一种磺胺类截短侧耳素衍生物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种截短侧耳素类化合物及其制备方法，尤其是一种磺胺类截短侧耳素衍生物及其制备方法，属于化学合成抗菌药物领域，磺胺类药物可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸，减少具有代谢活性的四氢叶酸的量，抑制细菌的生长繁殖。通过修饰截短侧耳素三环骨架上C14位的化学结构进行改造，在C14位引入磺胺结构以获得新的妙林类衍生物，可用于新的抗生素的筛选及开发。

权利要求

1.一种制备磺胺类截短侧耳素衍生物的方法，所述磺胺类截短侧耳素衍生物具有式I所示的结构：

其特征在于：方法包括有以下步骤：

步骤1：将0.05摩尔截短侧耳素装入150ml三口反应烧瓶中，先加入0.05摩尔三乙胺,再加入60ml二氯甲烷作溶剂，常温下搅拌1小时，在冰盐浴下将0.06摩尔甲烷磺酰氯缓慢滴加到反应烧瓶中，滴加完毕继续搅拌反应0.5小时，保持温度小于10℃,反应完毕于低温下用水将过量的三乙胺和甲烷磺酰氯洗去,即得到红棕色的截短侧耳素的甲烷磺酸酯的二氯甲烷溶液；

步骤2：将0.05摩尔磺胺，0.05摩尔碳酸钾与截短侧耳素的甲烷磺酸酯的二氯甲烷溶液，装入150ml三口反应烧瓶中，40℃下搅拌反应8小时，得磺胺截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液；

步骤3:将磺胺截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液，用0.1M的NaOH溶液萃洗，收集有机层，有机层用0.1M的HCl溶液萃洗，收集水层，将pH值调至中性，用二氯甲烷萃取有机层，减压蒸干二氯甲烷，得式I结构的磺胺截短侧耳素衍生物3.2克，产率为11.7％。

说明书

一种磺胺类截短侧耳素衍生物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种截短侧耳素类化合物及其制备方法，尤其是一种磺胺类截短侧耳素衍生物及其制备方法，属于化学合成抗菌药物领域。

背景技术

[0002] 自20世纪40年代以来，抗生素挽救了无数感染患者的性命，但越来越多的细菌对抗生素产生了抗药性。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗万古霉素肠球菌、耐多药肺炎链球菌、多重抗药性结核杆菌，以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌等超级菌的出现，使临床用药受到限制并且治疗效果不佳。截短侧耳素是一种三环二萜类抗生素，其主要作用于50S核糖体亚基，通过抑制肽基转移酶的活性而使细菌的蛋白质合成受阻，能够有效抑制革兰氏阳性菌，尤其以葡萄球菌、链球菌最为明显，具有不易产生交叉耐药等特点。主要代表药物泰妙菌素和沃尼妙林作为兽用抗生素被广泛使用，首个截短侧耳素类衍生物人用抗生素瑞他莫林(Retapamulin)于2007年4月被美国食品药品监督局(FDA)批准成功上市，实现了该类化合物从兽用到人用的飞跃，掀起了截短侧耳素类衍生物研究开发的热潮。磺胺类药物可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸，减少具有代谢活性的四氢叶酸的量，抑制细菌的生长繁殖。通过修饰截短侧耳素三环骨架上C14位的化学结构进行改造，在C14位引入磺胺结构以获得新的妙林类衍生物。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提供一种截短侧耳素衍生物，可用于新的抗生素的筛选及开发。

[0004] 本发明的另外一个目的是提供截短侧耳素衍生物的制备方法。

[0005] 本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：一种磺胺类截短侧耳素衍生物，具有通式(I)所表示的结构式：

[0006]

[0007] 式中：R1为H或呋喃环或嘧啶环杂环；

[0008] R2为H或酰基或烷基。

[0009] 截短侧耳素衍生物的制备方法，包括有以下步骤：

[0010] 1)将式(II)化合物与甲磺酰氯进行反应制备甲烷磺酸酯(III)；

[0011]

[0012] 2)将甲烷磺酸酯(III)与化合物(Ⅳ)反应制备磺胺类截短侧耳素衍生物。

[0013]

[0014]

