瑞格非尼盐晶型及其制备方法和用途

摘要

本申请涉及新型的瑞格非尼盐及其晶型，与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型相比，本申请的瑞格非尼盐及其晶型具有一种或多种改进的特性。本申请还涉及所述瑞格非尼盐及其晶型的制备方法、其药物组合物、及其用于制备治疗转移性结肠直肠癌的药物中的用途。

权利要求

1.瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T，其结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为4.5±0.2°、13.4±0.2°、18.1±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°和23.0±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为4.5±0.2°、11.0±0.2°、11.5±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、16.6±0.2°、18.1±0.2°、20.4±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°和25.0±0.2°处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T，其特征在于，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

4.权利要求1～3中任一项所述瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和对甲基苯磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1～1:2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型T。

5.根据权利要求4所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷。

6.根据权利要求4所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍。

7.根据权利要求6所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

8.根据权利要求4所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述对甲基苯磺酸的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

9.根据权利要求4所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼和对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1～1:1.5。

10.根据权利要求4所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

11.根据权利要求4所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～48小时。

12.根据权利要求11所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～10小时。

13.瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C，其结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为9.0±0.2°、9.9±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°、23.1±0.2°和27.4±0.2°处具有特征峰。

14.根据权利要求13所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为9.0±0.2°、9.9±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、24.1°±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°和27.4±0.2°处具有特征峰。

15.根据权利要求14所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

16.权利要求13～15中任一项所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和对氯苯磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和对氯苯磺酸的摩尔比1:1～1:2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型C。

17.根据权利要求16所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷。

18.根据权利要求16所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍。

19.根据权利要求18所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

20.根据权利要求16所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述对氯苯磺酸的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

21.根据权利要求16所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼和对氯苯磺酸的摩尔比为1:1～1:1.5。

22.根据权利要求16所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

23.根据权利要求16所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～48小时。

24.根据权利要求23所述的瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～10小时。

25.瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N，其结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为7.3±0.2°、10.3±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.8±0.2°和26.1±0.2°处具有特征峰。

26.根据权利要求25所述瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为7.3±0.2°、8.3±0.2°、9.6±0.2°、10.3±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、15.1±0.2°、16.5±0.2°、18.8±0.2°、19.8±0.2°、21.1±0.2°和26.1±0.2°处具有特征峰。

27.根据权利要求26所述瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N，其特征在于，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

28.权利要求25～27中任一项所述瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和1,5-萘二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:1～2:1，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型N。

29.根据权利要求28所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷。

30.根据权利要求28所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍。

31.根据权利要求30所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

32.根据权利要求28所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述1,5-萘二磺酸的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～

1倍。

33.根据权利要求28所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼和1,5-萘二磺酸的摩尔比为2:1.5～2:1。

34.根据权利要求28所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

35.根据权利要求28所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～48小时。

36.根据权利要求35所述的瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～10小时。

37.瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E，其结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.1±0.2°、

17.0±0.2°、18.1±0.2°、22.7±0.2°和23.6±0.2°处具有特征峰。

38.根据权利要求37所述瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。

39.根据权利要求38所述瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E，其特征在于，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

40.权利要求37～39中任一项所述瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和乙二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和乙二磺酸的摩尔比为1:1～2:1，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型E。

41.根据权利要求40所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷。

42.根据权利要求40所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍。

43.根据权利要求42所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

44.根据权利要求40所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述乙二磺酸的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

45.根据权利要求40所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼和乙二磺酸的摩尔比为2:1.5～2:1。

46.根据权利要求40所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

47.根据权利要求40所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～48小时。

48.根据权利要求47所述的瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为1～10小时。

49.瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1，其结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为5.1±0.2°、10.1±0.2°、15.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°和24.8±0.2°处具有特征峰。

50.根据权利要求49所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为5.1±0.2°、10.1±0.2°、15.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、23.2±

0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°和30.0±0.2°处具有特征峰。

51.根据权利要求50所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1，其特征在于，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

52.权利要求49～51中任一项所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和氢溴酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和氢溴酸的摩尔比为

1:1～1:2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型H1。

53.根据权利要求52所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C3～C4酮或正庚烷。

54.根据权利要求52所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼在可溶溶剂中溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍。

55.根据权利要求54所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼在可溶溶剂中溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

56.根据权利要求52所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

57.根据权利要求52所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼和氢溴酸的摩尔比为1:1～1:1.5。

58.根据权利要求52所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

59.根据权利要求52所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～48小时。

60.根据权利要求59所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～10小时。

61.瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、19.2±0.2°、21.3±0.2°和24.4±0.2°处具有特征峰。

62.根据权利要求61所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.0±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、24.1±0.2°、24.4±0.2°、25.7±0.2°和26.5±0.2°处具有特征峰。

63.根据权利要求62所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2，其特征在于，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

64.权利要求61～63中任一项所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的制备方法，所述方法包括：将瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1在溶剂中形成悬浊液，所述悬浊液在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型H2，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或其混合物。

65.根据权利要求64所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的用量为其在析晶温度下在所述溶剂体系中溶解度的1.1～20倍。

66.根据权利要求65所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的用量为其在析晶温度下在所述溶剂体系中溶解度的1.5～10倍。

67.根据权利要求64所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

68.根据权利要求64所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～72小时。

69.根据权利要求68所述的瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～10小时。

70.瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1，其结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为8.2±0.2°、8.9±0.2°、13.0±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰。

71.根据权利要求70所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为8.2±0.2°、8.9±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、14.4±0.2°、16.2±0.2°、17.9±

0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、22.0±0.2°、23.6±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰。

72.根据权利要求71所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上2θ特征峰及其相对强度如下：

73.权利要求70～72中任一项所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和乙磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和乙磺酸的摩尔比为

