阿可拉定口服制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种阿可拉定口服制剂，该制剂包含阿可拉定、植物油和助悬剂，并且所述的口服制剂为混悬剂或软胶囊剂。本发明还涉及一种阿可拉定口服制剂的制备方法。本发明的阿可拉定口服制剂保存期长，稳定性高，同时具有很好的生物利用度。

权利要求

1.一种阿可拉定口服制剂，其特征在于，所述口服制剂含有以重量份计，1份阿可拉定、

3份植物油和0.08份助悬剂，并且所述口服制剂中50％阿可拉定的粒径分布在90μm以下，并且所述的植物油选自橄榄油、精制玉米油和大豆油中的一种，所述的助悬剂为蜂蜡。

2.一种制备权利要求1阿可拉定口服制剂的方法，其特征在于，该方法包括:将磨细的阿可拉定加到植物油和助悬剂的热混合液中，混合均匀。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还将混合均匀的混合液加入到软胶囊中，制成阿可拉定软胶囊剂。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述软胶囊的胶囊壳是通过以下方式制备而成：a.称取质量比为1：0.3-0.6：0.8-1.2的明胶、甘油和水；

b.将明胶、甘油和水，在70-90℃混合均匀，冷却后得到所述的胶囊壳。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述热混合液的混合温度为60-90℃。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的热混合液通过胶体磨混合均匀。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤b中的混合和冷却都是在真空条件下进行的。

说明书

阿可拉定口服制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种阿可拉定口服制剂，该制剂的制备方法，属于医药领域。

背景技术

[0002] 阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(I)所示：

[0003]

[0004] 在申请号为200780039276.9的中国专利申请中提到了阿可拉定在制备异常细胞增殖，特别是癌症药物中的用途。在申请号为03129242.9的中国专利中提出了阿可拉定在制备选择性雌激素受体调节剂中的应用。但是，阿可拉定这种药物活性成分具有水中溶解性差，口服给药生物利用度非常低的缺陷，因此，需要制备一种能够明显提高阿可拉定生物利用度的口服制剂。

[0005] 为了克服以上缺陷，在申请号为200910025047.2的中国专利中公开了一种淫羊藿苷元脂质体的口服制剂，其质量组成为大豆卵磷脂50％-85％，胆固醇10-35％，淫羊藿苷元2-25％，并且其表面为磷脂双分子层，双分子层外部的亲水基团形成一个亲水的帽冠，双分子层内部的亲水基团构成一内水相，双分子层间的疏水基团构成一疏水区域，淫羊藿苷元包埋在脂质体的磷脂双层间，然而在实践中，以上制剂的成本高，不适于大规模生产。

[0006] 在申请号为200910184281.X的中国专利申请中公开了一种含有淫羊藿苷元的药物组合物，该药物组合物包括淫羊藿苷元和磷脂，两者的质量比为1∶0.5-5。经过研究，发现这种剂型的生物利用度低。

