一种大环内酯杂质的制备方法

摘要

本发明涉及一种大环内酯杂质的制备方法，尤其涉及克拉霉素杂质D的制备方法，其包括：在非碱性溶剂中，克拉霉素与N-氟代双苯磺酰胺在低温下进行反应。本反应可在温和的条件下，经一步反应生成克拉霉素杂质D，然后通过重结晶即可得到纯度高于98％的克拉霉素杂质D，所得的克拉霉素杂质D可以作为克拉霉素质量研究中作为对照品使用。

权利要求

1.克拉霉素杂质D的制备方法，其包括：在非碱性溶剂中，克拉霉素与N氟代双苯磺酰胺在低温下进行反应，所述低温是指温度为-15℃至-10℃，所述N-氟代双苯磺酰胺相对于克拉霉素为1.0当量至1.5当量，所述克拉霉素杂质D其结构如式(II)所示

2.如权利要求1所述的制备方法，所述N-氟代双苯磺酰胺相对于克拉霉素为1.2当量。

3.如权利要求1所述的制备方法，所述N氟代双苯磺酰胺的加入方式，是先将N氟代双苯磺酰胺溶解在非碱性溶剂中形成溶液，然后将N-氟代双苯磺酰胺溶液缓慢滴入反应体系中。

4.如权利要求1所述的制备方法，所述非碱性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或其组合。

5.如权利要求1所述的制备方法，所述非碱性溶剂的体积相对于克拉霉素为3ml/g至

10ml/g。

6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，反应完毕之后，加入碳酸氢盐水溶液淬灭反应，然后分液、浓缩有机相得到克拉霉素杂质D粗品，然后以醇类溶剂作为结晶溶剂，通过重结晶纯化克拉霉素杂质D粗品，重结晶之后得到纯度高于98％的克拉霉素杂质D纯品。

说明书

一种大环内酯杂质的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体来说，本发明涉及一种大环内酯杂质的制备方法。

背景技术

[0002] 克拉霉素，其化学结构如式(I)所示，是第二代大环内酯的抗生素，对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有较强的抑制作用，是目前抗生素的主力品种，[0003]

[0004] 目前我国年产克拉霉素1000吨以上，是世界上克拉霉素原料药的主要生产国。每一批克拉霉素原料药的生产都需要按照药典的规定控制杂质，克拉霉素杂质D，也称为氮去甲基克拉霉素，是欧美药典的规定杂质，CAS号为101666-68-6,分子量733.93，白色固体，其结构如式(II)所示：

[0005]

[0006] 合成高纯度的克拉霉素杂质作为对照品对克拉霉素原料药的质量研究具有重要的意义。目前克拉霉素杂质普遍采用以下方法制备：以克拉霉素为原料，以乙酸钠作为碱、甲醇/水作溶剂，在70℃条件下，加入碘进行反应，反应完毕，降温至-20℃，加入氨水，再用二氯甲烷萃取，有机层再用饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂后，再经柱色谱纯化得到克拉霉素杂质D。具体详见Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals,47(2),95-98；2004的报道，收率74％，PCT申请公开WO2007/25089、WO2008/99368也报道了上述的制备方法。这种制备方法操作繁琐、由于副产物多，无法通过重结晶提纯，需经柱色谱纯化才能获得较高的纯度。

发明内容

[0007] 本发明的第一个目的是探索一种制备克拉霉素杂质D的新方法。

[0008] 本发明的第二目的是提供一种收率高、纯度高的制备克拉霉素杂质D的新方法。

[0009] 本发明的第三个目的是提供一种后处理简单，无需采用柱色谱纯化即可获得纯度高于98％的制备克拉霉素杂质D的方法。

[0010] 克拉霉素杂质D,其结构如式(II)所示的制备方法，

[0011] 其包括：在非碱性溶剂中，克拉霉素与N-氟代双苯磺酰胺在低温下进行反应。

[0012] 所述非碱性溶剂为酯类溶剂、卤代烃溶剂、或它们的混合物，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯中的一种或几种；所述卤代烃溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或几种。在一些实施例中，所述的非碱性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或其组合。所述非碱性溶剂的体积相对于克拉霉素为3ml/g至10ml/g，优选5ml/g。

[0013] 所述的非碱性溶剂不包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)等显弱碱性的溶剂。

[0014] 所述低温是指温度为约-20℃至约0℃，在某些实施例中，所述低温是指温度为约-15℃至约-10℃。

[0015] 所述N-氟代双苯磺酰胺相对于克拉霉素为约1.0当量至约1.5当量，优选约1.2当量。所述N-氟代双苯磺酰胺的加入方式，可以直接加入N-氟代双苯磺酰胺固体，也可以先将N-氟代双苯磺酰胺溶解在非碱性溶剂中形成溶液，然后将N-氟代双苯磺酰胺溶液缓慢滴入反应体系中。

