一种格列美脲水凝胶剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种格列美脲水凝胶剂，包括格列美脲、葡甲胺、氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA‑2Na、甘油、卡波姆、三乙醇胺和纯化水，并通过将格列美脲和葡甲胺溶于纯化水中，加热使其溶解，得格列美脲助溶剂水溶液；在所述格列美脲助溶剂水溶液中依次加入氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA‑2Na和甘油，搅拌均匀后，加入卡波姆，溶胀，加入三乙醇胺，搅拌均匀，得格列美脲水凝胶剂。本发明提供的处方科学，工艺合理，制得的格列美脲水凝胶剂不仅具有质地均匀细腻、粘附力强、涂布性能好、易清洗、保湿性及稳定性好等特点，而且皮肤渗透性好、生物相容性好、药效持久、用量易于控制、毒副作用小，适用于广大糖尿病患者长期使用，尤其适用于2型糖尿病患者长期使用。

权利要求

1.一种格列美脲水凝胶剂，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：格列美脲 1.0 2.0%、葡甲胺 5.0 7.0%、氮酮 0.5 1.5%、油酸 0.5 1.5%、尼泊金乙酯 ~ ~ ~ ~

0.01 0.25%、EDTA-2Na 0.01 0.05%、甘油 10 15%、卡波姆 0.5 1.0%、三乙醇胺 1 1.5%，其~ ~ ~ ~ ~余为纯化水。

2.根据权利要求1所述的格列美脲水凝胶剂，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：格列美脲 1.5 1.7%、葡甲胺 6.0 6.8%，氮酮 0.5 0.8 %、油酸 0.6 1.0%、尼泊金乙酯 ~ ~ ~ ~

0.01 0.2%、EDTA-2Na 0.01 0.03%、甘油 10 12%、卡波姆 0.5 0.8%、三乙醇胺 1 1.3%，其~ ~ ~ ~ ~余为纯化水。

3.根据权利要求1或2所述的格列美脲水凝胶剂，其特征在于，所述格列美脲与葡甲胺的质量比为1: 4。

4.一种权利要求1所述的格列美脲水凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）按照权利要求1所述的重量百分比称取各组分；

（b）将格列美脲和葡甲胺溶于纯化水中，在60-90℃的水浴下加热使其溶解，得格列美脲助溶剂水溶液；

（c）在所述格列美脲助溶剂水溶液中依次加入氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA-2Na和甘油，搅拌均匀后，加入卡波姆，溶胀，加入三乙醇胺，搅拌均匀，得格列美脲水凝胶剂。

说明书

一种格列美脲水凝胶剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种外用药组合制剂，具体地说是一种格列美脲水凝胶剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 格列美脲（Glimepiride）化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，是第三代磺酰脲类并能与胰岛素合用的口服降糖药，其降糖机制是通过促进胰腺β-细胞释放胰岛素，并抑制肝葡萄糖的合成，与同类其他类的降糖药物相比，具有起效快、作用强、持续时间长以及剂量小等优点。

[0003] 目前，市场上格列美脲的剂型主要是以片剂、分散片、滴丸、胶囊等为主的口服剂型。如CN103893143A公开了一种格列美脲口服片剂，其组分为：格列美脲2%、抗氧化剂 0.01～0.03%、致酸剂 0.3～1.0%、填充剂70～90%、崩解剂5～10%、粘合剂0.5～2.5%、润滑剂0.5～1.0%、助流剂0.5～1.0%；该片剂可以在控制水分的条件下，协同采用成膜性材料作为粘合剂，获得了更好的稳定效果，并极大的降低了抗氧化剂、致酸剂的用量，确保了产品的安全。又如CN104173308A公开了一种格列美脲滴丸，滴丸中含共聚维酮、海藻酸钙铵及聚氧乙烯硬脂酸酯；该滴丸具有溶出度高、稳定性好、制备工艺简单、毒副作用相对小等优点。然而上述的格列美脲口服剂型均存在以下问题：1、肝脏首过效应及胃肠道影响明显，药品生物利用度不高；口服格列美脲血药浓度波动太大，对终身服药的患者而言，不良反应明显；2、口服制剂均需用水送服，尤其对于那些难以口服用药的患者，长期服药就会存在很大痛苦；3、片剂和胶囊剂规格和剂量固定，患者症状轻重和服药量不容易把握和控制。因此，研制一种理想剂型，能够持久发挥药效，并同时能够避免现有剂型用药给患者带来的诸多缺陷，是当前行业亟待解决的问题，也是广大糖尿病患者、特别是2型糖尿病患者期待的福音。