[0007] 因此，需要一种阿可拉定口服制剂，该口服制剂能够提高阿可拉定的生物利用度，并且生产成本低，适用于工业生产。

发明内容

[0008] 本发明的一个目的是提供一种阿可拉定口服制剂，该口服制剂克服了现有的阿可拉定口服制剂生物利用度低，生产成本高，规模化生产程度低，稳定性差的缺陷。

[0009] 本发明的另一目的是提供本发明阿可拉定口服制剂的制备方法。

[0010] 本发明一方面提供了一种阿可拉定口服制剂，该制剂包含阿可拉定、植物油和助悬剂，并且所述的口服制剂为内容物为混悬液的软胶囊剂。

[0011] 优选地，所述口服制剂含有以重量份计，1份阿可拉定、2-5份植 物油和0.05-0.07份助悬剂。

[0012] 优选地，所述口服制剂含有以重量份计，1份阿可拉定、3份植物油和0.08份助悬剂。

[0013] 优选地，所述口服制剂中50％阿可拉定的粒度在90μm以下。

[0014] 优选地，所述的植物油选自橄榄油、蓖麻油、精制玉米油、花生油和大豆油中的一种。

[0015] 优选地，所述的助悬剂为蜂蜡。

[0016] 本发明另一方面还提供了一种制备本发明阿可拉定口服制剂的方法，该方法包括：将磨细的阿可拉定加到植物油和助悬剂的热混合液中，混合均匀。

[0017] 优选地，还将混合均匀的混合液加入到软胶囊中，制成阿可拉定软胶囊剂。

[0018] 优选地，所述软胶囊的胶囊壳是通过以下方式制备而成：

[0019] a.称取质量比为1∶0.3-0.6∶0.8-1.2的明胶、甘油和水；

[0020] b.将明胶、甘油和水，在70-90℃混合均匀，冷却后得到所述的胶囊壳。

[0021] 优选地，所述热混合液的混合温度为60-90℃。

[0022] 优选地，所述的热混合液通过胶体磨混合均匀。

[0023] 优选地，步骤b中的混合和冷却是在真空条件下进行的。

[0024] 本发明的效果在于，本发明克服了现有的阿可拉定口服制剂成本高，不利于大规模工业生产的缺陷，本发明的阿可拉定口服制剂生产 成本低，适于大规模的工业生产。同时本发明的阿可拉定口服制剂生物利用度高，在酸性、碱性、光照以及氧化实验中都表现除了良好的稳定性。

附图说明

[0025] 图1表示大鼠服用橄榄油和羧甲基纤维素钠的阿可拉定混悬剂后，大鼠血药浓度随着时间的变化图。

[0026] 图2表示阿可拉定胶囊的酸分解实验得到的高效液相色谱图。

[0027] 图3表示阿可拉定胶囊的碱分解实验得到的高效液相色谱图。

[0028] 图4表示阿可拉定胶囊的热分解实验得到的高效液相色谱图。

[0029] 图5表示阿可拉定胶囊的光照分解实验得到的高效液相色谱图。

[0030] 图6表示阿可拉定胶囊的氧化分解实验得到的高效液相色谱图。

[0031] 图7表示阿可拉定胶囊制剂制备的工艺流程图。

具体实施方式

[0032] 以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明，不用于限制本发明，在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。

[0033] 除非另外说明，本文中的术语“助悬剂”指的是添加在阿可拉定口服制剂中，能增加阿可拉定分散介质的黏度以降低其微粒的沉降速度，从而形成稳定口服制剂的一种原料。

[0034] 除非另外说明，本文中的术语“混悬剂”指的是阿可拉定固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的液体制剂。

[0035] 除非另外说明，本文中的术语“软胶囊剂”指的是将药液密封在软胶囊材料中形成的剂型。

[0036] 除非另外说明，本文中的术语“粒径分布”指的是不同粒径的粒子所占的比例。

[0037] 实施例1

[0038] 阿可拉定的制备

[0039] 阿可拉定又名淫羊藿素，是从中药淫羊藿中提取分离得到的。

[0040] 在公开号为CN101302548的专利中公开了淫羊藿素的制备方法。该方法以淫羊藿苷为原料，以β-葡萄糖苷酶进行水解，水解产物离心得到的沉淀用丙酮溶解，离心过滤得到上清液。再将离心得到的上清液用水进行重结晶，得到淫羊藿素纯品，淫羊藿素纯品呈黄色粉末状晶体。本发明中的淫羊藿苷购自陕西嘉禾植物化工有限责任公司公司，纯度90％。

[0041] 实施例2

[0042] 生物利用度的考察

[0043] 1.以CMC为辅料的阿可拉定混悬剂生物利用度的考察

[0044] 1.1实验方法：以比格狗为实验对象，将阿可拉定、羧甲基纤维素钠(简称CMC)和水制成混悬剂。实验组1：混悬剂中的阿可拉定含量10mg/kg，CMC含量0.5g/ml；实验组2：混悬剂中的阿可拉定含量100mg/kg，CMC含量0.5g/ml；向比格狗给予混悬剂。

