一种含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种防治植物病毒病作用的化合物——含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物的制备方法和生物活性，是由下列通式(I)表示的化合物及其制备方法。本发明介绍了以取代苯乙酮、对羟基苯甲醛、无水乙醇、氢氧化钠、盐酸、2-氯-5-氯甲基吡啶、丙酮、碳酸钾、氢氧化钾、丙二酸二乙（甲）酯等为原料，经三步反应合成了目标化合物。本发明化合物a、d、o、e和w对黄瓜花叶病毒和烟草花叶病毒等有较好的抑制作用。

权利要求

1.一种含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物，其通式为下式（I）：R1为氢、2-氯、2,4-二氯、2-甲基、3-氯、3-甲基、4-甲基、4-氯、4-甲氧基、4-氟、4-乙氧基、4-异丙基；R2为甲基或乙基。

2.根据权利要求1所述的一种含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物，其特征是部分合成的化合物如下：a. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基-丙基)丙二酸二乙酯b. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基-丙基)丙二酸二甲酯c. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯d. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基)丙二酸二甲酯e. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯f. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯g. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯h. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯i. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯j. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯k. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯l. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯m. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二乙酯n. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二甲酯o. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯p. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯q. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯r. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯s. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯t. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二甲酯u. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二乙酯v. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二甲酯w. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯x. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯。

3.按照权利要求1 或2 所述的含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，经下列三步合成而成：R1为氢、2-氯、2,4-二氯、2-甲基、3-氯、3-甲基、4-甲基、4-氯、4-甲氧基、4-氟、4-乙氧基、4-异丙基；R2为甲基或乙基。

4.按照权利要求1 或2 所述的含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物的应用，其特征在于，用作为防治烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒的药物和药剂。

说明书

一种含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物及其制备方法

和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物、该化合物的制备方法以及对黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒具有抑制作用的用途。

背景技术

[0002] 查尔酮类化合物是一类存在于甘草、红花等药用植物中的天然有机物质，具有低毒性，低残留的特点，并且由于其分子结构具有较大的柔性，能与不同的受体结合，表现出了广泛的生物活性，如：抗菌、抗病毒、杀线虫、抗过敏等生物活性。因此，查尔酮类物质在新农药合成领域中具有潜在的研究价值。其次，吡啶在有机合成中是一个十分古老而重要的杂环，吡啶在农药中的应用最早可以追溯到上世纪末。有机合成的吡啶类除草剂开始于五十年代中期的敌草快。吡啶是苯环的生物等排体，与苯环有着相似的结构和性质，当用吡啶环取代苯环时，由于吡啶环有较好的内吸性，常常可以在明显提高生物活性的同时大幅度降低毒性。正因为吡啶环的独特性，人们对含有吡啶杂环化合物的研究与日俱增。丙二酸酯类化合物是合成许多药物中间体的重要原料，但是其作为药物的药效基团的报道较少，1973年，Kuniaki等合成了含有丙二酸酯活性基团的杀菌剂—稻瘟灵，证明了在新型药物设计中此类结构可以作为一种潜在的药效基团。

