复方蒙脱石聚维酮碘软膏及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏及其制备方法和应用。该软膏由以下原料按质量份制成：蒙脱石70～90份、聚维酮碘3～5份、聚乙二醇1000 3～6份、甘油3～6份、泊洛沙姆188 2～5份、碘化钾2～3份、无菌水400～500份。本发明的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，它采用蒙脱石和聚维酮碘为本发明药物的有效成分,与药用辅料制成药剂，经过皮肤外用药物给药，对不同时期的褥疮还是对糖尿病并发症引起的皮肤溃疡的治疗，都显示了它具有杀菌、干燥脱水、收敛生肌作用。

权利要求

1.一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，其特征在于，由以下原料按质量份制成：或者

或者

按照如下方法制备而成：

(1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、碘化钾备用；

(2)将蒙脱石加入无菌水中，超声分散30～50min，温度控制在38～60℃，超声波频率为

30～40KHz，得悬乳液；

(3)将步骤(2)制得的悬乳液于150℃～160℃温度下，在20～35KHz超声灭菌30～

50min，然后冷却至60℃，保温备用；

(4)将聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188投入罐中，加入无菌水搅拌，用柠檬酸和氢氧化钠调pH值至4.0～4.5，继续搅拌并升温，至完全搅匀后，继续升温至135～140℃，并保持温度60～90min进行灭菌；然后降温至70～80℃后，在搅拌下，加入步骤(3)制得的物料中，保温备用；

(5)将聚维酮碘、碘化钾加入步骤(3)制得的物料中，搅拌混匀后，将所得的物料送入预热的乳化罐内乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至25～30℃使其成为粘稠均匀的软膏，即得；

(6)包装，检验，入库。

2.如权利要求1所述的复方蒙脱石聚维酮碘软膏在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。

3.如权利要求2所述的应用，其中所述的皮肤溃疡包括褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

说明书

复方蒙脱石聚维酮碘软膏及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和应用，涉及一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 皮肤溃疡是中医外科一种多发病、常见病。此病的病因比较复杂，其中由于血管性疾病所导致的溃疡约占总发病率的70％以上，其中包括动脉性溃疡、静脉曲张性溃疡、血管炎性溃疡等数十种疾病，此外还包括有感染性的、神经性的、物理性的以及血液病等因素。临床上常常是经久不愈而且缺少有效的治疗办法。目前，国内在西医治疗皮肤溃疡方面多采用全身与局部综合治疗，全身治疗以抗感染、改善微循环和促进组织细胞代谢为原则，但这些药物的治疗费用昂贵、疗程也较长，而且疗效不十分理想，所以病人及家属一般较难接受。因此，发挥中医中药的特色，来找到一种疗效可靠、费用低、副作用小、简便易行的治疗办法，从而阻止溃疡进一步扩大加重，促进创面愈合，是医学界一个重要的研究课题。目前研究表明，皮肤溃疡的病理基础是局部软组织血运障碍、变性、坏死形成表皮和真皮缺损。

[0003] 按照发病机制，皮肤溃疡可分为五大类:血运性溃疡(包括动脉阻塞、静脉淤血和局部压迫等)；创伤性溃疡(外伤所致皮肤缺损)；理化性溃疡(包括热力、放射性或腐蚀性物质所致的皮肤溃疡)；感染性溃疡(由各种微生物感染所致)和肿瘤性溃疡(肿瘤破溃所致)。按照病因分类，皮肤溃疡可由多种系统疾病引起:内分泌疾病(如糖尿病)；血管和淋巴管疾病(如血栓闭塞性脉管炎、血栓形成、淋巴水肿)；血液系统疾病(如冷球蛋白血症、镰状细胞贫血)；营养性疾病(如坏血病)；免疫性皮肤病(如天疱疮、大疱性表皮松解症)；创伤性疾病(如骨折、压迫性坏死)；肿瘤性疾病(如基底细胞癌)等，随着人口的老龄化趋势及糖尿病、心血管疾病等发病率的增高，慢性皮肤溃疡的发病率也有所上升。临床上因动脉硬化闭塞症、糖尿病、心脑血管疾病及创伤引起的皮肤溃疡越来越多，占外科住院患者的3％左右。由于皮肤溃疡发生在体表，具有病程长、对外观影响大以及并发症多等特点，对患者的生活质量造成了极大的危害。