[0016] 本发明所述的制备方法，反应完毕之后，加入碳酸氢盐水溶液淬灭反应，然后分液、浓缩有机相得到克拉霉素杂质D粗品，然后以醇类溶剂作为结晶溶剂，通过重结晶方法纯化克拉霉素杂质D粗品，重结晶之后得到纯度高于98％的克拉霉素杂质D纯品。

[0017] 在一个实施方案中，采用以下步骤实现本发明的目的：将克拉霉素(10g)与乙酸乙酯(30ml)加入反应瓶中，降温至-15℃，然后往体系中缓慢滴加上述制备的N-氟代双苯磺酰胺的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，搅拌8h之后，加入30g的3wt％碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，静置、分液，得乙酸乙酯层，水层用甲基叔丁基醚萃取(20ml x 2),合并甲基叔丁基醚层与乙酸乙酯层，减压浓缩，得到克拉霉素杂质D粗品，纯度85.1％。往粗品中加入60mL乙醇，升温至约70℃，固体全部溶解，梯度降温至0～5℃(15℃/h)，搅拌2h，过滤。

[0018] 本发明取得以下有益效果：

[0019] 本发明发现采用N-氟代双苯磺酰胺可以对克拉霉素进行去N-甲基化制得克拉霉素杂质D，本反应可在温和的条件下，经一步反应生成克拉霉素杂质D，然后通过重结晶即可得到纯度高于98％的克拉霉素杂质D，所得的克拉霉素杂质D可以作为克拉霉素质量研究中的对照品使用。

[0020] 本发明上下文中所使用的术语"约"，是指具体数值±10％的数值范围。例如，短语"约50mg"包括50的±10％或者从45到55mg。

[0021] 本发明上下文中，术语“克拉霉素杂质D”其结构如式(II)所示：

[0022]

具体实施方式

[0023] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

[0024] 本发明所用的试剂和原料均可以从市场购买得到。

[0025] N-氟代双苯磺酰胺的中文别名：N-氟苯磺酰亚胺、N-氟代二苯磺酰亚胺、N-氟代双苯磺酰亚胺，Cas号：133745-75-2，购买自上海信帆生物科技有限公司，克拉霉素购买自宜昌长江药业有限公司。

[0026] 本发明上下文中，g表示克，ml表示毫升，h表示小时,15℃/h表示每小时降温15℃，wt％表示重量或质量百分比。

[0027] 实施例1制备克拉霉素杂质D

[0028] 配制N-氟代双苯磺酰胺溶液：将5.0g的N-氟代双苯磺酰胺溶解于15ml的乙酸乙酯中，得到N-氟代双苯磺酰胺的乙酸乙酯溶液。

[0029] 将克拉霉素(10g)与乙酸乙酯(30ml)加入反应瓶中，降温至-15℃，然后往体系中缓慢滴加上述制备的N-氟代双苯磺酰胺的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，搅拌8h之后，加入30g的3wt％碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，静置、分液，得乙酸乙酯层，水层用甲基叔丁基醚萃取(20ml x 2),合并甲基叔丁基醚层与乙酸乙酯层，减压浓缩，得到克拉霉素杂质D粗品，纯度85.1％。往粗品中加入60mL乙醇，升温至约70℃，固体全部溶解，梯度降温至0～5℃(15℃/h)，搅拌2h，过滤、水洗、干燥得到8.8g克拉霉素杂质D，HPLC纯度(峰面积)为98.5％。

[0030] 实施例2制备克拉霉素杂质D

[0031] 将10g克拉霉素加入到50mL二氯甲烷中，加入4.7g N-氟代双苯磺酰胺，-10℃反应12h后，反应完毕后，加入30g的3％碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，静置、分液，有机层蒸干得到克拉霉素杂质D粗品，纯度87.2％。往粗品中加入60mL乙醇，升温至70℃，固体全部溶解，梯度降温至0～5℃(15℃/h)，搅拌2h，过滤、水洗、干燥得到8.2g克拉霉素杂质D，HPLC纯度(峰面积)为99.1％。

[0032] 实施例3HPLC纯度检测条件

[0033] 色谱柱：Waters BEH X bridge C18 4.6*100mm，2.5um

[0034] 流速：1.2ml/min

[0035] 柱温：60℃

[0036] 检测波长：205&230nm

[0037] 运行时间：25min

[0038] 平衡时间：3min

[0039] 梯度洗脱

[0040] 时间(min) A相(V/V) B相(V/V)

[0041] 0         60        40

[0042] 10        25        75

[0043] 15        25        75

[0044] A相：10mm的磷酸二氢钾水溶液(pH5.5)-乙腈混合溶液(80:20,v/v)。

[0045] B相：乙腈(HPLC)。

[0046] 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。