[0003] 在杀菌活性方面：2007年，Zhao等（Zhao, P. L.; Liu, C. L.; Huang, W.; Wang, Y. Z.; Yang, G. F. Synthesis and Fungicidal Evaluation of Novel Chalcone-Based Strobilurin Analogues [J]. J. Agric. Food Chem., 2007, 46(3): 1163-1165.）以商品药醚菌酯为先导，设计合成了一系列新型的含查尔酮活性基团的甲氧基丙烯酸酯类化合物，初步生测实验表明：在200 μ g/mL的浓度下，大部分化合物对黄瓜霜霉病和黄瓜白粉病有较好的活体抑制活性，其中，一个化合物对黄瓜白粉病的EC90=134 μ g/mL，优于对照药剂醚菌酯（EC90=155 μ g/mL）。2010年，赖普辉等（赖普辉, 田光辉, 季晓晖, 刘存芳, 郭豫梅. 新型2’ -羟基-4’-甲氧基-3-硝基查尔酮的合成及其抗菌活性 [J]. 合成化学, 2010, 18(4): 465-467.）从中药丹皮中提取丹皮酚化合物1与间硝基苯甲醛在室温下通过Clmsen-Schmidt缩合反应，合成了新化合物2，对化合物1和2进行了大肠埃希菌ATCC 25922、 株(A)伤寒沙门菌50127株(B)、 肠炎沙门菌50040株(c)、鼠伤寒沙门菌50013株(D)、福氏志贺菌51065株(E)、金黄色葡萄球菌ATrCC 25925株(F)和白色假丝酵母菌85021株(G)的抗菌活性的研究，结果表明，两者均有明显的抑菌活性，但化合物2对菌株的MIC值和MBC值均小于化合物1，说明化合物3的抗菌效果比1的抗菌效果要高。2012年，戴红等（戴红, 施磊, 张海军, 李永强, 方建新, 石玉军. 1-苯基-3-甲基-5-芳氧基-1H-吡唑-4-甲醛-O-[(2-氯吡啶-5-基)甲基]肟的合成与生物活性 [J]. 有机化学, 2012, 
32: 1060-1066.）以商品药唑螨酯结构中吡唑肟部分为母体，采用活性亚结构拼接的方法，将吡啶活性结构单元引入到吡唑肟分子结构中，设计并合成了系列新型含吡啶环的吡唑肟醚衍生物。生物活性测试结果表明：部分目标化合物显示出一定的杀菌和植物生长调节活性，这为今后继续从事吡唑肟衍生物的结构优化与研究提供了一定的实验数据。2012年，Zhang等（Zhang, S. T.; Cheng, K.; Wang, X. H.; Yin, H. Selection, synthesis, and anti-inflammatory evaluation of the arylidene malonate derivatives as TLR4 signaling inhibitors [J]. Bioorg. Med. Chem., 2012, 20：6073-6079.）以取代苯甲醛及丙二酸二甲酯为原料，经过一步缩合反应，合成了一系列新型的丙二酸酯类化合物。生物活性测试表明：大部分化合物对吞噬细胞内TLR4信号传递有较好的抑制作用，表现出较好的抗炎活性。

[0004] 在除草活性方面：2006年，邹小毛等（邹小毛, 郁丽敏, 高颍, 施欢乐, 裴江, 刘斌, 李慧芬, 胡方中, 杨华铮. 2-氰基-3-(2-氟吡啶-5-基)甲氨基-3-甲硫基氰基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性 [J]. 有机化学, 2006, 26(3): 337-340.）报道了以6-氯-3-吡啶甲酸为原料，合成了系列新型含氰基丙烯酸酯结构的吡啶类化合物，通过对阔叶杂草：油菜，生物活性测试表明部分化合物在1500g/ha 施药剂量下对油菜的抑制率为90%以上。

[0005] 在杀虫活性方面：2003年，马军安等（马军安, 黄润秋. 含吡啶环拟除虫菊酯的合成及其杀虫杀螨活性 [J]. 高等学校化学学报, 2003, 4: 654-656.）以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，通过五步反应将吡啶环引入到拟除虫菊酯的酸部分，合成了与戊菊酯和氰戊菊酯结构相近的化合物，生物活性测试结果表明，该化合物在250 mg/L浓度下对黏虫的致死率为85%。

[0006] 从背景技术可知，查尔酮类物质是一类非常重要的天然先导物质，此类化合物已有很多在农药及医药领域报道及应用；吡啶类化合物具有抗菌、杀虫、除草等生物活性，由于其具有高活性，低毒等作用特点，非常符合绿色农药的发展要求；丙二酸酯类化合物同样具有多种生物活性，比如：杀菌、抗炎、抗病毒等。但关于含吡啶杂环的α -查尔酮丙二酸酯类衍生物目前尚无人合成过，且国内外关于该类化合物抗植物病毒的研究报道也比较少。近年来，研究者课题组在工作中发现部分含杂环的查尔酮类化合物具有抗烟草花叶病(TMV)活性和抗黄瓜花叶病(CMV)活性。

发明内容

[0007] 本发明目的，在于设计合成了一系列结构新颖的含吡啶杂环的α -查尔酮丙二酸酯类衍生物，既含有吡啶杂环成分，也含有查尔酮的成分，还有丙二酸酯的成分；并进行了合成方法和抗黄瓜花叶病毒(CMV)病的新农药创制研究。其结构通式(I)如下：