[0004] 目前治疗皮肤溃疡·褥疮疾病分为对因处理、局部治疗手术治疗、支持治疗、药物治疗方法等。局部治疗可分为物理治疗及药物治疗。

[0005] 临床上采用的物理治疗有：特定电磁波治疗仪辐射治疗、高频电疗和直流电离子导入、WP宽谱治疗仪局部照射、热气流仪吹烤、氧气吹气疗法等。物理疗法适用于临床上Ⅰ～Ⅱ期褥疮的治疗。其功效具有消肿、消炎止痛改善褥疮局部血液微循环、促进剖面修复与再生、控制厌氧菌、加快创面干燥、提高组织含氧量，从而加速褥疮愈合。局部药物疗法临床上多采用消炎、杀菌药物，如：苯妥英、盐酸环丙沙星、高原霉素、紫草提取物等。其药物的作用机理为：苯妥英—能促进纤维细胞的增殖和胶原的沉淀，使分泌物明显减少，刺激新鲜肉芽组织向表面生长。盐酸环丙沙星—对褥疮致病菌有较强的杀菌作用，能迅速有效地控制疮面感染。高原霉素—铝离子和微量的汞离子作用于褥疮表面，能吸附毒素，使菌体蛋白沉淀凝固，起抑菌杀菌作用，并能吸收伤口创面的渗液，促其干燥，促进溃疡面结痂愈合。紫草提取物—具有清热活血、祛腐生肌、收敛止痛；有利于组织再生及疮面愈合。

[0006] 综上，目前临床上一般采用传统方法治疗皮肤溃疡·褥疮，即为尽可能地保持伤口干燥，以防止发生细菌感染，吸收和排除伤口渗液，但这些方法也存在缺陷，可使伤口脱水、结痂，在痂皮中混有一些表皮细胞，这些细胞被迫移向干燥痂皮下深处，从而延长了褥疮的愈合过程。

[0007] 总之，以上治疗方法都存在不同程度的缺陷，使临床应用受到很大限制。为满足广大患者的临床需求，因此,本领域技术人员多年来一直在寻求一种能够研制开发出安全高效，使用方便的治疗皮肤溃疡的外用药物，即复方蒙脱石聚维酮碘软膏以丰富临床用药。

[0008] 按照中国药典2010版以及欧洲药典、美国药典用于烧伤或严重创伤的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂，应是无菌制剂。制剂所用的原料药、辅料以及生产条件不灭菌或灭菌方法不当的话，在临床上容易产生二次染菌，造成创伤面更难愈合，治疗效果很不理想或对溃疡面产生更大的危害。此外，专用于治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)的复方蒙脱石聚维酮碘软膏药物应用，特别是复方蒙脱石聚维酮碘软膏制剂尚未见报道。

发明内容

[0009] 本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，本发明还提供该软膏的制备方法和应用。

[0010] 术语说明：

[0011] 本发明所述的皮肤溃疡，是指褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

[0012] 本发明通过以下技术方案实现：

[0013] 一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，由以下原料按质量份制成：

[0014]

[0015]

[0016] 根据本发明,优选的：

[0017] 一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，由以下原料按质量份制成：

[0018]

[0019] 根据本发明,进一步优选的：

[0020] 一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，由以下原料按质量份制成：

[0021]

[0022] 或者,一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，由以下原料按质量份制成：

[0023]

[0024] 或者,一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，由以下原料按质量份制成：

[0025]

[0026]

[0027] 本发明所述的复方蒙脱石聚维酮碘软膏,其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石，所述的聚维酮碘为药用聚维酮碘；本发明所使用的原辅料未特别说明的均为常规市购产品。

[0028] 根据本发明，所述复方蒙脱石聚维酮碘软膏制剂的制备方法，包括如下步骤：

[0029] (1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、碘化钾备用；

[0030] (2)将蒙脱石加入无菌水中，超声分散30～50min，温度控制在38～60℃，超声波频率为30～40KHz，得悬乳液；

[0031] (3)将步骤(2)制得的悬乳液于150～160℃温度下，在20～35KHz超声灭菌30～50min，然后冷却至60～70℃，保温备用；

[0032] (4)将聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188投入罐中，加入无菌水搅拌，用柠檬酸和氢氧化钠调pH值至4.0～4.5，继续搅拌并升温，至完全搅匀后，继续升温至135～140℃，并保持温度60～90min进行灭菌；然后降温至70～80℃后，在搅拌下，加入步骤(3)制得的物料中，保温备用；