1:1～1:2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型Et1。

74.根据权利要求73所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C3～C4酮或C4～C5酯。

75.根据权利要求73所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍。

76.根据权利要求75所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

77.根据权利要求73所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述乙磺酸的可溶溶剂溶液的浓度为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

78.根据权利要求73所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼和乙磺酸的摩尔比为1:1～1:1.5。

79.根据权利要求73所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

80.根据权利要求73所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～48小时。

81.根据权利要求80所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～10小时。

82.瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为12.3±0.2°、13.6±0.2°、16.0±0.2°、20.5±0.2°、24.3±0.2°和24.5±0.2°处具有特征峰。

83.根据权利要求82所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ为7.4±0.2°、8.2±0.2°、12.3±0.2°、13.6±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、18.5±

0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、22.1°±0.2、24.3±0.2°和24.5±0.2°处具有特征峰。

84.根据权利要求83所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上2θ特征峰及其相对强度如下：

85.权利要求82～84中任一项所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的制备方法，所述方法包括：将瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1在溶剂中形成悬浊液，所述悬浊液在-10℃～50℃下析晶，得到所述晶型Et2，其中所述溶剂选自甲基叔丁基醚、正庚烷或其混合物。

86.根据权利要求85所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的用量为其析晶温度下在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～20倍。

87.根据权利要求86所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的用量为其析晶温度下在所述溶剂体系中的溶解度的1.5～10倍。

88.根据权利要求85所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。

89.根据权利要求85所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～72小时。

90.根据权利要求89所述的瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为1～10小时。

91.瑞格非尼2-萘磺酸晶型Na，其结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ为4.7±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°和21.9±0.2°处具有特征峰。

92.根据权利要求91所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na，其特征在于，其X射线粉末衍图在2θ为4.7±0.2°、10.5±0.2°、11.1±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、22.5±0.2°和24.0±0.2°处具有特征峰。

93.根据权利要求92所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上2θ特征峰及其相对强度如下：

94.权利要求91～93中任一项所述瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和2-萘磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和2-萘磺酸的摩尔比为1:1～1:2，将两个体系混合，所得混合液在-10℃～50℃下搅拌，除去可溶溶剂，添加正庚烷形成悬浊液，所述悬浊液在-10℃～50℃下析晶，得到所述晶型Na。

95.根据权利要求94所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮或甲基叔丁基醚。

96.根据权利要求94所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的用量为其在析晶温度下可溶溶剂中的溶解度的0.1～1倍。

97.根据权利要求96所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼的用量为其在析晶温度下可溶溶剂中的溶解度的0.5～1倍。

98.根据权利要求94所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述正庚烷的用量为瑞格非尼可溶溶剂的0.1～0.5倍。

99.根据权利要求94所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述

2-萘磺酸的用量为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。

100.根据权利要求94所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述瑞格非尼和2-萘磺酸的摩尔比为1:1～1:1.5。

101.根据权利要求94所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述混合液在室温下搅拌1分钟至48小时。

102.根据权利要求101所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述混合液在室温下搅拌1～10小时。

103.根据权利要求94所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述悬浊液在室温下搅拌1～48小时。

104.根据权利要求103所述的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，其特征在于，所述悬浊液在室温下搅拌1～10小时。

105.一种药物组合物，包含治疗和/或预防有效量的一种或多种选自权利要求1-3中任一项所述瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T、权利要求13～15中任一项所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C、权利要求25～27中任一项所述瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N、权利要求37～39中任一项所述瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E、权利要求49～51中任一项所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1、权利要求61～63中任一项所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2、权利要求70～72中任一项所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1、权利要求82～84中任一项所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2、权利要求91～93中任一项所述瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na，以及至少一种可药用的载体。

106.权利要求1～3中任一项所述的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T、权利要求13～15中任一项所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C、权利要求25～27中任一项所述瑞格非尼1,5-萘二磺酸盐晶型N、权利要求37～39中任一项所述瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E、权利要求49～51中任一项所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1、权利要求61～63中任一项所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2、权利要求70～72中任一项所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1、权利要求82～84中任一项所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2、权利要求91～93中任一项所述瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na或权利要求105所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防高增殖性病症的药物中的用途，其中所述高增殖性病症选自淋巴瘤、肉瘤、白血病、乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌和/或甲状旁腺癌。

107.根据权利要求106所述的用途，其特征在于，所述高增殖性病症为转移性结肠直肠癌。

说明书

瑞格非尼盐晶型及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体地，涉及瑞格非尼盐及其晶型，还涉及所述瑞格非尼盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

[0002] 瑞格非尼是2012年9月27日FDA批准的抗癌新药。瑞格非尼是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌(metastatic colorectal cancer)。开发商是拜耳医药保健制药公司(Bayer Healthcare Pharmaceuticals)。商品名为Stivarga，上市形式为瑞格非尼游离碱的一水合物。

[0003] 瑞格非尼的英文名称为Regorafenib，又称为BAY73-4506；化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺，分子式为C21H15ClF4N4O3；分子量为482.8；化学结构式如下所示：

[0004]

[0005] 专利文献WO2005/009961公开了瑞格非尼及其盐、其制备方法和用途。具体地，实施例1公开了瑞格非尼及其制备方法，并公开了其1HNMR和MS(HPLC/ES)数据。实施例2～4公开了瑞格非尼的盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐及其制备方法，并公开了三种盐的熔点。

[0006] 专利文献WO2008/043446公开了瑞格非尼一水合物及其制备方法，并公开了其X射线衍射图(XRD)、热重分析/差热扫描分析图(TGA/DSC)、拉曼光谱、红外光谱(IR)、近红外光谱(NIR)、远红外光谱(FIR)和13C-固态核磁共振波谱(13C-NMR)的表征数据，该化合物的含水量为3.6％(重量)。瑞格非尼一水合物在制备药用组合物中显示高稳定性。

