可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物及其制备方法，该聚合物是以哌嗪、丙交酯和N,N’-羰基二咪唑为原料合成的，可望具有优良的力学性能，而且由于降解时产生的碱性二元环状仲胺哌嗪可中和降解产生的乳酸，使得降解产物基本呈中性，从而从根本上解决了聚乳酸酸性降解产物积累对细胞和组织不利的缺陷；本发明还公开了聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法，制备方法简单，成本低，能够工业化产生产，市场前景良好。

权利要求

1.可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，其特征在于，结构式如通式Ⅰ所示：

Ⅰ

其中，n≥5。

2.权利要求1所述可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：先用丙交酯与哌嗪反应制备式Ⅱ所示的单体，然后将式Ⅱ在N,N′-羰基二咪唑的偶联作用下聚合形成聚碳酸酯酰胺聚合物；

式Ⅱ的结构式如下所示：

Ⅱ。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ所示单体的制备方法是将等摩尔哌嗪和丙交酯分别溶于有机溶剂中，分别得丙交酯溶液和哌嗪溶液；然后将丙交酯溶液滴入哌嗪溶液中，在10~90℃下反应至pH值恒定，再将反应液冷却至产物完全析出，重结晶、干燥，得式Ⅱ所示单体。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ所示单体的制备方法是将哌嗪和丙交酯按等摩尔混合，在氮气保护或真空下、80~150℃搅拌反应2~24小时，然后加入乙酸乙酯溶解产物，冷却、抽滤、重结晶、干燥，得式Ⅱ所示单体。

6.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶使用的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或四氢呋喃-水混合溶剂。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ在N,N′-羰基二咪唑的偶联作用下聚合的方法是将式Ⅱ所示单体与N,N′-羰基二咪唑溶解在有机溶剂A中，然后在氮气保护下恒温反应4~48h，再将反应产物加入到过量有机溶剂B中，收集固体，干燥，得聚碳酸酯酰胺聚合物；所述有机溶剂A和有机溶剂B为共沉淀体系。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；所述有机溶剂B为四氢呋喃或乙醇。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述恒温反应的温度为40-120℃。

说明书

可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学领域，具体涉及可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，还涉及该聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法。

背景技术

[0002] 聚乳酸(Poly(lactic acid)，PLA)包括聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)、聚(D，L-乳酸)(PDLLA)和聚(内消旋-乳酸)(meso-PLA)，目前主要研究的是PLLA和PDLLA。PLA因其良好的生物相容性(biocompatibility)和生物可降解性(biodegradability)而在手术缝合线、骨固定器、药物投递系统以及组织工程支架材料和通用完全可降解塑料方面有着较广泛的应用。PLA在体内代谢最终产物是CO2和H2O，中间产物乳酸也是体内正常代谢的产物，所以不会在重要器官聚集。正是由于聚乳酸的上述优点，所以PLA已成为生物降解医用材料领域中最受重视的材料之一。

[0003] 然而，聚乳酸的降解机制主要是水解机制，受酸碱催化，在降解时因酸性降解产物乳酸在材料内部的过度积累导致酸性增强，从而呈现酸致自催化降解效应，导致材料内部产生跨塌性降解，难以控制其降解和吸收速率。而且酸性降解物的过度积累使局部酸度过大而出现非感染性炎症，局部严重积水，尤其是当PLA被大量应用于同一部位，如用作骨螺钉时。这是阻碍聚乳酸临床应用的一个重要缺点。最新研究表明，植入材料降解会在局部营造一个不同于生理条件的微环境，材料周边pH值发生显著性变化，而碱性微环境有利于骨生长。

[0004] 事实上，目前临床使用的大部分生物可降解高分子材料，如聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚对二氧环己酮(PPDO)等，其降解产物都呈酸性。为了降低其降解产物的酸性，有研究报道，向PLA中共混入弱碱性的乙酰化甲壳质、碳酸钙或磷酸氢钙、羟基磷灰石(HPA)或β-磷酸三钙(β-TCP)，企图克服聚乳酸的这一缺点，但效果并不理想。我们曾向PLA中共价接枝碱性二胺，可一定程度削弱降解产物的酸性，但该改性方法过程较复杂、对产物结构的可控性较差(ZL200910104290.3，ZL02133814.0)。

[0005] 因此，急需一种降解产物呈碱性或中性的可降解高分子材料，解决现有植入材料降解使局部酸度过大而出现非感染性炎症的问题。

发明内容

[0006] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，降解产物呈中性；本发明的目的之二在于提供可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法。

[0007] 为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：

[0008] 1、可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，结构式如通式(Ⅰ)所示：

[0009]

[0010] 其中，n≥5。理论上，该聚碳酸酯酰胺聚合物水解后会生成乳酸、哌嗪和二氧化碳，二氧化碳被人体直接排出体外，而碱性二元仲胺哌嗪则会中和乳酸的酸性，从而在降解部分形成接近中性的pH环境。这对很多类型细胞尤其是成骨细胞的生长是非常有利。

