一种硝基酰胺类化合物的合成方法

摘要

本发明提供了一种下式(III)所示硝基酰胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于钯催化剂和碱存在下，下式(II)化合物、式(III)化合物和硝基甲烷进行反应，从而得到所述(I)化合物，其中，R1为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；R2为C1‑C6烷基、苯基或苄基；X为卤素。所述方法通过催化剂、碱和有机溶剂的选择，从而相互之间发挥了协同作用和效果，取得了良好的产率，从而使得本方法在有机合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化潜力，可充分满足医药、化工领域的广泛需求。

权利要求

1.一种下式(I)所示硝基酰胺类化合物的合成方法，

所述方法包括：在有机溶剂中，于钯催化剂和碱存在下，下式(II)化合物、式(III)化合物和硝基甲烷进行反应，从而得到所述(I)化合物，其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；

R2为C1-C6烷基、苯基或苄基；

X为卤素；

所述有机溶剂为组分A与组分B的混合物，其中A与B的体积比为1:7-9；

所述组分A为溴化N-正丁基-N-甲基吡咯烷、N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐、N-己基吡啶六氟磷酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐、溴化N-正辛基吡啶、N-己基吡啶四氟硼酸盐中的任意一种；

所述组分B为苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、正丙醇、甘油、聚乙二醇

400中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂为乙酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、氯化钯、硫酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯 化钯或双(三叔丁基膦)钯中的任意一种。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂为二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱为Na2CO3、KOH、Na3PO4、NaHCO3、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、三异丙醇胺、二乙醇胺中的任何一种或任何多种的混合物。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述碱为N-甲基吗啉。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述组分A为N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述组分B为N-甲基吡咯烷酮。

8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8。

9.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与硝基甲烷的摩尔比为1:1.5-2.5。

10.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.03-0.06。

11.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-4。

说明书

一种硝基酰胺类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种带有活性基团化合物的合成方法，更特别地涉及一种同时包含硝基和酰氨基的硝基酰胺类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

[0002] 硝基酰胺类化合物是一种重要的有机中间体，由于结构上同时包含的酰氨基和硝基可以转化为各种功能性基团，从而使得该类结构广泛存在于各种各样的天然产物、药物或农药之中，尤其是可用作多种医药的合成中间体和多个有机化学反应的中间体。

[0003] 正是由于如此重要的作用，人们对其合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多有益的研究成果，例如：

[0004] Chen Zhan-Guo等人(“K3PO4-Catalyzed Regiospecific Aminobromination ofβ-Nitrostyrene Derivatives with N-Bromoacetamide as Aminobrominatin g Agent”,J.Org.Chem.,2010,75,2085-2088)报道了一种由K3PO4催化的β-硝基苯乙烯类化合物胺溴化反应，从而制备N-(β-硝基)酰胺类化合物，其反应式如下所示：

[0005]

[0006] Nilupa R.Amarasinghe等人(“The First Catalytic,Enantioselective Aza-Henry Reaction of an Unactivated Cyclic Imine”,Adv.Synth.Catal.,2012,354,2954-2958)报道了一种利用aza-Henry反应来有效制备酰胺类化合物的方法，其反应式如下所示：

[0007]

[0008] 然而，但这些方法仍然存在着一些缺陷，例如：底物适用范围受到局限、产物收率不够理想等弊端，这些成为一直困扰医药、化工合成领域的疑难问题。

[0009] 基于上述理由，本发明旨在提供一种多组分连续反应制备酰胺类化合物的方法，其通过催化剂、溶剂等组分的筛选和组配而实现了大幅提高物料反应性能的目的，同时反应过程无需低温和高温的严苛环境/条件，缓解了对工业生产设备的负担，在医药中间体合成技术领域和有机化学合成领域具有十分广泛的规模化应用价值。

发明内容

[0010] 针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而提出了一种硝基酰胺类化合物的合成方法。

[0011] 具体而言，本发明提供了一种下式(III)所示硝基酰胺类化合物的合成方法，[0012]

[0013] 所述方法包括：在有机溶剂中，于钯催化剂和碱存在下，下式(II)化合物、式(III)化合物和硝基甲烷进行反应，从而得到所述(I)化合物，

[0014]

[0015] 其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；

[0016] R2为C1-C6烷基、苯基或苄基；

[0017] X为卤素。

[0018] 在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

[0019] 在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。

[0020] 在本发明的所述方法中，卤素例如可为氟、氯、溴或碘。

[0021] 在本发明的所述方法中，所述钯催化剂为乙酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、氯化钯、硫酸钯、二(三苯基膦)氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(CAS：887919-35-9)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))或双(三叔丁基膦)钯中的任意一种，最优选为二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)。

