一种复方土霉素注射液及制备方法

摘要

本发明公开一种复方土霉素注射液及制备方法，应用于兽类的复方注射液。每100ml注射液中包含的组分及其含量为：土霉素5‑23g、酮洛芬1‑5g、有机溶媒30‑80ml、抗氧剂0.2‑2g、络合剂1.8‑8g、止痛剂0.2‑1g，pH调节剂1‑7ml，余量为注射用水。本发明将土霉素和酮洛芬制成复方制剂，土霉素为广谱抗生素，酮洛芬为解热镇痛抗炎药，配合使用效果良好。这两种药都有注射剂型，原来给猪用药时需对猪注射一次土霉素后再注射一次酮洛芬，现在只需注射一次复方注射液即可，减少了猪的疼痛，这样更有利于兽医的现场注射工作的进行，提高了兽医的工作效率。复方制剂的使用减少了药剂瓶的包装、运输等费用，降低了成本。

权利要求

1.一种复方土霉素注射液，其特征在于每100ml注射液中包含的组分及其含量为：土霉素5-23g、酮洛芬1-5g、有机溶媒30-80ml、抗氧剂0.2-2g、络合剂1.8-8g、止痛剂0.2-1g，pH调节剂1-7ml，余量为注射用水。

2.根据权利要求1所述的一种复方土霉素注射液，其特征在于每100ml注射液中包含的组分及其含量为：土霉素20g、酮洛芬3g、有机溶媒50ml、抗氧剂0.5g、络合剂2g、止痛剂

0.5g，pH调节剂3ml，余量为注射用水。

3.根据权利要求1或2任一项所述的一种复方土霉素注射液，其特征在于：所述有机溶媒是乙醇以及α-吡咯烷酮、甘油甲缩醛、丙二醇、二甲基亚砜中的任意一种或几种。

4.根据权利要求1或2任一项所述的一种复方土霉素注射液，其特征在于：所述抗氧剂是甲醛合次硫酸氢钠。

5.根据权利要求1或2任一项所述的一种复方土霉素注射液，其特征在于：所述pH调节剂为乙醇胺。

6.根据权利要求1或2任一项所述的一种复方土霉素注射液，其特征在于：所述络合剂为氯化镁或氧化镁。

7.根据权利要求1或2任一项所述的一种复方土霉素注射液，其特征在于：所述止痛剂为盐酸利多卡因。

8.根据权利要求1或2任一项所述的一种复方土霉素注射液，其特征在于：所述复方土霉素注射液的pH为8.0-9.0。

9.一种权利要求1-8任一项所述的复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于100ml复方土霉素注射液的制备步骤包括：①取注射用水20-55ml，加热至55-65℃，加入抗氧化剂、止痛剂溶解后，再加入络合剂，搅拌溶解，为A溶液；

②用10ml的乙醇溶解酮洛芬，为B溶液；

③向A溶液中加入有机溶媒，加热至65-75℃，然后加入土霉素，搅拌溶解，为C溶液；

④将B溶液和C溶液混合，用pH调节剂调pH值至8.0-9.0；然后补充注射用水至100ml；所得药液依次经过粗滤、0.45微米有机膜精滤后，充氮灌封于棕色瓶中，经100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得复方土霉素注射液。

10.根据权利要求9所述的一种复方土霉素注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤①的加热温度为60℃，步骤③的加热温度为70℃。

说明书

一种复方土霉素注射液及制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射液及其制备方法，具体为一种复方土霉素注射液及制备方法。

背景技术

[0002] 土霉素具有广谱抗菌作用，对敏感菌包括肺炎球菌、链球菌、部分葡萄菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、对猪肺炎支原体、衣原体、螺旋体，也有一定的抑制作用。

[0003] 发明专利CN200710150169中公开的复方土霉素注射液采用土霉素与氨基比林作为注射液的主要成分，对猪细菌性感染引起的高热症有效，具标本兼治的作用。氨基比林解热镇痛作用较强，缓慢而持久，消炎抗风湿作用与阿司匹林相似。但是氨基比林能引起骨髓抑制以及能形成亚硝胺致癌物质，且能导致猪的粒细胞减少。