[0011] 2、这种可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法，包括如下步骤：先用丙交酯与哌嗪反应制备式Ⅱ所示的单体，记为HO-LA-PPZ-LA-OH；然后将HO-LA-PPZ-LA-OH在N,N′-羰基二咪唑(记为CDI)的偶联作用下聚合形成聚碳酸酯酰胺聚合物(记为CDI-LA-PPZ-LA)；式(Ⅱ)的结构式如下：

[0012]

[0013] 式Ⅱ所示单体可以采用溶液反应法制备，也可以采用熔融反应法制备。

[0014] 其中溶液反应法是将等摩尔哌嗪和丙交酯分别溶于有机溶剂中，得丙交酯溶液和哌嗪溶液；然后将丙交酯溶液滴入哌嗪溶液中，在10～90℃下反应至pH值恒定，再将反应液冷却至产物完全析出，重结晶、干燥，得式Ⅱ所示单体。其中有机溶剂可以使用任何能够同时溶解丙交酯和哌嗪的溶剂，优选的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。丙交酯与哌嗪反应温度优选为40-90℃，更优选为60-70℃。

[0015] 熔融反应法是将哌嗪和丙交酯按等摩尔混合，在氮气保护或真空下、80～150℃搅拌反应2～24小时，然后加入乙酸乙酯溶解产物，冷却、抽滤、重结晶、干燥，得式Ⅱ所示单体。

[0016] 不论是溶液反应法，还是熔融反应法，重结晶使用的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或四氢呋喃-水混合溶剂。

[0017] 本发明中，式Ⅱ在N,N′-羰基二咪唑的偶联作用下聚合的方法是将式Ⅱ所示单体与N,N′-羰基二咪唑溶解在有机溶剂A中，然后在氮气保护下恒温反应4～48h，再将反应物加入过量有机溶剂B中，收集固体，干燥，得聚碳酸酯酰胺聚合物；所述有机溶剂A和有机溶剂B为共沉淀体系，即A与B可以互溶，但A可以溶解聚碳酸酯酰胺聚合物，而B不能溶解聚碳酸酯酰胺聚合物；其中有机溶剂A优选二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；有机溶剂B优选四氢呋喃或乙醇；制备过程中，恒温反应的温度优选为40-120℃，更优选为40～100℃，最优选为60～80℃。

[0018] 本发明的有益效果在于：本发明公开了可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，该聚合物是以哌嗪、丙交酯和N,N′-羰基二咪唑为原料合成，具有如下优点：

[0019] (1)哌嗪(PPZ)是碱性二元环状仲胺(pKa＝9.82)，可中和降解产生的乳酸的酸性(pKa＝3.8)，从而使该聚合物的降解产物整体呈中性，从根本上解决聚乳酸降解产物呈酸性对细胞和组织不利的缺陷；

[0020] (2)PPZ的刚性环状结构和N,N′-羰基二咪唑引入的碳酸酯结构可大幅度提高聚合物的力学强度；

[0021] (3)PPZ本身是杀菌消炎药物的中间体，因此在体内降解时还可以起到抑制细菌生长的作用；

[0022] (4)聚合物分子中含有与蛋白质中肽键类似的酰胺键，因此预测其亲水性相对于聚乳酸将明显提高。

[0023] 本发明还公开了聚碳酸酯酰胺聚合物的制备方法，制备方法简单，不需要特殊设备，便于工业化生产，市场前景好。

附图说明

[0024] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：

[0025] 图1为聚碳酸酯酰胺聚合物合成路线图。

[0026] 图2为HO-LA-PPZ-LA-OH的红外光谱图。

[0027] 图3为HO-LA-PPZ-LA-OH的1H NMR谱图。

[0028] 图4为HO-LA-PPZ-LA-OH的13C NMR谱图。

[0029] 图5为CDI-LA-PPZ-LA的1H NMR谱图。

[0030] 图6为CDI-LA-PPZ-LA的13C NMR谱图。

具体实施方式

[0031] 下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

[0032] 为获得降解产物呈中性的聚合物，本发明制备一种基于丙交酯和哌嗪(PPZ)的可生物降解的聚碳酸酯酰胺聚合物，具体方法为：先用丙交酯(LAD)与哌嗪(PPZ)反应制得两端为羟基的中性单体——二乳酰哌嗪(HO-LA-PPZ-LA-OH)；然后将HO-LA-PPZ-LA-OH在N,N′-羰基二咪唑(CDI)的偶联作用下聚合形成聚碳酸酯酰胺聚合物(CDI-LA-PPZ-LA)，其合成路线如图1所示。