[0033] (5)将聚维酮碘、碘化钾加入步骤(3)制得的物料中，搅拌混匀后，将所得的物料送入预热的乳化罐内乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至25～30℃使其成为粘稠均匀的软膏，即得；

[0034] (6)包装，检验，入库。

[0035] 在以上制备方法中，优选的，所有用于物料输送的管道均预先通过灭菌处理。制备方法中所使用的设备均按照现有技术。

[0036] 本发明还提供复方蒙脱石聚维酮碘软膏剂在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。所述的皮肤溃疡，包括褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

[0037] 本发明所述的复方蒙脱石聚维酮碘软膏剂质量标准如下、但不限以下所述复方蒙脱石聚维酮碘软膏剂标准。

[0038] 复方蒙脱石聚维酮碘软膏剂

[0039] 本品含蒙脱石应为标示量的97.0～110.0％；聚维酮碘按有效碘(I)计算，应为标示量的8.5～11.5％。

[0040] 【性状】复方蒙脱石聚维酮碘软膏为棕黄色软膏。

[0041] 【鉴别】

[0042] 1、取4g复方蒙脱石聚维酮碘软膏，加水50ml搅拌后，过滤，取滤饼用300ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃烘干，上述得到的蒙脱石研磨成细粉；取细粉适量，置于载样架上，将载样架放入干燥器(含饱和氯化钠溶液，20℃时相对湿度约75％)中约12小时后取出，将载样架上的样品压平，按照X-射线粉末衍射法(中国药典2010年版二部附录IX F)测定，在衍射角(2θ)2°至80°的范围内扫描，蒙脱石X-射线衍射图谱。与蒙脱石标准品X-射线衍射图谱中的蒙脱石特征峰〔衍射角(2θ)分别约为5.8°、19.8°和61.9°〕一致。

[0043] 2.取本品约1g，加水50ml，振摇后，过滤，滤液照下述方法试验。

[0044] (1)取溶液1～5滴，加水10ml与淀粉指示液1滴，即显蓝紫色。

[0045] 【检查】

[0046] pH值取本品2g，加水50ml，搅拌后，依法测定中国药典2010年版(附录ⅥH)，应为3.5～5.5。

[0047] 粒度照粒度和粒度分布测定法中国药典2010年版(附录ⅨE)第一法检查，均不得检出大于90μm的粒子。

[0048] 黏度取本品，照黏度测定法中国药典2010年版(附录ⅥG)第二法，采用NDJ-1型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟6转，依法测定，在25℃时的动力黏度应为30～70Pa.s。

[0049] 无菌照无菌检查法中国药典2010年版(附录ⅪH)检查，应符合规定。

[0050] 其他应符合软膏剂项下有关的各项规定中国药典2010年版二部(附录ⅠF)。

[0051] 【含量测定】蒙脱石含量取4g复方蒙脱石聚维酮碘外用软膏剂,加水50ml搅拌溶解后,过滤，取滤饼用1000ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃干燥至恒重，即得供试品中所含蒙脱石的重量，计算，即得。

[0052] 聚维酮碘含量取复方蒙脱石聚维酮碘软膏剂适量(约相当于聚维酮碘1.0g)，精密称定，置烧杯中，加水120ml，搅拌后，过滤，滤液照电位滴定法(中国药典2010年版附录ⅦA)，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于12.69mg的碘(I)。

[0053] 本发明的治疗皮肤溃疡的外用药物的复方蒙脱石聚维酮碘软膏，它采用蒙脱石和聚维酮碘为本发明药物的有效成分,与药用辅料制成药剂，经过皮肤外用药物给药，对不同时期的褥疮还是对糖尿病并发症引起的皮肤溃疡的治疗，都显示了它具有杀菌、干燥脱水、收敛生肌作用。具体特点如下：

[0054] 1、本发明的制剂中的蒙脱石具有能减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。

[0055] 2、蒙脱石可将聚维酮碘直接引到细菌表面从而起到较长时间的杀菌作用，其特点是杀菌力强、无味、性能稳定、无刺激性、毒性低，能杀死细菌、病毒、真菌、芽孢及原虫等，对创面愈合无干扰作用。

