一种改良的极化液及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种改良的极化液及其制备方法和应用。该改良的极化液的组成为：果糖50‑200g/L，葡萄糖50‑200g/L，胰岛素30‑70U/L，氯化钾50‑100mmol/L，溶剂为注射用水。制备方法：取果糖、葡萄糖和氯化钾，加入注射用水溶解，除热原、灭菌、干燥，制成药物合剂组分A；再取胰岛素单独构成的药物组分B；将药物组分B加入药物合剂组分A中，制得改良的极化液。本发明的改良的极化液(FGIK)可减轻创伤后肝肾组织的氧化应激，具有一定的抗氧化作用。FGIK可用于创伤后重要脏器功能的保护的辅助治疗，具有潜在的较为广阔的应用前景。因此能够在制备创伤或手术后肝脏和/或肾脏组织修复的药物中得以应用。

权利要求

1.一种改良的极化液，其特征在于，该改良的极化液的组成为：果糖50-200g/L，葡萄糖

50-200g/L，胰岛素30-70U/L，氯化钾50-100mmol/L，溶剂为注射用水；

每1U胰岛素加入3g单糖，所述单糖为果糖和葡萄糖，果糖和葡萄糖的质量比为1:1。

2.如权利要求1所述的改良的极化液，其特征在于，该改良的极化液的组成为：果糖

100g/L，葡萄糖100g/L，胰岛素66.7U/L，氯化钾80mmol/L，溶剂为注射用水。

3.权利要求1或2所述的改良的极化液的制备方法，其特征在于：取果糖、葡萄糖和氯化钾，加入注射用水溶解，除热原、灭菌、干燥，制成药物合剂组分A；再取胰岛素单独构成的药物组分B；将药物组分B加入药物合剂组分A中，制得改良的极化液。

4.权利要求1或2所述的改良的极化液在制备创伤或手术后肝脏和/或肾脏组织功能保护药物中的应用。

说明书

一种改良的极化液及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种极化液，具体涉及一种改良的极化液及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 1962年，Sodi-pallares首先提出葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)可用于缺血性心脏病的辅助治疗。已知GIK的组成和给药剂量为：250-300g/L葡萄糖，50-60U/L胰岛素，80mmol/L氯化钾。GIK的已知用途：①刺激心肌细胞Na+-K+-ATP酶，促进心肌细胞摄取K+，从而稳定细胞膜的极化状态，减少心律失常的发生。②给缺血心肌提供更多能量(葡萄糖)，并由胰岛素抑制缺血心肌细胞摄取和利用自由脂肪酸、同时促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖，最终促进缺血心肌的功能恢复。

[0003] 葡萄糖是已知GIK配方中唯一的能量补充剂，但静脉输注葡萄糖常引起人体血糖水平的大幅度波动，且对糖尿病和胰岛素抵抗患者效果不佳。此外，胰岛素和葡萄糖在已知常用GIK配方中的配比为1：4～1：6(即1单位(U)胰岛素加入4～6g葡萄糖)，这导致了输注GIK的病人常常出现高血糖(Mehta SR,et al.Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction:the CREATE-ECLA randomized controlled trial.JAMA.2005；293:437-446.Selker HP,et al.Out-of-hospital administration of intravenous glucose-insulin-potassium in patients with suspected acute coronary syndromes:the IMMEDIATE randomized controlled trial.JAMA.2012；307:1925-1933.Mamas MA,et al.A meta-analysis of glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction.Exp Clin Cardiol.2010；15:e20-e24.)；而近年的研究表明高血糖可影响患者预后、增加病人死亡率(Ceriello A.Acute hyperglycaemia:a'new'risk factor during myocardial infarction.Eur Heart J.2005；26:328-331)。严重创伤或手术患者时由于分解激素如生长激素、皮质醇、胰高血糖素等分泌增加、糖原分解和糖异生作用加强常常出现急性胰岛素抵抗和应激性高血糖；对于这些患者输注普通的能量合剂常常会导致血糖进一步升高，病情恶化(Laird AM，et al.Relationship of early hyperglycemia to mortality in trauma patients.J Trauma.2004；56:1058-62)。

