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈无色玻璃的产物(0.29g,97％)。LCMS(M+1)＝699.45。
[1097] 中间体218
[1098]
[1099] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-
[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.10g,
0.14mmol,1当量)存于甲苯(29mL)中的溶液加热至回流并保持30min以将溶剂脱气。添加1,
3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基氯化钌(II)(0.5mg,0.0007mmol,0.005当量)。将淡黄绿色溶液回流18h。添加更多1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基氯化钌(II)(5mg,0.007mmol,0.05当量)。3h后，添加2-巯基烟酸(5mg,0.2当量)并由热去除反应物。在冷却后，在真空中浓缩反应物。藉由急骤管柱层析(0-
30％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈黄褐色玻璃的产物(33mg,34％)。LCMS(M+1)＝671.4。
[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.10g,
0.14mmol,1当量)存于甲苯(29mL)中的溶液加热至回流并保持30min以将溶剂脱气。添加1,
3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基氯化钌(II)(0.5mg,0.0007mmol,0.005当量)。将淡黄绿色溶液回流18h。添加更多1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基氯化钌(II)(5mg,0.007mmol,0.05当量)。3h后，添加2-巯基烟酸(5mg,0.2当量)并由热去除反应物。在冷却后，在真空中浓缩反应物。藉由急骤管柱层析(0-
30％存于己烷中的EtOAc)纯化粗制产物，以提供呈黄褐色玻璃的产物(33mg,34％)。LCMS(M+1)＝671.4。
[1100] 实例98
[1101]
[1102] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向(S)-
2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(32mg,
0.048mmol,1当量)存于MeOH(1.0mL)及水(0.1mL)中的溶液添加LiOH·H2O(60mg,
1.43mmol,30当量)。将反应物加热至60℃并保持2h。在冷却至环境温度后，然后过滤反应物并经由制备型HPLC利用以下条件纯化：管柱：XBridge Phenyl,19×mm,5-μm粒子；流动相A：
5:95乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；梯度：20-
60％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。分离产物(7mg,23％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.10(d,J＝11.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.88-6.81(m,1H),6.31(d,J＝6.1Hz,1H),
5.58(s,1H),4.66-4.60(m,1H),4.53(q,J＝7.0Hz,1H),4.37(t,J＝12.1Hz,1H),3.64-3.55(m,4H),2.88(br.s.,1H),2.53(s,3H),2.40-2.32(m,1H),2.31-2.24(m,1H),1.96-1.59(m,
4H),1.32(s,3H),1.16(s,9H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝643.5。
2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4'-氟-2'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(32mg,
0.048mmol,1当量)存于MeOH(1.0mL)及水(0.1mL)中的溶液添加LiOH·H2O(60mg,
1.43mmol,30当量)。将反应物加热至60℃并保持2h。在冷却至环境温度后，然后过滤反应物并经由制备型HPLC利用以下条件纯化：管柱：XBridge Phenyl,19×mm,5-μm粒子；流动相A：
5:95乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；梯度：20-
60％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。分离产物(7mg,23％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.10(d,J＝11.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.88-6.81(m,1H),6.31(d,J＝6.1Hz,1H),
5.58(s,1H),4.66-4.60(m,1H),4.53(q,J＝7.0Hz,1H),4.37(t,J＝12.1Hz,1H),3.64-3.55(m,4H),2.88(br.s.,1H),2.53(s,3H),2.40-2.32(m,1H),2.31-2.24(m,1H),1.96-1.59(m,
4H),1.32(s,3H),1.16(s,9H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝643.5。
[1103] 中间体219
[1104]
[1105] 2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯：在60℃将2-(2-溴-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(根据中间体4的程序自3-溴-1H-吡唑-5-胺开始制备；13.4g,41.9mmol,1当量)、4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶(7.16g,46.1mmol,1.1当量)及DIEA(17.6mL,101mmol,2.4当量)存于DMF(84mL)中的溶液加热2h。然后将反应物添加至水及用乙醚(×2)萃取。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取物并在真空中浓缩。藉由硅胶急骤层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗制产物，以提供2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯
(17.7g,97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H),6.02(ddt,J＝17.2,10.4,5.2Hz,1H),
5.43(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.22(dq,J＝10.4,1.5Hz,1H),3.99(dt,J＝5.2,1.6Hz,2H),
3.77(s,3H),3.79-3.76(m,2H),3.70-3.56(m,J＝7.4Hz,2H),3.33(br.s.,2H),2.50(s,
3H),1.97-1.89(m,2H),1.87-1.78(m,J＝9.3Hz,2H),1.32(s,3H)。LCMS(M+1)＝437.20。
(17.7g,97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H),6.02(ddt,J＝17.2,10.4,5.2Hz,1H),
5.43(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.22(dq,J＝10.4,1.5Hz,1H),3.99(dt,J＝5.2,1.6Hz,2H),
3.77(s,3H),3.79-3.76(m,2H),3.70-3.56(m,J＝7.4Hz,2H),3.33(br.s.,2H),2.50(s,
3H),1.97-1.89(m,2H),1.87-1.78(m,J＝9.3Hz,2H),1.32(s,3H)。LCMS(M+1)＝437.20。
[1106] 中间体220
[1107]
[1108] 2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯：将2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(17.7g,40.5mmol,1当量)存于THF(200mL)中的溶液冷却至-78℃(IPA/CO2)。经约2min逐滴添加KHMDS(72mL 0.91M存于THF中的溶液，64.9mmol,1.6当量)。
反应变为深橙色。30min后，以单份添加3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮环丙烷(15.9g,
60.8mmol,1.2当量)。反应显著变黑。30min后，将反应物添加至饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚(×2)萃取。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取物并在真空中浓缩，以提供呈棕色油状物的粗制产物。将其吸收于DCM(200mL)及戴斯-马丁过碘烷(20.6g,48.6mmol,1.2当量)中。30min后，将反应物添加至饱和碳酸氢钠水溶液并用DCM(×3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的DCM萃取物并在真空中浓缩，以提供粗制产物。经由硅胶急骤层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗制产物，以提供2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(9.2g,50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.55(s,1H),6.07-5.87(m,1H),
5.38(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.20(dq,J＝10.4,1.6Hz,1H),3.95-3.92(m,5H),3.69(d,J
＝12.6Hz,2H),3.59-3.50(m,2H),2.56(s,3H),1.96-1.82(m,4H),1.28(s,3H)。LCMS(M+1)＝450.95。
5-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(17.7g,40.5mmol,1当量)存于THF(200mL)中的溶液冷却至-78℃(IPA/CO2)。经约2min逐滴添加KHMDS(72mL 0.91M存于THF中的溶液，64.9mmol,1.6当量)。
反应变为深橙色。30min后，以单份添加3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮环丙烷(15.9g,
60.8mmol,1.2当量)。反应显著变黑。30min后，将反应物添加至饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚(×2)萃取。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取物并在真空中浓缩，以提供呈棕色油状物的粗制产物。将其吸收于DCM(200mL)及戴斯-马丁过碘烷(20.6g,48.6mmol,1.2当量)中。30min后，将反应物添加至饱和碳酸氢钠水溶液并用DCM(×3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的DCM萃取物并在真空中浓缩，以提供粗制产物。经由硅胶急骤层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗制产物，以提供2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(9.2g,50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.55(s,1H),6.07-5.87(m,1H),
