一种制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种制备2，3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，包括以下步骤：(1)在铑催化剂的作用下，1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物发生反应得到亚胺中间体；(2)在钯/碳催化剂及1atm H2作用下，步骤(1)得到的亚胺中间体继续反应得到所述的2,3-二取代苯并呋喃类衍生物。本发明方法反应原料制备方法简单，容易保存，反应简单易操作，所用商品铑催化剂较少，可大大降低成本。本发明的方法可用于合成含2,3-二取代苯并呋喃结构骨架的复杂化合物。

权利要求

1.一种制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在铑催化剂的作用下，1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物发生反应得到亚胺中间体；

所述的1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物的结构如式(Ⅱ)所示：(2)在钯/碳催化剂及氢气作用下，步骤(1)得到的亚胺中间体发生反应得到所述的2,

3-二取代苯并呋喃类衍生物；

式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，R1为C1～C12烷基、取代或未取代的芳基中的一种，所述的芳基为苯基或者萘基，R1中的芳基上的取代基独立地选自卤素、-CF3或C1～C4烷基；R2为氢、卤原子或C1～C6烷基；R3为苯基或对甲基苯基；

步骤(1)中，所述的铑催化剂为四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑。

2.如权利要求1所述的制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的铑催化剂与所述的1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物的摩尔比为0.005～0.02：

1；

步骤(2)中，所述的钯/碳催化剂与所述的1-磺酰基-1，2,3-三唑类化合物的摩尔比为

0.001～0.05：1，氢气的压力为1.0大气压。

3.如权利要求1所述的制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)的反应温度为80～120℃；反应时间为1～4h。

4.如权利要求1所述的制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)的反应在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯或1,2-二氯乙烷中进行；

步骤(2)的反应在C1～C5烷基醇中进行。

5.如权利要求4所述的制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应完成后，除去溶剂得到亚胺中间体直接加入所述的C1～C5烷基醇和钯/碳催化剂,在1atm H2存在下进行步骤(2)的反应。

说明书

一种制备2, 3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由四羧酸二铑催化剂及钯/碳催化剂作用下两步反应制备2，3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法。

背景技术

[0002] 苯并呋喃结构是一类非常重要的有机杂环结构，是重要的有机合成片段，也是许多有生物活性的天然产物的骨架。例如，Cowart小组(Synthesis and SAR of 5-Amino-and 5-(Aminomethyl)benzofuran Histamine H3Receptor Antagonists with Improved Potency.J Med Chem.2005,48,6482-6490.)报道了以苯并呋喃结构为骨架的新型组胺受体抑制剂的合成及作用研究；以及(Inhibition of Lymphoid Tyrosine Phosphatase by Benzofuran Salicylic Acids.J Med Chem.2011,54,562-571)作为蛋白酪氨酸磷酸化酶的抑制剂的应用。为适应药物筛选及构效关系的研究，建立以苯并呋喃为结构核心的化合物库，发展新的高效合成方法因此有重要的意义。

[0003] 传统方法合成苯并呋喃类衍生物可以利用分子内的傅克反应实现(Palladium-Catalyzedα-Arylation of Aryloxyketones for the Synthesis of2,3-Disubstituted Benzofurans)。过渡金属催化的发展也促进了新方法的出现，例如，近期报道了以铁催化的苯酚与α-羰基酯类氧化偶联/环化反应合成多取代的苯并呋喃的新方法(Iron-Catalyzed Tandem Oxidative Coupling and Annulation:An Efficient Approach to Construct Polysubstituted Benzofurans J.Am.Chem.Soc.2008,131,17387-17393)。尽管如此，开发新的合成方法仍然有重要的价值。

[0004] 近年来发展的铜催化的端基炔烃与磺酰基叠氮的加成得到1-磺酰基-1，2，3-三氮唑的反应，收率高，反应条件温和(Efficient Synthesis of1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles.Org.Lett.2010,12,4952–4955)。铑催化能够催化该类化合物的开环脱氮生成活泼的α-亚胺基铑卡宾中间体，这为其做为新 型的金属-卡宾中间体的来源在有机合成中的应用提供了有利的条件。铑催化的1-磺酰基-1，2，3-三氮唑的C-H插入反应已运用到了β-位为手性碳的磺酰胺类化合物的合成中，如Fokin等人(Catalytic Asymmetric C–H Insertions of Rhodium(II)Azavinyl Carbenes.J.Am.Chem.Soc.2011,133,10352-10355)。但利用铑催化的1-磺酰基-1，2,3-三唑类化合物的sp3C-H键插入反应合成苯并呋喃等杂环的反应未见报道。

发明内容

[0005] 本发明提供一种制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，该方法原料易得，操作简单，并且收率较高。