[0004] 机体在遭受严重创伤时极易发生急性肝肾功能衰竭，肝肾功能的好坏对机体遭受创伤后功能紊乱的发生、发展以及针对创伤的治疗、预后都起关键作用。肝脏和肾脏作为人体的重要器官，与体内其他的器官或系统包括循环、中枢神经系统、呼吸等有着密切的相互联系。创伤、尤其是多发性创伤中，肝脏和肾脏是最容易受到伤害的器官，而且在早期不容易被察觉。除此之外，手术创伤已经成为近年来导致肝肾功能改变的重要因素。对创伤后肝肾功能的保护和对肝肾功能损伤的防治，是降低创伤病人病死率的重要环节。除此之外，创伤损伤可导致全身炎症反应综合征(SIRS)，这种炎症反应在早期有益于患者的恢复，但是如果炎症反应过于激烈或者持续发生，可引起机体出现失控的、自我持续放大的、恶性的全身性炎症反应，从而诱发多器官功能障碍综合征(MODS)。MODS是严重创伤后早期存活患者后期致死、致残的主要因素，加强对MODS的防治可能会改善患者的预后。因此，探求保护创伤后肝肾功能的新技术，有效预防MODS的发生是当代医学界亟待解决的问题之一。

发明内容

[0005] 为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种改良的极化液及其制备方法和应用。

[0006] 本发明是通过以下技术方案来实现：

[0007] 一种改良的极化液，组成为：果糖50-200g/L，葡萄糖50-200g/L，胰岛素30-70U/L，氯化钾50-100mmol/L，溶剂为注射用水。

[0008] 在所述改良的极化液中，果糖和葡萄糖的质量比为1:1，且每1单位(U)胰岛素加入3g单糖(所述单糖包括果糖和葡萄糖)。

[0009] 优选地，该改良的极化液的组成为：果糖100g/L，葡萄糖100g/L，胰岛素66.7U/L，氯化钾80mmol/L，溶剂为注射用水。

[0010] 本发明公开的改良的极化液的制备方法：取果糖、葡萄糖和氯化钾，加入注射用水溶解，除热原、灭菌、干燥，制成药物合剂组分A；再取胰岛素单独构成的药物组分B；将药物组分B加入药物合剂组分A中，制得改良的极化液；两个组分匹配使用、缺一不可。

[0011] 本发明公开的改良的极化液作为创伤或手术后肝脏和/或肾脏组织功能保护药物的应用。

[0012] 所述的药物为降低创伤或手术后肝脏和/或肾脏组织中炎症反应和氧化应激的药物。

[0013] 本发明公开的改良的极化液在制备创伤或手术后肝脏和/或肾脏组织功能保护药物中的应用。

[0014] 与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

[0015] 本发明提供的改良的极化液(FGIK)为严重创伤患者提供能量的同时对血糖波动的影响较小，且大剂量胰岛素具有较好的肝肾保护作用，可预防创伤或手术后MODS发生，尤适用于糖尿病及糖耐量异常的患者。FGIK可减轻严重创伤后肝肾组织的炎症反应和氧化应激，具有一定的抗炎抗氧化作用。因此，FGIK可用于创伤后重要脏器功能的保护的辅助治疗，具有潜在的较为广阔的应用前景。

附图说明

[0016] 图1-1为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后血清中谷草转氨酶(AST)的影响结果图；

[0017] 图1-2为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后血清中谷丙转氨酶(ALT)的影响结果图；

[0018] 图2为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后血清肌酐(creatinine)的影响结果图；

[0019] 图3-1为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后肝脏组织中髓过氧化物酶(MPO)的影响结果图；

[0020] 图3-2为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后肾脏组织中髓过氧化物酶(MPO)的影响结果图；

[0021] 图4-1为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后肝脏组织中丙二醛(MDA)含量的影响结果图；

[0022] 图4-2为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后肾脏组织中丙二醛(MDA)含量的影响结果图；

[0023] 图5-1为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后肝脏组织中超氧化物歧化酶(SOD)含量的影响结果图；

[0024] 图5-2为本发明改良的极化液(FGIK)对大鼠创伤后肾脏组织中超氧化物歧化酶(SOD)含量的影响结果图。

具体实施方式

[0025] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

[0026] 本发明公开的改良的极化液，组成原料为：果糖50-200g/L，葡萄糖50-200g/L，胰岛素30-70U/L，氯化钾50-100mmol/L。在所述药物合剂中果糖和葡萄糖的质量比为1:1，且每1单位(U)胰岛素加入3g单糖(包括果糖和葡萄糖)。该改良的极化液，组成成分中包含果糖、葡萄糖和胰岛素，改良的极化液中糖和胰岛素的配比定为1：3，不仅可降低输注极化液引起血糖升高的发生率，为机体迅速提供能量的同时对血糖波动的影响较小，还可为机体提供大剂量的胰岛素，对于糖尿病及糖耐量异常的患者也适用。