5.38(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.20(dq,J＝10.4,1.6Hz,1H),3.95-3.92(m,5H),3.69(d,J
＝12.6Hz,2H),3.59-3.50(m,2H),2.56(s,3H),1.96-1.82(m,4H),1.28(s,3H)。LCMS(M+1)＝450.95。
[1109] 中间体221
[1110]
[1111] (S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-氧代乙酸甲酯(9.20g,20.3mmol,1当量)及(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂硼啶(12.2mL 1M存于甲苯中的溶液，12.2mmol,0.6当量)存于甲苯(200mL)中的溶液冷却至-25℃(MeCN/CO2)。然后添加儿茶酚硼烷(6.8mL
50％存于甲苯中的溶液，28.4mmol,1.4当量)并使温度在-15℃与-25℃之间保持18h。此时，添加更多(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂硼啶(4mL 1M存于甲苯
中的溶液，4mmol,0.2当量)及儿茶酚硼烷(3mL 50％存于甲苯中的溶液，12.5mmol,0.6当量)。然后将反应物再搅拌4h。然后用10％K2CO3水溶液(100mL)及EtOAc水溶液(100mL)淬灭反应物并将其自冷却浴去除。在搅拌45min后，将混合物添加至水并用乙醚(×4)萃取。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取物并在真空中浓缩，以提供呈黄色发泡体的粗制产物。将其吸收于DCM(50mL)及tBuOAc(150mL)中。向此溶液中添加70％高氯酸(3.7mL,60.9mmol,3当量)，得到浑浊橙色溶液。在搅拌3h后，将反应物小心地添加至饱和碳酸氢钠水溶液并用DCM(×3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的DCM萃取物并在真空中浓缩，以提供粗制产物。经由硅胶急骤层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗制产物，以提供(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(3.56g,34％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),6.09-5.97(m,1H),5.83(br.s.,1H),5.48(d,J＝17.8Hz,
1H),5.24(d,J＝9.8Hz,1H),4.50-3.00(极宽m,4H),4.05-3.98(m,2H),3.76(s,3H),2.59
(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.36(s,3H),1.24(s,9H)。LCMS(M+1)＝509.09。
50％存于甲苯中的溶液，28.4mmol,1.4当量)并使温度在-15℃与-25℃之间保持18h。此时，添加更多(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂硼啶(4mL 1M存于甲苯
中的溶液，4mmol,0.2当量)及儿茶酚硼烷(3mL 50％存于甲苯中的溶液，12.5mmol,0.6当量)。然后将反应物再搅拌4h。然后用10％K2CO3水溶液(100mL)及EtOAc水溶液(100mL)淬灭反应物并将其自冷却浴去除。在搅拌45min后，将混合物添加至水并用乙醚(×4)萃取。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取物并在真空中浓缩，以提供呈黄色发泡体的粗制产物。将其吸收于DCM(50mL)及tBuOAc(150mL)中。向此溶液中添加70％高氯酸(3.7mL,60.9mmol,3当量)，得到浑浊橙色溶液。在搅拌3h后，将反应物小心地添加至饱和碳酸氢钠水溶液并用DCM(×3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的DCM萃取物并在真空中浓缩，以提供粗制产物。经由硅胶急骤层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗制产物，以提供(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(3.56g,34％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),6.09-5.97(m,1H),5.83(br.s.,1H),5.48(d,J＝17.8Hz,
1H),5.24(d,J＝9.8Hz,1H),4.50-3.00(极宽m,4H),4.05-3.98(m,2H),3.76(s,3H),2.59
(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.36(s,3H),1.24(s,9H)。LCMS(M+1)＝509.09。
[1112] 并回收(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-羟基乙酸甲酯(4.53g,49％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),6.12-
5.97(m,1H),5.56-5.47(m,2H),5.28-5.22(m,1H),4.50-3.00(极宽m,4H),4.00(dt,J＝
5.0,1.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.59(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.80(d,J＝11.7Hz,2H),1.33(s,3H)。LCMS(M+1)＝453.00。
5.97(m,1H),5.56-5.47(m,2H),5.28-5.22(m,1H),4.50-3.00(极宽m,4H),4.00(dt,J＝
5.0,1.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.59(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.80(d,J＝11.7Hz,2H),1.33(s,3H)。LCMS(M+1)＝453.00。
[1113] 中间体222
[1114]
[1115] 5'-溴-2',6-二氟-[1,1'-联苯]-2-醇：将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(50mg,0.321mmol,1.0当量)、Pd(PPh3)4(37.1mg,0.032mmol,0.1当量)及Na2CO3水溶液(2M,401μl,
0.802mmol,2.5当量)与甲苯(2mL)于密封微波管中混合。将存于MeOH(1.00mL)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(96mg,0.321mmol,1.0当量)添加至上述混合物。在105℃下将所得混合物加热过夜。TLC显示，起始材料消失且产生新斑点。将反应物冷却至环境温度且然后加载于12g ISCO管柱上并藉由30％EtOAc/己烷纯化，以提供5'-溴-2',6-二氟-[1,1'-联苯]-2-醇
1
(81mg,89％)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.7,
4.5,2.6Hz,1H),7.21(td,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.07(t,J＝8.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,
1H),6.71(t,J＝8.8Hz,1H)。LCMS(M+1)＝286.1。
0.802mmol,2.5当量)与甲苯(2mL)于密封微波管中混合。将存于MeOH(1.00mL)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(96mg,0.321mmol,1.0当量)添加至上述混合物。在105℃下将所得混合物加热过夜。TLC显示，起始材料消失且产生新斑点。将反应物冷却至环境温度且然后加载于12g ISCO管柱上并藉由30％EtOAc/己烷纯化，以提供5'-溴-2',6-二氟-[1,1'-联苯]-2-醇
1
(81mg,89％)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.7,
4.5,2.6Hz,1H),7.21(td,J＝8.2,6.7Hz,1H),7.07(t,J＝8.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,
1H),6.71(t,J＝8.8Hz,1H)。LCMS(M+1)＝286.1。
[1116] 中间体223
[1117]
[1118] 5-溴-2,2'-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯：将5'-溴-2',6-二氟-[1,1'-联苯]-2-醇(520mg,1.82mmoL,1.0当量)与(R)-戊-4-烯-2-醇(314mg,3.65mmol,2.0当量)及Ph3P(957mg,3.65mmol,2.0当量)于THF(6mL)中混合。向此溶液中逐滴添加DEAD(1661μl,3.65mmol,2.0当量)并搅拌过夜。将溶液与硅胶混合并浓缩且藉由40g ISCO管柱利用0-10％EtOAc/己烷纯化，以提供5-溴-2,2'-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯(500mg,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.42(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.03(t,J＝9.0Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),5.81-5.62(m,1H),5.12-4.96(m,2H),4.41(dq,J＝11.7,
5.9Hz,1H),2.44-2.18(m,2H),1.23(dd,J＝7.3,6.3Hz,3H)。LCMS(M+1)＝353.1。
5.9Hz,1H),2.44-2.18(m,2H),1.23(dd,J＝7.3,6.3Hz,3H)。LCMS(M+1)＝353.1。
[1119] 中间体224
[1120]
[1121] 2-(2',6-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环：藉由真空/氮吹扫将5-溴-2,2'-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯(300mg,0.849mmol,1.0当量),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,
3,2-二氧杂硼戊环)(324mg,1.274mmol,1.5当量)、乙酸钾(167mg,1.699mmol,2.0当量)及二噁烷(8494μl)的混合物脱氧并用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34.7mg,0.042mmol,0.05当量)处理。在回流下将混合物在氮中搅拌2h，冷却且不进一步纯化即用于下一反应。LCMS(M+1)＝
401.2。
3,2-二氧杂硼戊环)(324mg,1.274mmol,1.5当量)、乙酸钾(167mg,1.699mmol,2.0当量)及二噁烷(8494μl)的混合物脱氧并用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34.7mg,0.042mmol,0.05当量)处理。在回流下将混合物在氮中搅拌2h，冷却且不进一步纯化即用于下一反应。LCMS(M+1)＝
401.2。
[1122] 中间体225
[1123]