[0007] 专利文献WO2008/058644公开了瑞格非尼的晶型II及其制备方法，其熔点为181℃，TGA显示失重＜0.4％，晶型II的优点是在水中和有机溶剂中具有高溶解性。WO2008/058644还公开了根据专利文献WO2005/009961得到的是瑞格非尼晶型I，其熔点186～206℃，TGA显示失重＜0.4％。该文献还公开了瑞格非尼晶型II及晶型I的XRD、TGA/DSC、拉曼光谱、IR、NIR、FIR和13C-NMR的表征数据。

[0008] 专利文献WO2008/055629公开了瑞格非尼的晶型III及其制备方法，其熔点为141℃，TGA显示失重＜0.4％，并公开了晶型III的XRD、TGA/DSC、拉曼光谱、IR、NIR、FIR和13C-NMR的表征数据，晶型III的优点是在水中和有机溶剂中具有高溶解性。此外，该专利文献还公开了瑞格非尼一水合物转化为晶型III的方式。

[0009] 专利文献WO2013/000917公开了瑞格非尼及其水合物、溶剂化物及其医药上可接受的盐或晶型，制备用于治疗眼科疾病药物的应用，但并没有公开其医药上可接受的盐或晶型的制备或其表征数据。

[0010] 本发明人研究发现：瑞格非尼游离碱的晶型I、晶型II、晶型III和瑞格非尼一水合物的晶型均为疏水性的，在水中溶解度极差；瑞格非尼苯磺酸盐在水中增溶效果差；瑞格非尼甲磺酸盐在20％～80％相对湿度范围内重量变化约7.2％，易吸水；瑞格非尼盐酸盐在高温下不稳定，140℃脱溶剂后，会转变为瑞格非尼游离碱。

[0011] 因此，本领域仍需要开发新的瑞格非尼盐及其晶型。

发明内容

[0012] 本申请提供瑞格非尼盐及其晶型，包括瑞格非尼对甲基苯磺酸盐、瑞格非尼对氯苯磺酸盐、瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、瑞格非尼乙二磺酸盐、瑞格非尼氢溴酸盐、瑞格非尼乙磺酸盐、瑞格非尼2-萘磺酸盐以及这些盐的晶型。

[0013] 与已知的瑞格非尼盐及其晶型相比，本申请提供的新型的瑞格非尼盐及其晶型具有一种或多种更优越的性能。具体的改进特性例如，具有较高的结晶度、溶解度、溶解速度，较低的吸湿性，较好的贮存稳定性；特别是本申请的结晶形式的瑞格非尼盐具有有利的非吸湿性、溶解度、较好的热稳定性和较好的贮存稳定性。

[0014] 因此，本申请的内容之一是提供瑞格非尼对甲基苯磺酸盐及其晶型、以及其制备方法。

[0015] 本申请提供的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐，是瑞格非尼和对甲基苯磺酸以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

[0016]

[0017] 本申请提供瑞格非尼对甲基苯磺酸盐的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和对甲基苯磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和对甲基苯磺酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，除去溶剂，得到所述瑞格非尼对甲基苯磺酸盐；优选所述可溶溶剂为醇类、酯类、酮类、醚类和烷烃；优选采用过滤法除去可溶溶剂。

[0018] 本申请提供瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T，其X射线粉末衍射图在2θ为4.5±0.2°、13.4±0.2°、18.1±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°和23.0±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为4.5±0.2°、11.0±0.2°、11.5±0.2°、13.4±0.2°、14.8±
0.2°、16.6±0.2°、18.1±0.2°、20.4±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°和25.0±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图的2θ特征峰及其相对强度为：

[0019]

[0020] 本申请还提供瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和对甲基苯磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和对甲基苯磺酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型T。所述可溶溶剂优选为C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷；瑞格非尼的可溶溶剂中溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；对甲基苯磺酸的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍；瑞格非尼和对甲基苯磺酸的摩尔比优选为1∶1～1∶1.5；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1～48小时，更优选1～10小时。

[0021] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐及其晶型T具有一种或多种改进的特性，例如：较好的溶解度、溶解速度，较低的吸湿性，较高的分解温度和较好的贮存稳定性。

[0022] 所述瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T具有以下有益效果：

[0023] ①所述晶型T在20％～80％相对湿度范围内重量变化仅为约0.04％，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型(其在20％～80％相对湿度范围内重量变化为约0.11％)更不易吸湿；

[0024] ②相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较高的分解温度；

[0025] ③在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0026] ④所述晶型T为片状颗粒，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型颗粒大，流动性好；

[0027] ⑤室温下稳定，室温下放置6个月，晶型和熔点不变。

[0028] 本申请的内容之二是提供瑞格非尼对氯基苯磺酸盐及其晶型、以及其制备方法。

[0029] 本申请提供的瑞格非尼对氯基苯磺酸盐，是瑞格非尼和对氯基苯磺酸以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

[0030]

[0031] 本申请提供瑞格非尼对氯苯磺酸盐的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和对氯苯磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和对氯苯磺酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，除去溶剂，得到所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐；优选所述可溶溶剂为醇类、酯类、酮类、醚类和烷烃；优选采用过滤法除去可溶溶剂。

[0032] 本申请提供瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C，其X射线粉末衍射图在2θ为9.0±0.2°、9.9±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°、23.1±0.2°和27.4±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为9.0±0.2°、9.9±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°、18.2°±0.2、
19.9±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°和27.4±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图的2θ特征峰及其相对强度为：

[0033]

[0034] 本申请还提供所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和对氯苯磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和对氯苯磺酸的摩尔比1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型C。所述可溶溶剂优选为C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷；瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；
对氯苯磺酸的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍；瑞格非尼和对氯苯磺酸的摩尔比优选为1∶1～1∶1.5；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1-48小时，更优选1～10小时。

