胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法

摘要

本发明公开了如式(Ⅰ)所示结构的胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法，其中，制备方法包括：将磺化杯[6]芳烃溶于水中，得到混合物M1；将如式(Ⅱ)所示结构的化合物N溶于有机溶剂中，得到混合物M2；将混合物M2滴加入混合物M1中，得到混合物M3；向混合物M3中加入溴化剂和式(III)所示结构的化合物Y，得到混合物M4，并将M4于20?30℃下放置1?5h，得到胺基噻唑五元杂环化合物；所述R1为C1－C10的烷基；所述R2为C1－C10的烷基或C1－C10的胺基；所述R3为氢、C1－C10的烷基或C1－C10的胺基。实现了高效，对环境无害且步骤简单制备胺基噻唑五元杂环化合物的效果。

权利要求

1.一种如式(Ⅰ)所示结构的胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在有机溶剂的存在下，将磺化杯[6]芳烃水溶液、式(Ⅱ)所示结构的化合物N、溴化剂和式(III)所示结构的化合物Y混合后进行接触反应制得式(Ⅰ)所示结构的胺基噻唑五元杂环化合物；

其中，在上式中，R1为C1－C10的烷基；R2为C1－C10的烷基或C1－C10的胺基；R3为氢、C1－C10的烷基或C1－C10的胺基；

所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺、液溴、5,5-二溴巴比妥酸、二溴异氰尿酸和二溴海因中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R1为C2－C5的烷基、R2为甲基、R3为氢。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R1为C2－C5的直链烷基、R2为甲基、R3为氢。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于1mmol的式(Ⅱ)所示结构的化合物N，所述有机溶剂的用量为0.5-1mL，所述溴化剂的用量为0.009-0.011mmol，所述式(III)所示结构的化合物Y的用量为0.9-1.1mmol，所述磺化杯[6]芳烃水溶液中的磺化杯[6]芳烃的用量为0.45-0.55mmol，且所述磺化杯[6]芳烃水溶液中的磺化杯[6]芳烃的物质的量浓度为

0.07-0.08mol/L。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，各原料的投料顺序依次为：

磺化杯[6]芳烃水溶液、所述式(Ⅱ)所示结构的化合物N与有机溶剂的混合物、溴化剂和式(III)所示结构的化合物Y；或者，磺化杯[6]芳烃水溶液、所述式(Ⅱ)所示结构的化合物N与有机溶剂的混合物、式(III)所示结构的化合物Y和溴化剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，在向磺化杯[6]芳烃水溶液中添加所述式(Ⅱ)所示结构的化合物N和有机溶剂的混合物的过程中采用滴加的方式进行，且滴加速度为30-80滴/min。

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为丙酮、甲醇和乙醇中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述制备方法还包括：对接触反应后得到的产物进行萃取，得到有机物M1；将有机物M1进行干燥，得到粗产物M2；将粗产物M2进行柱层析处理，得到胺基噻唑五元杂环化合物。

说明书

胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及胺基噻唑五元杂环化合物的制备领域，具体地，涉及胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 噻唑是合成一些复杂天然产物的关键中间体，许多有生物活性的物质，例如细胞毒菌、免疫抑制剂、抗真菌剂等，其分子结构中都含有噻唑环。而且噻唑在新药物的研究上也占有很重要的地位，它是多数重要药物的基本骨架。同时因其独特的结构和生物活性，在新药物的结构设计及先导化合物的寻找中被认为是前景广阔的化合物，因而它的合成已成为目前有机合成化学和药物合成化学的重要目标之一。氨基噻唑类化合物的强生理活性使其在抗病毒、抗菌、止痛、消炎、腺昔及蛋白原受体拮抗剂等方面得到很好的应用，同时含噻唑环的药物还可用于治疗过敏性骨质疏松、哮喘、肠胃功能失调等疾病。