[1124] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2',6-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向上述粗制产物的溶液中添加(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-溴-
5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(100mg,0.196mmol,1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(16.03mg,0.020mmol,0.1当量)、DMF(0.5mL)及2M K3PO4(0.294mL,
0.589mmol,3.0当量)。在90℃下将混合物搅拌2h，冷却，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。
经MgSO4干燥有机溶液并用硅胶浓缩且在24g ISCO管柱上纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2',6-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧
基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
1
(100mg,72.5％产率)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),7.35-
7.28(m,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.73(m,3H),6.09-5.86(m,2H),5.77-5.60(m,
1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),5.11(br.s.,1H),5.04-4.92(m,2H),4.47-4.34(m,1H),4.00
(br.s.,2H),3.74(s,3H),2.60(s,3H),2.41-2.31(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.09-2.06(m,
2H),2.03-1.90(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.62-1.59(m,1H),1.27(s,3H),1.25(s,9H),
1.24-1.21(m,3H)。LCMS(M+1)＝703.4。
5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(100mg,0.196mmol,1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(16.03mg,0.020mmol,0.1当量)、DMF(0.5mL)及2M K3PO4(0.294mL,
0.589mmol,3.0当量)。在90℃下将混合物搅拌2h，冷却，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。
经MgSO4干燥有机溶液并用硅胶浓缩且在24g ISCO管柱上纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2',6-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧
基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
1
(100mg,72.5％产率)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),7.35-
7.28(m,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.73(m,3H),6.09-5.86(m,2H),5.77-5.60(m,
1H),5.40(d,J＝17.3Hz,1H),5.11(br.s.,1H),5.04-4.92(m,2H),4.47-4.34(m,1H),4.00
(br.s.,2H),3.74(s,3H),2.60(s,3H),2.41-2.31(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.09-2.06(m,
2H),2.03-1.90(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.62-1.59(m,1H),1.27(s,3H),1.25(s,9H),
1.24-1.21(m,3H)。LCMS(M+1)＝703.4。
[1125] 中间体226
[1126]
[1127] (2S)-[(22S)-13,16-二氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-十一烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸甲酯：向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2',6-二氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(100mg,0.142mmol,1.0当量)存于DCE(70mL)中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(8.92mg,0.014mmol,0.1当量)并在90℃下搅拌
5h。然后，蒸发溶剂并将残余物不进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(M+1)＝675.4。
5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(100mg,0.142mmol,1.0当量)存于DCE(70mL)中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(8.92mg,0.014mmol,0.1当量)并在90℃下搅拌
5h。然后，蒸发溶剂并将残余物不进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(M+1)＝675.4。
[1128] 实例99
[1129]
[1130] (2S)-[(22S)-16-氯-4,13,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-十烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸：将来自最后步骤的残余物溶解于甲醇(2mL)中且分若干批向此溶液中添加硼氢化钠(28.0mg,0.741mmol,5当量)直至烯烃完全还原。用0.5M HCl淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层并将其浓缩成灰色固体。将此固体再溶解于甲醇(1.5mL)、THF(1mL)及水(0.8mL)中。向此溶液中添加LiOH(89mg,3.70mmol,25当量)并在60℃下搅拌2h。在过滤后，藉由具有以下条件的HPLC纯化溶液：管柱:XBridge C18,19×
200mm,5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有
10-mM乙酸铵)；梯度：40-80％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的部分并经由离心蒸发干燥，以提供(2S)-[(22S)-16-氯-4,13,22,28-四甲
6,9 10,14 2,7 15,20
基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6
(34),8,10(33),11,13,15,17,19-十烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸(6.7mg,10.11μmol,7％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝6.7Hz,1H),8.03(br.s.,1H),7.47-
7.35(m,2H),7.11-7.03(m,2H),6.88(t,J＝8.7Hz,1H),5.61(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),
4.50(t,J＝11.7Hz,1H),3.39(br.s.,2H),3.30(br.s.,2H),2.80-2.69(m,1H),2.52-2.50
(m,3H),1.95-1.83(m,3H),1.61(br.s.,5H),1.41(br.s.,2H),1.15(br.s.,12H),1.10(d,J＝5.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):663.3。
200mm,5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水(含有10-mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有
10-mM乙酸铵)；梯度：40-80％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的部分并经由离心蒸发干燥，以提供(2S)-[(22S)-16-氯-4,13,22,28-四甲
6,9 10,14 2,7 15,20
基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6
(34),8,10(33),11,13,15,17,19-十烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸(6.7mg,10.11μmol,7％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝6.7Hz,1H),8.03(br.s.,1H),7.47-
7.35(m,2H),7.11-7.03(m,2H),6.88(t,J＝8.7Hz,1H),5.61(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),
4.50(t,J＝11.7Hz,1H),3.39(br.s.,2H),3.30(br.s.,2H),2.80-2.69(m,1H),2.52-2.50
(m,3H),1.95-1.83(m,3H),1.61(br.s.,5H),1.41(br.s.,2H),1.15(br.s.,12H),1.10(d,J＝5.2Hz,3H)。LCMS(ESI,M+1):663.3。
[1131] 中间体227
[1132]
[1133] 5'-溴-6-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-醇：(2-氯-6-羟基苯基)硼酸(250mg,1.450mmol,1当量)、Pd(PPPh3)4(168mg,0.145mmol,0.1当量)及Na2CO3水溶液(2M,1.8ml,
3.63mmol,2.5当量)与甲苯(2mL)于密封微波管中混合。将存于MeOH(1.00mL)中的4-溴-2-碘-1-甲基苯(431mg,1.450mmol,1.0当量)添加至上述混合物中。在105℃下将混合物加热过夜。然后，将粗制反应混合物加载于12g管柱上并在30％EtOAc/己烷下纯化，以提供5'-溴-6-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-醇(345mg,80％)。LCMS(M+1)＝299.0。
3.63mmol,2.5当量)与甲苯(2mL)于密封微波管中混合。将存于MeOH(1.00mL)中的4-溴-2-碘-1-甲基苯(431mg,1.450mmol,1.0当量)添加至上述混合物中。在105℃下将混合物加热过夜。然后，将粗制反应混合物加载于12g管柱上并在30％EtOAc/己烷下纯化，以提供5'-溴-6-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-醇(345mg,80％)。LCMS(M+1)＝299.0。
[1134] 中间体228
[1135]
[1136] 5-溴-2'-氯-2-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯：将5'-溴-6-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-醇(540mg,1.82mmol,1.0当量)与(R)-戊-4-烯-2-醇(313mg,