[0035] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼对氯苯磺酸盐及其晶型C具有一种或多种改进的特性，例如较高的溶解度、溶解速度、较高的分解温度和较好的贮存稳定性。

[0036] 所述瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C具有以下有益效果：

[0037] ①室温下稳定，室温下放置6个月，晶型和熔点不变；

[0038] ②相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较高的分解温度；

[0039] ③在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0040] 本申请的内容之三是提供瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐及其晶型、以及其制备方法。

[0041] 本申请提供的瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐，是瑞格非尼和1，5-萘二磺酸盐以2∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

[0042]

[0043] 本申请提供所述瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：分别形成瑞格非尼和1，5-萘二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和1，5-萘二磺酸的摩尔比为1∶1～2∶1混合两个体系形成悬浊液，除去溶剂，得到所述瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐；优选所述可溶溶剂为醇类、酯类、酮类、醚类或烷烃；优选采用过滤法除去可溶溶剂。

[0044] 本申请提供瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N，其X射线粉末衍射图在2θ为7.3±0.2°、10.3±0.2°、12.8±0.2°、15.1±0.2°、18.8±0.2°和26.1±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为7.3±0.2°、8.3±0.2°、9.6±0.2°、10.3±0.2°、11.6±
0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、15.1±0.2°、16.5±0.2°、18.8±0.2°、19.8±0.2°、21.1±
0.2°和26.1±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图基本上2θ特征峰及其相对强度如下：

[0045]

[0046] 本申请还提供所述瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和1，5-萘二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和1，5-萘二磺酸的摩尔比为1∶1～2∶1，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型N。所述可溶溶剂优选为C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷；瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；1，5～萘二磺酸的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍；瑞格非尼和1，5-萘二磺酸的摩尔比优选为2∶1.5～2∶1；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1～48小时，更优选1～10小时。

[0047] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐及其晶型N具有一种或多种改进的特性，例如：较高的溶解度、溶解速度，较高的分解温度和较好的贮存稳定性。

[0048] 所述瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N具有以下有益效果：

[0049] ①室温下稳定，室温下放置6个月，晶型和熔点不变；

[0050] ②相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较高的分解温度；

[0051] ③在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0052] 本申请的内容之四是提供瑞格非尼乙二磺酸盐及其晶型、以及其制备方法。

[0053] 本申请提供的瑞格乙二磺酸盐，是瑞格非尼和乙二磺酸盐以2∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

[0054]

[0055] 本申请提供所述瑞格非尼乙二磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：分别形成瑞格非尼和乙二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和乙二磺酸的摩尔比为1∶1～2∶1，混合两个体系形成悬浊液，除去溶剂，得到所述瑞格非尼乙二磺酸盐；优选所述可溶溶剂为醇类、酯类、酮类、醚类或烷烃；优选采用过滤法除去可溶溶剂。

[0056] 本申请提供瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.1±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、22.7±0.2°和23.6°±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、17.0±
0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图基本上2θ特征峰及其相对强度如下：

[0057]

[0058]

[0059] 本申请还提供所述瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和乙二磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和乙二磺酸的摩尔比为1∶1～2∶1，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型E。所述可溶溶剂优选为C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮、甲基叔丁基醚或正庚烷；瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；乙二磺酸的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍；瑞格非尼和乙二磺酸的摩尔比优选为2∶1.5～2∶1；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1～48小时，更优选1～10小时。

[0060] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼乙二磺酸盐及其晶型E具有一种或多种改进的特性，例如：较高的溶解度、溶解速度，较高的分解温度和较好的贮存稳定性。

[0061] 所述瑞格非尼乙二磺酸盐晶型N具有以下有益效果：

[0062] ①室温下稳定，室温下放置6个月，晶型和熔点不变；

[0063] ②相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较高的分解温度；

[0064] ③在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0065] 本申请的内容之五是提供瑞格非尼氢溴酸盐及其晶型、以及其制备方法。

[0066] 本申请提供的瑞格非尼氢溴酸盐，是瑞格非尼和氢溴酸盐以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

[0067]

[0068] 本申请提供所述瑞格非尼氢溴酸盐的制备方法，包括以下步骤：分别形成瑞格非尼和氢溴酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和氢溴酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，除去溶剂，得到所述瑞格非尼氢溴酸盐；优选所述可溶溶剂为醇类、酮类或烷烃；优选采用过滤法除去可溶溶剂。

[0069] 本申请提供瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1，其X射线粉末衍射图在2θ为5.1±0.2°、10.1±0.2°、15.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°和24.8±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为5.1±0.2°、10.1°±0.2、15.1±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、
20.3±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、和30.0±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图基本上2θ特征峰及其相对强度如下：

[0070]

[0071] 本申请还提供所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和氢溴酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和氢溴酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型H1。所述可溶溶剂优选为C1～C4醇、C3～C4酮或正庚烷；瑞格非尼在可溶溶剂中溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；氢溴酸的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍；瑞格非尼和氢溴酸的摩尔比优选为1∶1～1∶1.5；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1～48小时，更优选1～10小时。

[0072] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼氢溴酸盐及其晶型H1具有一种或多种改进的特性，例如：较高的溶解度、溶解速度和较好的贮存稳定性。

[0073] 所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1具有以下有益效果：

[0074] ①室温下稳定，室温下放置6个月，晶型和熔点不变；

[0075] ②相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较高的分解温度；

[0076] ③在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0077] 本申请提供瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、19.2±0.2°、21.3±0.2°和24.4±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为10.6±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.0±0.2°、18.9±
0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、24.1±0.2°、24.4±0.2°、25.7±
0.2°和26.5±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图基本上2θ特征峰及其相对强度如下：

[0078]

[0079]