[0003] 噻唑在抗病毒上的活性使其己经成为了生物药学研究领域的一个重要的课题。此外，氨基噻唑类化合物还是一类很好的有机中间体，氨基功能团可发生一系列的衍生化反应,在此基础上合成出各种在医药、农药、染料等方面具有广泛的应用的化合物，如：可用于合成除草剂、单偶氮分散染料化合物等含噻唑环化合物。它的合成方法是化学家们研究的重点。

[0004] 在众多的氨基噻唑类化合物的合成方法中，主要是通过四种方式进行的：

[0005] 方法一：基于Hantzsch的合成方法及在此方法上进行改进合成；

[0006] 例如：以α-卤代酮、α-卤醛或α-胺代酮和硫代酰胺或硫脲作用合成噻唑，具体反应如下所示：

[0007]

[0008] R1为H、R或Ar；R2或R3为H、NH2、NHR、NR2、Ar、OR；X为Cl、Br或NH2。

[0009] (其中，R为脂肪烃基，Ar为芳香烃基)

[0010] 此方法需在有机溶剂中进行，步骤较多，污染较大。

[0011] 方法二：用醛、腈、硫代羧酸和胺进行多组分反应而合成的；虽然步骤少，但需大量有机溶剂，产率不高。

[0012] 方法三：将α-卤代酮硫氰化，再氨化而合成的噻唑，及在此基础上的改进；此方法步骤也很繁琐，污染较重。

[0013] 方法四：其它合成方法。

[0014] 上述方法一需在有机溶剂中进行操作，步骤较多，且污染较大，在实际操作中极为不便；方法二虽步骤较少，操作稍容易，但仍需要大量使用有机溶剂，造成较大的污染，且在实际反应过程中，产率并不高；方法三在操作过程中步骤繁琐，且易于造成污染。噻唑环的合成方法虽一直在不断的完善，但这些方法仍有很多的不足之处，例如用高分子载体树脂键合的原料合成噻唑的方法，在反应结束后再要脱去键合树脂，步骤繁琐，耗费大。因而在实际使用过程中极为不便。而其它方法也大都在有机溶剂中进行的，具有挥发性，污染环境。

[0015] 因此，提供一种高效，对环境无害且步骤简单的胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法是本发明亟需解决的问题。

发明内容

[0016] 针对上述现有技术，本发明的目的在于克服现有技术中噻唑环的合成费时费力，且易对环境造成污染的问题，从而提供一种无毒、高效、且符合绿色化学要求的胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法。

[0017] 为了实现上述目的，本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示结构的胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法，其中，所述制备方法包括：在有机溶剂的存在下，将磺化杯[6]芳烃水溶液、式(Ⅱ)所示结构的化合物N、溴化剂和式(III)所示结构的化合物Y混合后进行接触反应制得式(Ⅰ)所示结构的胺基噻唑五元杂环化合物；

[0018]

[0019] 其中，在上式中，R1为C1－C10的烷基；R2为C1－C10的烷基或C1－C10的胺基；R3为氢、C1－C10的烷基或C1－C10的胺基。

[0020] 通过上述技术方案，因杯芳烃独特的富电子空腔使其能很好的包合富电子结构的化合物，且磺化杯[6]芳烃的水溶性又很好，本发明以磺化杯[6]芳烃为催化剂，同时以溴化剂作为引发剂在水相中催化化合物N和式(III)所示结构的化合物Y反应合成胺基噻唑，进而通过上述简单的步骤实现噻唑环的合成，从而大大降低了反应的难度，且可根据人为操作不引入有害的有机物，进而实现了环保的效果，所以，通过这种方式可以有效地实现高效，对环境无害且步骤简单地制备胺基噻唑五元杂环化合物的效果。