[0056] 3、本发明制剂中蒙脱石和聚维酮碘的联合应用从而促进褥疮的快速愈合。将其制成复方剂型完全符合药物用药的特点及临床治疗的特点。

[0057] 4、经过皮肤外用药物给药，对不同时期的皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)都显示了它具有较好的临床作用。更为详细的效果实验将在实验例中予以说明。

[0058] 下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

[0059] 实验例1：复方蒙脱石聚维酮碘软膏中的聚维酮碘的稳定剂碘化钾用量实验[0060] 碘化钾：无色结晶或白色结晶性粉末、无臭、味咸、带苦；微有阴湿性，在水中极易溶解，在乙醇中溶解。在本制剂中作为聚维酮碘的稳定剂。

[0061] 为了观察稳定剂对聚维酮碘中的有效碘含量的影响，采用检测样品的有效碘含量，并与0～6月的有效碘含量进行比较。

[0062] 以碘化钾(KI)作为稳定剂，按2010年版《中国药典二部》方法检测聚维酮碘有效碘含量，并计算有效碘含量的变化，结果见表1和表2。

[0063] 表1处方配比表

[0064]处方 1 2 3 4 5
蒙脱石 89 89 89 89 89
聚维酮碘 3 3 3 3 3
聚乙二醇1000 3 3 3 3 3
甘油 3 3 3 3 3
泊洛沙姆(188) 2 2 2 2 2
碘化钾 0 0.2 0.3 0.4 0.5

[0065] 表2聚维酮碘有效碘含量(％)变化

[0066]

[0067] 聚维酮碘分别以空白对照组0％、0.2％、0.3％、0.4％和0.5％比例加稳定剂，从表2可以看出,碘化钾含量0％、0.2％样品的第6个月有效碘含量均不在合格范围，其结果表明以碘化钾含量0.3％以上时，有效碘含量均较稳定。

[0068] 实验例2：蒙脱石高温高压处理与超声协同作用对灭菌效果的影响实验[0069] 实验步骤如下：

[0070] (1)将蒙脱石20g加入200ml无菌水中，超声波发生器中超声分散50min，温度控制在60℃，超声波频率为40KHz，得悬乳液；

[0071] (2)将悬乳液于150℃温度下，在20KHz超声灭菌30min，然后冷却至60℃，得灭菌物料；

[0072] (3)取灭菌物料90ml分别装入3个离心管中，每管装入30ml，用实验室管式离心机离心10分钟，控制离心机转速为2000r/min，离心结束后用吸管去除上层的水层，收集物料105℃烘干4小时；粉碎至平均粒度≤45μm，过325目筛，即得蒙脱石。

[0073] 取10g上述得到的蒙脱石按照《中国药典2010年版附录XIH》无菌检查法，进行无菌检查，记录检测结果。

[0074] 对比例实验：

[0075] 本对比例的步骤同上述实验例2步骤，不同的是步骤(2)中150℃温度下灭菌30min,但不同步进行超声灭菌。

[0076] 取10g上述得到的蒙脱石按照《中国药典2010年版附录XIH》无菌检查法，进行无菌检查，记录检测结果。

[0077] 实验例2和对比例的微生物检测结果如表3所示。

[0078] 表3实验例2和对比例的微生物检测结果

[0079]

[0080] 由表3分析可知，高温高压处理与超声协同灭菌的效果明显好于仅进行高温高压灭菌处理的效果。

[0081] 实验例3：原辅料相容性实验

[0082] 本发明复方蒙脱石聚维酮碘软膏研究过程中选用的蒙脱石、聚维酮碘，以及辅料在处方中的应用，需进行原辅料的相容性试验，原辅料相容性试验如下；

[0083] 将原料与所选辅料按一定比例物理混合，按照中国药典2010版二部(附录ⅪXC)原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：

[0084] 1、高温条件原辅料相容性实验

[0085] 将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样，检验结果见表4：

[0086] 表4原辅料相容性试验(60℃±2℃)10天

[0087]

[0088]

[0089] 经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、含量均无变化。以上结果表明蒙脱石+聚维酮碘在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。