[0080] 本申请提供所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的制备方法，所述方法包括：将瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1在溶剂中形成悬浊液，所述悬浊液在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型H2。其中所述溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或其混合物；瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的用量优选为其在析晶温度下在所述溶剂体系中溶解度的1.1～20倍，更优选为1.5～10倍；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1～72小时，更优选1～10小时。

[0081] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼氢溴酸盐及其晶型H2具有一种或多种改进的特性，例如：较高的溶解度、溶解速度和较好的贮存稳定性。

[0082] 所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型H2具有以下有益效果：

[0083] 所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2是瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的同质异晶，两者的性质基本一致，有较高的分解温度，在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0084] 本申请的内容之六是提供瑞格非尼乙磺酸盐及其晶型、以及其制备方法。

[0085] 本申请提供的瑞格非尼乙磺酸盐，是瑞格非尼和乙磺酸盐以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

[0086]

[0087] 本申请提供所述瑞格非尼乙磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：分别形成瑞格非尼和乙磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和乙磺酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，除去溶剂，得到所述瑞格非尼乙磺酸盐；优选所述可溶溶剂为酯类、醇类或酮类；优选采用过滤法除去可溶溶剂。

[0088] 本申请提供瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1，其X射线粉末衍射图在2θ为8.2±0.2°、8.9±0.2°、13.0±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为8.2±0.2°、8.9±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、14.4±0.2°、
16.2±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、22.0±0.2°、23.6±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图的2θ特征峰及其相对强度如下：

[0089]

[0090]

[0091] 本申请还提供所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和乙磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和乙磺酸的摩尔比为1∶1～1∶2，混合两个体系形成悬浊液，在-10℃～50℃的温度下析晶，得到所述晶型Et1。所述可溶溶剂优选为C1～C4醇、C3～C4酮或C4～C5酯；瑞格非尼的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；乙磺酸的可溶溶剂溶液的浓度优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍；瑞格非尼和乙磺酸的摩尔比优选为1∶1～1∶1.5；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1～48小时，更优选1-10小时。

[0092] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼乙磺酸盐及其晶型Et1具有一种或多种改进的特性，例如较高的溶解度、溶解速度，较高的分解温度和较好的贮存稳定性。

[0093] 所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1具有以下有益效果：

[0094] ①室温下稳定，室温下放置6个月，晶型和熔点不变；

[0095] ②相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较高的分解温度；

[0096] ③在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0097] 本申请还提供瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2，其X射线粉末衍射图在2θ为12.3±0.2°、13.6±0.2°、16.0±0.2°、20.5±0.2°、24.3±0.2°和24.5±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为7.4±0.2°、8.2±0.2°、12.3±0.2°、13.6±0.2°、16.0±
0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、24.3±0.2°和24.5±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

[0098]

[0099] 本申请提供所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的制备方法，所述方法包括：将瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1在溶剂中形成悬浊液，所述悬浊液在-10℃～50℃下析晶，得到所述晶型Et2。其中所述溶剂选自甲基叔丁基醚、正庚烷或其混合物；瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的用量优选为其析晶温度下在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～20倍，更优选为1.5～10倍；优选所述析晶温度为室温，析晶时间为1～72小时，更优选1～10小时。

[0100] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼氢溴酸盐及其晶Et2具有一种或多种改进的特性，例如：较高的溶解度、溶解速度和较好的贮存稳定性。

[0101] 所述瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2具有以下有益效果：

[0102] 所述瑞格非尼氢溴酸盐晶型Et2是瑞格非尼氢溴酸盐晶型Et1的同质异晶，两者的性质基本一致，有较高的分解温度，在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0103] 本申请的内容之七是提供瑞格非尼2-萘磺酸盐及其晶型、以及其制备方法。

[0104] 本申请提供瑞格非尼2-萘磺酸盐，其是瑞格非尼和2-萘磺酸以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

[0105]

[0106] 所述瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na，其X射线粉末衍射图在2θ为4.7±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°和21.9±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图在2θ为4.7±0.2°、10.5±0.2°、11.1±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、22.5±0.2°和24.0±0.2°处具有特征峰；进一步地，其X射线粉末衍射图的特征峰及其相对强度如下：

[0107]

[0108]

[0109] 本申请提供所述瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na的制备方法，所述方法包括：分别形成瑞格非尼和2-萘磺酸在可溶溶剂中的溶液体系，瑞格非尼和2-萘磺酸的摩尔比为1∶1～1∶2，将两个体系混合，所述混合液在-10℃～50℃下搅拌，除去可溶溶剂，添加正庚烷形成悬浊液，所述悬浊液在-10℃～50℃下析晶，得到所述晶型Na。所述可溶溶剂优选为C1～C4醇、C4～C5酯、C3～C4酮或甲基叔丁基醚；瑞格非尼的用量优选为其在析晶温度下可溶溶剂中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；正庚烷的用量优选为瑞格非尼可溶溶剂的0.1～0.5倍；2-萘磺酸的用量优选为其在析晶温度下在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍；瑞格非尼和2-萘磺酸的摩尔比优选为1∶1～1∶1.5；所述混合液优选在室温下搅拌1分钟至48小时，更优选1～10小时；所述悬浊液优选在室温下搅拌1～48小时，更优选1～10小时。

[0110] 与现有技术比较，尤其是与已知的瑞格非尼一水合物及其晶型比较，本申请的瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na具有一种或多种改进的特性，例如：较高的溶解度、溶解速度，较高的分解温度和和较好的贮存稳定性。

[0111] 所述瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na具有以下有益效果：

[0112] ①室温下稳定，室温下放置6个月，晶型和熔点不变；

[0113] ②相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较高的分解温度；

[0114] ③在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下，相对于瑞格非尼一水合物及其晶型，其具有较好的增溶效果。