[0021] 本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

[0022] 附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：

[0023] 图1是制备例制得的磺化杯[6]芳烃的核磁氢谱图；

[0024] 图2是制备例制得的磺化杯[6]芳烃的核磁碳谱图；

[0025] 图3是实施例2制得的胺基噻唑五元杂环化合物的核磁氢谱图；

[0026] 图4是实施例2制得的胺基噻唑五元杂环化合物的核磁碳谱图；

[0027] 图5是实施例3制得的胺基噻唑五元杂环化合物的核磁氢谱图；

[0028] 图6是实施例3制得的胺基噻唑五元杂环化合物的核磁碳谱图；

[0029] 图7是实施例1的反应原理图；

[0030] 图8是实施例2的反应原理图；

[0031] 图9是实施例3的反应原理图；

[0032] 图10是本发明所提供的反应机理图。

具体实施方式

[0033] 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

[0034] 本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示结构的胺基噻唑五元杂环化合物的制备方法，其中，所述制备方法包括：在有机溶剂的存在下，将磺化杯[6]芳烃水溶液、式(Ⅱ)所示结构的化合物N、溴化剂和式(III)所示结构的化合物Y混合后进行接触反应制得式(Ⅰ)所示结构的胺基噻唑五元杂环化合物；

[0035]

[0036] 其中，在上式中，R1为C1－C10的烷基；R2为C1－C10的烷基或C1－C10的胺基；R3为氢、C1－C10的烷基或C1－C10的胺基。

[0037] 上述设计通过以磺化杯[6]芳烃为催化剂，同时以溴化剂作为引发剂在水相中催化化合物N和式(III)所示结构的化合物Y反应合成胺基噻唑，进而通过上述简单的步骤实现噻唑环的合成，从而大大降低了反应的难度，且可根据人为操作不引入有害的有机物，进而实现了环保的效果，所以，通过这种方式可以有效地实现高效，对环境无害且步骤简单地制备胺基噻唑五元杂环化合物的效果。

[0038] 当然，为了使得反应效率更高，在本发明的一种更为优选的实施方式中，R1可以进一步限定为C2－C5的烷基，R2可以进一步限定为甲基，R3可以进一步限定为氢。

[0039] 为了得到更高的反应效率，大大提高产物的产率，在本发明的一种更为优选的实施方式中，R1可以更进一步地限定为C2－C5的直链烷基、R2为甲基、R3为氢。

[0040] 上述制备方法中各成分的用量可以不作进一步限定，可以按照本领域常规的方式进行操作即可，仅仅只是反应物的利用率和反应速度等会有一定的区别，当然，为了尽可能使得反应物得到有效的反应，且反应速度及产率较好，在本发明的一种优选的实施方式中，相对于1mmol的式(Ⅱ)所示结构的化合物N，所述有机溶剂的用量为0.5-1mL，所述溴化剂的用量为0.009-0.011mmol，所述式(III)所示结构的化合物Y的用量为0.9-101mmol，所述磺化杯[6]芳烃水溶液中的磺化杯[6]芳烃的用量为0.45-0.55mmol，且所述磺化杯[6]芳烃水溶液中的磺化杯[6]芳烃的物质的量浓度为0.07-0.08mol/L。

[0041] 在本发明中，各原料之间可以按照任意顺序进行投料，当然，为了使得制得的产率更高，在本发明的一种优选的实施方式中，各原料的投料顺序可以依次为：磺化杯[6]芳烃水溶液、所述式(Ⅱ)所示结构的化合物N与有机溶剂的混合物、溴化剂和式(III)所示结构的化合物Y；或者，磺化杯[6]芳烃水溶液、所述式(Ⅱ)所示结构的化合物N与有机溶剂的混合物、式(III)所示结构的化合物Y和溴化剂。

[0042] 在向磺化杯[6]芳烃水溶液中添加所述式(Ⅱ)所示结构的化合物N和有机溶剂的混合物的过程可以按照常规方式进行操作，例如，在本发明的一种优选的实施方式中，为了使得反应效率更高，所述添加方式可以采用滴加的方式进行操作，滴加速度可以不限定，当然，为了进一步提高反应过程中的反应效率，进一步缩短反应时间，且得到较高的产率，在本发明的一种优选的实施方式中，滴加的速率可以进一步限定为30-80滴/min。

[0043] 所述溴化剂可以使用本领域常规采用的溴化剂类型，例如，在本发明的一种优选的实施方式中，所述溴化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、液溴、5,5-二溴巴比妥酸、二溴异氰尿酸和二溴海因中的一种或多种。