[0022] 在本发明的所述方法中，所述碱为Na2CO3、KOH、Na3PO4、NaHCO3、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、三异丙醇胺、二乙醇胺等中的任何一种或任何多种的混合物；最优选为N-甲基吗啉。

[0023] 在本发明的所述方法中，所述有机溶剂为组分A与组分B的混合物，其中A与B的体积比为1:7-9，例如可为1:7、1:8或1:9。

[0024] 其中，所述组分A为溴化N-正丁基-N-甲基吡咯烷、N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐、N-己基吡啶六氟磷酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐、溴化N-正辛基吡啶、N-己基吡啶四氟硼酸盐中的任意一种，最优选为N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐。

[0025] 其中，所述组分B为苯、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、正丙醇、甘油、聚乙二醇400(PEG-400)中的任意一种，最优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

[0026] 所述有机溶剂的用量并没有严格的限制，本领域技术人员可根据方便后续处理而进行合适选择，这是本领域中的常规技术手段，在此不再一一赘述。

[0027] 在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8，例如可为1:1.2、1:1.5或1:1.8。

[0028] 在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与硝基甲烷的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。

[0029] 在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.03-0.06，例如可为1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06。

[0030] 在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。

[0031] 在本发明的所述方法中，反应温度为50-70℃，例如可为50℃、60℃或70℃。

[0032] 在本发明的所述方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。

[0033] 在本发明的所述方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后顺次用去离子水和饱和食盐水分别充分洗涤2-3次，分离有机层，减压蒸馏，将残留物过300-400目硅胶柱色谱，以乙酸乙酯与丙酮的混合液为洗脱液，其中乙酸乙酯与丙酮的体积比为1:3-5，例如可为1:3、1:4或1:5，从而得到所述式(I)化合物。

[0034] 如上所述，本发明提供了一种同时包含硝基和酰氨基的硝基酰胺类化合物的合成方法，本发明通过合适催化剂、碱、有机溶剂等综合体系的考察，而取得了良好的产率，且反应条件温和，在多个领域如医药中间体合成技术领域具有良好的指导意义和推广价值。

具体实施方式

[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0036] 实施例1

[0037]

[0038] 向适量有机溶剂(为N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐与NMP的混合物，两者体积比为1:7)中，首先加入100mmol上式(II)化合物、150mmol硝基甲烷、3mmol二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)和200mmol N-甲基吗啉，搅拌子搅拌均匀，然后缓慢加入120mmol上式(III)化合物，并升温至50℃，在该温度下搅拌反应10小时。

[0039] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后顺次用去离子水和饱和食盐水分别充分洗涤2-3次，分离有机层，减压蒸馏，将残留物过300-400目硅胶柱色谱，以乙酸乙酯与丙酮的混合液为洗脱液，其中乙酸乙酯与丙酮的体积比为1:3，从而得到上式(I)化合物，产率为94.8％。

[0040] 核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.83(dd,J＝5.28,12.99Hz,1H),5.02(dd,J＝6.30,12.99Hz,1H),7.09(d,J＝7.32Hz,1H),7.28-7.54(m,7H),7.83(d,J＝7.14Hz,2H)。

[0041] 质谱数据：MS m/z：271.1(M+1,100)。

[0042] 实施例2

[0043]

[0044] 向适量有机溶剂(为N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐与NMP的混合物，两者体积比为1:8)中，首先加入100mmol上式(II)化合物、200mmol硝基甲烷、5mmol二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)和400mmolN-甲基吗啉，搅拌子搅拌均匀，然后缓慢加入150mmol上式(III)化合物，并升温至60℃，在该温度下搅拌反应8小时。

[0045] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后顺次用去离子水和饱和食盐水分别充分洗涤2-3次，分离有机层，减压蒸馏，将残留物过300-400目硅胶柱色谱，以乙酸乙酯与丙酮的混合液为洗脱液，其中乙酸乙酯与丙酮的体积比为1:4，从而得到上式(I)化合物，产率为95.1％。

[0046] 核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3,)δ:2.07(s,3H),4.74(dd,J＝5.28,13.12Hz,1H),4.93(dd,J＝6.48,13.12Hz,1H),5.68(q,J＝6.04Hz,1H),6.46(d,J＝7.52Hz,1H),
7.24(d,J＝8.48Hz,2H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H)。

[0047] 质谱数据：MS m/z：243.05(M+1,100)。

[0048] 实施例3

[0049]