[0045] 1.2实验结果：在24小时的研究时间内，实验组1和实验组2均 未在血液中检测到样品。

[0046] 2.以植物油为辅料的阿可拉定混悬剂生物利用度的考察

[0047] 2.1实验方法：36只大鼠，雌雄兼有，分成4组，每组9只动物。第一组为CMC组：该组混悬剂的制备同1.1实验方法；第二组为橄榄油组：将阿可拉定分散于橄榄油中制成混悬剂；第三组为精制玉米油组：将阿可拉定分散于精制玉米油中制成混悬剂；第四组为大豆油组：将阿可拉定分散于大豆油中制成混悬剂。以上四组混悬剂中阿可拉定的含量为40mg/kg。每组的9只动物再分成3组，每组3只，间隔取血。大鼠禁食过夜后开始试验。

[0048] 2.2给药方法：

[0049] 第一组实验：大鼠9只，雌雄兼有，灌胃给予阿可拉定CMC混悬剂，给药量180mg混悬剂/kg体重，于服药前及服药后30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时和48小时眼眶取血1.5ml，20ul肝素抗凝，分离血浆，酸性条件下加入20μl浓度为25％的酶，37℃反应1小时后提取测定。

[0050] 第二组实验：大鼠9只，雌雄兼有，灌胃给予阿可拉定橄榄油混悬剂，剂量180mg混悬剂/kg体重，于服药前及服药后30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时和48小时眼眶取血1.5ml，20ul肝素抗凝，分离血浆，酸性条件下加入20μl浓度为25％的酶，37℃反应1小时后提取测定。

[0051] 第三组实验：大鼠9只，雌雄兼有，灌胃给予阿可拉定精制玉米 油混悬剂，剂量180mg混悬剂/kg体重，于服药前及服药后30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时和48小时眼眶取血1.5ml，20ul肝素抗凝，分离血浆，酸性条件下加入20μl浓度为25％的酶，37℃反应1小时后提取测定。

[0052] 第四组实验：大鼠9只，雌雄兼有，灌胃给予阿可拉定大豆油混悬剂，剂量180mg混悬剂/kg体重，于服药前及服药后30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时和48小时眼眶取血1.5ml，20ul肝素抗凝，分离血浆，酸性条件下加入20μl浓度为25％的酶，37℃反应1小时后提取测定。

[0053] 3.实验结果

[0054] a)第一组：口服40mg/kg组，最大血药浓度Cmax为1.22±0.49μg/ml出峰时间Tpeak为1.33±0.58小时；最大峰面积AUC约为8.06±1.91小时·μg/ml。

[0055] b)第二组：口服40mg/kg组(橄榄油混悬)：Cmax约为5.02±1.59μg/ml；Tpeak3.00±0.67小时；AUC约为37.37±20.33小时·μg/ml。见图1。

[0056] 第三组和第四组的最大血药浓度，出峰时间，以及最大峰面积都与第二组非常接近。

[0057] 结论：从以上实验结果来看，第二组、第三组和第四组植物油辅料的混悬剂的生物利用度之间非常接近，并且生物利用度远大于第一组CMC组，因此采用植物油辅料作为混悬剂辅料，进行进一步的考 察。

[0058] 实施例3

[0059] 阿可拉定内容物的考察

[0060] 阿可拉定微粒的制备

[0061] 因为阿可拉定本身为黄色粉末状晶体，在油状基质中容易产生沉降。因此需要进行研磨，找到一个适合的阿可拉定的粒度。

[0062] 以筛子的孔数计，对阿可拉定的粒度进行筛选评价。分别将研磨的阿可拉定过80目、100目、110目、170目、180目、200目和250目筛，将研磨后的阿可拉定分散在玉米油基质中，结果表明过80目、100目和110目筛的阿可拉定微粒在2小时之内均发生沉降。过170、180、200目和250目筛的沉降时间可以延长到5小时。因此选择将阿可拉定至少研磨粒度要过170目筛，经检测50％磨细的阿可拉定的粒度小于90μm，将研磨前后的样品进行了有关物质、含量、粉末x-射线衍射检查，有关物质和含量未见明显变化，并且微粒化过程中晶型未见明显改变。