[0090] 2、光照条件原辅料相容性实验

[0091] 将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样，测定各项指标，结果见表5。

[0092] 表5原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天

[0093]

[0094] 以上结果表明蒙脱石+聚维酮碘在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性良好；经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、含量均无变化。

[0095] 3、高湿条件原辅料相容性实验

[0096] 将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天取样，测定各项指标，结果见表6。

[0097] 表6原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天

[0098]

[0099] 经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、含量均无变化。因本法为物料暴露于高湿条件下，故水分有所增加。

[0100] 以上结果表明蒙脱石+聚维酮碘在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。

[0101] 实验例4：复方蒙脱石聚维酮碘软膏促进皮肤溃疡愈合的药效学实验

[0102] 1；供试药物

[0103] 1.1药物与试剂：取实施例1的复方蒙脱石聚维酮碘软膏作为供试品，康瑞保凝胶剂作为对照品(德国麦氏大药厂)。

[0104] 2；供试动物

[0105] 由山东大学非临床研究中心的健康昆明种小鼠，体重23～25g。

[0106] 3；饲养条件

[0107] 将动物置于管理条件为温度21～25℃、湿度50～70％、通风次数12～16次/小时、照明时间为8小时/天(9:00～17:00)的饲养室内，饮用水是自来水可自由摄取。

[0108] 4；方法和结果

[0109] 4.1复方蒙脱石聚维酮碘软膏对皮肤创伤溃疡的愈合作用

[0110] 4.1.1小鼠背部皮肤创伤模型的制备:健康昆明种小鼠20只，在背部左右两侧用经消毒的手术刀片分别切取大小约2.0×2.0cm2的皮肤，造成创伤模型，备用。

[0111] 4.1.2本实验将小鼠随机分为3组，共30只，每组10只，分为正常组和试验组。正常组即为无创伤对照组(不用药)，试验组分为2组:复方蒙脱石聚维酮碘软膏组和康瑞保凝胶剂组,试验组分别在右侧给药,左侧不给药(即自身对照)，于模型造好次日开始用药，在溃疡面上均匀涂一薄层(约0.5g)的乳膏,每日给药2次,连续10d，于第7天和第10日记录溃疡面积。结果见表7。第11日上午处死小鼠，切取部分皮肤溃疡处组织，用福尔马林溶液固定进行组织学检查。按炎症细胞浸润的程度分为0、1、2、3四级，分别表示无炎症细胞浸润、轻度炎症细胞浸润、中度炎症细胞浸润、重度炎症细胞浸润，进行统计学处理，结果见表8。

[0112] 表7对小鼠创伤溃疡的愈合作用

[0113]

[0114] 与自身左侧未给药组比较①P<0.001，与康瑞保凝胶剂右侧给药组比较②P>0.05。

[0115] 表8对创伤溃疡所致的组织学改变

[0116]

[0117]

[0118] 与自身左侧未给药组比较①P<0.001，与康瑞保凝胶剂右侧给药组比较②P>0.05。

[0119] 4.2复方蒙脱石聚维酮碘软膏对皮肤烫伤溃疡的愈合作用

[0120] 4.2.1小鼠背部皮肤烫伤模型的制备：健康昆明种小鼠20只，在背部用经消毒的剃刀去毛，然后用经消毒的电烙铁在背部前后分别造成大小约2.0×1.5cm2的皮肤轻度烫伤伤口(烫伤度数约为Ⅰ度)，备用。

[0121] 4.2.2本实验将小鼠随机分为3组，共30只，每组10只，分为正常组和试验组。正常组即为无烫伤对照组(不用药)，试验组分为2组：复方蒙脱石聚维酮碘软膏组和康瑞保凝胶剂组，试验组分别在前端给药，后端不给药(即自身对照)，于模型造好立即开始用药，在溃疡面上均匀涂一薄层(约0.5g)的乳膏，每日给药2次，连续10d，于第7天和第10天记录溃疡面积，结果见表9。第11天上午处死小鼠，切取部分皮肤溃疡处组织，用福尔马林溶液固定进行组织学检查。炎症细胞浸润的程度划分标准同前。结果见表10。

[0122] 表9对小鼠烫伤溃疡的愈合作用

[0123]