[0008]

[0009] R1为氢、2-氯、2,4-二氯、2-甲基、3-氯、3-甲基、4-甲基、4-氯、4-甲氧基、4-氟、4-乙氧基、4-异丙基；R2为甲基和乙基。部分合成的化合物如下：

[0010] a. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基-丙基)丙二酸二乙酯

[0011] b. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基-丙基)丙二酸二甲酯

[0012] c. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0013] d. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0014] e. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0015] f. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0016] g. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0017] h. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0018] i. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0019] j. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0020] k. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0021] l. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0022] m. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0023] n. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0024] o. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0025] p. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0026] q. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0027] r. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0028] s. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0029] t. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0030] u. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0031] v. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二甲酯

[0032] w. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯

[0033] x. 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯。

[0034] 本发明是以各种取代苯乙酮、对羟基苯甲醛、2-氯-5-氯甲基吡啶、丙二酸二酯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾为原料，以无水乙醇、丙酮、无水甲醇为溶剂，经下列三步合成而成，合成路线如下：

[0035]

[0036] 第一步：4-羟基查尔酮的制备

[0037] 将苯乙酮(或者取代苯乙酮) 与对羟基苯甲醛在无水乙醇中搅拌，反应体系为淡黄色透明状液体，向其中滴加20%氢氧化钠溶液，反应体系为红褐色液体；室温搅拌，TLC 跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，将反应体系倒入冰水中用稀盐酸调PH=4~5，有黄色固体析出，抽滤烘干得粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到目标化合物，为黄色固体；

[0038] 苯乙酮：对羟基苯甲醛：氢氧化钠＝1:1:2.5(摩尔比)

[0039] 反应温度：r.t.

[0040] 反应时间：48-96h

[0041] 本步骤适用于所有上述所有4-羟基查尔酮的合成；

[0042] 第二步：4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮的合成

[0043] 将4-羟基查尔酮与2-氯-5-氯甲基吡啶在丙酮中搅拌，反应体系为淡黄色透明状，向其中加入K2CO3 后，反应体系为橙红色透明，K2CO3 沉在反应底部，将反应体系于60℃反应，观察到反应液颜色慢慢变为土黄色，反应24个小时后反应基本完全，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH 到中性，抽滤，用水洗数次，再用无水乙醇洗数次，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶提纯后得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮；

[0044] 4-羟基查尔酮：2-氯-5-氯甲基吡啶：K2CO3=1:1:3 (摩尔比)

[0045] 反应温度：60℃

[0046] 反应时间：24-36h

[0047] 本步骤适用于所有上述所有4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮的合成；

[0048] 第三步：2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成

[0049] 将4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮与丙二酸二乙酯加到无水乙醇中反应，反应体系为白色浑浊状，将KOH 用无水乙醇溶解后加入到反应体系中于70℃条件下加热搅拌，当加入氢氧化钾的乙醇溶液后，反应体系变为橙红色透明状，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH值到中性，用玻璃棒用力搅拌，反应体系中淡黄色絮状固体出现，用二氯甲烷萃取，将得到的深黄色萃取液经柱层析分离提纯；

[0050] 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮：丙二酸二乙酯：KOH=1:5:1(摩尔比)[0051] 反应温度：80℃

[0052] 反应时间：0.5-1h。

[0053] 本发明内容中，突出对化合物制备方法进行了深入研究，并最终确定本发明的简易，绿色环保方法；另外，化合物其用途是作为植物病毒抑制剂。所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物，并可用于防治出现在农牧业、森林方面上的植物病毒、杂草、动物害虫，以及储藏产品、材料保护、卫生方面上的动物害虫；也可作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂和杀菌剂。特别是在作为抗植物病毒剂时，本发明化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)有着很好的活性。

具体实施方式

[0054] 实施例一、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为a)：

[0055] (1) 4-羟基查尔酮的合成：

[0056] 将苯乙酮(2.40g, 20 mmol)与对羟基苯甲醛(2.44g, 20 mmol)加入到100 mL单口瓶中并加入10 mL无水乙醇溶解固体，开启搅拌，反应体系为淡黄色透明状液体，向其中滴加20% 氢氧化钠(2.00g, 50mmol) 溶液，反应体系为红褐色液体。室温搅拌，TLC 跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，将反应体系倒入冰水中用稀盐酸调PH=4~5，有黄色固体析出，抽滤烘干得粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到目标化合物，为黄色固体，质量3.01g (理论质量4.49g)，收率67.1%。