3.63mmol,2.0当量)及Ph3P(952mg,3.63mmol,2.0当量)于THF(6ml)中混合。向此溶液中逐滴添加DEAD(1653μl,3.63mmol,2.0当量)并搅拌过夜。将溶液与硅胶混合并浓缩且藉由40g ISCO管柱利用0-10％EtOAc/己烷纯化，以提供5-溴-2'-氯-2-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基
1
氧基)-1,1'-联苯(350mg,52.7％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),
7.25-7.21(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.0,5.3Hz,
1H),5.66-5.50(m,1H),5.05-4.90(m,2H),4.35-4.24(m,1H),2.30-2.12(m,2H),2.01(s,
3H),1.16(dd,J＝11.0,6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝365.0。
3.63mmol,2.0当量)及Ph3P(952mg,3.63mmol,2.0当量)于THF(6ml)中混合。向此溶液中逐滴添加DEAD(1653μl,3.63mmol,2.0当量)并搅拌过夜。将溶液与硅胶混合并浓缩且藉由40g ISCO管柱利用0-10％EtOAc/己烷纯化，以提供5-溴-2'-氯-2-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基
1
氧基)-1,1'-联苯(350mg,52.7％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),
7.25-7.21(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.0,5.3Hz,
1H),5.66-5.50(m,1H),5.05-4.90(m,2H),4.35-4.24(m,1H),2.30-2.12(m,2H),2.01(s,
3H),1.16(dd,J＝11.0,6.0Hz,3H)。LCMS(M+1)＝365.0。
[1137] 中间体229
[1138]
[1139] 2-(2'-氯-6-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环：藉由真空/氮吹扫将5-溴-2'-氯-2-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-
2-基氧基)-1,1'-联苯(400mg,1.094mmol,1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(417mg,1.641mmol,1.5当量)、乙酸钾(215mg,2.188mmol,2.0当量)及二噁烷(1.1ml)的混合物脱氧并用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(44.7mg,0.055mmol,0.05当
量)处理。在回流下将混合物在氮中搅拌过夜。将其冷却至室温且不进一步纯化即用于下一反应。LCMS(M+1)＝413.2。
2-基氧基)-1,1'-联苯(400mg,1.094mmol,1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(417mg,1.641mmol,1.5当量)、乙酸钾(215mg,2.188mmol,2.0当量)及二噁烷(1.1ml)的混合物脱氧并用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(44.7mg,0.055mmol,0.05当
量)处理。在回流下将混合物在氮中搅拌过夜。将其冷却至室温且不进一步纯化即用于下一反应。LCMS(M+1)＝413.2。
[1140] 中间体230
[1141]
[1142] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向前一步骤的粗制反应混合物中添加(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-
基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(130mg,0.254mmol,
1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(21mg,0.025mmol,0.1当量)、DMF(2mL)及2M K3PO4(0.382mL,
0.763mmol,3.0当量)。在90℃下将混合物搅拌1h，冷却，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。
经MgSO4干燥有机溶液并用硅胶浓缩且在24g ISCO管柱上纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(120mg,0.168mmol,66％)。LCMS(M+1)＝715.3。
基)-2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(130mg,0.254mmol,
1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(21mg,0.025mmol,0.1当量)、DMF(2mL)及2M K3PO4(0.382mL,
0.763mmol,3.0当量)。在90℃下将混合物搅拌1h，冷却，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。
经MgSO4干燥有机溶液并用硅胶浓缩且在24g ISCO管柱上纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(120mg,0.168mmol,66％)。LCMS(M+1)＝715.3。
[1143] 中间体231
[1144]
[1145] (2S)-[(22S)-16-氯-4,13,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-十一烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸甲酯：向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6-甲基-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(100mg,0.140mmol,1.0当量)存于DCE(7mL)中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(8.76mg,0.014mmol,0.1当量)且在95℃下搅拌
3h。蒸发溶剂，得到灰色固体，该固体不进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(M+1)＝687.3。
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(100mg,0.140mmol,1.0当量)存于DCE(7mL)中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(8.76mg,0.014mmol,0.1当量)且在95℃下搅拌
3h。蒸发溶剂，得到灰色固体，该固体不进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(M+1)＝687.3。
[1146] 实例100及101
[1147] 将来自前一步骤的粗制产物溶解于2mL甲醇中。分若干批向此溶液中添加硼氢化钠(27.5mg,0.728mmol,5当量)直至烯烃还原。用0.5M HCl淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。
收集有机层并将其浓缩成灰色固体。将此固体再溶解于1.5mL甲醇、1mL THF及0.8mL水中。
向此溶液中添加LiOH(89mg,3.70mmol,25当量)并在60℃下搅拌2h。在过滤后，藉由HPLC(管柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有10mM乙酸铵)；梯度：40-80％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；
流速：20mL/min.)纯化溶液，以提供两种阻转异构体。
收集有机层并将其浓缩成灰色固体。将此固体再溶解于1.5mL甲醇、1mL THF及0.8mL水中。
向此溶液中添加LiOH(89mg,3.70mmol,25当量)并在60℃下搅拌2h。在过滤后，藉由HPLC(管柱：XBridge C18,19×200mm,5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95:5乙腈:水(含有10mM乙酸铵)；梯度：40-80％B经20分钟，然后在100％B下保持5分钟；
流速：20mL/min.)纯化溶液，以提供两种阻转异构体。
[1148] 实例100
[1149]
[1150] (2S)-[(22S)-16-氯-4,13,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-十烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.00(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(s,1H),5.91(s,
1H),4.73(t,J＝11.5Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,1H),3.65(t,J＝11.1Hz,1H),3.44-3.30
(m,3H),2.78(d,J＝11.5Hz,1H),2.58(s,3H),1.99(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.80-1.58
(m,4H),1.53(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),1.49-1.34(m,3H),1.21(s,9H),1.17(s,3H),1.12(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.3。
1H),4.73(t,J＝11.5Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,1H),3.65(t,J＝11.1Hz,1H),3.44-3.30
(m,3H),2.78(d,J＝11.5Hz,1H),2.58(s,3H),1.99(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.80-1.58
(m,4H),1.53(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),1.49-1.34(m,3H),1.21(s,9H),1.17(s,3H),1.12(d,J＝5.9Hz,3H)。LCMS(M+1)＝675.3。
[1151] 实例101
[1152]
[1153] (2S)-[(22S)-16-氯-4,13,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-十烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71-7.62(m,2H),7.41(d,J＝
7.8Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.93(s,1H),4.36-4.22(m,1H),4.10-3.91(m,2H),3.36(d,J＝9.0Hz,3H),2.66(s,3H),2.61(d,J＝9.5Hz,1H),
2.07(s,3H),2.03(d,J＝5.6Hz,1H),1.76(d,J＝11.0Hz,3H),1.58(dd,J＝13.3,4.0Hz,
2H),1.43-1.28(m,3H),1.25(s,9H),1.21(s,3H),0.85(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝
675.3。
7.8Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.93(s,1H),4.36-4.22(m,1H),4.10-3.91(m,2H),3.36(d,J＝9.0Hz,3H),2.66(s,3H),2.61(d,J＝9.5Hz,1H),