[0004] 发明专利CN200710052243中公开的土霉素注射液中，采用土霉素与甲氧苄氨嘧啶组成的复方制剂，对猪细菌性感染引起疾病，有增效作用，但是甲氧苄氨嘧啶只能增加土霉素的的杀菌能力，对猪由细菌引起的高热症，效果并不显著。

发明内容

[0005] 本发明是提供一种兽用的复方土霉素注射液及制备方法，其疗效、质量和性能均优于单方土霉素注射液和现有的复方土霉素注射液。

[0006] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

[0007] 一种复方土霉素注射液，每100ml注射液中包含的组分及其含量为：土霉素5-23g、酮洛芬1-5g、有机溶媒30-80ml、抗氧剂0.2-2g、络合剂1.8-8g、止痛剂0.2-1g，pH调节剂1-7ml，余量为注射用水。

[0008] 本发明的进一步改进在于：每100ml注射液中包含的组分及其含量为：土霉素20g、酮洛芬3g、有机溶媒50ml、抗氧剂0.5g、络合剂2g、止痛剂0.5g，pH调节剂3ml，余量为注射用水。

[0009] 本发明的进一步改进在于：所述有机溶媒是乙醇与α-吡咯烷酮、甘油甲缩醛、丙二醇、二甲基亚砜中的任意一种或几种的混合。

[0010] 本发明的进一步改进在于：所述抗氧剂是甲醛合次硫酸氢钠。

[0011] 本发明的进一步改进在于：所述pH调节剂为乙醇胺。

[0012] 本发明的进一步改进在于：所述络合剂为氯化镁或氧化镁。

[0013] 本发明的进一步改进在于：所述止痛剂为盐酸利多卡因。

[0014] 本发明的进一步改进在于：所述复方土霉素注射液的pH为8.0-9.0。

[0015] 本发明还提供了一种所述复方土霉素注射液的制备方法，按照所述复方土霉素注射液的组分及含量，制备100ml复方土霉素注射液包括以下步骤：

[0016] ①取注射用水20-55ml，加热至55-65℃，加入抗氧化剂、止痛剂溶解后，再加入络合剂，搅拌溶解，为A溶液；

[0017] ②用10ml的乙醇溶解酮洛芬，为B溶液；

[0018] ③向A溶液中加入有机溶媒，加热至65-75℃，然后加入土霉素，搅拌溶解，为C溶液；

[0019] ④将B溶液和C溶液混合，用pH调节剂调pH值至8.0-9.0；待pH值合格后，加水至100ml。先粗滤，再用0.45微米的有机膜精滤，充氮灌封于棕色瓶中，经100℃流通蒸汽灭菌
30分钟，即得复方土霉素注射液。

[0020] 由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：

[0021] 本发明将土霉素和酮洛芬制成复方制剂，土霉素为广谱抗生素，酮洛芬为解热镇痛抗炎药，配合使用效果良好。这两种药都有注射剂型，原来给猪用药时需对猪注射两次，现在只需注射一次复方注射液即可，减少了猪的疼痛，这样更有利于兽医的现场注射工作的进行，提高了兽医的工作效率。复方制剂的使用减少了分别用药剂瓶的包装、运输等费用，降低了的成本。

[0022] 本发明的复方土霉素注射液是土霉素与酮洛芬组成的复方制剂，其解热镇痛药酮洛芬药效大大强于氨基比林，而酮洛芬具有解热镇痛，消炎作用，治疗高烧，不反弹，同时还具有增强畜禽杀死病菌的能力，标本兼治的效果大于土霉素与氨基比林组成的复方制剂。本发明注射液对由细菌引起的猪的高热症具有良好的效果。

