一种塞来昔布胶囊制剂组合物

摘要

本发明提供了一种塞来昔布胶囊及其制备方法。本发明的塞来昔布胶囊包括活性成分塞来昔布以及有机酸、碳酸钙或碳酸氢钠、乳糖等药用辅料。本发明的塞来昔布胶囊具有制备工艺简单，溶出性能优良，有关物质含量低，稳定性高等优点。

权利要求

1.一种塞来昔布胶囊，包括：其中，所述塞来昔布、有机酸与碳酸钙或碳酸氢钠的重量比为10：1：1。

2.根据权利要求1所述的塞来昔布胶囊，其中所述的有机酸选自枸橼酸、酒石酸或其混合物。

3.根据权利要求1或2所述的塞来昔布胶囊，还包括：助流剂     1-5重量份，润滑剂     0.5-1重量份。

4.根据权利要求3所述的塞来昔布胶囊，其中所述的助流剂为二氧化硅。

5.根据权利要求3所述的塞来昔布胶囊，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。

6.根据权利要求1所述的塞来昔布胶囊，组成如下：

7.根据权利要求1所述的塞来昔布胶囊，组成如下：

8.根据权利要求1所述的塞来昔布胶囊，组成如下：

说明书

一种塞来昔布胶囊制剂组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种塞来昔布胶囊及其制备方法。

背景技术

[0002] 塞来昔布(Celecoxib)，即4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是第一个选择性COX-2抑制剂，也是目前全球处方量最大的非甾体抗炎镇痛药，不仅具有显著镇痛疗效，能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀，而且具有优越的胃肠道安全性，根据《美国医学杂志》2006年发表的SUCCESS研究报告，在一项涉及39个国家的13274例患者的对比研究中，塞来昔布组患者发生症状性溃疡和溃疡并发症的几率比传统非甾体抗炎镇痛药组的患者低87.5％。

[0003] 但是，塞来昔布溶解性极低，25℃下水中溶解度约为0.007mg/ml，在常用溶出介质中溶出缓慢，其质量标准采用pH12的磷酸钠溶液。众所周知，药物的溶出是发挥治疗作用的前提，如何促进塞来昔布快速而完全的溶出，是本领域技术人员需要着力解决的问题。

[0004] 为了提高塞来昔布的溶出，技术人员采用了不同的解决方法，将原料制成无定型结构或固体分散体是常用的方法。法玛西亚公司专利(申请号00805635.8)“提高了生物利用率的雪列柯西的固态形式”，包括两种工艺，第一种工艺为采取高温熔化-速冷方式制成无定型结构，第二种工艺为与结晶抑制剂溶解后干燥制成无定型结构。塞来昔布的熔点为160℃～165℃，第一种工艺需要高温和液氮冷冻，工艺条件苛刻，且高温下容易造成降解产物的增加；第二种工艺采用有机溶剂如异丙醇等溶解后加热除去溶剂再干燥的方式，工序复杂，且耗用大量有机溶剂，影响环境，增加成本。江苏恒瑞医药股份有限公司专利(申请号:201210003999.6)“塞来昔布固体分散体及其制备方法”，杭州和泽医药科技有限公司专利(申请号：201210259149.2)“一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用”，实质上也是一种固体分散体，亦采用溶剂法制备。浙江大学宁波理工学院专利(申请号:
201010301422.4)“一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用”，以塞来昔布和聚乙二醇制成固体分散物。浙江大学宁波理工学院专利(申请号:201210124986.4)“一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法”，以塞来昔布和共聚维酮制备固体分散物，采用熔融挤出的生产工艺，温度高达70-140℃，需要特殊的设备，且同样有高温降解的问题。北京星昊医药股份有限公司专利(申请号:201210362698)“一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用”，以泊洛沙姆188为载体，采用熔融法、溶剂法制备塞来昔布固体分散体。无论采用何种方式，均不可避免的需要特殊设备以及增加工序，且药物的无定型结构或固体分散体在贮存过程中均有结晶趋势，如何抑制是一个难题。

[0005] 天津药物研究院专利(申请号:201110243045.8)“一种塞来昔布组合物及制备方法和用途”，将塞来昔布微粉化。将药物微粉化是提高溶出常用的技术措施，但对于塞来昔布，微粉化的效果并不理想，尤其是在常用的溶出介质如人工胃液(pH1.2盐酸溶液)、人工肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液)中。