[0057] 本步骤适用于所上述4-羟基查尔酮的合成。

[0058] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮的合成的合成：

[0059] 将4-羟基查尔酮(0.56g, 2.5mmol)与2-氯-5-氯甲基吡啶(0.41g, 2.5mmol)加入到25mL三口瓶中并加入8 mL丙酮中搅拌，反应体系为淡黄色透明状，向其中加入K2CO3(1.04g, 7.5mmol) 后，反应体系为橙红色透明，K2CO3 沉在反应底部，将反应体系于60℃反应，观察到反应液颜色慢慢变为土黄色，反应24个小时后反应基本完全，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH 到中性，抽滤，用水洗数次，再用无水乙醇洗数次，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶提纯后得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮，质量0.66g (理论质量0.87g)，收率75.0%。

[0060] 本步骤适用于所有上述所有4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮的合成。

[0061] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基-丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0062] 将4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)与丙二酸二乙酯(0.24g, 1.5mmol) 加入到25mL三口瓶中并加入5 mL乙醇中搅拌，反应体系为白色浑浊状，将KOH(0.06g, 0.3mmol) 用无水乙醇溶解后加入到反应体系中于80℃条件下加热搅拌，当加入氢氧化钾的乙醇溶液后，反应体系变为橙红色透明状，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH值到中性，用玻璃棒用力搅拌，反应体系中淡黄色絮状固体出现，用二氯甲烷萃取，将得到的深黄色萃取液经柱层析(乙酸乙酯：石油醚 =1：5)分离提纯，后用乙醇结晶得到白色固体，质量0.11g (理论质量0.15g)，收率71.2%。

[0063] 实施例二、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为b)：

[0064] (1) 4-羟基查尔酮的合成：

[0065] 如实施例一(1)方法和条件合成。

[0066] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基查尔酮的合成的合成：

[0067] 如实施例一(2)方法和条件合成。

[0068] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基-丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0069] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.19g (理论质量0.24g)，收率 77.2%。

[0070] 实施例三、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为c)：

[0071] (1)4-羟基-4’-甲氧基查尔酮的合成：

[0072] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-甲氧基苯乙酮(3.00g, 20 mmol)，得到4-羟基-4’-甲氧基查尔酮质量2.90g (理论质量5.09g)，收率57.0%。

[0073] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲氧基查尔酮的合成：

[0074] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-甲氧基查尔酮(0.64g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲氧基查尔酮质量0.70g (理论质量
0.95g)，收率72.5%。

[0075] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0076] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲氧基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基) 丙二酸二乙酯质量0.08g (理论质量0.16g)，收率50.0%。

[0077] 实施例四、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基) 丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为d)：

[0078] (1) 4-羟基-4’-甲氧基查尔酮的合成：

[0079] 如实施例三(1)方法和条件合成。

[0080] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲氧基查尔酮的合成：

[0081] 如实施例三(2)方法和条件合成。

[0082] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基) 丙二酸二甲酯的合成：

[0083] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲氧基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.10g (理论质量0.15g)，收率63.2%。

[0084] 实施例五、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为e)：

[0085] (1)4-羟基-2’-氯查尔酮的合成：

[0086] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氯苯乙酮(3.00g, 20 mmol)，得到4-羟基-2’-氯查尔酮质量3.20g (理论质量5.17g)，收率61.9%。

[0087] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-氯查尔酮的合成：

[0088] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’-氯查尔酮(0.65g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-氯查尔酮质量0.46g (理论质量0.96g)，收率47.9%。

[0089] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0090] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-氯查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.10g (理论质量0.16g)，收率60.0%。

[0091] 实施例六、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为f)：

[0092] (1) 4-羟基-2’-氯查尔酮的合成：

[0093] 如实施例五(1)方法和条件合成。

[0094] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-氯查尔酮的合成：

[0095] 如实施例五(2)方法和条件合成。

[0096] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0097] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-氯查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-氯苯基)) 丙二酸二甲酯质量0.11g (理论质量0.15g)，收率70.4%。