发明内容

[0004] 本发明的目的就是提供一种格列美脲水凝胶剂及其制备方法，以开拓一种格列美脲的新剂型，解决现格列美脲制剂口服药物溶出受限、药量不容易控制、生物相容性较差以及血药持久性差的问题。

[0005] 本发明的目的就是提供一种格列美脲水凝胶剂，包括以下重量百分比的组分：

[0006] 格列美脲 1.0 2.0%、葡甲胺 5.0 7.0%、氮酮 0.5 1.5%、油酸 0.5 1.5%、尼泊金~ ~ ~ ~乙酯 0.01 0.25%、EDTA-2Na 0.01 0.05%、甘油 10 15%、卡波姆 0.5 1.0%、三乙醇胺 1~ ~ ~ ~ ~
1.5%，其余是纯化水。

[0007] 本发明的组分重量百分比含量优选为：格列美脲 1.5 1.7%、葡甲胺 6.0 6.8%、氮~ ~酮 0.5 0.8 %、油酸 0.6 1.0%、尼泊金乙酯 0.01 0.2%、EDTA-2Na 0.01 0.05%、甘油 10~ ~ ~ ~ ~
12%、卡波姆 0.5 0.8%、三乙醇胺 1 1.3%，其余是纯化水。
~ ~

[0008] 所述格列美脲与葡甲胺的质量比优选1:4。

[0009] 本发明提供的所述格列美脲水凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：

[0010] （a）按照所述的重量百分比称取各组分；

[0011] （b）将格列美脲和葡甲胺溶于纯化水中，在60-90℃的水浴下加热使其溶解，得格列美脲助溶剂水溶液；

[0012] （c）在所述格列美脲助溶剂水溶液中依次加入氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA-2Na和甘油，搅拌均匀后，加入卡波姆，溶胀，最后加入三乙醇胺，搅拌均匀，得格列美脲水凝胶剂。

[0013] 水凝胶是以水为分散介质的凝胶，是一种在水中可以吸收并保持大量水分而又不溶解于水的三维网状材料，具有良好的溶胀性、透过性和粘合性，可承载并控制药物释放；同时水凝胶柔软类似生物体组织，与皮肤具有良好的组织相容性，利于药物的吸收；水凝胶还可以维持稳定，降低药物毒性和副作用，提高疗效并减少给药次数，所以，水凝胶是许多药物经皮给药的良好载体。事实上，行业内的学者也曾多次研究将格列美脲制成水凝胶剂，如一种方法是按照行业内最常规的方法将格列美脲直接加入到水凝胶基质中，混合均匀制成水凝胶剂，但是，所制的水凝胶剂的透皮渗透量几乎为零，根本无法使用；又如，也有学者为增加其药物的透皮性将其制备为格列美脲微乳水凝胶，其组分包括格列美脲、油酸、吐温-80、，丙二醇、氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA-2Na、甘油、卡波姆、三乙醇胺和纯化水，并通过将格列美脲溶于微乳液中，得格列美脲微乳液，在所述格列美脲微乳液中依次加入氮酮、油酸、尼泊金乙酯、EDTA-2Na和甘油，搅拌均匀后，加入卡波姆，溶胀，最后加入三乙醇胺，搅拌均匀，得到格列美脲微乳水凝胶剂；该水凝胶剂虽然较普通水凝胶剂的透皮渗透量有一定程度的提高，但是，其仍然不能满足实际使用的需求。可见，由于格列美脲水溶性很差，导致现有技术制成的水凝胶剂用药时透皮吸收不好，药物溶出受限，血药持久性较差，所以到目前为止，还没一例有关经皮肤给药的格列美脲水凝胶剂的报道。而本申请的发明人正是通过大量的实验研究，选用了特定辅料、选择了特定的组分比例，研发了适当的加工制备方法，终于成功研制了药效持久、生物相容性好、透皮吸收性好的格列美脲水凝胶剂。而且通过实验证明，本发明所制备的格列美脲水凝胶剂具有很强的皮肤透过性和持久的血药浓度，以及很高的生物利用度，该剂型避免了肝脏首过效应以及对胃肠道的影响，减少了不良反应的发生概率，并可根据患病轻重程度选择所需药物的剂量和覆盖面积大小，毒副作用小，使用及携带方便，药性稳定，适于工业生产及医药领域的推广应用。