[0063] 阿可拉定处方的筛选

[0064] 根据实施例2的结论采用植物油辅料混悬给药，阿可拉定的生物利用度得到很大的提高，并且由于植物油之间的密度非常接近，因此选用有药用标准的玉米油为代表，进行阿可拉定处方的筛选。

[0065] 结果表明：未微粒化的阿可拉定微粒在基质中2个小时就产生沉降，微粒化沉降时间延长至5小时，并且为提高混悬性在处方中加入助悬剂蜂蜡，蜂蜡的含量以阿可拉定和玉米油混合制剂的总重量计。

[0066] 阿可拉定的玉米油混悬剂筛选处方如下：

[0067] 表1阿可拉定的处方筛选

[0068]  处方1 处方2 处方3 处方4
阿可拉定 5g 5g 5g 5g
玉米油 40g 30g 25g 15g
蜂蜡 0.5％ 0.8％ 1％ 2％

[0069] 将阿可拉定按照处方1-4制成混悬剂，分别置于10ml西林瓶中，在25℃±1℃、4℃±1℃条件下放置，3、5、10、15天取样。以外观、沉降为指标筛选处方，评价结果见下表。

[0070] 表2阿可拉定的筛选处方评价结果

[0071]

[0072] 评价：处方1-3：三个处方在3-15天放置均出现沉降快，外观没变化。处方4：沉降，外观都十分良好。

[0073] 在以上试验的基础上，再将处方3、4进行装软胶囊，看沉降，外观，崩解、成型在软胶囊中，于25±1℃、4±1℃条件下，放置15天(3、5、10、15天)取样以外观、沉降、成型、崩解时限为指标筛选处方，结果见下表。

[0074] 表3对处方3和4进一步筛选结果

[0075]处方编号 3 4
外观 好 好
沉降(25℃) 好 好
沉降(4℃) 降 好
成型 好 好
崩解(min) 40 30

[0076] 评价：处方3放置10天4℃出现沉降，处方4放置15天没有沉降。依照此结果，将处方3和4定为口服制剂的处方，特别优选处方4。

[0077] 此外，处方3和4压成软胶囊的成形性，外观、崩解性均十分良好。

[0078] 主药与辅料相互作用的研究

[0079] 进一步对处方3和4进行了主药与辅料相互作用，取主药与按处方4配制的全辅料，以1∶3的比例进行混合，取1g分别置于三个敞口的称量瓶中，在强光(4500±5001X)、高温(60℃)、高湿(RH90％±5％)的条件放置10天测得有关物质和含量，测定结果见表4。

[0080] 表4主药和辅料相互作用的考察

[0081]

[0082]

[0083] 由表中数据可见，在强光、高温、高湿条件下放置10天，性状、含量、有关物质未见明显变化。说明辅料对主药不产生影响。处方3结果与处方4接近。

[0084] 实施例4

[0085] 阿可拉定胶囊制剂

[0086] 制剂方法

[0087] 1.样品的制备

[0088] 1.1取处方4的精制玉米油、蜂蜡加热到70℃溶解混合均匀备用；

[0089] 1.2将实施例3的阿可拉定微粒主药加到1.1混合均匀备用；

[0090] 1.3将上述样品过胶体磨3次，样品混合均匀细腻备用；

[0091] 1.4取样测试含量及有关物质，合格；

[0092] 1.5压制成软胶囊剂。

[0093] 2.胶囊皮的制备

[0094] 处方量：水、明胶、甘油1∶1∶0.35

[0095] 取处方量的水，加热80℃，搅拌下加入处方量的甘油，边加搅拌 混合均匀后，抽真空30分钟。

[0096] 排空，加入处方量明胶，边加搅拌胶混合均匀后，降温60℃下保真空度，保温3小时(65℃)备用。

[0097] 3.制剂方法

[0098] 制剂工艺流程如下：将精制玉米油和蜂蜡加热，在70℃搅拌溶解混合均匀，再向其中加入按实施例1方法得到的阿可拉定微粒，搅拌均匀，过胶体磨三遍，测内容物含量及有关物质，定重。