[0124] 与自身后端未给药组比较①P<0.001，与康瑞保凝胶剂前端给药组比②P>0.05。

[0125] 表10对烫伤溃疡所致的组织学改变

[0126]

[0127] 与自身后端未给药组比较①P<0.001，与康瑞保凝胶剂前端给药组比较②P>0.05。

[0128] 4.3局部用药刺激性实验

[0129] 将健康昆明种小鼠20只随机分为2组，每组10只，在小鼠背部皮肤用剃刀去除2.0×2.0cm2的鼠毛，用复方蒙脱石聚维酮碘软膏在皮肤表面上均匀涂一薄层(约0.5g)，分别每天给药2次和每天给药3次，连续14d，观察不同用药次数应用本制剂是否会对小鼠皮肤产生刺激性，实验结果表明，在整个用药期间，两组小鼠给药处皮肤均未见有红肿、皮疹等刺激性反应，给药时也未见小鼠有不适的异常反应。

[0130] 5统计分析：所有表格结果均以x±s表示，显著性检验采取t检验。

[0131] 6结论：药效学实验证明，复方蒙脱石聚维酮碘软膏可以明显促进小鼠皮肤溃疡的愈合,缩小皮肤溃疡面积，显著减少炎症细胞浸润，并且经局部皮肤刺激性实验表明，本制剂在整个用药期间无刺激性，因此本制剂有望成为治疗临床上各类皮肤溃疡的安全有效的新制剂。由表7和表9的结果表明，复方蒙脱石聚维酮碘软膏和康瑞保凝胶剂有相似的促进皮肤溃疡愈合的作用。复方蒙脱石聚维酮碘软膏中所含的2种主要成分可以使皮肤受伤和脱水的细胞恢复功能，促进皮肤受伤处的血液循环，加速皮肤伤口的愈合。

[0132] 实验例5：湿润烧伤膏治疗皮肤溃疡临床疗效实验

[0133] 1病人资料与治疗方法

[0134] 1.1病人资料：收集2010年8月～2013年9月皮肤溃疡病例85例，男56例，女29例，年龄38～82岁。溃疡部位多位于四肢，骶尾部。形成皮肤溃疡原因：大隐静脉曲张并发感染6例，热液烫伤30例，明火烧伤10例，皮肤挫擦伤20例，压疮19例。溃疡面积1.0×1.8～5.0×7.5cm2，溃疡发病史最短14d，最长3年。按中医诊断标准分为湿热下注证、脾虚湿盛证、气虚血瘀证三型，每个证型再随机分为治疗组、对照组。治疗组：湿热下注证22例，脾虚湿盛证7例，气虚血瘀证13例；对照组:湿热下注证23例，脾虚湿盛证7例，气虚血瘀证13例。

[0135] 1.2中医分型标准

[0136] 1.2.1湿热下注证：疮面色暗，或上附脓苔，脓水浸淫，秽臭，四周漫肿灼热；伴有湿疮，痛痒时作，甚者恶寒发热；苔黄腻，脉数。

[0137] 1.2.2脾虚湿盛证：疮面暗褐，黄水浸淫，患处肿胀；纳差，腹胀，便溏，面色萎黄；舌淡，苔白腻，脉沉无力。

[0138] 1.2.3气虚血瘀证：疮面腐肉已脱，疮口四周如缸沿，疮面色白，四周皮色暗黑，板滞木硬；气短疲乏，怕冷，纳差；舌淡紫，苔白腻，脉细涩。

[0139] 1.3治疗方法

[0140] 1.3.1局部治疗：治疗组处理溃疡疮面时，用生理盐水冲洗，无菌纱布拭干后，带无菌橡胶手套，用指腹将实施例1制备的复方蒙脱石聚维酮碘软膏均匀涂抹于疮面(厚度约2～3mm)，然后用无菌敷料覆盖，包扎。每天换药一次，每次换药时用无菌纱布拭去疮面多余药膏和液化物等。对照组则用生理盐水冲洗，凡士林油纱覆盖疮面以刺激肉芽组织生长，无菌敷料覆盖，包扎。每天换药一次，并清理坏死组织。

[0141] 1.3.2系统治疗：湿热下注证给予静脉滴注用头孢曲松钠2.0g，2次/d，共用3～7d；脾虚湿盛证给予静脉滴注黄芪注射液20ml，1次/d；气虚血瘀证给予静脉滴注黄芪注射液
20m加丹参注射液20ml，1次/d。