[0115] 本申请上述任何制备方法中：

[0116] 除非特殊注明，“室温”指约10～30℃的温度。

[0117] 所述搅拌，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。

[0118] 所述去除溶剂，可以采用本领域的常规技术完成，例如过滤、离心或蒸发。所述过滤一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。所述蒸发可以在大气压下或在真空下于约20～40℃进行，或者利用惰性气流蒸发。当去除溶剂步骤是用于悬浊液搅拌进行时，优选利用过滤去除溶剂。

[0119] 上述方法中所得到的各种晶型可进一步干燥。所述干燥，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa；干燥温度约30～50℃；干燥时间为10～72小时，优选为10～48小时，更优选为10～24小时。

[0120] 所述挥发是本申请采用的一种结晶方式，通过去除溶剂获得固体。使用的蒸发设备例如是旋转蒸发仪、抽真空型蒸发系统、氮吹型蒸发系统或涡流真空蒸发系统。

[0121] 所述超声，可以促进样品溶解，具体操作为：将装有样品悬浊液的容器置于超声波清洗器中，以20Khz～40Khz的功率超声1～30分钟，优选以40Khz功率超声5分钟。

[0122] 本申请中的起始原料瑞格非尼游离碱可参照专利文献WO2005/009961实施例1描述的方法制备得到，该文献通过引用的方式并入本申请中。

[0123] 本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种本申请所述的瑞格非尼盐及其晶型，以及至少一种药学上可接受的载体。其中，所述瑞格非尼盐及其晶型选自瑞格非尼对甲基苯磺酸盐、瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T、瑞格非尼对氯苯磺酸盐、瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C、瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N、瑞格非尼乙二磺酸盐、瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E、瑞格非尼氢溴酸盐、瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1、瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2、瑞格非尼乙磺酸盐、瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1、瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2、瑞格非尼2-萘磺酸盐或瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na。此外，所述药物组合物还可以包含其它可药用的瑞格非尼或其盐的晶型或无定形；
任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其它可药用的药物活性组分。

[0124] 所述药物组合物中的载体包括糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，半固体如脂质或石蜡，粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁，崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇。

[0125] 所述药物组合物中药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。

[0126] 所述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药、舌下给药等。

[0127] 所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。在制备药物组合物时，本申请的一种或多种的瑞格非尼盐或其晶型与一种或多种药学上可接受的载体相混合，任选地，与一种或多种的其他药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。

[0128] 本申请提供本申请的瑞格非尼盐或其晶型或者前述的包含本申请瑞格非尼盐或其晶型的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高增殖性病症的药物中的用途，其中所述高增殖性病症选自实体瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病、乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌和/或甲状旁腺癌，特别是转移性结肠直肠癌。其中所述瑞格非尼盐及其晶型为瑞格非尼对甲基苯磺酸盐、瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T、瑞格非尼对氯苯磺酸盐、瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C、瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐N、瑞格非尼乙二磺酸盐、瑞格非尼乙二磺酸盐E、瑞格非尼氢溴酸盐、瑞格非尼氢溴酸盐H1、瑞格非尼氢溴酸盐H2、瑞格非尼氢溴酸盐、瑞格非尼乙磺酸盐、瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1、瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2、瑞格非尼2-萘磺酸盐或瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na。

[0129] 进一步地，本申请提供治疗高增殖性病症的方法，包括给予患者治疗和/或预防有效量的一种或多种的本申请的瑞格非尼盐或其晶型或者前述的包含本申请瑞格非尼盐或其晶型的药物组合物，其中所述瑞格非尼盐及其晶型包括但不限于瑞格非尼对甲基苯磺酸盐、瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T、瑞格非尼对氯苯磺酸盐、瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C、瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐N、瑞格非尼乙二磺酸盐、瑞格非尼乙二磺酸盐E、瑞格非尼氢溴酸盐、瑞格非尼氢溴酸盐H1、瑞格非尼氢溴酸盐H2、瑞格非尼氢溴酸盐、瑞格非尼乙磺酸盐、瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1、瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2、瑞格非尼2-萘磺酸盐、瑞格非尼2-萘磺酸盐晶型Na，其中所述的高增殖性病症包括但不限于实体瘤、淋巴瘤、肉瘤、白血病、乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌和/或甲状旁腺癌，特别是转移性结肠直肠癌，其中所述患者为包括人在内的哺乳动物。

