本发明涉及一种低成本的氯吡格雷游离碱的简捷制备方法。该方法是以(S)?邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料，于一锅内依次和丙烯酸甲酯进行N,N?二取代反应、固体甲醇钠分子内缩合反应、1,2?二卤代乙酸乙酯取代反应、氢硫酸盐巯基化反应、硫酸脱羧环化得到氯吡格雷游离碱。本发明采用一锅法制备氯吡格雷游离碱，不使用噻吩乙醇或其它噻吩衍生物等昂贵原料，原料价廉易得，反应流程简便，工艺安全环保，适于工业化生产。
（1）使(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯于溶剂中，在催化剂存在下和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应，得(S)-N,N-二（甲氧羰基乙基）邻氯苯甘酸甲酯（Ⅱ)；
（2）使(S)-N,N-二（甲氧羰基乙基）邻氯苯甘酸甲酯（Ⅱ）在固体甲醇钠存在下，于温度-
20~30℃条件下进行分子内缩合反应，固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1，得(S)-2-（3-甲氧羰基-4-氧代）哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯（Ⅲ）；
（3）使(S)-2-（3-甲氧羰基-4-氧代）哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯（Ⅲ）和1,2-二卤代乙基乙酸酯进行取代反应，反应温度0~50℃，生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-（2-卤代-2-乙酰氧基乙基）-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯（Ⅳ）；
所述1,2-二卤代乙基乙酸酯为1,2-二氯代乙基乙酸酯或1,2-二溴代乙基乙酸酯；
（4）(S)-2-[3-甲氧羰基-3-（2-卤代-2-乙酰氧基乙基）-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯（Ⅳ）和氢硫酸盐巯基化反应，反应温度为0~50℃，生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-（2-巯基-2-乙酰氧基乙基）-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯（Ⅴ）；
所述氢硫酸盐为硫氢化钠、硫氢化钾之一，或它们的含水结晶物；
（5）(S)-2-[3-甲氧羰基-3-（2-巯基-2-乙酰氧基乙基）-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯（Ⅴ）在pH值1-5酸性条件下，加热至30~70℃进行脱羧、成环反应，得到氯吡格雷游离碱（Ⅰ）：（Ⅰ）
2.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤（5）反应完成后，于50℃以下减压蒸馏回收溶剂，向残余物中加入甲醇和活性炭，加热回流，将其中少量羧酸杂质(S)-（+）-α-（2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-乙酸进一步甲酯化转化为相应的甲酯，即氯吡格雷游离碱，趁热过滤，滤液脱除甲醇后，冷却结晶，得到白色氯吡格雷游离碱（Ⅰ）。
3.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (1)中，所述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与丙烯酸甲酯的摩尔比为1：（2.0-2.5），所述溶剂和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为(3-15):1；所述催化剂用量占(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯质量的0.2-5%wt。
5.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (1)中，所述N,N-二取代反应温度为0~40℃，反应时间为2-12小时。
6.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (1)中，所述N,N-二取代反应温度为10~20℃，反应时间为3-6小时。
7.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (2)中，所述固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为（1.0-1.5）：1；所述分子内缩合反应温度-10~
8.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (3)中，所述1,2-二卤代乙基乙酸酯和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；反应温度为10~30℃。
