一种合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法

摘要

本发明涉及医药中间体技术领域，特别涉及一种合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法，该方法包括将2,3-环氧丙酸酯类化合物与作为反应溶剂的C1～C3链状饱和一元醇在气态氯化氢或其水溶液作用下开环，制得2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物。本发明的方法安全，无毒，成本低廉，操作方法，适于工业化。

权利要求

1.一种合成式I化合物的方法，该方法包括将式II化合物与作为反应溶剂的式III化合物在气态氯化氢或其水溶液作用下开环，制得式I化合物；

所述式I化合物为：

所述式II化合物为：

所述式III化合物为：

R4-OH

(III)

其中，R1为C1～C5的烷基，R2和R3各自独立地为芳基，R4为C1～C3的直链或支链烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基或异戊基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R2和R3各自独立地为苯基。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R4为甲基、乙基、异丙基或正丙基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述开环是在20～50℃的温度下进行的。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述开环进行1～2小时。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，相对于1mol的式II化合物，所述氯化氢的摩尔数为0.2～0.6mol。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，相对于1mol的式II化合物，所述气态氯化氢的摩尔数为0.3～0.5mol。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，相对于1mol的式II化合物，式III化合物的用量为1～3L。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，相对于1mol的式II化合物，式III化合物的用量为1.5～2.5L。

说明书

一种合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药中间体技术领域。具体地，本发明涉及内皮素受体抑制剂中间体，特别涉及一种合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法。

背景技术

[0002] 内皮素是一种由21种氨基酸构成的肽，它由血管的内皮合成并释放出来。内皮素是一种有效的血管收缩剂并对血管张力有很强的作用。增高或反常的内皮素释放在周围血管、肾血管和大脑血管引起持续的血管收缩，这种收缩可导致疾病。对高血压、记性心肌梗死、脑血管高压、雷诺氏综合症、动脉粥样硬化和呼吸道痉挛的病人来说已发现增高的内皮素血浆水平。因此，特定抑制内皮素结合在受体上的物质也应当拮抗上述不同的内皮素生理效果并因此是有价值的药物。

[0003] 现已找到，2-羟基-3-烷氧基丙酸类衍生物是内皮素受体的好的抑制剂，而2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物作为其重要的中间体，研究它的合成具有重要的意义。

[0004] 目前，已有对合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的相关介绍。例如，Journal of Medicinal Chemistry,1996,vol.39,#11p.2123–2128中公开了一种2-羟基-3-烷氧基丙酸酯的制备方法，其采用Lewis酸BF3.Et2O或对甲苯磺酸催化2,3-环氧丙酸酯类化合物与醇作用，达到环氧化合物开环的效果，但BF3.Et2O是一种易燃、有毒且具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性的试剂，在潮湿空气中易分解产生剧毒的氟化氢烟雾，该方法虽适于实验室研究，但不适于工业化放大的实施。并且，对甲苯磺酸在醇中反应，易生成对甲苯磺酸酯，具有基因毒性，作为医药中间体的合成中应避免使用。

[0005] Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),1977,P.1773-1776中公开了用硫酸催化2,3-环氧丙酸酯类化合物与醇反应，合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯。实验证明，硫酸可以发生上述反应，但硫酸易与醇进行酯化，生成剧毒的硫酸二甲酯等物质，在医药中间体的合成中也应当避免。

发明内容

[0006] 针对上述技术缺陷，本发明的目的是提供一种安全无毒且适于工业化生产的合成2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的方法。

[0007] 本发明的上述目的是通过下述方法来实现的，该方法包括将式II化合物与作为反应溶剂的式III化合物在气态氯化氢或其水溶液作用下开环，制得式I化合物（即2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物）；

[0008] 所述式I化合物为：

[0009]

[0010] 所述式II化合物为：

[0011]

[0012] 所述式III化合物为：

[0013] R4-OH

[0014] (III)