[0027] 该药物合剂优化组成为：果糖100g/L，葡萄糖100g/L，胰岛素66.7U/L，氯化钾80mmol/L。

[0028] 本发明的改良的极化液，具体制备方法：取上述药物合剂中的果糖、葡萄糖和氯化钾原料，加入注射用水溶解，除热原、灭菌、干燥，制成药物合剂组分A。与上述原料含量相匹配的胰岛素单独构成药物组分B，将药物组分B加入药物合剂组分A中，混匀制得改良的极化液；两个组分匹配使用、缺一不可。

[0029] 本发明的改良的极化液的应用：

[0030] 1、为证明FGIK对创伤后肝肾功能的保护，采用以下模型及检测手段：

[0031] 1.1、大鼠创伤模型的制备

[0032] 健康雄性SD大鼠(180-220g)，随机分为伪创伤组、创伤对照组和创伤FGIK治疗组。30g/L戊巴比妥钠(40mg/kg)经腹腔注射麻醉后，置于直径为30cm的Noble-Collip创伤仪中，以35r/min的转速转动200转。

[0033] 创伤组大鼠每转动一圈会跌落一次，伪创伤组大鼠Sham用胶带黏贴固定于创伤仪中，只随创伤仪转动而不由高处跌落。

[0034] 创伤对照组(T+V)于创伤后输注生理盐水(vehicle,4ml/kg/h,创伤后10min开始输注)；

[0035] 创伤FGIK治疗组(T+FGIK)于创伤后输注改良FGIK。

[0036] 1.2、血清和组织匀浆中生化指标的检测

[0037] 各组大鼠均于造模后6h，腹腔注射麻醉后腹主动脉取血处死，留血清备用。血标本静置30min，3000r/min离心15min，留血清，分装300ul/管。血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(creatinine)的含量分别利用相应的试剂盒(南京建成生物科技有限公司)，严格按照说明进行检测。

[0038] 迅速解剖动物，提取肝脏和左肾标本，称重，去除被膜，置匀浆器中，于4℃水浴中制成10％组织匀浆。低温离心5分钟(500转/min)，取上清液再离心20min(5000转/min)，取上清液，利用髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒(南京建成生物科技有限公司)分别检测肝肾组织匀浆的MPO、MDA和SOD水平。

[0039] 2、结果

[0040] 参见图1-1、图1-2，不同处理对大鼠创伤后肝脏功能的影响。图中，AST：谷草转氨酶、ALT：谷丙转氨酶。Sham：伪创伤组，T+V：创伤对照组，T+FGIK：创伤FGIK治疗组。 n＝8。**P<0.01vs.Sham；#P<0.05vs.T+V。参见图2，不同处理对大鼠创伤后血清肌酐(creatinine)的影响。Sham：伪创伤组，T+V：创伤对照组，T+FGIK：创伤FGIK治疗组。 n#＝8。**P<0.01vs.Sham；P<0.05vs.T+V。从图1-1、图1-2和图2中可以看出，大鼠创伤6个小时后血清中AST、ALT以及肌酐显著上升，表明肝肾功能下降，而输注FGIK可降低创伤大鼠血清中AST、ALT以及肌酐的水平，保护创伤后的肝肾功能。

[0041] 参见图3-1、图3-2，不同处理对大鼠创伤后肝肾组织中髓过氧化物酶(MPO)的影响。Sham：伪创伤组，T+V：创伤对照组，T+FGIK：创伤FGIK治疗组。 n＝8。**P<0.01vs.Sham；#P<0.05vs.T+V。从图中可以看出，创伤6个小时后大鼠肝脏和肾脏组织中MPO显著增加，表明中性粒细胞浸润增加。而输注FGIK可降低肝肾组织中MPO含量，抑制中性粒细胞浸润，说明FGIK可减轻创伤后肝肾组织中的炎症反应。

[0042] 丙二醛(MDA)是膜脂过氧化的终产物之一，是体内氧化应激的标志。超氧化物歧化酶(SOD)能催化生物体内超氧自由基(O2-)发生歧化反应，是机体内O2-的天然消除剂，具有关键的抗氧化剂的作用。图4-1、图4-2、图5-1、和图5-2，分别为不同处理对大鼠创伤后肝肾组织中MDA和SOD含量的影响。Sham：伪创伤组，T+V：创伤对照组，T+FGIK：创伤FGIK治疗组。n＝8。**P<0.01vs.Sham；#P<0.05vs.T+V。与伪创伤组相比，大鼠创伤后6个小时肝肾组织中MDA含量增加，而SOD含量减少；输注FGIK可降低大鼠肝肾组织中MDA含量，同时升高SOD含量，说明FGIK可减轻创伤后肝肾组织的氧化应激，具有一定的抗氧化作用。