2.07(s,3H),2.03(d,J＝5.6Hz,1H),1.76(d,J＝11.0Hz,3H),1.58(dd,J＝13.3,4.0Hz,
2H),1.43-1.28(m,3H),1.25(s,9H),1.21(s,3H),0.85(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝
675.3。
[1154] 中间体232
[1155]
[1156] 将5'-溴-6-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-醇:(2-氯-6-羟基苯基)硼酸(250mg,1.450mmol,1.0当量)、Pd(PPh3)4(168mg,0.145mmol,0.1当量)及Na2CO3水溶液(2M,1.8mL,
3.63mmol,2.5当量)与甲苯(3mL)于密封微波管中混合。将存于MeOH(1.50mL)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(436mg,1.450mmol)添加至上述混合物。在105℃下将混合物加热过夜。然后，将反应混合物加载于12g管柱上并使用30％EtOAc/己烷纯化，以提供5'-溴-6-氯-2'-氟-[1,
1'-联苯]-2-醇(400mg,91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(ddd,J＝8.8,4.5,2.5Hz,
1H),7.47(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),6.90(d,J＝
8.0Hz,1H)。LCMS(M+1)＝302.9。
3.63mmol,2.5当量)与甲苯(3mL)于密封微波管中混合。将存于MeOH(1.50mL)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(436mg,1.450mmol)添加至上述混合物。在105℃下将混合物加热过夜。然后，将反应混合物加载于12g管柱上并使用30％EtOAc/己烷纯化，以提供5'-溴-6-氯-2'-氟-[1,
1'-联苯]-2-醇(400mg,91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(ddd,J＝8.8,4.5,2.5Hz,
1H),7.47(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),6.90(d,J＝
8.0Hz,1H)。LCMS(M+1)＝302.9。
[1157] 中间体233
[1158]
[1159] 5-溴-2'-氯-2-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯：将5'-溴-6-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-2-醇(750mg,2.49mmol,1.0当量)与(R)-戊-4-烯-2-醇(428mg,4.97mmol,
2.0当量)及PPh3(1305mg,4.97mmol,2.0当量)于四氢呋喃(8mL)中混合。向此溶液中逐滴添加DEAD(2266μl,4.97mmol,2.0当量)并搅拌过夜。将溶液与硅胶混合并浓缩且藉由40g
ISCO管柱利用0-10％EtOAc/己烷纯化，以提供5-溴-2'-氯-2-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯(385mg,42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.44(m,1H),7.41-7.36(m,
1H),7.29(s,1H),7.11-6.99(m,2H),6.87(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.73-5.56(m,1H),5.07-
4.93(m,2H),4.36(dq,J＝8.8,6.0Hz,1H),2.37-2.16(m,2H),1.20(dd,J＝6.0,3.0Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝369.0。
2.0当量)及PPh3(1305mg,4.97mmol,2.0当量)于四氢呋喃(8mL)中混合。向此溶液中逐滴添加DEAD(2266μl,4.97mmol,2.0当量)并搅拌过夜。将溶液与硅胶混合并浓缩且藉由40g
ISCO管柱利用0-10％EtOAc/己烷纯化，以提供5-溴-2'-氯-2-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯(385mg,42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.44(m,1H),7.41-7.36(m,
1H),7.29(s,1H),7.11-6.99(m,2H),6.87(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.73-5.56(m,1H),5.07-
4.93(m,2H),4.36(dq,J＝8.8,6.0Hz,1H),2.37-2.16(m,2H),1.20(dd,J＝6.0,3.0Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝369.0。
[1160] 中间体234
[1161]
[1162] 2-(2'-氯-6-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环：藉由真空/氮吹扫5-溴-2'-氯-2-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-1,1'-联苯(220mg,0.595mmol,1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,
3,2-二氧杂硼戊环)(227mg,0.893mmol,1.5当量)、乙酸钾(117mg,1.190mmol,2.0当量)及
1,4-二噁烷(6mL)的混合物脱氧并用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(24.30mg,0.030mmol,0.05当量)处理。在回流下在氮中搅拌混合物直至消耗所有起始材料。将其冷却至室温且不进一步纯化即用于下一反应。LCMS(M+1)＝417.2。
3,2-二氧杂硼戊环)(227mg,0.893mmol,1.5当量)、乙酸钾(117mg,1.190mmol,2.0当量)及
1,4-二噁烷(6mL)的混合物脱氧并用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(24.30mg,0.030mmol,0.05当量)处理。在回流下在氮中搅拌混合物直至消耗所有起始材料。将其冷却至室温且不进一步纯化即用于下一反应。LCMS(M+1)＝417.2。
[1163] 中间体235
[1164]
[1165] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：向3.0mL上述粗制产物的溶液中添加(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-
2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(150mg,0.294mmol,1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(24.05mg,0.029mmol,0.1当量)、DMF(3mL)及2M K3PO4(442μl,
0.883mmol,3.0当量)。在90℃下将混合物搅拌2h，冷却，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。
经MgSO4干燥有机溶液并用硅胶浓缩且在24g ISCO管柱上纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(100mg,0.139mmol,47％)。LCMS(M+1)＝719.3。
2-溴-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(150mg,0.294mmol,1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(24.05mg,0.029mmol,0.1当量)、DMF(3mL)及2M K3PO4(442μl,
0.883mmol,3.0当量)。在90℃下将混合物搅拌2h，冷却，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。
经MgSO4干燥有机溶液并用硅胶浓缩且在24g ISCO管柱上纯化，以提供呈淡黄色油状物的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-氯-6-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯
(100mg,0.139mmol,47％)。LCMS(M+1)＝719.3。
[1166] 中间体236
[1167]
[1168] (2S)-[(22S)-16-氯-13-氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19,24-十一烯-3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸甲酯：向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-
1-基)-2-(2'-氯-6-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(120mg,0.167mmol,1.0当量)存于DCE(83mL)
中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(10.45mg,0.017mmol,0.1当量)且在95℃下
搅拌2h。蒸发溶剂且按原样使用残余物。LCMS(M+1)＝687.3。
1-基)-2-(2'-氯-6-氟-6'-((S)-戊-4-烯-2-基氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(120mg,0.167mmol,1.0当量)存于DCE(83mL)
中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(10.45mg,0.017mmol,0.1当量)且在95℃下
搅拌2h。蒸发溶剂且按原样使用残余物。LCMS(M+1)＝687.3。
[1169] 实例102
[1170]
[1171] (2S)-[(22S)-16-氯-13-氟-4,22,28-三甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15,17,19-十烯-
3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸：将来自最后步骤的残余物溶解于2mL甲醇中。分若干批向此溶液中添加硼氢化钠(32.8mg,0.868mmol,5.0当量)直至烯烃还原。藉由0.5M HCl淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层并将其浓缩成灰色固体，将该灰色固体再溶解于
1.5mL甲醇、1mL THF及0.8mL水中。向此溶液中添加LiOH(89mg,3.70mmol,25当量)并在60℃下搅拌2h，得到标题化合物。LCMS(M+1)＝679.3。
3-基][(2-甲基-2-丙基)氧基]乙酸：将来自最后步骤的残余物溶解于2mL甲醇中。分若干批向此溶液中添加硼氢化钠(32.8mg,0.868mmol,5.0当量)直至烯烃还原。藉由0.5M HCl淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层并将其浓缩成灰色固体，将该灰色固体再溶解于
1.5mL甲醇、1mL THF及0.8mL水中。向此溶液中添加LiOH(89mg,3.70mmol,25当量)并在60℃下搅拌2h，得到标题化合物。LCMS(M+1)＝679.3。
[1172] 中间体237
[1173]
[1174] (2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((2-甲基丁-3-烯-1-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙
酸甲酯.依序用2-甲基丁-3-烯-1-醇(0.167g,1.939mmol)、Ph3P(0.509g,1.939mmol)及
DEAD(0.307ml,1.939mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{2-[3-(2-羟基-5-甲基苯基)苯
基]-5-甲基-7-[4-甲基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}乙
酸甲酯(0.297g,0.485mmol)存于无水THF(5mL)中的溶液且将反应物搅拌16h。用水(20mL)稀释反应物，萃取至Et2O(2×20mL)中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。藉由急骤管柱层析(40g SiO2，0-100％(38.1CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物(0.300g,
0.419mmol,86％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),6.90(d,J
＝8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.08-5.90(m,2H),5.78(ddd,J＝17.3,10.4,6.9Hz,1H),5.41
(dd,J＝17.2,1.3Hz,1H),5.18-5.07(m,1H),5.02(dt,J＝17.3,1.3Hz,1H),4.97(dq,J＝
10.5,1.2Hz,1H),4.01(d,J＝4.9Hz,2H),3.87(dd,J＝8.8,6.1Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),
3.74(s,3H),2.61(s,4H),2.36(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.81-1.67(m,1H),1.42-1.35(m,
2H),1.26(s,9H),1.04(dd,J＝6.8,0.6Hz,3H)。LCMS(M+H)＝681.6。
酸甲酯.依序用2-甲基丁-3-烯-1-醇(0.167g,1.939mmol)、Ph3P(0.509g,1.939mmol)及
DEAD(0.307ml,1.939mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{2-[3-(2-羟基-5-甲基苯基)苯
基]-5-甲基-7-[4-甲基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}乙
酸甲酯(0.297g,0.485mmol)存于无水THF(5mL)中的溶液且将反应物搅拌16h。用水(20mL)稀释反应物，萃取至Et2O(2×20mL)中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。藉由急骤管柱层析(40g SiO2，0-100％(38.1CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供期望产物(0.300g,
0.419mmol,86％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),6.90(d,J
＝8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.08-5.90(m,2H),5.78(ddd,J＝17.3,10.4,6.9Hz,1H),5.41
(dd,J＝17.2,1.3Hz,1H),5.18-5.07(m,1H),5.02(dt,J＝17.3,1.3Hz,1H),4.97(dq,J＝
10.5,1.2Hz,1H),4.01(d,J＝4.9Hz,2H),3.87(dd,J＝8.8,6.1Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),
3.74(s,3H),2.61(s,4H),2.36(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.81-1.67(m,1H),1.42-1.35(m,
2H),1.26(s,9H),1.04(dd,J＝6.8,0.6Hz,3H)。LCMS(M+H)＝681.6。
[1175] 中间体238
[1176]
[1177] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(24E/Z)-4,17,23,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯.加热(85℃)(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(5'-甲基-2'-((2-甲基丁-3-烯-1-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡
唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.300g,0.441mmol)存于DCE(110ml)中
的溶液，然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(0.019g,0.031mmol)处理并搅拌2h，然后冷却并搅拌16h。去除溶剂并藉由biotage(12g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈非对映异构体的1:1混合物的期望产物(0.203g,
0.311mmol,70.6％产率)。LCMS(M+H)＝653.6。
唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(0.300g,0.441mmol)存于DCE(110ml)中
的溶液，然后用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(0.019g,0.031mmol)处理并搅拌2h，然后冷却并搅拌16h。去除溶剂并藉由biotage(12g SiO2，0％(3CV)、0-60％(15CV)、60％(2CV)存于己烷中的EtOAc)纯化残余物，以提供呈非对映异构体的1:1混合物的期望产物(0.203g,
0.311mmol,70.6％产率)。LCMS(M+H)＝653.6。
[1178] 中间体239
[1179]
[1180] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,23,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸甲酯.用10wt％Pd/C(0.033g,0.031mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-
[(24E/Z)-4,17,23,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,
14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯(0.203g,0.311mmol)存于MeOH(4mL)中的溶液且然后抽真空三次并用H2气(气球)回填。将反应物搅拌2.5hr，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)反应物并浓缩，以提供呈淡黄色油状物且为非对映异构体混合物的期望产物(0.191g,0.292mmol,94％产率)。LCMS(M+H)＝655.4。
[(24E/Z)-4,17,23,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,
14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯(0.203g,0.311mmol)存于MeOH(4mL)中的溶液且然后抽真空三次并用H2气(气球)回填。将反应物搅拌2.5hr，然后过滤(0.45μm注射器针头过滤器)反应物并浓缩，以提供呈淡黄色油状物且为非对映异构体混合物的期望产物(0.191g,0.292mmol,94％产率)。LCMS(M+H)＝655.4。
[1181] 实例103及104
[1182] 用5.0M NaOH(0.3mL,1.458mmol)处理(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,23,28-四甲6,9 10,14 2,7 15,20
基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6
(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸甲酯(0.191g,0.292mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液，产生厚胶质沈积物，由此添加THF(2mL)且然后将溶液加热(75℃)2h。将反应物冷却且然后用CH2Cl2(15mL)稀释并用1.0N HCl(5mL)、然后盐水洗涤，浓缩并藉由制备型HPLC纯化，以提供两种非对映异构体。
基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6
(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸甲酯(0.191g,0.292mmol)存于MeOH(2mL)中的溶液，产生厚胶质沈积物，由此添加THF(2mL)且然后将溶液加热(75℃)2h。将反应物冷却且然后用CH2Cl2(15mL)稀释并用1.0N HCl(5mL)、然后盐水洗涤，浓缩并藉由制备型HPLC纯化，以提供两种非对映异构体。
[1183] 实例103
[1184]
[1185] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,23,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸(早洗脱非对映异构体，0.0125g,0.019mmol,13.24％产率)。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ:8.58(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),5.59(s,1H),4.50-
4.40(m,1H),4.16(t,J＝7.5Hz,1H),2.93-2.85(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.29(s,3H),
1.99-1.88(m,3H),1.82(br.s.,1H),1.73-1.49(m,4H),1.37(br.s.,1H),1.19(s,3H),1.15(s,9H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。注意：哌啶质子增宽成基线，及/或经溶剂遮蔽。LCMS(M+H)＝641.7。
(500MHz,DMSO-d6)δ:8.58(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),5.59(s,1H),4.50-
4.40(m,1H),4.16(t,J＝7.5Hz,1H),2.93-2.85(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.29(s,3H),
1.99-1.88(m,3H),1.82(br.s.,1H),1.73-1.49(m,4H),1.37(br.s.,1H),1.19(s,3H),1.15(s,9H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。注意：哌啶质子增宽成基线，及/或经溶剂遮蔽。LCMS(M+H)＝641.7。
[1186] 实例104
[1187]
[1188] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,17,23,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸(晚洗脱非对映异构体，0.015g,0.023mmol,15.57％产率)。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ:8.47(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(s,1H),4.65-4.55(m,1H),