[0014] 本发明提供的格林美脲水凝胶剂与现有格林美脲的普通制剂相比，具有以下几个突出优点：

[0015] 1、药物溶出度高、血药浓度持久：对于长期需要服药的糖尿病患者，药物溶出度和持久稳定的药效性能对患者降糖控糖无疑是非常重要的。对于固体口服制剂来说，其药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度较为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就存在很大影响，而对于舌下喷雾制剂来说，由于药理作用剧烈，见效快，但药效持久性差，这就造成患者的血糖波动较大，必须依靠频繁使用才能控制病情，这不仅对患者身体刺激较强，而且长期使用其经济负担较大；而本发明恰恰克服了以上两种剂型的缺陷，其药物溶出度高、血药浓度持久远远优于以上所述的两种剂型。

[0016] 2、药量控制性好：由于本发明采用皮肤外用给药，所以患者可根据患病轻重程度选择所需凝胶的剂量和覆盖面积大小，尤其对于2型糖尿病患者，其优越性远远大于现有剂型。

[0017] 3、毒副作用小、方便使用：对于长期需要服药的糖尿病患者来说，毒副作用不可小觑，而本发明所提供的剂型直接涂抹于皮肤即可达到降糖疗效，这就避免了肝脏首过效应以及对胃肠道的影响，其对身体的毒副作用远远小于口服制剂，而且也无口服用药的痛苦。

[0018] 本发明提供的处方科学，工艺合理，制得的格列美脲水凝胶剂不仅具有质地均匀细腻、无油腻感、粘附力强、涂布性能好、易清洗、保湿性及稳定性好等特点，而且皮肤渗透性好、生物相容性好、药效持久性强、用量易于控制、毒副作用小、经济负担轻、用药无痛苦，适用于广大糖尿病患者长期使用，尤其适用于2型糖尿病患者长期使用。

[0019] 本发明所提供的格列美脲水凝胶剂是一种经皮给药制剂，是主要针对广大糖尿病患者、尤其是2型糖尿病患者使用的皮肤外用药。其用法为：将本发明所制备的水凝胶剂涂抹于患者的手臂处即可，其用量根据病情轻重而定，普通糖尿病患者一般建议计量为6-8 mg/次（以格列美脲的有效成分计），每日1～2次，以医嘱为准。

附图说明

[0020] 图1为本发明制备的格列美脲水凝胶剂及对比例的透皮吸收曲线。

[0021] 图2为本发明制备的格列美脲水凝胶剂在兔子体内的血浆浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0022] 下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

[0023] 实施例1

[0024] 称取格列美脲100 mg，葡甲胺助溶剂400 mg，用5 g纯化水在80℃的水浴下加热溶解，搅拌放冷，得到20 mg/ml的格列美脲助溶剂水溶液；向该溶液中分别加入0.0456g的氮酮和0.0446g的油酸，磁力搅拌均匀后，依次加入10%(g/mL)的尼泊金乙酯的乙醇溶液(含0.01g尼泊金乙酯)、0.001g EDTA-2Na以及0.652g甘油，搅拌均匀后，呈澄清溶液，加入50mg卡波姆，磁力搅拌，使其充分溶胀形成凝胶后，加入0.0672g三乙醇胺，搅拌过夜，即得透明格列美脲降糖水凝胶剂。