[0098] 实施例七、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为g)：

[0099] (1)4-羟基-4’-氯查尔酮的合成：

[0100] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-氯苯乙酮(3.09g, 20 mmol)，得到4-羟基-4’-氯查尔酮质量2.70g (理论质量5.17g)，收率52.2%。

[0101] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氯查尔酮的合成：

[0102] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-氯查尔酮(0.65g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氯查尔酮质量0.38g (理论质量0.96g)，收率39.4%。

[0103] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0104] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氯查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.08g (理论质量0.16g)，收率49.6%。

[0105] 实施例八、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为h)：

[0106] (1) 4-羟基-4’-氯查尔酮的合成：

[0107] 如实施例七(1)方法和条件合成。

[0108] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氯查尔酮的合成：

[0109] 如实施例七(2)方法和条件合成。

[0110] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0111] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氯查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.09g (理论质量0.15g)，收率56.8%。

[0112] 实施例九、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为i)：

[0113] (1)4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮的合成：

[0114] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2,4-二氯苯乙酮(3.78g, 20 mmol)，得到4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮质量3.10g (理论质量5.86g)，收率52.9%。

[0115] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’,4’-二氯查尔酮的合成：

[0116] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮(0.73g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’,4’-二氯查尔酮质量0.79g (理论质量1.05g)，收率75.5%。

[0117] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0118] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’,4’-二氯查尔酮(0.13g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.07g (理论质量0.17g)，收率40.9%。

[0119] 实施例十、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为j)：

[0120] (1) 4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮的合成：

[0121] 如实施例九(1)方法和条件合成。

[0122] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’,4’-二氯查尔酮的合成：

[0123] 如实施例九(2)方法和条件合成。

[0124] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0125] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’,4’-二氯查尔酮(0.13g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2,4-二氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.08g (理论质量0.17g)，收率50.8%。

[0126] 实施例十一、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为k)：

[0127] (1)4-羟基-4’-甲基查尔酮的合成：

[0128] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-甲基苯乙酮(2.68g, 20 mmol)，得到4-羟基-4’-甲基查尔酮质量3.43g (理论质量4.77g)，收率72.0%。

[0129] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲基查尔酮的合成：

[0130] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-甲基查尔酮(0.60g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲基查尔酮质量0.63g (理论质量0.91g)，收率68.7%。

[0131] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0132] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.08g (理论质量0.16g)，收率53.5%。

[0133] 实施例十二、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为l)：

[0134] (1) 4-羟基-4’-甲基查尔酮的合成：

[0135] 如实施例十一(1)方法和条件合成。

[0136] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲基查尔酮的合成：

[0137] 如实施例十一(2)方法和条件合成。

[0138] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0139] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-甲基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.07g (理论质量0.15g)，收率44.4%。

[0140] 实施例十三、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为m)：

[0141] (1)4-羟基-4’-氟查尔酮的合成：

[0142] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-氟苯乙酮(2.76g, 20 mmol)，得到4-羟基-4’-氟查尔酮质量3.36g (理论质量4.84g)，收率69.4%。

[0143] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氟查尔酮的合成：

[0144] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-氟查尔酮(0.61g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氟查尔酮质量0.51g (理论质量0.92g)，收率55.5%。

[0145] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0146] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氟查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.08g (理论质量0.16g)，收率51.8%。

[0147] 实施例十四、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为n)：

[0148] (1) 4-羟基-4’-氟查尔酮的合成：

[0149] 如实施例十三(1)方法和条件合成。

[0150] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氟查尔酮的合成：

[0151] 如实施例十三(2)方法和条件合成。

[0152] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0153] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-氟查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.10g (理论质量0.15g)，收率65.3%。

[0154] 实施例十五、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为o)：

[0155] (1)4-羟基-2’-甲基查尔酮的合成：

[0156] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-甲基苯乙酮(2.68g, 20 mmol)，得到4-羟基-2’-甲基查尔酮质量3.71g (理论质量4.77g)，收率77.9%。