[0099] 将明胶、甘油和水加热溶解、抽真空30分钟，保温3小时，制成胶囊皮。通过压制法将内容物混合液密封于胶囊皮压制成200mg椭圆形软胶囊。

[0100] 4.阿可拉定软胶囊稳定性的考察

[0101] 4.1强光照射试验

[0102] 试验方法：将本品平铺于扁形称量瓶中，开盖，于光照度4500×±5001×的条件下放置，分别于5和10天取样，观察外观、有关物质 和含量的变化。试验结果见表5。

[0103] 表5阿可拉定软胶囊对强光的稳定性试验结果

[0104]

[0105] 试验结果：本品经光照10天，外观、性状、有关物质及含量与0天同批样品基本一致，说明本品对光稳定。

[0106] 4.2高温试验

[0107] 试验方法：将样品平铺于扁称量瓶中，置60℃恒温箱中，分别于5，10天取样，观察样品外观，测定有关物质和含量的变化，试验结果见表6。

[0108] 表6阿可拉定软胶囊60℃加热稳定性试验结果

[0109]

[0110]

[0111] 试验结果：经60℃加热10天，外观、性状、有关物质及含量与0天同批，样品基本一致，说明本品对热稳定。

[0112] 4.3相对湿度75％的影响因素试验：

[0113] 试验方法：将产品平铺于扁形称量瓶中，敞口放置在相对湿度75％±5％(含饱和NaCl水溶液)的干燥器内，分别于5、10天取样，观察样品外观，测定有关物质和含量的变化，测定结果见表7。

[0114] 表7阿可拉定软胶囊相对湿度75％的稳定性试验结果

[0115]

[0116] 试验结果，经相对湿度75％的放置10天增重3.59％，外观、性状、有关物质及含量与0天同批样品基本一致，说明本品对湿稳定。

[0117] 影响因素试验表明强光照射、高温、高湿度试验条件下本品稳定。

[0118] 4.4阿可拉定软胶囊有关物质的检查

[0119] 4.4.1流动相的选择

[0120] 色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填料；

[0121] 流动相：甲醇-四氢呋喃-0.1％磷酸水(35∶26∶39)；

[0122] 检测波长：373nm；

[0123] 流速1.0ml/min。

[0124] 4.4.2制剂处方及工艺的干扰试验

[0125] 称取处方辅料75mg，加甲醇超声溶解，定溶于50ml量瓶。取10μl进样，记录色谱图2，从图中可见辅料不干扰测定。领取制剂前后的阿可拉定样品进行有关物质检查，结果见表8。

[0126] 表8制剂有关物质的考察结果

[0127]规格 杂质总量(％) 单一杂质
制剂 0.565 ＜0.3％
原料 0.484 ＜0.3％

[0128] 试验结果表明，制剂工艺前后杂质个数不变，杂质总量略有升高，说明阿可拉定在制剂工艺中基本是稳定的。制剂与原料药有关物质检查，液相色谱条件一致。

[0129] 4.4.3阿可拉定在溶液中的稳定性

[0130] 表9阿可拉定软胶囊在流动相中的稳定性

[0131]放置时间(小时) 有关物质总量(％)
0 0.553
6 0.598
10 0.558

[0132]  24 0.571

[0133] 本品室温下放置24小时，有关物质基本未变，本品在溶液中稳定。

[0134] 4.4.4酸分解实验

[0135] 取阿可拉定软胶囊内容物100mg，置于50ml圆底烧瓶中，加甲醇40ml和5％盐酸1ml，加热60分钟，加10％NaOH溶液中和至pH7，移至50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，进样分析，分析结果见图2。在图2色谱图，酸分解实验结果可以看到保留时间在23.525分钟时的出峰为阿可拉定的出峰，峰面积达到98.131％，由此可见，经酸分解有关物质有少量增加，增加范围在允许的范围内。