[0033] 实施例1、溶液法制备HO-LA-PPZ-LA-OH单体

[0034] 分别将8.6g哌嗪(0.1mol)和14.4g丙交酯(0.1mol)溶于20mL和30mL四氢呋喃(THF)溶剂中，在搅拌下将丙交酯的THF溶液缓慢滴入哌嗪的THF溶液中，在温度为60-70℃条件下反应，待溶液pH值恒定(约2h)停止反应，然后将反应液温度降至0-4℃冷却24h，以使产物完全析出；接着用冷THF洗涤产物2-3次，室温(25℃)下真空干燥48h，即得产物HO-LA-PPZ-LA-OH。本实施例HO-LA-PPZ-LA-OH产率为80％，熔点为171℃(DSC-TGA检测)，红外光谱图如图2所示。结果显示，HO-LA-PPZ-LA-OH的红外光谱图与丙交酯的红外光谱图相比，丙交酯在1730cm-1处的内酯吸收峰完全消失，代之以1638cm-1处的酰胺吸收峰。同时，因哌嗪的N-H与丙交酯发生氨解反应，所以PPZ在1549处的N-H弯曲振动峰在HO-LA-PPZ-LA-OH中完全消失。上述结果表明，丙交酯已与PPZ发生氨解反应。

[0035] 然后检测HO-LA-PPZ-LA-OH的1H NMR谱和13C NMR谱。1H NMR谱检测条件为：溶剂是DMSO-d6(Fluka Chemica，重氢含量不低于99.8％)；内标为四甲基硅烷(TMS)；仪器是AV-500型核磁共振波谱仪(瑞士，Bruker公司)，检测结果如图3所示。结果显示，δ＝4.4-4.5ppm和δ＝1.1-1.3ppm分别是丙交酯氨解开环后提供的-CH和-CH3的质子峰，δ＝3.4-3.68ppm是哌嗪提供的-CH2的质子峰，这三组峰的峰面积比例接近1∶3∶4，与HO-LA-PPZ-LA-OH的理论值一致。13C NMR谱图检测条件为：溶剂是DMSO-d6(Fluka Chemica，重氢含量不低于
99.8％)；内标为四甲基硅烷(TMS)；仪器是AV-500型核磁共振波谱仪(瑞士，Bruker公司)，结果如图4所示。结果显示，δ＝41-45ppm(a)的两个组峰是哌嗪提供的-CH2的碳吸收峰，δ＝
64-65ppm(b)和δ＝20-21ppm(c)分别是丙交酯氨解开环后提供的-CH和-CH3的碳吸收峰，而δ＝172-173ppm(d)是丙交酯与哌嗪氨解后形成的酰胺碳-C(＝O)N-的吸收峰。并且碳谱显示无其它明显杂峰，表明产物纯度高。

[0036] 本实施例中，丙交酯与哌嗪在摩尔量相同的条件下均可实现；溶解哌嗪和丙交酯的四氢呋喃可以用其他任何能够同时溶解丙交酯和哌嗪的有机溶剂，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；丙交酯与哌嗪的反应条件在反应温度为10～90℃下均可，优选温度是40-90℃，更优选的温度是60-70℃。

[0037] 实施例2、熔融法制备HO-LA-PPZ-LA-OH单体

[0038] 将8.6g哌嗪(0.1mol)和14.4g丙交酯(0.1mol)置于100mL烧瓶中，氮气保护下升温至140℃搅拌下反应12h，趁热加入乙酸乙酯，在70～80℃下使产物溶解，降温，并在0～4℃下冷却12h，抽滤，并用冷的四氢呋喃洗涤三次，40℃真空干燥24h，即得产物HO-LA-PPZ-LA-OH。本实施例HO-LA-PPZ-LA-OH产率为92％，熔点170℃(DSC-TGA检测)，红外光谱图与图2相似，1H NMR谱图和13C NMR谱图分别与图3和图4相似。

[0039] 本实施例中，丙交酯与哌嗪在摩尔量相同的条件下均可实现；丙交酯和哌嗪反应时在氮气保护或真空条件下80～150℃搅拌反应2～24小时均可。

[0040] 上述实施例1和实施例2中，纯化方法采用重结晶方法，重结晶溶剂优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、四氢呋喃-水混合溶剂。