[0157] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-甲基查尔酮的合成：

[0158] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’-甲基查尔酮(0.60g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-甲基查尔酮质量0.39g (理论质量0.91g)，收率42.9%。

[0159] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0160] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-甲基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.08g (理论质量0.16g)，收率49.6%。

[0161] 实施例十六、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为p)：

[0162] (1) 4-羟基-2’-甲基查尔酮的合成：

[0163] 如实施例十五(1)方法和条件合成。

[0164] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-甲基查尔酮的合成：

[0165] 如实施例十五(2)方法和条件合成。

[0166] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0167] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-甲基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(2-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.10g (理论质量0.15g)，收率67.9%。

[0168] 实施例十七、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为q)：

[0169] (1)4-羟基-3’-甲基查尔酮的合成：

[0170] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入3-甲基苯乙酮(2.68g, 20 mmol)，得到4-羟基-3’-甲基查尔酮质量3.05g (理论质量4.77g)，收率64.0%。

[0171] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-甲基查尔酮的合成：

[0172] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-3’-甲基查尔酮(0.60g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-甲基查尔酮质量0.61g (理论质量0.91g)，收率67.1%。

[0173] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0174] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-2’-甲基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.08g (理论质量0.16g)，收率52.2%。

[0175] 实施例十八、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为r)：

[0176] (1) 4-羟基-3’-甲基查尔酮的合成：

[0177] 如实施例十七(1)方法和条件合成。

[0178] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-甲基查尔酮的合成：

[0179] 如实施例十七(2)方法和条件合成。

[0180] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0181] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-甲基查尔酮(0.11g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-甲基苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.07g (理论质量0.15g)，收率43.7%。

[0182] 实施例十九、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为s)：

[0183] (1)4-羟基-4’-乙氧基查尔酮的合成：

[0184] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-乙氧基苯乙酮(3.28g, 20 mmol)，得到4-羟基-4’-乙氧基查尔酮质量2.90g (理论质量5.37g)，收率54.0%。

[0185] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-乙氧基查尔酮的合成：

[0186] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-乙氧基查尔酮(0.60g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-乙氧基查尔酮质量0.72g (理论质量
0.98g)，收率72.7%。

[0187] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0188] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-乙氧基查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.07g (理论质量0.17g)，收率40.3%。

[0189] 实施例二十、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为t)：

[0190] (1) 4-羟基-4’-乙氧基查尔酮的合成：

[0191] 如实施例十九(1)方法和条件合成。

[0192] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-乙氧基查尔酮的合成：

[0193] 如实施例十九(2)方法和条件合成。

[0194] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基) 丙二酸二甲酯的合成：

[0195] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-乙氧基查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-乙氧基苯基)丙基) 丙二酸二甲酯质量0.07g (理论质量0.16g)，收率46.3%。

[0196] 实施例二十一、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为u)：

[0197] (1)4-羟基-4’-异丙基查尔酮的合成：

[0198] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-异丙基苯乙酮(3.24g, 20 mmol)，得到4-羟基-4’-异丙基查尔酮质量2.44g (理论质量5.33g)，收率45.8%。

[0199] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-异丙基查尔酮的合成：

[0200] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-异丙基查尔酮(0.67g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-异丙基查尔酮质量0.81g (理论质量
0.98g)，收率82.7%。

[0201] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：

[0202] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-异丙基查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.07g (理论质量0.17g)，收率44.7%。

[0203] 实施例二十二、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为v)：

[0204] (1) 4-羟基-4’-异丙基查尔酮的合成：

[0205] 如实施例二十一(1)方法和条件合成。

[0206] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-异丙基查尔酮的合成：

[0207] 如实施例二十一(2)方法和条件合成。

[0208] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0209] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-4’-异丙基查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(4-异丙基苯基)丙基)丙二酸二甲酯质量0.08g (理论质量0.16g)，收率48.4%。

[0210] 实施例二十三、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)) 丙二酸二乙酯的合成(化合物编号为w)：

[0211] (1)4-羟基-3’-氯查尔酮的合成：

[0212] 如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入3-氯苯乙酮(3.09g, 20 mmol)，得到4-羟基-3’-氯查尔酮质量2.67g (理论质量5.17g)，收率51.6%。