[0050] 向适量有机溶剂(为N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐与NMP的混合物，两者体积比为1:8)中，首先加入100mmol上式(II)化合物、250mmol硝基甲烷、6mmol二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)和300mmol N-甲基吗啉，搅拌子搅拌均匀，然后缓慢加入180mmol上式(III)化合物，并升温至70℃，在该温度下搅拌反应6小时。

[0051] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后顺次用去离子水和饱和食盐水分别充分洗涤2-3次，分离有机层，减压蒸馏，将残留物过300-400目硅胶柱色谱，以乙酸乙酯与丙酮的混合液为洗脱液，其中乙酸乙酯与丙酮的体积比为1:5，从而得到上式(I)化合物，产率为94.5％。

[0052] 核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(s,3H),3.65(s,2H),4.61(dd,J＝5.31,12.75Hz,1H),4.82(dd,J＝6.51,12.78Hz,1H),5.62(dd,J＝6.18,13.71Hz,1H),6.23(d,J＝7.74Hz,1H),7.03(d,J＝8.07Hz,2H),7.15(d,J＝8.04Hz,2H),7.25-7.43(m,5H)。

[0053] 质谱数据：MS m/z：168(M+1,100)。

[0054] 实施例4-33：催化剂的考察

[0055] 实施例4-6：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为乙酸钯外，其它操作均不变，从而得到了实施例4-6。

[0056] 实施例7-9：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为三氟乙酸钯外，其它操作均不变，从而得到了实施例7-9。

[0057] 实施例10-12：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为Pd(acac)2外，其它操作均不变，从而得到了实施例10-12。

[0058] 实施例13-15：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为氯化钯外，其它操作均不变，从而得到了实施例13-15。

[0059] 实施例16-18：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为硫酸钯外，其它操作均不变，从而得到了实施例16-18。

[0060] 实施例19-21：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为Pd(PPh3)2Cl2外，其它操作均不变，从而得到了实施例19-21。

[0061] 实施例22-24：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为Pd2(dba)3外，其它操作均不变，从而得到了实施例22-24。

[0062] 实施例25-27：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为Pd(PPh3)4外，其它操作均不变，从而得到了实施例25-27。

[0063] 实施例28-30：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为PdCl2(dppf)外，其它操作均不变，从而得到了实施例28-30。

[0064] 实施例31-33：除分别将实施例1-3中催化剂由二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)替换为双(三叔丁基膦)钯外，其它操作均不变，从而得到了实施例31-33。

[0065] 所得结果见表1。

[0066] 表1：钯催化剂的影响

[0067]

[0068] 由此可见，在所有的催化剂中，二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)具有最好的催化效果，而其它催化剂都将导致产率有显著的降低，即便是具有类似母体结构的Pd(PPh3)4或双(三叔丁基膦)钯，其产率也有显著的降低。

[0069] 实施例34-45：碱的考察

[0070] 除使用下表中的碱来代替N-甲基吗啉外，其它操作均不变，从而进行了实施例34-45，所使用的碱、对应关系和产物产率见下表2。

[0071] 表2：碱的影响

[0072]

[0073] 由此可见，碱的种类对反应结果有着显著的影响，其中N-甲基吗啉能够取得最好的反应效果，而其它碱都有所降低，甚至是显著的降低。

[0074] 实施例46-78：有机溶剂的考察

[0075] 实施例46-48：除分别将实施例1-3的有机溶剂A由N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐替换为溴化N-正丁基-N-甲基吡咯烷外，其它操作均不变，从而得到了实施例46-48。

[0076] 实施例49-51：除分别将实施例1-3的有机溶剂A由N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐替换为N-己基吡啶六氟磷酸盐外，其它操作均不变，从而得到了实施例49-51。

[0077] 实施例52-54：除分别将实施例1-3的有机溶剂A由N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐替换为N-乙基吡啶六氟磷酸盐外，其它操作均不变，从而得到了实施例52-54。

[0078] 实施例55-57：除分别将实施例1-3的有机溶剂A由N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐替换为溴化N-正辛基吡啶外，其它操作均不变，从而得到了实施例55-57。

[0079] 实施例58-60：除分别将实施例1-3的有机溶剂A由N-己基-4-甲基吡啶六氟磷酸盐替换为N-己基吡啶四氟硼酸盐外，其它操作均不变，从而得到了实施例58-60。

[0080] 实施例61-63：除分别将实施例1-3的有机溶剂B由NMP替换为苯外，其它操作均不变，从而得到了实施例61-63。

[0081] 实施例64-66：除分别将实施例1-3的有机溶剂B由NMP替换为DMF外，其它操作均不变，从而得到了实施例64-66。

[0082] 实施例67-69：除分别将实施例1-3的有机溶剂B由NMP替换为DMS O外，其它操作均不变，从而得到了实施例67-69。