[0136] 4.4.5碱分解实验

[0137] 取阿可拉定软胶囊内容物100mg，置于50ml圆底烧瓶瓶中，加甲醇40ml和5％NaOH溶液1ml，加热60分钟，加10％盐酸溶液中和至PH7，移置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，进样分析，分析结果见图3，从图3可见，保留时间在23.719分钟的为阿可拉定，峰面积为99.039％，因此，经碱分解有关物质有少量增加，增加范围在允许的范围内。

[0138] 4.4.6热分解实验

[0139] 取阿可拉定软胶囊内容物100mg，置于50ml圆底烧瓶瓶中，加甲醇40ml，水浴加热60分钟，放冷，移至50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，进样分析，本品热分解有关物质未有增加。

[0140] 4.4.7光照分解实验

[0141] 取阿可拉定软胶囊内容物置于紫外灯下照射8小时，精密称取 100mg，置于50ml量瓶中，加甲醇45ml超声处理30分钟，加甲醇稀释至刻度，进样10μl，进行分析。从图5可见，保留时间在23.349分钟的为阿可拉定，峰面积为99.393％，因此，经热分解有关物质有少量增加，增加范围在允许的范围内。

[0142] 4.4.8氧化分解实验

[0143] 取阿可拉定软胶囊内容物100mg，置于50ml圆底烧瓶瓶中，加甲醇40ml即双氧水2ml，100℃水浴回流60分钟，移至50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，进样10μl，进行分析。从图6可见，保留时间在23.387分钟的为阿可拉定，峰面积为99.066％，因此，经热分解有关物质有少量增加，增加范围在允许的范围。

[0144] 4.4.9崩解时限

[0145] 经过考察，阿可拉定软胶囊在60分钟内全部崩解。

[0146] 4.5.加速试验

[0147] 取处方4样品用聚乙烯瓶密封保存，密封遮光置于RH75％±5％(含饱和氯化钠水溶液)的干燥器中，置40℃恒温箱中，分别于1、2、3和6个月取样，观察样品外观，颜色反应及薄层鉴别、检查有关物质、干燥失重、测定含量的变化，结果见表10-13。

[0148] 表10阿可拉定软胶囊加速试验结果

[0149]

[0150]

[0151] 本品于40℃，75％相对湿度下放置6个月，外观、检查、鉴别及含量与0个月同批样品基本一致，说明本品40℃加速试验稳定。

[0152] 4.6.长期留样

[0153] 4.6.1试验方法

[0154] 将样品用聚乙烯瓶密封遮光置于25℃、RH60％±5％下，分别于0、3、6和9个月取样，观察样品外观，颜色反应及薄层鉴别、检查有关物质、干燥失重、测定含量的变化，结果见表11。

[0155] 表11阿可拉定软胶囊长期稳定性试验结果

[0156]

[0157]

[0158] 试验结果：长期留样9个月外观、检查和含量均没有变化。本品在25℃、RH60％±5％下稳定。

[0159] 5.结论

[0160] 通过试验证明本品吸湿性强，高温使胶皮变软，对光很稳定，故本品应置于阴凉干燥处保存；于40℃，75％相对湿度下加速试验6个月，外观、性状、有关物质、崩解时限和含量均没有变化，本品湿热加速试验稳定；长期留样9个月，外观、性状、崩解时限和含量均没有变化。因此阿可拉定软胶囊有效期为二年。

[0161] 此外，经检测，本发明的阿可拉定口服制剂稳定性好，满足要求。处方3经过以上试验，结果与处方4接近，都可以作为本发明的处方。