[0142] 1.3.3疗效评定及统计学分析：显效:皮肤溃疡愈合，皮肤光滑、色泽、弹性与周边皮肤接近；有色素沉着；有效：皮肤溃疡面积缩小，瘢痕形成，有色素沉着；无效：皮肤溃疡无明显变化。组间采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

[0143] 2结果：治疗组皮肤溃疡愈合情况优于对照组。P＜0.05为差异有显著统计学意义。见表11。

[0144] 表11两种疗法治疗皮肤溃疡疗效比较[例(％)]

[0145]

[0146] 3结论：皮肤溃疡由皮肤损伤，缺血、缺氧，代谢物沉积所致，在分布于祖国传统医学之“臁疮”、“席疮”范畴。本病病机初期为体表失损，营卫失固，湿热疫毒内侵，久则湿盛化热，湿热浸淫肌肤而成湿热下注证；中期耗气伤津，后天之本亏虚，复加湿热之邪搏杂于肌肤而成脾虚湿盛证；后期气虚不能帅血而行，血行不畅，瘀滞经脉，肌肤失养而成气虚血瘀证。本发明复方蒙脱石聚维酮碘软膏中含有多种微量元素等，为局部组织的修复提供了营养，蒙脱石具有较强的吸水性，能减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。蒙脱石可将聚维酮碘直接引到细菌表面从而起到较长时间的杀菌作用，其特点是杀菌力强、无味、性能稳定、无刺激性、毒性低，能杀死细菌、病毒、真菌、芽孢及原虫等，对创面愈合无干扰作用。

[0147] 综上所述，复方蒙脱石聚维酮碘软膏在治疗皮肤溃疡过程中，具有痛苦小、愈合快、疗效好、操作简便、费用低廉的优点，值得临床广泛推广使用。

[0148] 实验例6：复方蒙脱石聚维酮碘软膏的长期稳定性实验

[0149] 将实施例1制备的复方蒙脱石聚维酮碘软膏在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察复方蒙脱石聚维酮碘软膏在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用铝塑包装的复方蒙脱石聚维酮碘软膏样品，放置于25℃±2℃、RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表12。

[0150] 表12复方蒙脱石聚维酮碘软膏长期稳定性试验

[0151]

[0152] 结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明复方蒙脱石聚维酮碘软膏在25℃±2℃、RH60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

具体实施方式

[0153] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

[0154] 实施例原料说明：

[0155]原料名称 生产企业 执行标准
蒙脱石 山东仙河药业有限公司 中国药典2010版二部增补版
聚维酮碘 海南南杭药业有限公司 中国药典2010版二部
柠檬酸 安徽华源生物药业有限公司 中国药典2010版二部
泊洛沙姆188 湖南尔康制药有限公司 中国药典2010版二部
甘油 南通中宝药业有限公司 中国药典2010版二部
聚乙二醇1000 天津天成制药有限公司 中国药典2010版二部
碘化钾 重庆新原兴药业有限公司 中国药典2010版二部
氢氧化钠 湖南尔康制药有限公司 中国药典2010版二部
无菌水 山东司邦得制药有限公司 中国药典2010版二部

[0156] 实施例中所涉及的装置和设备均为目前软膏剂生产通用设备，市场可购。说明如下:不锈钢溶解罐(型号100L)郑州永信搪瓷化工设备有限公司；剪切机(型号50L)温州市东顶机械制造有限公司有售；超声波器(型号JCX-300)山东省济宁市超声电子仪器厂有售。

[0157] 实施例1：复方蒙脱石聚维酮碘软膏的制备

[0158] 1、原辅材料投料量配比(w/w)：

[0159]

[0160]

[0161] 2、按照如下方法制备：

[0162] (1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、碘化钾备用；

[0163] (2)将蒙脱石加入无菌水中，超声分散30min，温度控制在38℃，超声波频率为40KHz，得悬乳液；

[0164] (3)将步骤(2)制得的悬乳液于150℃温度下，在35KHz超声灭菌30min，然后冷却至60℃，保温备用；

[0165] (4)将聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188投入罐中，加入无菌水搅拌，用柠檬酸和氢氧化钠调pH值至4.2，继续搅拌并升温，至完全搅匀后，继续升温至135℃，并保持温度90min进行灭菌；然后降温至80℃后，在搅拌下，加入步骤(3)制得的物料中，保温备用；