[0006] 江苏正大清江制药有限公司专利(申请号:201310382316.7)“一种含塞来昔布的包合物及其制备方法”，含有塞来昔布和包合材料，制备方法是将包合材料和塞来昔布分别溶解于水和有机溶剂中进行包合，采用真空干燥或冷冻干燥的方式得到塞来昔布包合物。黄华专利(申请号:201310137516.6)“一种新的塞来昔布组合物及其制备工艺”，含塞来昔布与包合材料葡糖基-环糊精或磺丁基-β-环糊精。在包合过程中原料药不用粉碎，但受包合材料的限制，需要加入大量的包合材料，装入胶囊有一定困难。

[0007] 北京京卫燕康药物研究所有限公司申请号:201210124793.9一种含有塞来昔布的固体药物组合物，采用加入少量液体聚乙二醇的配方制备，并用辅料吸附使液体固化。液体聚乙二醇对塞来昔布有良好的溶解作用，但对制粒过程带来影响，对溶出的改善有限。

[0008] 海南合瑞制药股份有限公司专利(申请号:201310551574.3)“一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物及其制备方法和应用”，由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成，其中碱性化合物为碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或氢氧化钠中的一种或几种，优选两种的混合，并将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物在氮气保护下研磨成微粉。在碱性条件下下研磨，不可避免会对塞来昔布的稳定性带来影响，因此需要充入氮气并控制温度为15-30℃，给生产带来不便。

[0009] 通过上述现有技术的分析可知，胶囊作为常用的固体剂型，其溶出是非常重要的质量指标，但将原料药微粉化、选择或增加药用辅料、采用特殊的设备或制备工艺等处理手段，在满足一般药物制剂要求的前提下，这不可避免地带来制备工艺复杂化或有关物质增加、药物稳定性降低等缺陷。因此，如何提供一种制备工艺简单，溶出性能优良，而且有关物质含量低、稳定性高的塞来昔布胶囊，这需要本领域技术人员着力解决。

发明内容

[0010] 经过大量研究，我们惊奇地发现，在塞来昔布胶囊处方中加入有机酸以及碳酸钙或碳酸氢钠，并将其含量控制在特定范围内，本发明制得的塞来昔布胶囊具有溶出快速而完全的特性，并具有良好的质量和稳定性，且制备工艺简单，不需要特殊设备。基于此，我们制备了工艺简单，溶出性能优良，有关物质含量低，稳定性高的塞来昔布胶囊，进而完成本发明。

[0011] 具体地，本发明提供了一种塞来昔布胶囊，包括：

[0012]

[0013] 其中，塞来昔布、有机酸与碳酸钙或碳酸氢钠的重量比为10：1：1，其中所述的有机酸选自枸橼酸、酒石酸或其混合物。

[0014] 其中，所述塞来昔布胶囊还可以包含助流剂1-5重量份，润滑剂0.5-1重量份，其中所述的助流剂优选二氧化硅，所述的润滑剂优选硬脂酸镁。

[0015] 更具体地，本发明提供了如下的塞来昔布胶囊：

[0016] (1)一种塞来昔布胶囊，组成如下：

[0017]

[0018] (2)一种塞来昔布胶囊，组成如下：

[0019]

[0020]

[0021] (3)一种塞来昔布胶囊，组成如下：

[0022]

[0023] 本发明所述的塞来昔布胶囊可采用药物制剂领域常规的方法进行制备。例如：

[0024] (1)除助流剂、润滑剂外，其余原辅料混匀，干法制粒，可选择地加入助流剂、润滑剂混匀，装胶囊，即得；

[0025] (2)除助流剂、润滑剂外，其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，可选择地加入助流剂、润滑剂混匀，装胶囊，即得；

[0026] 或，

[0027] (3)除助流剂、润滑剂、有机酸或碳酸氢钠/碳酸钙外，其余原辅料混匀，以纯化水或含水乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入有机酸或碳酸氢钠/碳酸钙，以及可选择地加入助流剂、润滑剂，混匀，装胶囊，即得。

[0028] 本发明塞来昔布胶囊的给药剂量需要根据临床医生的判断而定，例如，日剂量可以是100-800mg。

[0029] 本发明基于科学、合理的塞来昔布胶囊组方，与现有技术相比，取得了显著的技术进步。本发明取得的有益效果如下：虽然原辅料组成成分较多，但与塞来昔布胶囊上市制剂(西乐葆)相比，本发明的塞来昔布胶囊不但极大地提高了塞来昔布的溶出度，而且制剂稳定性极高、有关物质含量极低。而且，与对照例(塞来昔布、有机酸与碳酸钙或碳酸氢钠的重量比非10：1：1)相比，本发明的塞来昔布胶囊的溶出度、稳定性均有明显提高。另外，本发明不必采用特殊设备，制备工艺简单，非常适合产业化生产。