9.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (4)中，所述氢硫酸盐和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述巯基化反应温度为10~30℃，反应时间为3-6小时。
10.如权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的制备方法，其特征在于步骤 (5)中，所述脱羧、成环反应温度为40~50℃，反应时间为3-5小时。
一种氯吡格雷游离碱的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种氯吡格雷游离碱的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
[0002] 氯吡格雷游离碱(Ⅰ)，化学名称为(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4-氢)-乙酸甲酯，是由法国SANOFI公司于1986年研制成功的一种抗血小板凝结剂药物，临床使用其硫酸氢盐，广泛用于治疗和预防心肌梗塞、动脉粥状硬化、急性冠脉综合征等心血管类疾病，以及预防术后冠脉狭窄和血栓性并发症。相比于同类抗血小板药物，氯吡格雷硫酸氢盐(简称氯吡格雷)具有疗效好、不良反应少、治疗费用低等优点，上市以来即成为重磅药物，其合成方法和晶型研究一直被广为关注。氯吡格雷硫酸氢盐有六种晶型，其理化性质、生物利用度和临床效果有较大差别，因只有Ⅰ型和II型不包含溶剂而用于临床使用。氯吡格雷游离碱于不同溶剂中，和硫酸成盐可以制备氯吡格雷硫酸氢盐的Ⅰ型或II型，也可以在适当条件下进行Ⅰ型和II型的转换，故氯吡格雷游离碱的合成至关重要。
[0003] 现有报道的氯吡格雷游离碱的合成方法主要为以下两种，EP0465358和US4847265(化学反应路线1)使用(±)-邻氯扁桃酸为起始原料，甲酯化得到(±)-邻氯扁桃酸甲酯，再氯代得到(±)-α-氯-(2-氯苯基)乙酸甲酯，后者再与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶经由SN2取代反应生成(±)-氯吡格雷，然后采用(-)-樟脑磺酸于丙酮拆分得到(S)-氯吡格雷。
[0004]
[0005] EP466569和WO199851681(化学反应路线2)先由(±)-邻氯苯甘氨酸拆分得到(S)-邻氯苯甘氨酸，后者甲酯化得到(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，再与2-(2-噻吩基)乙醇对苯磺酸酯发生SN2取代反应成胺，最后与多聚甲醛-甲酸加热回流关环，制备(S)-氯吡格雷。
[0006]
[0007] 反应路线1所用4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶价格高，并且(-)-樟脑磺酸拆分后残余大量(R)-氯吡格雷，使得(S)-氯吡格雷成本高。反应路线2所用原料相对便宜，拆分操作在起初步骤进行，和反应路线1相比具有明显优势，目前普遍使用反应路线2，但是该路线2仍然用价格较高的2-(2-噻吩基)乙醇对苯磺酸酯，而2-(2-噻吩基)乙醇对苯磺酸酯的制备较为繁琐，一般是由噻吩溴代制备2-溴噻吩，2-溴噻吩格氏化、和环氧乙烷反应制备2-噻吩乙醇，然后和对甲苯磺酰氯磺酰化反应制备而得。反应路线长，成本相对较高；另一方面，该反应产生废水量大，环保性差，难以适应绿色生产要求。
[0008] 尽管目前氯吡格雷游离碱及Ⅰ型的专利保护期已过，但是因氯吡格雷生产成本居高不下，仍然不能更好地被广泛使用。因氯吡格雷价格高，多数进行动脉搭桥术或动脉支架的患者无法负担术后长期服药治疗，无法有效避免血液凝结产生新梗塞，心源性猝死发生率仍然很高。故此，寻求一种简便环保、低成本的氯吡格雷生产方法，对于满足工业环保要求和推广氯吡格雷的使用具有重要意义。
发明内容
[0009] 针对现有技术的不足，本发明提供一种流程简捷、低成本、安全环保的氯吡格雷游离碱的制备方法。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011] 一种氯吡格雷游离碱的制备方法，包括如下步骤：
[0012] (1)使(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯于溶剂中，在催化剂存在下和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应，得(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(II)；
[0013]
[0014] 所述催化剂为哌啶、吗啉、吡啶或三正丁胺，优选哌啶；
[0015] (2)使(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(II)在固体甲醇钠存在下，于温度-20～30℃条件下进行分子内缩合反应，固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1，得(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(III)；
[0016]