[0023] 本发明使用复合溶媒，使药和络合剂、复合溶媒充分络合成大分子结构，在有机溶媒中能缓慢释放，其药液浓度高，维持血药时间长，达到了长效的作用。

[0024] 本发明的复方土霉素注射液针对细菌性感染，如猪的附红细胞体病、猪气喘病、支原体、立克次体病引起的精神不振、高温，高烧及全身性疾病，均有治疗作用。

[0025] 本发明为复方制剂，生产成本低，使用剂量小，制备工艺比较简便，辅料成本低，适合工业化大批量生产。

[0026] 对本公司生产的复方土霉素进行体外抑菌试验和临床疗效试验。采用微量肉汤稀释法测定本发明制成的复方土霉素注射液(样品为本公司生产，生产批号为20131201，规格为100ml:20g+3g)与土霉素注射液(样品为河北远征药业有限公司生产，生产批号为B8K141102，规格为10ml:2g)及盐酸土霉素注射液(样品为齐鲁兽药生产，生产批号为130906，规格为100ml:10g)三种制剂对巴氏杆菌的最低抑菌浓度。将分离菌种接种于M-H肉汤培养基中，置37℃培养箱中培养24小时，通过麦氏标准比浊法对增菌细菌进行比浊计数，使其生长浊度达3～6×108cfu/mL。然后再用灭菌生理盐水将细菌稀释至3～6×106cfu/mL浓度的菌液备用。取96孔无菌塑料培养盘两个，从第1～24孔加入M-H肉汤培养基50μL，混合后吸出50μL加入第2孔中，用同样的方法稀释至第22孔，弃去50μL。第23孔为只加药液不加细菌的阴性对照孔。第24孔为只加细菌不加药液的阳性对照孔。各孔中药物浓度分别为
10000、5000、2500、1250、625、312.5、156.25、78.125、39.0625、19.5313、9.7656、4.8828、
2.4414、1.2207、0.6104、0.3052、0.1526、0.0763、0.03815、0.01907、0.0095、0.0048μg/mL。
将细菌培养板于37℃培养箱中培养24小时，观察结果。与对照孔比较，以目测法找出开始变澄清的第1孔，此孔的浓度即为最小抑菌浓度，结果见表1。从表1的结果可以看出，复方土霉素注射液对巴氏杆菌的抑菌能力强于土霉素注射液和盐酸土霉素注射液。

[0027] 表1 各制剂对巴氏杆菌的最低抑菌浓度

[0028]制剂名称 最低抑菌浓度
复方土霉素注射液 156.25
土霉素注射液 312.5
盐酸土霉素注射液 312.5

[0029] 在石家庄、邯郸、邢台等地养殖场，采集临床自然发病的病例，经实验室确诊感染了猪副嗜血杆菌病，另一批猪确诊为感染了链球菌病，对采集的病例分组，复方土霉素注射液一组，土霉素注射液一组，盐酸土霉素注射液一组，共分六组进行治疗，按照10mg/kg体重，二天一次，比较其治疗效果，判定标准分为治愈、有效及无效。治愈：在试验给药期间，猪用药后精神、食欲均恢复正常，猪副嗜血杆菌病典型症状消失者定为治愈；有效：在试验给药治疗和观察期间，治愈猪以及给药后有明显减轻者，均判定为有效；无效：在试验期间，出现猪副嗜血杆菌病的典型症状病死亡，尸体剖检有特征性病变确定为死亡；及经给药治疗后猪的临床症状未见明显的改善者确定为无效。

[0030] 治疗效果如表2所示：

[0031] 表2 治疗效果对比结果

[0032]

[0033]

[0034] 由表2可见，以有效为评价指标，复方土霉素注射液对照组与土霉素注射液对照组和盐酸土霉素注射液对照组对猪副嗜血杆菌病和链球菌病的治疗效果明显优于土霉素注射液对照组和盐酸土霉素注射液对照组。

[0035] 本发明的复方土霉素具有良好的稳定性，将本公司生产的三个不同批号的注射液样品进行稳定性试验，参照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部附录246“兽药稳定性试验指导原则”进行加速试验。试验品共三批按市售包装，在温度40℃±2℃的条件下放置6个月，试验结果见表3。

[0036] 表3 加温试验结果

[0037]

[0038] 由表3可以看出样品在40℃±2℃加速试验中，外观和pH值(8.0-9.0)全部合格，含量略有下降，符合各药典标准(90.0-110.0％)，因此本发明的复方土霉素注射液具有很好稳定性。