[0006] 一种制备2,3-二取代苯并呋喃类衍生物的方法，包括以下步骤：

[0007] (1)在铑催化剂的作用下，1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物发生反应得到亚胺中间体；

[0008] 所述的1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物的结构如式(Ⅱ)所示：

[0009]

[0010] (2)在钯/碳催化剂作用及氢气作用下，步骤(1)得到的亚胺中间体继续反应得到所述的2,3-二取代苯并呋喃类衍生物；

[0011]

[0012] 式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，R1为C1～C12烷基、取代或未取代的芳基、杂芳基中的一种；R2为氢、卤原子或C1～C6烷基；R3为苯基或对甲基苯基。

[0013] 反应方程式如下：

[0014]

[0015] 该方法的反应原理为：1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物在铑催化的作用下开环脱氮形成α-亚胺卡宾铑活性中间体，该中间体与氧原子邻位的C-H键发生插入反应生成官能团化的二氢苯并呋喃化合物，然后在钯催化剂的 作用下分子内消除及还原反应生成2，3-二取代苯并呋喃类衍生物。

[0016] 作为优选，所述的芳基为苯基或者萘基；所述的杂芳基为呋喃基或者噻吩基。

[0017] 本发明中，R1中的芳基上的取代基独立地选自卤素、-CF3、C1～C4烷基，C1～C4烷氧羰基或C1～C4烷酰基。优选地，R1中的芳基上的取代基独立地选自F、CF3、甲基、叔丁基或甲氧羰基。

[0018] 优选地，所述的1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物中R2为小位阻的基团提高反应收率。

[0019] 步骤(1)中，所述的铑催化剂与所述的1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物的摩尔比为0.005～0.02：1；

[0020] 步骤(2)中，所述的钯/碳催化剂与所述的1-磺酰基-1，2,3-三唑类化合物的摩尔比为0.001～0.05：1，以提高反应的产率。

[0021] 所用的催化剂为商业产品，催化剂的用量较小，反应底物量大的情况下N-磺酰基-1，2,3-三唑类化合物的摩尔比为0.005对反应产率没有明显的影响，作为优选，步骤(1)中，所述的铑催化剂为四乙酸二铑、四辛酸二铑、四特戊酸二铑或四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑。

[0022] 步骤(1)和步骤(2)的反应温度为80～120℃；反应时间为1～4h。一般情况下，反应时间为2小时即可使底物完全转化。所述的反应温度优选为90～100℃，更优选为90℃。

[0023] 作为优选，步骤(1)的反应在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯或1,2-二氯乙烷中进行，最优选为二氯甲烷。；

[0024] 步骤(2)的反应在C1～C5烷基醇中进行。

[0025] 作为进一步的优选，步骤(1)中的反应完成后，除去溶剂得到亚胺中间体直接加入所述的C1～C5烷基醇和钯/碳催化剂，1atm H2下45℃进行步骤(2)的反应。

[0026] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：

[0027] 本发明方法以1-磺酰基-1,2,3-三唑类化合物反应得到2,3-二取代苯并呋喃类衍生物，制备方法简单，铑催化剂用量少，可大大降低成本。本发明方法可用于合成一系列2，3-二取代苯并呋喃类衍生物。

具体实施方式

[0028] 下面结合实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。

[0029] 实施例1

[0030] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入343mg的4-(2-乙氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应4小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物204mg，产率65％，反应过程如下式所示：

[0031]

[0032] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0033] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.27(m,3H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),4.54(br,1H),4.19(d,J＝5.2Hz,
2H),2.41(s,3H),2.31(s,3H)；

[0034] 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.8,153.2,143.5,136.7,129.6,127.8,127.1,123.1,122.6,118.6,110.7,109.7,37.2,21.5,11.9；

[0035] HRMS：分子式为C17H17NO3S；计算值为315.0929；检测值为315.0926。

[0036] 实施例2

[0037] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入405mg的4-(2-苄氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物339mg，产率90％，反应过程如下式所示：

[0038]

[0039] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析及质谱分析：

[0040] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.63(m,2H),7.39-7.47(m,4H),7.26-7.34(m,4H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),4.56(br,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),2.45(s,3H)；

[0041] 13C NMR(400MHz,CDCl3):δ＝153.9,153.4,143.7,136.3,129.7,129.1,128.9,128.7,127.3,127.2,124.9,123.1,119.4,111.2,110.1,37.7,21.6；

[0042] HRMS:分子式为C22H19NO3S；计算值为377.1086；检测值为377.1089。

[0043] 实施例3

[0044] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入419mg的4-(2-(4-甲苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物344mg，产率88％，反应过程如下式所示：

[0045]

[0046] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0047] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.31(m,4H),7.17-7.22(m,3H),4.51(br,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.41(s,3H)；