[0015] 其中，R1为C1～C5的烷基，R2和R3各自独立地为芳基，R4为C1～C3的直链或支链烷基。

[0016] 优选地，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基或异戊基。

[0017] 优选地，R2和R3各自独立地为苯基。

[0018] 优选地，R4为甲基、乙基、异丙基或正丙基。

[0019] 在本发明的方法中，所述开环是在20～50℃的温度下进行的，优选地，所述开环进行1～2小时。

[0020] 在本发明的方法中，相对于1mol的式II化合物，所述氯化氢的摩尔数为0.2～0.6mol，优选为0.3～0.5mol。

[0021] 在本发明的方法中，相对于1mol的式II化合物，式III化合物的用量为1～3L，优选为1.5～2.5L。

[0022] 为获得本发明的上述方法，本发明人付出了艰辛的努力，进行了大量的研究，发现磷酸和硝酸也可以与2,3-环氧丙酸酯类化合物反应制备2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物。试验结果表明，以上2种酸虽然均能催化2,3-环氧丙酸酯类化合物与醇作用制备2-羟基-3-烷氧基丙酸酯，但：

[0023] 磷酸可以腐蚀玻璃，而实验室和生产车间的仪器多为玻璃材质，因此反应对设备要求较高，工业化难于实现；

[0024] 硝酸具有氧化性，不适用于结构中含有还原性官能团的反应物，因此硝酸的适用范围受限，不具有推广价值。

[0025] 本发明人尝试使用气态氯化氢或其水溶液来催化2,3-环氧丙酸酯类化合物开环，出乎意料地发现气态氯化氢或其水溶液不仅具有出色的催化作用，能够获得高纯度的产品，而且该方法还无毒、安全、成本低廉且适于工业化生产。

[0026] 本发明人通过大量实验后发现，本发明方法特别适用于3位碳上具有单取代或多取代基团的2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的合成，优选地，3位碳上具有1至2个芳基，更优选地，3位碳上具有1至2个苯基；所述烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或苯氧基等。例如，适合的2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物可以是2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯、2-羟基-3-乙氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯、2-羟基-3-异丙氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯、2-羟基-3-丙氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯、2-羟基-3-苯氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯、2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸乙酯、2-羟基-3-乙氧基-3,3-二苯基丙酸乙酯、2-羟基-3-异丙氧基-3,3-二苯基丙酸乙酯、2-羟基-3-丙氧基-3,3-二苯基丙酸乙酯、2-羟基-3-苯氧基-3,3-二苯基丙酸乙酯等。

[0027] 与现有技术相比，本发明的制备方法具有但不限于以下优点：

[0028] 1.本发明所用的试剂为氯化氢或其水溶液，比BF3.Et2O毒性小，不易燃，使用相对安全；相比对甲苯磺酸，盐酸不涉及基因毒性，更适合用于医药中间体2-羟基-3-烷氧基丙酸酯类化合物的合成；相比硫酸，本发明方法不会产生毒性较大的硫酸二甲酯或硫酸二乙酯等物质，更加安全。

[0029] 2.本发明方法所用试剂盐酸的应用范围广，采购方便，成本低廉，且其催化2,3-环氧丙酸酯类化合物与醇反应迅速，副产物少，适用于实验室及大规模工业化生产。

[0030] 3.本发明方法的后处理为加水搅拌析晶，即可获得高纯度的产品，操作简便，便于工业化生产。

具体实施方式

[0031] 下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细说明，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

[0032] 在下述实施例中，采用的3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯、3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸乙酯、3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸异丙酯和3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸丙酯均购自江苏启明化工有限公司，工业级；盐酸质量浓度为37%，工业级。

[0033] 实施例1

[0034] 将600克3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯溶于2.4升无水异丙醇中，在20℃下搅拌，缓慢加入48克盐酸，加完，保持体系温度在20℃，搅拌1小时后加入4.8升水，继续搅拌半小时，抽滤，分离出固体产品，50℃下真空烘干，得到2-羟基-3-异丙氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯。

[0035] 产率：95.5%

[0036] HPLC纯度：99.7%

[0037] 实施例2

[0038] 将10千克3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸乙酯溶于120升无水甲醇中，在25℃下搅拌，缓慢加入2千克盐酸，加毕，保持体系温度在30℃，搅拌1小时后加入150升水，搅拌2小时，放料，甩滤，滤饼在50℃下真空烘干，得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸乙酯。

[0039] 产率：96.2%

[0040] HPLC纯度：99.3%

[0041] 实施例3