[0044] 所述有机溶剂可以为本领域常规使用的有机溶剂类型，只要使得其可以将化合物N溶解即可，当然，为了保证其溶解效果及使得溶于其中的化合物N的反应效果更好，所述有机溶剂最好选择为水溶性且对环境污染较小的类型，例如，在本发明的一种优选的实施方式中，所述有机溶剂可以选择为丙酮、甲醇和乙醇中的一种或多种。

[0045] 为了使得到的胺基噻唑五元杂环化合物的纯度更高，在本发明的一种优选的实施方式中，所述制备方法还可以包括：对接触反应后得到的产物进行萃取，得到有机物M1；将有机物M1进行干燥，得到粗产物M2；将粗产物M2进行柱层析处理，得到胺基噻唑五元杂环化合物。

[0046] 所述萃取过程按照本领域常规的萃取方式进行操作，萃取剂可以选择常用的萃取剂类型，当然，为了避免引入新的杂质，所述萃取剂在本发明中可以选择为乙酸乙酯。所述干燥过程可以使用无水硫酸钠进行干燥，当然，本领域其他的干燥方式在本发明中也可以进行使用，在此不过多赘述。当然，所述提纯方式也可以按照本领域常规的方式进行操作，例如，可以为使用柱层析法进行操作，为了不引入过多杂质，所述淋洗剂可以选择为乙酸乙酯和石油醚的混合物，且所述乙酸乙酯和所述石油醚的质量比为1:10，其他提纯方式也可以使用，并不仅限于上述柱层析方法，淋洗液也不限于上述所述的物质，在此不多作赘述。

[0047] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，核磁氢谱的和核磁碳谱的参数是通过Bruker Advance DMX 300型(300MHz)核磁共振仪(TMS作内标，CDCl3作溶剂)检测而得；磺化杯[6]芳烃为通过制备例的方式制得的(当然，该制备例所使用的方法为本领域常规的制备方法，例如，在论文名为《磺化杯[6]芳烃修饰的金纳米粒的合成及其对多环芳烃的比色检测》中也有过相关制备方法的说明)，所述水为蒸馏水，所述丙酮、所述N-溴代琥珀酰亚胺、所述硫脲、所述乙酸乙酯、所述无水硫酸钠和所述石油醚为常规市售品。

[0048] 制备例

[0049] 将0.5g脱叔丁基杯[6]和5mL浓硫酸加入到50mL三口圆底烧瓶内，氮气保护下油浴加热至80℃。反应过程中溶液很快变黄，再变成紫红色稠状物。反应终点用滴管吸少量溶液观察其是否能完全溶于水跟踪。反应结束后用冰水冷却，同时用滴管缓慢加入10mL饱和食盐水，体系剧烈放热，产生大量泡沫。同时溶液颜色变成浅红色。再将冰水撤去，用油浴加热至沸腾，回流10分钟冷却静置过夜。抽滤，用蒸馏水重结晶，干燥，得红色固体产品磺化杯[6]芳烃，结构如下所示：

[0050]

[0051] 该磺化杯[6]芳烃的核磁氢谱的参数见图1，该磺化杯[6]芳烃的核磁碳谱的参数见图2，由图可知1HNMR(D2O,300MHz)δ＝7.29(s,12H),3.84(s,12H)ppm；

[0052] 13CNMR(CDCl3,75MHz)δ＝153.3,135.0,128.0,126.0,30.5ppm。

[0053] 实施例1

[0054] 胺基噻唑五元杂环化合物A1的制备：在50ml的圆底烧瓶中加入20ml水，而后将1.5mmol的磺化杯[6]芳烃加入圆底烧瓶中并搅拌使其完全溶于水中，得到磺化杯[6]芳烃水溶液；将3mmol的乙酰乙酸乙酯溶于2ml丙酮中并混合均匀，得到混合物N1；将混合物N1以
60滴/min的速率缓缓滴入磺化杯[6]芳烃水溶液中，接着加入0.03mmol的N-溴代琥珀酰亚胺和3mmol的硫脲在20℃下反应1h；最后将反应后的混合物依次通过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压蒸馏和柱层析处理(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：10，固定相为硅胶)得到
0.52g胺基噻唑五元杂环化合物A1，产率为93％。其中，反应原理图如图7所示。