[0017] (3)使(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(III)和1,2-二卤代乙基乙酸酯进行取代反应，反应温度0～50℃，生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(IV)；
[0018]
[0019] 式IV中，X＝Cl或Br；
[0020] 所述1,2-二卤代乙基乙酸酯为1,2-二氯代乙基乙酸酯或1,2-二溴代乙基乙酸酯；
[0021] (4)(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(IV)和氢硫酸盐巯基化反应，反应温度为0～50℃，生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)；
[0022]
[0023] 所述氢硫酸盐为硫氢化钠、硫氢化钾之一，或它们的含水结晶物；
[0024] (5)(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)在pH值1-5酸性条件下，加热至30～70℃进行脱羧、成环反应，得到氯吡格雷游离碱(Ⅰ)：
[0025]
[0026] 以上步骤(1)-(5)一锅法完成。
[0027] 利用“一锅法”制备的氯吡格雷硫酸氢盐，可进一步的进行后处理。本发明提供优选的氯吡格雷硫酸氢盐产物后处理方法，步骤如下：
[0028] 步骤(5)反应完成后，于50℃以下减压蒸馏回收溶剂，向残余物中加入甲醇和活性炭，加热回流，将其中少量羧酸杂质(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4-氢)-乙酸进一步甲酯化转化为相应的甲酯，即氯吡格雷游离碱，趁热过滤，滤液脱除甲醇后，冷却结晶，得到白色氯吡格雷游离碱(Ⅰ)。
[0029] 根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：
[0030] 步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；尤其优选：四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
[0031] 步骤(1)中，所述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与丙烯酸甲酯的摩尔比为1：(2.0-2.5)，进一步优选1：(2.0-2.2)；所述溶剂和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为(3-15):1；优选(4-8)：1。
[0032] 步骤(1)中，所述催化剂用量占(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯质量的0.2-5％wt.。
[0033] 步骤(1)中，所述N,N-二取代反应温度为0～40℃，反应时间为2-12小时；进一步优选10～20℃，反应时间为3-6小时。
[0034] 步骤(2)中，所述固体甲醇钠和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-1.5)：1；所述分子内缩合反应时间为1-12小时；进一步优选温度-10～10℃，反应时间为2-6小时。
[0035] 步骤(3)中，所述1,2-二卤代乙基乙酸酯和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选(1.0-1.5)：1；所述取代反应时间为2-10小时；进一步优选反应温度为10～30℃；反应时间为4-7小时。
[0036] 步骤(4)中，所述氢硫酸盐和(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选(1.0-1.5)：1；所述巯基化反应时间为2-12小时；进一步优选反应温度为10～30℃，反应时间为3-6小时。
[0037] 步骤(5)中，所述酸性条件是pH值＝2-3；由质量百分数50-98％的硫酸、10-35％的盐酸或50-75％的磷酸调节，进一步优选质量百分数95-98％的硫酸。
[0038] 步骤(5)中，所述脱羧、环化反应时间为2-12小时；进一步优选脱羧、环化反应温度为40～50℃，反应时间为3-5小时。
[0039] 本发明的氯吡格雷游离碱的制备方法，以步骤(4)中所述氢硫酸盐用硫氢化钠为例，反应路线如下，其中X＝Cl或Br：
[0040]
[0041] 本发明的技术特点和优良效果：