[0213] (2) 4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-氯查尔酮的合成：

[0214] 如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-3’-氯查尔酮(0.65g, 2.5mmol)，得到4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-氯查尔酮质量0.52g (理论质量0.96g)，收率54.2%。

[0215] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基) 丙二酸二乙酯的合成：

[0216] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-氯查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基)丙二酸二乙酯质量0.09g (理论质量0.16g)，收率53.3%。

[0217] 实施例二十四、2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基) 丙二酸二甲酯的合成(化合物编号为x)：

[0218] (1) 4-羟基-3’-氯查尔酮的合成：

[0219] 如实施例二十三(1)方法和条件合成。

[0220] (2)4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-氯查尔酮的合成：

[0221] 如实施例二十三(2)方法和条件合成。

[0222] (3) 2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基)丙二酸二甲酯的合成：

[0223] 如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入丙二酸二甲酯(0.20g, 1.5mmol)，利用无水甲醇作溶剂，加入4-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-3’-氯查尔酮(0.12g, 0.3mmol)，得到2-(1-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-3-氧代-3-(3-氯苯基)丙基) 丙二酸二甲酯质量0.08g (理论质量0.15g)，收率49.7%。

[0224] 利用类似的合成方法，在第一步选用不同的苯乙酮，第二步选用不同的第一步产物和2-氯-5-氯甲基吡啶合成含吡啶杂环的查尔酮类化合物，在第三步用不同的第二步产物和不同的丙二酸酯合成不同的含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物。合成的含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR) 数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR) 数据如表4所示。

[0225]

[0226]

[0227]

[0228]

[0229]

[0230]

[0231]

[0232]

[0233]  

[0234] 实施例二十五、目标化合物抗黄瓜花叶病毒治疗、保护和钝化活性

[0235] （1）测试方法

[0236] A．病毒提纯

[0237] 采用周雪平方法(Zhou, X. P.; Xu, Z. X. ; Xu, J.; Li, D. B. J. South Chin. Agric. Univ. 1995, 16, 74-79.)，选取接种3周以上，CMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到CMV的精提液体。整个实验在4°C下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。

[0238] 病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1%1cm260nm

[0239] 其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。CMV的E0.1%1cm260nm是5.0。

[0240] B．药剂对CMV侵染的活体治疗作用

[0241] 药剂对CMV侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。

[0242] C．药剂对CMV侵染的活体保护作用

[0243] 药剂对CMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24 h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。

[0244] D．药剂对CMV侵染的活体钝化作用

[0245] 药剂对CMV侵染的活体钝化作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，向全叶撒匀金刚砂，用磷酸缓冲液将CMV病毒液稀释至6×10-3 mg/mL，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30 min，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄苋色藜左半叶，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄苋色藜右半叶；用清水冲洗，6-7 d后观察并记录枯斑数目，按下列公式计算抑制率：

[0246]

[0247] 其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。

[0248] （2）生物测定结果

[0249]

[0250] 采用半叶枯斑法，浓度为500 mg/L，以宁南霉素为对照药剂测试含吡啶杂环的α -查尔酮丙二酸酯类化合物的抗CMV活性，表5生物测定结果可以看出含吡啶杂环的α -查尔酮丙二酸酯类化合物治疗活性方面，所有的目标化物具有中等到优的抑制活性，其中化合物a和d的抑制率分别是69.8%和65.0%，优于对照药剂宁南霉素（56.9%）。保护活性方面，化合物d和e的保护抑制率分别是55.0%和50.1%，与宁南霉素（58.3%）相当。钝化活性方面，化合物a、d、o和w对CMV的钝化活性与宁南霉素相当（92.2%），其抑制率分别为88.1%、88.6%、84.4%和86.2%。

[0251] (3) 为了进一步研究含吡啶杂环的α -查尔酮丙二酸酯类化合物的抗CMV活性，我们测定了部分该类化合物的治疗EC50值，结果见表6。

[0252]

[0253] 从表6结果可以看出化合物a和d的EC50分别是186.2 μ g/mL和211.5 μ g/mL，优于宁南霉素的生物活性（EC50=330.5 μ g/mL）。

[0254] 本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。 本发明效果是合成路线简单、产率高，得到新型、高效和安全的防治植物病毒病新药剂。