4.32(d,J＝9.5Hz,1H),3.52(d,J＝11.6Hz,1H),2.71(d,J＝11.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.19(d,J＝13.4Hz,1H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.86-1.76(m,2H),1.75-1.52(m,3H),1.46
(br.s.,1H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H)。注意：哌啶质子增宽成基线，及/或经溶剂遮蔽。LCMS(M+H)＝641.6。
(500MHz,DMSO-d6)δ:8.47(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),5.69(s,1H),4.65-4.55(m,1H),
4.32(d,J＝9.5Hz,1H),3.52(d,J＝11.6Hz,1H),2.71(d,J＝11.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.19(d,J＝13.4Hz,1H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.86-1.76(m,2H),1.75-1.52(m,3H),1.46
(br.s.,1H),1.18(s,3H),1.16(s,9H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H)。注意：哌啶质子增宽成基线，及/或经溶剂遮蔽。LCMS(M+H)＝641.6。
[1189] 实例105
[1190]
[1191] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,18,22,28-四甲基-21,27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,18,22,28-四甲基-21,
6,9 10,14 2,7 15,20
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯(8mg,0.012mmol)、NaOH
(0.061mL,0.061mmol)存于MeOH(1.5mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型
HPLC分离1.4mg(18％)期望产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,
1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),
6.99(s,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),6.30(br.s.,1H),5.75-5.59(m,2H),4.77(t,J＝
11.6Hz,1H),4.58(br.s.,1H),4.01-3.92(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.60-3.20(m,2H),
2.75(d,J＝7.3Hz,1H),2.51(s,3H),2.40-2.26(m,4H),2.17(br.s.,1H),2.03(d,J＝
13.7Hz,1H),1.86(d,J＝12.5Hz,1H),1.68-1.53(m,2H),1.22(s,3H),1.16(s,9H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝639.3。
16,18,24-十一烯-3-基]乙酸：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(22S)-4,18,22,28-四甲基-21,
6,9 10,14 2,7 15,20
27-二氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.1 .1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,
10(33),11,13,15(20),16,18,24-十一烯-3-基]乙酸甲酯(8mg,0.012mmol)、NaOH
(0.061mL,0.061mmol)存于MeOH(1.5mL)中的混合物回流3h。然后将其过滤并藉由制备型
HPLC分离1.4mg(18％)期望产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,
1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),
6.99(s,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),6.30(br.s.,1H),5.75-5.59(m,2H),4.77(t,J＝
11.6Hz,1H),4.58(br.s.,1H),4.01-3.92(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.60-3.20(m,2H),
2.75(d,J＝7.3Hz,1H),2.51(s,3H),2.40-2.26(m,4H),2.17(br.s.,1H),2.03(d,J＝
13.7Hz,1H),1.86(d,J＝12.5Hz,1H),1.68-1.53(m,2H),1.22(s,3H),1.16(s,9H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H)。LCMS(M+1)＝639.3。
[1192] 中间体240
[1193]
[1194] 4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：在rt下在N2中用BH3SMe2的2M THF溶液(1.541mL,3.08mmol)处理1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(0.750g,3.08mmol)存于THF(5mL)中的悬浮液。18h后，将反应物在冰浴中冷却且藉由添加5mL 1N NaOH淬灭。在乙醚与水之间分配。干燥(MgSO4)有机相，过滤并在真空中浓缩，得到700mg(99％)呈无色油状物的4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.86-3.64(m,3H),3.41(s,2H),3.15(ddd,J＝13.6,10.2,3.5Hz,2H),1.94-1.80(m,1H),1.52-1.43(m,
10H),1.31(dt,J＝13.5,3.8Hz,2H),1.01(s,3H)。
10H),1.31(dt,J＝13.5,3.8Hz,2H),1.01(s,3H)。
[1195] 中间体241
[1196]
[1197] 4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯：向4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(479mg,2.089mmol)存于DMA(3mL)中的溶液中添加60wt％氢化钠
(125mg,3.13mmol)。反应立即变成黄色。搅拌5min并添加3-溴丙-1-烯(1263mg,
10.44mmol)。3h后，在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配。用水(3×)、盐水洗涤有机相且干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到471mg(75％)呈无色油状物的4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.91(ddt,J＝17.2,10.5,5.3Hz,1H),5.29(dq,J＝17.1,1.7Hz,1H),5.19(dq,J＝10.4,1.5Hz,1H),3.98(dt,J＝5.3,1.5Hz,2H),3.62(br.s.,2H),3.23-3.14(m,4H),1.56-1.49(m,2H),1.48(s,9H),1.37-1.28(m,2H),1.02(s,
3H)。LCMS(M+1)＝270.25。
(125mg,3.13mmol)。反应立即变成黄色。搅拌5min并添加3-溴丙-1-烯(1263mg,
10.44mmol)。3h后，在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间分配。用水(3×)、盐水洗涤有机相且干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到471mg(75％)呈无色油状物的4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.91(ddt,J＝17.2,10.5,5.3Hz,1H),5.29(dq,J＝17.1,1.7Hz,1H),5.19(dq,J＝10.4,1.5Hz,1H),3.98(dt,J＝5.3,1.5Hz,2H),3.62(br.s.,2H),3.23-3.14(m,4H),1.56-1.49(m,2H),1.48(s,9H),1.37-1.28(m,2H),1.02(s,
3H)。LCMS(M+1)＝270.25。
[1198] 中间体242
[1199]
[1200] 4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶：将4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg,1.114mmol)置于25mL RBF中。添加(7mL)2N溶液HCl/乙醚并用隔膜密封容
1
器。将无色均质溶液搅拌24h。移出等分试样并藉由 H NMR分析，此指示反应完成。在真空中浓缩反应混合物，得到221mg(96％)呈白色黏性固体的4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.42(m,2H),5.90(ddt,J＝17.3,10.5,5.2Hz,1H),5.35-
5.12(m,2H),3.96(dt,J＝5.2,1.5Hz,2H),3.24-3.16(m,2H),3.12-2.93(m,4H),1.70(ddd,J＝14.3,10.0,4.3Hz,2H),1.43(dt,J＝14.2,4.4Hz,2H),0.98(s,3H)。
1
器。将无色均质溶液搅拌24h。移出等分试样并藉由 H NMR分析，此指示反应完成。在真空中浓缩反应混合物，得到221mg(96％)呈白色黏性固体的4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.42(m,2H),5.90(ddt,J＝17.3,10.5,5.2Hz,1H),5.35-
5.12(m,2H),3.96(dt,J＝5.2,1.5Hz,2H),3.24-3.16(m,2H),3.12-2.93(m,4H),1.70(ddd,J＝14.3,10.0,4.3Hz,2H),1.43(dt,J＝14.2,4.4Hz,2H),0.98(s,3H)。
[1201] 中间体240
[1202]
[1203] (S)-2-(7-(4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(3-溴苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：将中间体61(558mg,1.195mmol)溶解于DMF(100mL)中。在用N2,4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶冲洗后，将盐酸盐及亨尼氏(Hunig)碱(0.626mL,3.59mmol)添加至反应混合物。在rt下搅拌18h后，在50℃下将反应物加热3h。
用EtOAc稀释反应混合物。然后向其中添加水。分离有机层并经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到230mg油状物，然后将其藉由制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN,90％-100％B)纯化，分离200mg(28％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,
1H),7.67-7.52(m,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.06(s,1H),6.03-5.93(m,