具体实施方式

[0030] 具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的限制。

[0031] 实施例中的原辅料均为市购。

[0032] 实施例1 本发明的塞来昔布胶囊(塞来昔布、枸橼酸与碳酸钙的重量比为10：1：1)[0033] 处方：

[0034]

[0035] 制备工艺：

[0036] 除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，干法制粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即得(100mg/粒)。

[0037] 实施例2 本发明的塞来昔布胶囊(塞来昔布、枸橼酸与碳酸钙的重量比为10：1：1)[0038] 处方：

[0039]

[0040] 制备工艺：

[0041] 除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊，即得(100mg/粒)。

[0042] 实施例3 本发明的塞来昔布胶囊(塞来昔布、酒石酸与碳酸氢钠的重量比为10：1：1)

[0043] 处方：

[0044]

[0045] 制备工艺：

[0046] 除酒石酸、二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以75％乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入酒石酸、二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即得(200mg/粒)。

[0047] 对照例1 本发明的塞来昔布胶囊(塞来昔布、枸橼酸与碳酸钙的重量比为5：1：1)[0048] 处方：

[0049]

[0050] 制备工艺：

[0051] 除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，干法制粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即得(100mg/粒)。

[0052] 对照例2 塞来昔布胶囊(塞来昔布、枸橼酸与碳酸钙的重量比为30：3：5)[0053] 处方：

[0054]

[0055] 制备工艺：

[0056] 除二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，装胶囊，即得(100mg/粒)。

[0057] 对照例3 塞来昔布胶囊(塞来昔布、酒石酸与碳酸氢钠的重量比为8：2：1)[0058] 处方：

[0059]

[0060] 制备工艺：

[0061] 除酒石酸、二氧化硅、硬脂酸镁外，将其余原辅料混匀，以75％乙醇做湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入酒石酸、二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即得(200mg/粒)。

[0062] 实验例1 塞来昔布胶囊的溶出度研究

[0063] 取实施例1～3制得的塞来昔布胶囊，按《中国药典》2010年版二部附录XC第二法测定溶出度。溶出条件：分别以0.1mol/L盐酸溶液(内含0.5％十二烷基硫酸钠)、pH4.5磷酸盐缓冲液(内含0.5％十二烷基硫酸钠)、pH6.8磷酸盐缓冲液(内含0.5％十二烷基硫酸钠)为溶出介质，体积1000ml，转速75转/min，经30分钟取溶出液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，用苯基键合硅胶为填充剂(SUPELCOSIL LC-DP 250*4.6mm)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.7g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH至3.0)-甲醇-乙腈(6:6:1)为流动相；柱温60℃；检测波长为215nm；流速为每分钟1.5ml。按外标法以峰面积计算累积溶出百分率，结果如下：

[0064]  0.1mol/L盐酸溶液 pH4.5磷酸盐缓冲液 pH6.8磷酸盐缓冲液
实施例1 100.1％ 98.7％ 94.9％
实施例2 99.9％ 99.0％ 92.8％
实施例3 99.8％ 98.9％ 90.4％
对照例1 81.3％ 85.6％ 68.7％
对照例2 79.4％ 88.2％ 73.6％
对照例3 75.2％ 82.87％ 70.1％
上市制剂 70.4％ 83.9％ 76.2％

[0065] 实验例2 塞来昔布胶囊的稳定性研究

[0066] 根据中国药典2010版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要求，考察实施例1～3制得的塞来昔布胶囊，有关物质和含量采用HPLC法测定，色谱条件为用苯基键合硅胶为填充剂(SUPELCOSIL LC-DP 250*4.6mm)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.7g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH至3.0)-甲醇-乙腈(60:30:10)为流动相；柱温60℃；检测波长为215nm；流速为每分钟1.5ml。结果如下：

[0067]  有关物质％ 含量％
实施例1 0.05 99.9
实施例2 0.03 100.0
实施例3 0.06 99.8
对照例1 0.18 100.1

[0068]对照例2 0.21 100.2
对照例3 0.25 99.8
上市制剂 0.23 100.1