附图说明

[0130] 图1是按WO2005/009961实施例1制备的瑞格非尼的XRPD图。

[0131] 图2是瑞格非尼一水合物晶态形式的XRPD图。

[0132] 图3是瑞格非尼一水合物晶态形式的PLM图。

[0133] 图4是瑞格非尼一水合物晶态形式的TGA图。

[0134] 图5是瑞格非尼一水合物晶态形式的DSC图。

[0135] 图6是瑞格非尼一水合物晶态形式的等温吸附曲线。

[0136] 图7是瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的XRPD图。

[0137] 图8是瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的PLM图。

[0138] 图9是瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的TGA图。

[0139] 图10是瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的DSC图。

[0140] 图11是瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T的等温吸附曲线。

[0141] 图12是瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的XRPD图。

[0142] 图13是瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的PLM图。

[0143] 图14是瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的TGA图。

[0144] 图15是瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的DSC图。

[0145] 图16是瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C的等温吸附曲线。

[0146] 图17是瑞格非尼的1，5-萘二磺酸盐晶型N的XRPD图。

[0147] 图18是瑞格非尼的1，5-萘二磺酸盐晶型N的PLM图。

[0148] 图19是瑞格非尼的1，5-萘二磺酸盐晶型N的TGA图。

[0149] 图20是瑞格非尼的1，5-萘二磺酸盐晶型N的DSC图。

[0150] 图21是瑞格非尼的1，5-萘二磺酸盐晶型N的等温吸附曲线。

[0151] 图22是瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的XRPD图。

[0152] 图23是瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的PLM图。

[0153] 图24是瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的TGA图。

[0154] 图25是瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的DSC图。

[0155] 图26是瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E的等温吸附曲线。

[0156] 图27是瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的XRPD图。

[0157] 图28是瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的PLM图。

[0158] 图29是瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的TGA图。

[0159] 图30是瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的DSC图。

[0160] 图31是瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1的等温吸附曲线。

[0161] 图32是瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2的XRPD图。

[0162] 图33是瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的XRPD图。

[0163] 图34是瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的PLM图。

[0164] 图35是瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的TGA图。

[0165] 图36是瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的DSC图。

[0166] 图37是瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1的等温吸附曲线。

[0167] 图38是瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2的XRPD图。

[0168] 图39是瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na的XRPD图。

[0169] 图40是瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na的PLM图。

[0170] 图41是瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na的TGA图。

[0171] 图42是瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na的DSC图。

[0172] 图43是瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na的等温吸附曲线。

具体实施方式

[0173] 本申请进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本申请的晶型、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明构思的情况下实施。

[0174] 采集数据所用的仪器及方法：

[0175] X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

[0176] 偏正光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。

[0177] 差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1-10毫克的样品放置于加盖打孔(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200℃或300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本发明中，熔点是按起始温度来报告的。

[0178] 热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5-15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50ml/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。

[0179] 动态水份吸附分析(DVS)数据采自于TA Instruments Q5000 TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1-10mg的样品放置于白金坩埚内，通常TA软件记录样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化，绘制等温吸附曲线。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。

[0180] 核磁分析(1HNMR)数据采自于Bruker Ascend Tm 500。通常使用全频激发，谱宽30PPM，单脉冲，30°角激发，扫描16次，数字化正交检测，控温298K。

[0181] 高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent 1260，仪器控制软件是Agilent化学工作站B.04版online，分析软件是Agilent化学工作站B.04版offline。采用C18色谱柱，150mm*4.6mm，柱温25℃，波长220nm，流速1.3ml/min，进样量5ul，运行时间15min。流动相A为含0.05％TFA的水，流动相B为乙腈，梯度如下表：

[0182]

[0183] 实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。

[0184] 实施例中的温度如无特别说明均为室温。

[0185] 实施例中的超声操作在40kHz功率下进行5分钟。

[0186] 实施例1

[0187] 瑞格非尼游离碱的制备，参照WO2005/009961实施例1所描述的方法。

[0188] 具体为：

[0189] 向4-(4-氨-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(1.42克，5.46毫摩尔)的甲苯(3毫升)溶液中添加4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(1.2克，5.46毫摩尔)。所述混合物室温搅拌48小时。所获固体减压过滤，室温真空干燥4小时得到所述化合物(1.14克，2.35毫摩尔；得率43％)。

[0190] X射线粉末衍射图如图1所示。显示：实施例1制备的样品与WO2008/058644公开的瑞格非尼晶型I的X射线粉末衍射图基本相同。

[0191] 1H-NMR(DMSO-d6)2.80(d，J＝4.5，3H)，7.07-7.10(m，1H)，7.19(dd，J＝3.0，6.0，1H)，7.35(dd，J＝2.5，11.5，1H)，7.43(d，J＝2.5，1H)，7.64(s，2H)，8.13-8.19(m，2H)，8.50(d，J＝5.5，1H)，8.75(s，1H)，8.79-8.81(m，1H)，9.54(s，1H)；MS(HPLC/ES)483.06m/z＝(M+
1)。显示：实施例1制备的样品与WO2005/009961实施例1制备的瑞格非尼游离碱一致。

[0192] 实施例2

[0193] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入24ml丙酮后超声使溶清；搅拌条件下，将120ml水滴加至瑞格非尼的丙酮溶液中，滴加过程中有白色固体析出，减压过滤，40℃真空干燥过夜，得到0.92g瑞格非尼一水合物白色固体，产率87.8％。

[0194] X射线粉末衍射图如图2所示。与WO2008/043446中公开的瑞格非尼一水合物的X射线粉末衍射图基本相同。

[0195] PLM图谱如图3所示。显示：较小棒状晶体。

[0196] TGA图谱如图4所示。显示：150℃之前失重4.3％，分解温度为211℃。

[0197] DSC图谱如图5所示。显示：182℃开始熔融分解。

[0198] 等温吸附曲线如图6所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.11％。

[0199] 实施例3

[0200] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇后超声溶解；称取0.36g对甲基苯磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的异丙醇溶液滴加至瑞格非尼的异丙醇溶液中，室温下搅拌7小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，异丙醇洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到1.21g白色固体，产率89.2％。

[0201] X射线粉末衍射图如图7所示。显示：瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。

[0202] PLM图谱如图8所示。显示：片状晶体。

[0203] TGA图谱如图9所示。显示：晶型T分解温度为238℃。

[0204] DSC图谱如图10所示。显示：晶型T在237℃开始熔融分解。

[0205] 等温吸附曲线如图11所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.04％。

[0206] HPLC表征显示，瑞格非尼和对甲基苯磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0207] 上述检测结果表明：所述晶型T在高温下非常稳定、不易吸湿、具有较好形貌。

[0208] 实施例4

[0209] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇后超声溶解；称取0.36g对甲基苯磺酸于500ml的烧瓶中，加入8ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的异丙醇溶液滴加至对甲基苯磺酸的异丙醇溶液中，室温下搅拌6小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，异丙醇洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得1.20g瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T，产率88.5％。

[0210] 实施例5

[0211] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于50ml的玻璃瓶中，加入28ml甲醇后超声溶解；称取0.45g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃瓶中，加入6ml甲醇后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的甲醇溶液滴加至瑞格非尼的甲醇溶液中，室温下搅拌1小时后，有白色固体析出过滤，甲醇洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量为1.24g，产率90.5％。