[0041] 实施例3、新型聚碳酸酯酰胺(CDI-LA-PPZ-LA)的合成

[0042] 将0.01mol(2.3014g)HO-LA-PPZ-LA-OH单体和0.01mol(1.6215g)N,N′-羰基二咪唑(CDI)溶解在20mL二甲亚砜中，氮气保护下升温至40℃，恒温反应48h后降至室温，然后将反应混合物滴加入过量四氢呋喃中，收集固体，将收集的固体在室温下真空干燥48h，即得产物CDI-LA-PPZ-LA。经检测CDI-LA-PPZ-LA的数均分子量为8900(端羟基法)；膜的静态水触角为58±5°。然后检测CDI-LA-PPZ-LA的1H NMR谱和13C NMR谱，1H NMR谱检测条件为：溶剂是DMSO-d6(Fluka Chemica，重氢含量不低于99.8％)；内标为四甲基硅烷(TMS)；仪器是AV-500型核磁共振波谱仪(瑞士，Bruker公司)，结果如图5所示。与图3 HO-LA-PPZ-LA-OH的1H NMR谱图相比，可以看出HO-LA-PPZ-LA-OH发生聚合后，丙交酯提供的次甲基-CH-由单体中与-OH和酰胺相连转变成了与碳酸酯和酰胺相连，因此在δ＝5.3-5.4ppm(b)处出现了-CH-的新峰，而丙交酯氨解开环后提供的-CH3和哌嗪-CH2的化学环境并未直接发生变化，所以质子吸收峰的位置与单体相比无明显变化(如图5中c和a)。并且还出现-CH-和-CH3的质子吸收峰(如图5中b’和c’)，上述两峰是由聚合物两端乳酰胺单元提供。13C NMR谱检测条件为：溶剂是DMSO-d6(Fluka Chemica，重氢含量不低于99.8％)；内标为四甲基硅烷(TMS)；仪器是AV-500型核磁共振波谱仪(瑞士，Bruker公司)，检测条件如图6所示。结果显示，与图4 HO-LA-PPZ-LA-OH的13C NMR谱图相比，可以看出HO-LA-PPZ-LA-OH发生聚合后，丙交酯提供的次甲基-CH-的化学环境由单体中与-OH和酰胺相连转变成了与碳酸酯和酰胺相连，因此在δ＝70-71ppm(b)处出现了-CH-的新峰，而丙交酯氨解开环后提供的-CH3-和哌嗪-CH2-的化学环境并未直接发生变化，因此其质子吸收峰的位置与单体相比无明显变化，分别如图6中c和a所示。更为重要的是，在δ＝153-154ppm(d)处新出现了碳酸酯的碳吸收峰，表明聚合成功。图6中b’、c’、d’、e’是聚合物两端相应碳的吸收峰。

[0043] 实施例4、新型聚碳酸酯酰胺(CDI-LA-PPZ-LA)的合成

[0044] 将0.01mol(2.3014g)HO-LA-PPZ-LA-OH单体和0.01mol(1.6215g)CDI溶解在20mL二甲亚砜中，氮气保护下升温至80℃，恒温反应36h后降至室温，然后将反应混合物滴加入过量四氢呋喃中，收集固体，将收集的固体在室温下真空干燥48h，即得产物CDI-LA-PPZ-LA。将检测制得的CDI-LA-PPZ-LA数均分子量为25600(端羟基法)；膜的静态水触角为70±6°。1H NMR谱图和13C NMR谱图分别与图5和图6相似。

[0045] 实施例5、新型聚碳酸酯酰胺(CDI-LA-PPZ-LA)的合成

[0046] 将0.01mol(2.3014g)HO-LA-PPZ-LA-OH单体和0.01mol(1.6215g)CDI溶解在20mL二甲亚砜中，氮气保护下升温至120℃，恒温反应12h后降至室温，然后将反应混合物滴加到过量四氢呋喃中，收集固体，将收集的固体在室温下真空干燥48h，即得产物CDI-LA-PPZ-LA。经检测制得的CDI-LA-PPZ-LA的数均分子量为19100(端羟基法)；膜的静态水触角为72±4°。1H NMR谱图和13C NMR谱图分别与图5和图6相似。

[0047] 上述实施例3～5中，HO-LA-PPZ-LA-OH单体与N,N′-羰基二咪唑(CDI)等摩尔即可实现；反应过程中在温度为40～120℃恒温反应4～48h均可，反应温度优选为40～100℃，更优选为60～80℃；溶解HO-LA-PPZ-LA-OH单体与CDI的溶剂除了可以为二甲亚砜外，还可以为能同时溶解HO-LA-PPZ-LA-OH和CDI的溶剂，如二甲基甲酰胺；产物纯化采用共沉淀法纯化，根据聚合物共沉淀之原理，共沉淀体系可以是任何两个互溶的溶剂组成，其中一种溶剂可以溶解CDI-LA-PPZ-LA，而另一种溶剂不能溶解CDI-LA-PPZ-LA，如二甲基亚砜-四氢呋喃、二甲基亚砜-乙醇、二甲基甲酰胺-四氢呋喃、二甲基甲酰胺-乙醇等。

[0048] 根据CDI-LA-PPZ-LA的制备原理，不难推理，本发明的方法适用于将PPZ换成其它多元胺，也可以制备得到可生物降解且降解产物呈中性的聚碳酸酯酰胺聚合物。

[0049] 最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。