[0042] 本发明利用手性原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料，和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应得到(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(II)，(S)-N,N-二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(II)在固体甲醇钠存在下分子内缩合得到(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(III)，(S)-2-(3-甲氧羰基-4-氧代)哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(III)和1,2-二卤代乙基乙酸酯取代反应生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-卤代-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(IV)、IV和氢硫酸盐巯基化生成(S)-2-[3-甲氧羰基-3-(2-巯基-2-乙酰氧基乙基)-4-氧代]哌啶基-2-邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)、最后化合物Ⅴ在酸性条件下脱羧成环得到氯吡格雷游离碱(Ⅰ)。
[0043] 本发明各步操作一锅法依次完成，反应流程简便，无废水废液排放，工艺安全环保。本发明所用原料均为一般工业品，来源广泛，价格便宜，并且不使用噻吩乙醇或其它噻吩衍生物等昂贵原料，有利于低成本制备氯吡格雷游离碱。本发明各步操作均简便可控，条件温和，反应选择性高，通过控制加料方式和优化后处理方法，所得氯吡格雷游离碱纯度高，可用于制备不同晶型的氯吡格雷硫酸氢盐，适于工业化生产。
具体实施方式
[0044] 以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
[0045] 实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
[0046] 实施例中所述的式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式Ⅴ化合物为前述反应路线3中相应标号结构式的化合物。
[0047] 实施例1：氯吡格雷游离碱(Ⅰ)的制备
[0048] 反应路线如前述反应路线3，其中步骤(3)的1,2-二卤代乙基乙酸酯选用1,2-二溴乙基乙酸酯，X＝Br，步骤(4)的氢硫酸盐选用九水硫氢化钠(NaHS·9H2O)。
[0049] 制备步骤如下：
[0050] 向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入120克四氢呋喃，20.0克(0.1摩尔)(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，0.1克哌啶，18.1克(0.21摩尔)丙烯酸甲酯，10-15℃搅拌反应4小时，得到式II化合物的溶液。然后，将式II化合物的溶液滴加至装有7克固体甲醇钠和50克干燥四氢呋喃的500毫升四口烧瓶中，该四口烧瓶接有搅拌、温度计、尾气吸收装置和滴液漏斗，尾气吸收用20％氢氧化钠水溶液；式II化合物的溶液滴加过程保持温度-15℃至-10℃之间，约3小时滴毕，此后，于0℃搅拌4小时，得到式III化合物；升温至5℃至10℃，滴加入32.0克(0.13摩尔)1,2-二溴乙基乙酸酯，约1小时滴毕，此后，升温至20℃搅拌5小时，得到式IV化合物；然后于10℃至20℃之间分次加入32.5克(0.15摩尔)九水硫氢化钠，约1小时加毕，此后，于20℃搅拌4小时，得到式Ⅴ化合物；再于20℃至25℃之间滴加2克98％硫酸，50℃反应4小时。最后，于50℃以下减压回收四氢呋喃，冷却至20℃，加入200克甲醇，1.0克活性炭，50℃反应3小时；趁热过滤，滤液蒸出150克甲醇后，冷却至10℃，过滤，得到氯吡格雷游离碱27.5克，收率85.7％(以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯计)，液相纯度99.3％。
[0051] 产品分析数据如下：
[0052] LC-MS液相质谱(正离子)m/z:322:324＝3:1(M+1)。
[0053] 1H NMR(频率400MHz，溶剂氘代氯仿)：2.92(多重峰，4H)，3.71(多重峰，2H),3.75(单峰，3H),4.96(单峰，1H),6.70(双峰，1H)，7.09(双峰，1H),7.25-7.35(多重峰，2H),7.45(双重峰，1H),7.75(双重峰，1H)。
[0054] 实施例2：氯吡格雷游离碱(Ⅰ)的制备
[0055] 如实施例1所述，所不同的是：以22.0克(0.14摩尔)1,2-二氯乙基乙酸酯代替实施例1的32.0克(0.13摩尔)1,2-二溴乙基乙酸酯，其余步骤同实施例1，得到氯吡格雷游离碱26.9克，收率83.8％(以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯计)，液相纯度99.1％。
[0056] 实施例3：氯吡格雷游离碱(Ⅰ)的制备
[0057] 向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，20.0克(0.1摩尔)(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，0.1克哌啶，18.1克(0.21摩尔)丙烯酸甲酯，8至10℃搅拌反应4小时，得到式II化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液，将该得到的溶液滴加至装有7克固体甲醇钠和50克N,N-二甲基甲酰胺的500毫升四口烧瓶中(同实施例1)，滴加过程保持-