具体实施方式

[0039] 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：

[0040] 实施例1

[0041] 一种复方土霉素注射液，每100ml注射液包含的组分及其含量为：土霉素5g、酮洛芬1g、乙醇10ml、丙二醇10ml、α-吡咯烷酮20ml、甲醛合次硫酸氢钠0.2g、氯化镁1.8g、盐酸利多卡因0.2g、乙醇胺2.0ml，余量为注射用水。

[0042] 按照上述各组分的含量称取各原料，按照下述步骤制备100ml的复方土霉素注射液，：

[0043] ①取注射用水55ml，加热至55℃，加入甲醛合次硫酸氢钠和盐酸利多卡溶解后，再加入氯化镁，搅拌溶解，为A溶液，备用；

[0044] ②用10ml乙醇溶解酮洛芬，为B溶液,备用；

[0045] ③在A溶液中加入丙二醇、α-吡咯烷酮，加热至65℃左右，加入土霉素，搅拌溶解，为C溶液，备用；

[0046] ④将B溶液和C溶液混合，用乙醇胺调pH值至8.4，pH值合格后，补充注射用水至100ml。所得药液依次进行粗滤、0.45微米的有机膜精滤后，充氮灌封于棕色瓶中，经100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得到复方土霉素注射液。

[0047] 实施例2

[0048] 一种复方土霉素注射液，每100ml注射液包含的组分及其含量为：土霉素10g、酮洛芬2g、乙醇10ml、甘油甲缩醛5ml、α-吡咯烷酮25ml、甲醛合次硫酸氢钠0.4g、氯化镁3.5g、盐酸利多卡因0.2g、乙醇胺3.7ml，余量为注射用水。

[0049] 按照上述各组分的含量称取各原料，按照下述步骤制备100ml的复方土霉素注射液：

[0050] ①取注射用水45ml，加热至60℃，加入甲醛合次硫酸氢钠和盐酸利多卡因溶解后，再加入氯化镁，搅拌溶解，为A溶液，备用；

[0051] ②用乙醇溶解酮洛芬，为B溶液,备用；

[0052] ③在A溶液中加入甘油甲缩醛、α-吡咯烷酮，加热至70℃，加入土霉素，搅拌溶解，为C溶液，备用；

[0053] ④将B溶液和C溶液混合，用乙醇胺调pH值至8.5，pH值合格后，补充注射用水至100ml。所得药液依次进行粗滤、0.45微米的有机膜精滤后，充氮灌封于棕色瓶中，经100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得到复方土霉素注射液。

[0054] 实施例3

[0055] 一种复方土霉素注射液，每100ml注射液包含的各组分及其含量为：土霉素20g、酮洛芬3g、乙醇10ml、丙二醇10ml、α-吡咯烷酮40ml、甲醛合次硫酸氢钠0.5g、氧化镁2.0g、盐酸利多卡因0.5g、乙醇胺1.5ml，余量为注射用水。

[0056] 按照上述各组分的含量称取各原料，按照下述步骤进行复方土霉素注射液的制备：

[0057] ①用注射用水20ml，加热至65℃，加入甲醛合次硫酸氢钠和盐酸利多卡因溶解后，再加入氧化镁，搅拌均匀，为A溶液，备用；

[0058] ②用乙醇溶解酮洛芬，为B溶液,备用；

[0059] ③在A溶液中加入丙二醇、α-吡咯烷酮，加热至75℃左右，加入土霉素，搅拌溶解，为C溶液，备用；

[0060] ④将B溶液和C溶液混合，用乙醇胺调pH值8.5，pH值合格后，加注射用水至100ml。先粗滤，再用0.45微米的有机膜精滤，充氮灌封于棕色瓶中，经100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得到复方土霉素注射液。

[0061] 对各实施例中复方土霉素注射液进行性能检测，执行标准为表4规定的企业内控标准，各实施例注射液的检测结果见表5：

[0062] 表4 复方土霉素注射液企业标准

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[0065] 表5 实施例检测结果

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[0067]

[0068] 通过表5中各实施例所制备的复方土霉素注射液的检测结果可以得出，本发明方法制备的复方土霉素注射液的各项指标均符合标准规定。