[0025] 实施例2

[0026] 称取格列美脲125mg，葡甲胺助溶剂500mg，用5.04 g纯化水在90℃的水浴下加热溶解，搅拌放冷，得到格列美脲助溶剂水溶液；向该溶液中分别加入0.107g 的氮酮和0.107g的油酸，磁力搅拌均匀后，依次加入8%(g/mL)尼泊金乙酯的乙醇溶液(含0.018g尼泊金乙酯)、0.0018g EDTA-2Na以及1.071g甘油，搅拌均匀后，呈澄清溶液，加入71.4mg卡波姆，磁力搅拌，使其充分溶胀形成凝胶后，加入0.1071g三乙醇胺，搅拌过夜，即得透明格列美脲降糖水凝胶剂。

[0027] 实施例3

[0028] 称取格列美脲75mg，葡甲胺助溶剂300mg，用4.87 g纯化水在60℃的水浴下加热溶解，搅拌放冷，得到格列美脲助溶剂水溶液；向该溶液中分别加入0.03g 的氮酮和0.03g的油酸，磁力搅拌均匀后，依次加入5%(g/mL)尼泊金乙酯的乙醇溶液(含0.0006g尼泊金乙酯)、0.061mg EDTA-2Na以及0.60g甘油，搅拌均匀后，呈澄清溶液，加入30mg卡波姆，磁力搅拌，使其充分溶胀形成凝胶后，加入0.060g三乙醇胺，搅拌过夜，即得透明格列美脲降糖水凝胶剂。

[0029] 实施例4

[0030] 称取格列美脲85mg，葡甲胺助溶剂510mg，用6.45g纯化水在70℃的水浴下加热溶解，搅拌放冷，得到格列美脲助溶剂水溶液；向该溶液中分别加入0.085g 的氮酮和0.0765g的油酸，磁力搅拌均匀后，依次加入8%(g/mL)尼泊金乙酯的乙醇溶液(含0.0085g尼泊金乙酯)、0.0026g EDTA-2Na以及1.105g甘油，搅拌均匀后，呈澄清溶液，加入68mg卡波姆，磁力搅拌，使其充分溶胀形成凝胶后，加入0.111g三乙醇胺，搅拌过夜，即得透明格列美脲降糖水凝胶剂。

[0031] 实施例5

[0032] 称取格列美脲100 mg，葡甲胺助溶剂350 mg，用3.74g纯化水在70℃的水浴下加热溶解，搅拌放冷，得到格列美脲助溶剂水溶液；向该溶液中分别加入0.030g 的氮酮和0.075g的油酸，磁力搅拌均匀后，依次加入8%(g/mL)尼泊金乙酯的乙醇溶液(含0.008g尼泊金乙酯)、0.0015g EDTA-2Na以及0.6g甘油，搅拌均匀后，呈澄清溶液，加入40mg卡波姆，磁力搅拌，使其充分溶胀形成凝胶后，加入0.060g三乙醇胺，搅拌过夜，即得透明格列美脲降糖水凝胶剂。

[0033] 对比例1

[0034] 取格列美脲30 mg，油酸2.5g，吐温-80和丙二醇各15g，加入蒸馏水至50mL，得到格列美脲微乳液；精密称取该溶液5g，向该溶液中分别加入0.0456g的氮酮和0.0446g的油酸，磁力搅拌均匀后，依次加入10% (g/mL)的尼泊金乙酯的乙醇溶液(含0.01g尼泊金乙酯)、0.001g EDTA-2Na以及0.652g甘油，搅拌均匀后，呈澄清溶液，加入50mg卡波姆，磁力搅拌，使其充分溶胀形成凝胶后，加入0.0672g三乙醇胺，搅拌过夜，即得格列美脲微乳水凝胶剂。