1H),5.35(dd,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.21(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),4.72-4.29(m,1H),4.08
(br.s.,2H),3.75(s,3H),3.58-2.87(m,5H),2.63(s,3H),1.99-1.90(m,1H),1.82(ddd,J＝
13.0,9.4,4.0Hz,1H),1.52(d,J＝13.4Hz,2H),1.31-1.25(m,9H),1.23(br.s.,3H)。LCMS(M+1)＝599.15。
用EtOAc稀释反应混合物。然后向其中添加水。分离有机层并经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到230mg油状物，然后将其藉由制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN,90％-100％B)纯化，分离200mg(28％)呈白色固体的期望产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,
1H),7.67-7.52(m,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.06(s,1H),6.03-5.93(m,
1H),5.35(dd,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.21(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),4.72-4.29(m,1H),4.08
(br.s.,2H),3.75(s,3H),3.58-2.87(m,5H),2.63(s,3H),1.99-1.90(m,1H),1.82(ddd,J＝
13.0,9.4,4.0Hz,1H),1.52(d,J＝13.4Hz,2H),1.31-1.25(m,9H),1.23(br.s.,3H)。LCMS(M+1)＝599.15。
[1204] 中间体241
[1205]
[1206] (S)-2-(7-(4-((烯丙氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2'-(丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯：取(2-
(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(66.1mg,0.300mmol)、中间体240(120mg,0.200mmol)、2.0M
K2CO3水溶液(0.200mL,0.400mmol)存于DMF(2mL)中的混合物。用氮将反应物吹扫10分钟，用四(三苯基膦)钯(0)(23.13mg,0.020mmol)处理，然后用氮吹扫1min。将反应管密封且然后在微波管中在90℃下加热1h。浓缩反应物，然后用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage(0％-20％存于己烷
1
中的EtOAc)纯化残余物，分离100mg(77％)呈灰白色发泡体的期望产物。H NMR(500MHz,
CDCl3)δ8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),
6.84(s,1H),6.07(s,1H),5.99-5.84(m,1H),5.74(ddt,J＝17.0,10.3,6.6Hz,1H),5.35-
5.26(m,1H),5.18(d,J＝9.3Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.60-2.80(m,2H),4.00(br.s.,
2H),3.74(s,3H),3.58-2.87(m,4H),2.80-2.70(m,2H),2.63(s,3H),2.34-2.24(m,2H),
1.96-1.86(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.65-1.47(m,2H),1.33-1.17(m,12H)。LCMS(M+1)＝
651.41。
(丁-3-烯-1-基)苯基)硼酸(66.1mg,0.300mmol)、中间体240(120mg,0.200mmol)、2.0M
K2CO3水溶液(0.200mL,0.400mmol)存于DMF(2mL)中的混合物。用氮将反应物吹扫10分钟，用四(三苯基膦)钯(0)(23.13mg,0.020mmol)处理，然后用氮吹扫1min。将反应管密封且然后在微波管中在90℃下加热1h。浓缩反应物，然后用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减低压力下浓缩。藉由biotage(0％-20％存于己烷
1
中的EtOAc)纯化残余物，分离100mg(77％)呈灰白色发泡体的期望产物。H NMR(500MHz,
CDCl3)δ8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),
6.84(s,1H),6.07(s,1H),5.99-5.84(m,1H),5.74(ddt,J＝17.0,10.3,6.6Hz,1H),5.35-
5.26(m,1H),5.18(d,J＝9.3Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.60-2.80(m,2H),4.00(br.s.,
2H),3.74(s,3H),3.58-2.87(m,4H),2.80-2.70(m,2H),2.63(s,3H),2.34-2.24(m,2H),
1.96-1.86(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.65-1.47(m,2H),1.33-1.17(m,12H)。LCMS(M+1)＝
651.41。
[1207] 中间体242
[1208]
[1209] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(23E)-4,28-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,23-十一烯-3-基]乙酸甲酯：在70℃下将中间体241(80mg,0.123mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(7.70mg,0.012mmol)存于DCE(100mL)中的
混合物加热3h。然后将其浓缩并藉由biotage洗脱用20％EtOAc/己烷纯化，提供75mg(98％)呈油状物的期望产物。其为异构体的混合物。LCMS(M+1)＝623.4。
混合物加热3h。然后将其浓缩并藉由biotage洗脱用20％EtOAc/己烷纯化，提供75mg(98％)呈油状物的期望产物。其为异构体的混合物。LCMS(M+1)＝623.4。
[1210] 中间体243
[1211]
[1212] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,28-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙酸甲酯：在rt下将中间体242(75mg,0.120mmol)、10％Pd/C(12.82mg,0.012mmol)存于MeOH(1mL)中的混合物搅拌1h。然后将其过滤并浓缩，得到70mg(98％)呈白色固体的期望产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(t,J＝1.5Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),
7.37-7.33(m,2H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),6.83(s,1H),5.92(s,1H),
4.36(t,J＝10.1Hz,1H),3.86-3.79(m,1H),3.75(s,3H),3.50(d,J＝9.3Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),3.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.23(d,J＝11.5Hz,1H),2.96(d,J＝12.2Hz,1H),2.80-
2.70(m,2H),2.61(s,3H),2.06(d,J＝13.4Hz,1H),1.77-1.30(m,9H),1.28-1.26(m,12H)。
LCMS(M+1)＝625.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(t,J＝1.5Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),
7.37-7.33(m,2H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),6.83(s,1H),5.92(s,1H),
4.36(t,J＝10.1Hz,1H),3.86-3.79(m,1H),3.75(s,3H),3.50(d,J＝9.3Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),3.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.23(d,J＝11.5Hz,1H),2.96(d,J＝12.2Hz,1H),2.80-
2.70(m,2H),2.61(s,3H),2.06(d,J＝13.4Hz,1H),1.77-1.30(m,9H),1.28-1.26(m,12H)。
LCMS(M+1)＝625.5。
[1213] 实例106
[1214]
[1215] (2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,28-二甲基-26-氧杂-1,5,7,8-四氮杂六环[26.2.2.16,9 10,14 2,7 15,20
.1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙
酸：使用中间体243藉由依照制备实例26的程序来制备实例104。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.05(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.5Hz,2H),7.31-
7.21(m,3H),6.83(s,1H),5.84(br.s.,1H),4.41(t,J＝10.2Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),
3.47-3.32(m,4H),3.24(d,J＝9.3Hz,1H),3.01(d,J＝12.5Hz,1H),2.80-2.69(m,2H),2.60(s,3H),2.13(br.s.,1H),1.76-1.32(m,9H),1.31-1.23(m,12H)。LCMS(M+H)＝611.3。
.1 .0 .0 ]三十四碳-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-十烯-3-基}乙
酸：使用中间体243藉由依照制备实例26的程序来制备实例104。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.05(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.5Hz,2H),7.31-
7.21(m,3H),6.83(s,1H),5.84(br.s.,1H),4.41(t,J＝10.2Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),
3.47-3.32(m,4H),3.24(d,J＝9.3Hz,1H),3.01(d,J＝12.5Hz,1H),2.80-2.69(m,2H),2.60(s,3H),2.13(br.s.,1H),1.76-1.32(m,9H),1.31-1.23(m,12H)。LCMS(M+H)＝611.3。
[1216] 对于本领域技术人员显然的是，本发明并不限于上述说明性实例且其可以其他特定形式体现，而并不背离其基本属性。因此，期望在所有方面将实例视为说明性而不具有限制性，参照随附权利要求书，而非上述实施例，且因此其中意欲涵盖属于权利要求书的等效含义及范围内的所有变化。