[0166] (5)将聚维酮碘、碘化钾加入步骤(3)制得的物料中，搅拌混匀后，将所得的物料送入预热的乳化罐内乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至30℃使其成为粘稠均匀的软膏，即得；

[0167] (6)包装，检验，入库。

[0168] 本实施例制备的复方蒙脱石聚维酮碘软膏检测结果：

[0169] 1.鉴别：(1)蒙脱石、(2)聚维酮碘，均呈阳性；

[0170] 2.含量(w/w)：蒙脱石98.89％，聚维酮碘含碘量11.00；

[0171] 3.复方蒙脱石聚维酮碘软膏pH5.0；

[0172] 4.复方蒙脱石蔗糖软膏其它指标均符合规定。

[0173] 实施例2:复方蒙脱石聚维酮碘软膏的制备

[0174] 1、原辅材料投料量配比(w/w)：

[0175]

[0176] 2、按照如下方法制备：

[0177] (1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、碘化钾备用；

[0178] (2)将蒙脱石加入无菌水中，超声分散50min，温度控制在60℃，超声波频率为40KHz，得悬乳液；

[0179] (3)将步骤(2)制得的悬乳液于160℃温度下，在35KHz超声灭菌30min，然后冷却至70℃，保温备用；

[0180] (4)将聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188投入罐中，加入无菌水搅拌，用柠檬酸和氢氧化钠调pH值至4.0，继续搅拌并升温，至完全搅匀后，继续升温至140℃，并保持温度60min进行灭菌；然后降温至70℃后，在搅拌下，加入步骤(3)制得的物料中，保温备用；

[0181] (5)将聚维酮碘、碘化钾加入步骤(3)制得的物料中，搅拌混匀后，将所得的物料送入预热的乳化罐内乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至25℃使其成为粘稠均匀的软膏，即得；

[0182] (6)包装，检验，入库。

[0183] 本实施例制备的复方蒙脱石聚维酮碘软膏检测结果：

[0184] 1.鉴别：(1)蒙脱石、(2)聚维酮碘，均呈阳性；

[0185] 2.含量(w/w)：蒙脱石98.97％，聚维酮碘含碘量10.86；

[0186] 3.复方蒙脱石聚维酮碘软膏pH4.8；

[0187] 4.复方蒙脱石蔗糖软膏其它指标均符合规定。

[0188] 实施例3:复方蒙脱石聚维酮碘软膏的制备

[0189] 1、原辅材料投料量配比(w/w)：

[0190]

[0191] 2、按照如下方法制备：

[0192] (1)按配比称取蒙脱石、聚维酮碘、聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188、碘化钾备用；

[0193] (2)将蒙脱石加入无菌水中，超声分散35min，温度控制在50℃，超声波频率为35KHz，得悬乳液；

[0194] (3)将步骤(2)制得的悬乳液于155℃温度下，在30KHz超声灭菌40min，然后冷却至60℃，保温备用；

[0195] (4)将聚乙二醇1000、甘油、泊洛沙姆188投入罐中，加入无菌水搅拌，用柠檬酸和氢氧化钠调pH值至4.5，继续搅拌并升温，至完全搅匀后，继续升温至135℃，并保持温度80min进行灭菌；然后降温至75℃后，在搅拌下，加入步骤(3)制得的物料中，保温备用；

[0196] (5)将聚维酮碘、碘化钾加入步骤(3)制得的物料中，搅拌混匀后，将所得的物料送入预热的乳化罐内乳化；乳化均匀后，继续搅拌并降温，至30℃使其成为粘稠均匀的软膏，即得；

[0197] (6)包装，检验，入库。

[0198] 本实施例制备的复方蒙脱石聚维酮碘软膏检测结果：

[0199] 1.鉴别：(1)蒙脱石、(2)聚维酮碘，均呈阳性；

[0200] 2.含量(w/w)：蒙脱石98.99％，聚维酮碘含碘量10.83；

[0201] 3.复方蒙脱石聚维酮碘软膏pH4.7；

[0202] 4.复方蒙脱石蔗糖软膏其它指标均符合规定。