[0035] 实施例6 本发明制备的格列美脲水凝胶剂的透皮性能及药效稳定性考察[0036] 我们用实施例1制备的格列美脲水凝胶剂分别进行了小鼠体外透皮吸收实验和兔子体内药代实验。

[0037] （1）小鼠体外透皮吸收实验：

[0038] 昆明种小鼠40只，实施例组和对比例组各20只，雌雄各半，体重为25 g±2 g。

[0039] 将昆明种小鼠的背部毛用电动剃须刀剃干净，再用脱毛膏处理除去小细毛，然后将小鼠恢复24 h，保证无任何器械伤痕、脱毛膏烧伤现象，即皮肤完整健康无损。实验开始，将小鼠断颈处死，立即剪取背部皮肤，仔细剥离皮下脂肪层和结缔组织，用生理盐水冲洗干净，置于生理盐水中备用。

[0040] 采用Franz立式双室扩散池作渗透装置进行该实验。该实验设备结构合理，恒温水浴，磁力均匀搅拌。通过动物皮缓慢渗透，客观地再现了本发明水凝胶剂渗透的速度和程度的药理过程。该方法按照该试验仪使用说明书说明的条件进行，该实验实施方便易行，测定的数据准确。

[0041] 将处理好的离体鼠皮固定在扩散池和接收池之间，使角质层面向扩散池，真皮一侧与接受液接触，注意结合要紧密，不能有气泡。扩散池有效透过面积为2.69cm²，以乙醇、聚乙二醇、生理盐水（v:v:v,5:2:3）混合液作为接收液，接收池体积为13.0ml。分别精密称取5g格列美脲微乳水凝胶和格列美脲水凝胶，涂于小鼠皮肤表面，水浴温度控制在32±0.5℃，搅拌器以转速300 r/min恒速转动。分别于0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h、36 h、48 h从接收池取出全部接收液，并及时补充等量32±0.5℃相同接收液。将所取接收液于5000r/min离心10min，20微升定量阀进样，测定含量，计算单位面积累积渗透量Q，以Q的平均值对t作图，两种水凝胶的结果如下图。

[0042] 其中实施例1中由所述接收液中格列美脲含量，按照下面公式计算格列美脲水凝胶的透皮渗透量Qt、单位面积累积渗透量Q和透皮吸收百分率（W%）：

[0043] Qt=∑Cn*V；

[0044] Q=Qt/A；

[0045] W%=Qt*100/m，

[0046] 式中：Cn为第n次取样的浓度，V代表接收池的体积，A为扩散池有效透过面积，m为所称取水凝胶中格列美脲的含量。以Q的平均值对t作图，其结果见图1。根据图1，以Q对t进行线性回归，得到格列美脲凝胶剂的直线方程为：

[0047] Q=124.39 t-380.56，R=0.9896，表明格列美脲水凝胶是以零级动力学透过皮肤，渗透速率为124.39 ug*cm-2*h-1，48h单位面积累积渗透量为5590.16 ug*cm-2，透皮吸收百分率达到27.24%。

[0048] （2）兔子体内药代实验：

[0049] 家兔12只，雌雄各半，体重1.5～2.0kg。

[0050] 将制备好的格列美脲凝胶剂于家兔背部均匀涂抹，涂抹面积为：5*5cm2，所涂抹的实施例1制备的水凝胶剂约3.0 g，给药剂量约47 mg。分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h和48h对家兔进行耳缘静脉取血，处理样品后，20ul定量阀进样测定其血浆药物浓度，以时间为横坐标、血浆药物浓度的平均值为纵坐标绘制格列美脲的血浆药物浓度—时间曲线，结果见图2。根据图2，0.5h时，血药浓度达到0.8451ug/ml；12h时，血药浓度达到最大值，即9.68ug/ml；48h时，血药浓度仍能达到1.5ug/ml。这充分说明本发明制备的格列美脲水凝胶剂不仅能使血药浓度快速达到检测水平，而且能达到较高血药浓度，并且药物释放持续时间长。