具体实施方式

[0015] 为了能准确地理解本发明，结合具体实施例子进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面内容的实施。

[0016] 本发明的反应路线如下：

[0017]

[0018] 实施例1

[0019] 中间体截短侧耳素的甲烷磺酸酯(Ⅲ)的合成

[0020] 步骤1：将截短侧耳素(18.93克，0.05摩尔)装入150ml三口反应烧瓶中，先加入三乙胺(5.06克，0.05摩尔)，再加入60ml二氯甲烷作溶剂，常温下搅拌1小时，在冰盐浴下将甲烷磺酰氯(6.87克，0.06摩尔)缓慢滴加到反应烧瓶中，滴加完毕继续搅拌反应0.5小时，保持温度小于10℃，反应完毕于低温下用水将过量的三乙胺和甲烷磺酰氯洗去，即得到红棕色的中间体Ⅲ的二氯甲烷溶液。

[0021] 步骤2：磺胺(8.6克，0.05摩尔)，碳酸钾(6.8克，0.05摩尔)与中间体III的二氯甲烷溶液，装入150ml三口反应烧瓶中，40℃下搅拌反应8小时，得磺胺截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液。

[0022] 步骤3：将磺胺截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液，用0.1M的NaOH溶液萃洗，收集有机层，有机层用0.1M的HCl溶液萃洗，收集水层，将PH值调至中性，用二氯甲烷萃取有机层，减压蒸干二氯甲烷，得磺胺截短侧耳素衍生物3.2克(产率11.7％)

[0023] 实施例2

[0024] 步骤1：将截短侧耳素(18.93克，0.05摩尔)装入150ml三口反应烧瓶中，先加入三乙胺(5.06克，0.05摩尔)，再加入60ml二氯甲烷作溶剂，常温下搅拌1小时，在冰盐浴下将甲烷磺酰氯(6.87克，0.06摩尔)缓慢滴加到反应烧瓶中，滴加完毕继续搅拌反应0.5小时，保持温度小于10℃，反应完毕于低温下用水将过量的三乙胺和甲烷磺酰氯洗去，即得到红棕色的中间体Ⅲ。

[0025] 步骤2：磺胺嘧啶(12.5克，0.05摩尔)，氢氧化钠(2克，0.05摩尔)与中间体Ⅲ的二氯甲烷溶液，装入150ml三口反应烧瓶中，40℃下搅拌反应12小时，得磺胺嘧啶截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液。

[0026] 步骤3：将磺胺嘧啶截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液，用0.1M的NaOH溶液萃洗，收集有机层，有机层用0.1M的HCl溶液萃洗，收集水层，将PH值调至中性，用二氯甲烷萃取有机层，减压蒸干二氯甲烷，得磺胺嘧啶截短侧耳素衍生物2.8克(产率8.9％)[0027] 实施例3

[0028] 步骤1：将截短侧耳素(18.93克，0.05摩尔)装入150ml三口反应烧瓶中，先加入三乙胺(5.06克，0.05摩尔)，再加入60ml二氯甲烷作溶剂，常温下搅拌1小时，在冰盐浴下将甲烷磺酰氯(6.87克，0.06摩尔)缓慢滴加到反应烧瓶中，滴加完毕继续搅拌反应0.5小时，保持温度小于10℃，反应完毕于低温下用水将过量的三乙胺和甲烷磺酰氯洗去，即得到红棕色的中间体Ⅲ。

[0029] 步骤2：磺胺甲基异恶唑(12.6克，0.05摩尔)，氢氧化钾(2.8克，0.05摩尔)与中间体Ⅲ的二氯甲烷溶液，装入150ml三口反应烧瓶中，40℃下搅拌反应9小时，得磺胺甲基异恶唑截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液。

[0030] 步骤3：将磺胺嘧啶截短侧耳素衍生物的二氯甲烷溶液，用0.1M的NaOH溶液萃洗，收集有机层，有机层用0.1M的HCl溶液萃洗，收集水层，将PH值调至中性，用二氯甲烷萃取有机层，减压蒸干二氯甲烷，得磺胺甲基异恶唑截短侧耳素衍生物3.7克(产率11.7％)。