[0055] 该胺基噻唑五元杂环化合物的核磁氢谱和核磁碳谱的参数为1H NMR(CDCl3,300MHz)δ＝5.64(S,2H),4.28-4.21(m,2H),2.51(s,3H),1.32(t,J＝8.2,3H)ppm；

[0056] 13CNMR(CDCl3,75MHz)δ＝169.3，162.4，158.7，111.27，60.6，17.1，14.3ppm。

[0057] 实施例2

[0058] 胺基噻唑五元杂环化合物A2的制备：在50ml的圆底烧瓶中加入20ml水，而后将1.5mmol的磺化杯[6]芳烃加入圆底烧瓶中并搅拌使其完全溶于水中，得到磺化杯[6]芳烃水溶液；将3mmol的乙酰乙酸丁酯溶于2ml丙酮中并混合均匀，得到混合物N2；将混合物N2以
60滴/min的速率缓缓滴入磺化杯[6]芳烃水溶液中，接着加入0.03mmol的N-溴代琥珀酰亚胺和3mmol的硫脲在20℃下反应1h；最后将反应后的混合物依次通过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压蒸馏和柱层析处理(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：10，固定相为硅胶)得到
0.61g胺基噻唑五元杂环化合物A2，产率为95％。其中，反应原理图如图8所示。

[0059] 该胺基噻唑五元杂环化合物的核磁氢谱的参数见图3，该胺基噻唑五元杂环化合物的核磁碳谱的参数见图4，由图可知1HNMR(CDCl3,300MHz)δ＝5.71(s,2H),4.19(t,J＝6.5,2H),2.50(s,3H),1.68-1.64(m,2H),1.44-1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.4,3H)ppm；

[0060] 13CNMR(CDCl3,75MHz)δ＝169.7,162.6,158.7,111.1,64.4,30.7,19.2,17.1,13.7ppm。

[0061] 实施例3

[0062] 胺基噻唑五元杂环化合物A3的制备：在50ml的圆底烧瓶中加入20ml水，而后将1.5mmol的磺化杯[6]芳烃加入圆底烧瓶中并搅拌使其完全溶于水中，得到磺化杯[6]芳烃水溶液；将3mmol的乙酰乙酸戊酯溶于2ml丙酮中并混合均匀，得到混合物N3；将混合物N3以
60滴/min的速率缓缓滴入磺化杯[6]芳烃水溶液中，接着加入0.03mmol的N-溴代琥珀酰亚胺和3mmol的硫脲在20℃下反应1h；最后将反应后的混合物依次通过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压蒸馏和柱层析处理(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：10，固定相为硅胶)得到
0.66g胺基噻唑五元杂环化合物A3，产率为96％。其中，反应原理图如图9所示。

[0063] 该胺基噻唑五元杂环化合物的核磁氢谱的参数见图5，该胺基噻唑五元杂环化合物的核磁碳谱的参数见图6，由图可知1HNMR(CDCl3,300MHz)δ＝5.50,(s,2H),4.21(t,J＝6,2H),2.51(s,3H),1.168(s,2H),1.36-1.24(m,4H),0.91(s,3H)ppm；

[0064] 13CNMR(CDCl3,75MHz)δ＝169.4,162.5,158.6,111.4,64.8,28.4,28.1，24.9,22.3,19.9,17.1,14.0ppm。

[0065] 通过上述说明可以看出，在本发明范围内制得的胺基噻唑五元杂环化合物的产率很高，均已超过90％，且通过这种方式制备胺基噻唑五元杂环化合物，不仅制备方法简单，而且在制备过程中未代入较多的有害物质，有效地实现了环保的效果。

[0066] 以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

[0067] 另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

[0068] 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。