[0048] 13C NMR(400MHz,CDCl3):δ＝153.8,143.6,139.3,136.4,129.7,129.6,129.5,129.4,128.8,127.4,127.1,124.7,123.0,119.2,111.2,109.4,37.7,21.6,21.4；

[0049] HRMS:分子式为C23H21NO3S；计算值为391.1242；检测值为391.1244。

[0050] 实施例4

[0051] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入419mg的4-(2-(3-甲苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物348mg，产率89％，反应过程如下式所示：

[0052]

[0053] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0054] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.30(m,3H),7.16-7.21(m,2H),4.66(t,J＝5.2Hz,1H),4.41(d,J＝5.2,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H)；

[0055] 13C NMR(400MHz,CDCl3):δ＝153.9,153.6,143.6,138.7,136.4,129.9,129.7,129.6,128.8,128.7,127.8,127.3,124.9,124.3,123.0,119.3,111.2,109.9,37.8,21.5,
21.4；

[0056] HRMS：分子式为C23H21NO3S；计算值为391.1242；检测值391.1240。

[0057] 实施例5

[0058] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入439mg的4-(2-(4-氯苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅 胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为9:1)，得到产物285mg，产率57％，反应过程如下式所示：

[0059]

[0060] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0061] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.39(m,6H),7.18-7.22(m,1H),4.57(br,1H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),2.47(s,3H)；

[0062] 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.8,152.2,143.8,136.2,135.1,129.7,129.1,128.6,128.4,128.1,127.3,125.2,123.2,119.3,111.2,110.4,37.6,21.6[0063] HRMS：分子式为C22H18ClNO3S；计算值为411.0696；检测值为411.0700。

[0064] 实施例6

[0065] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入435mg的4-(2-(4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为9:1)，得到产物280mg，产率70％，反应过程如下式所示：

[0066]

[0067] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0068] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.31(m,4H),7.15-7.18(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.54(br,1H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.46(s,3H)；

[0069] 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝160.3,153.7,153.6,143.7,136.3,129.7,128.8,128.6,127.4,124.5,122.9,122.3,118.9,114.4,111.1,108.5,55.4,37.8,21.6；

[0070] HRMS：分子式C23H21NO4S；计算值为407.1191；检测值为407.1193。

[0071] 实施例7

[0072] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入435mg的4-(2-(3-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为9:1)，得到产物378mg，产率85％，反应过程如下式所示：

[0073]

[0074] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0075] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.95(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.25(m,3H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.41(d,J＝5.2Hz,2H),2.43(s,3H)；

[0076] 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.9,151.5,143.8,136.1,131.6,131.3,130.5,130.2,129.7,129.4,128.4,127.2,125.6,125.5,124.0,123.9,123.3,119.6,111.3,37.6,
21.5；

[0077] HRMS：分子式C23H18F3NO3S；计算值为445.0959；检测值为445.0962。

[0078] 实施例8

[0079] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入423mg的4-(2-(3-氟苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2- 酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物348mg，产率88％，反应过程如下式所示：

[0080]

[0081] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0082] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.41(m,7H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.59(br,1H),4.42(d,J＝
5.2Hz,2H),2.45(s,3H)；

[0083] 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153.8,151.9,143.8,136.2,131.7,130.5,129.7,128.5,127.3,125.4,123.2,122.8,119.5,116.0,114.1,111.1,37.5,21.6；

[0084] HRMS：分子式C22H18FNO3S；计算值为395.0991；检测值为395.0991。

[0085] 实施例9

[0086] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入395mg的4-(2-(2-氟苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物284mg，产率72％，反应过程如下式所示：

[0087]

[0088] 对本实施例制备得到的产物进行核磁共振及质谱分析：

[0089] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.56-7.60(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.22-7.26(m,4H),7.11(t,J＝9.2Hz,
1H),4.66(br,1H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H),2.42(s,3H)；

[0090] 13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝154.7,147.6,143.5,136.5,131.2,131.1,130.7,129.6,128.1,127.2,125.2,124.7,123.2,120.2,116.3,116.1,113.3,111.2,37.8,21.5；

[0091] HRMS：分子式C22H18FNO3S；计算值为395.0991；检测值为395.0988。

[0092] 实施例10

[0093] 在干燥的15mL耐压反应管中，加入411mg的4-(2-(2-氯苯基)甲氧基)苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑、11.8mg的Rh2(S-PTV)4(四(2-酞酰亚胺基-3-甲基丁酸)二铑)和3.0ml的二氯甲烷。在氮气下，90℃搅拌反应2小时。反应结束冷却至室温，除去二氯甲烷溶剂，加入无水乙醇溶剂、钯/碳催化剂(3％),1atm H2下45℃继续反应3h。所得产物直接过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1)，得到产物152mg，产率37％，反应过程如下式所示：