[0212] 实施例6

[0213] 称取1.03g实施例1制备的瑞格非尼于500ml的圆底烧瓶中，加入215ml正丁醇后超声溶解；称取0.48g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入10ml正丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的正丁醇溶液滴加至瑞格非尼的正丁醇溶液中，50℃搅拌10小时后，有白色固体析出，过滤，正丁醇洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量1.22g，产率87.3％。

[0214] 实施例7

[0215] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入120ml乙酸乙酯后超声溶解；称取0.54g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入10ml乙酸乙酯后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的乙酸乙酯溶液缓加至瑞格非尼的乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌5小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量1.23g，产率90.7％。

[0216] 实施例8

[0217] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入162ml乙酸异丙酯后超声溶解；称取0.72g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入8ml乙酸异丙酯后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的乙酸异丙酯溶液滴加至瑞格非尼的乙酸异丙酯溶液中，-10℃下搅拌16小时后，有白色固体析出，继续搅拌32小时后过滤，乙酸异丙酯洗涤三次，40℃真空干燥15小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量1.20g，产率87.6％。

[0218] 实施例9

[0219] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入600ml丙酮后超声溶解；称取0.37g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入8ml丙酮后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的丙酮溶液滴加至瑞格非尼的丙酮溶液中，室温下搅拌1小时后，有白色固体析出，过滤，丙酮洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量0.98g，产率70.8％。

[0220] 实施例10

[0221] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入150ml丁酮后超声溶解；称取0.36g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入9ml丁酮后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的丁酮溶液滴加至瑞格非尼的丁酮溶液中，-10℃搅拌13小时后，有白色固体析出，继续搅拌35小时后过滤，丁酮洗涤三次，30℃真空干燥24小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量1.11g，产率81.0％。

[0222] 实施例11

[0223] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入450ml甲基叔丁基醚后超声溶解；称取0.37g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入7ml甲基叔丁基醚后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的甲基叔丁基醚溶液滴加至瑞格非尼的甲基叔丁基醚溶液中，-10℃搅拌1小时后，有白色固体析出，过滤，甲基叔丁基醚洗涤三次，30℃真空干燥48小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量0.99g，产率71.6％。

[0224] 实施例12

[0225] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入600ml正庚烷后超声溶解；称取0.36g对甲基苯磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入10ml正庚烷后超声溶解；搅拌条件下，将对甲基苯磺酸的正庚烷溶液滴加至瑞格非尼的正庚烷溶液中，室温搅拌3小时后过滤，正庚烷洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T。产量0.87g，产率64.1％。

[0226] 实施例13

[0227] 称取1.50g实施例1制备的瑞格非尼于50ml的玻璃瓶中，加入15ml乙醇，40℃搅拌溶解；称取0.60g对氯苯磺酸于另一50ml的玻璃瓶中，加入1ml乙醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的乙醇溶液滴加至对氯苯磺酸的乙醇溶液中，40℃搅拌11小时后，有白色固体析出，继续室温搅拌37小时后过滤，乙醇洗涤三次，40℃真空干燥72小时，得到2.0g对氯苯磺酸盐产率95.3％。

[0228] HPLC表征显示，瑞格非尼和对氯苯磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0229] 实施例14

[0230] 称取1.70g实施例1制备的瑞格非尼于100ml的圆底烧瓶中，加入60ml仲丁醇50℃搅拌溶解；称取0.68g对氯苯磺酸于另一100ml的烧瓶中，加入2ml仲丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的仲丁醇溶液滴加至对氯苯磺酸的仲丁醇溶液中，50℃搅拌1小时后，有白色固体析出，继续室温搅拌4小时后过滤，仲丁醇洗涤三次，50℃真空干燥16小时，得到1.96g对氯苯磺酸盐产率82.4％。

[0231] HPLC表征显示，瑞格非尼和对氯苯磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0232] 实施例15

[0233] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇溶解；称取0.41g对氯苯磺酸于另一250ml的烧瓶中，加入4ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的异丙醇溶液滴加至对氯苯磺酸的异丙醇溶液中，50℃搅拌1小时后，有白色固体析出，继续搅拌16小时后过滤，异丙醇洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到1.29g白色固体，产率91.3％。

[0234] X射线粉末衍射图如图12所示。显示：瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。

[0235] PLM图谱如图13所示。显示：小颗粒晶体。

[0236] TGA图谱如图14所示。显示：晶型C在150℃之前失重7.98％，分解温度为230℃。

[0237] DSC图谱如图15所示。显示：晶型C在186℃开始熔融分解。

[0238] 等温吸附曲线如图16所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.38％。

[0239] HPLC表征显示，瑞格非尼和对氯苯磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0240] 上述检测结果表明：所述晶型C在高温下稳定、不易吸湿。

[0241] 实施例16

[0242] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇溶解；称取0.41g对氯苯磺酸于另一250ml的烧瓶中，加入8ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的异丙醇溶液滴加至对氯苯磺酸的异丙醇溶液中，50℃搅拌5小时后，有白色固体析出，继续搅拌16小时后过滤，异丙醇洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到1.22g瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C，产率86.3％。

[0243] 实施例17

[0244] 称取1.03g实施例1制备的瑞格非尼于500ml的圆底烧瓶中，加入220ml甲醇溶解；称取0.83g对氯苯磺酸于另一500ml的烧中，加入2ml甲醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的甲醇溶液滴加至对氯苯磺酸的甲醇溶液中，室温下搅拌5小时后，有白色固体析出，继续搅拌4小时后过滤，甲醇洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量1.20g，产率83.3％。

[0245] 实施例18

[0246] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于500ml的圆底烧瓶中，加入215ml正丁醇溶解；称取0.60g对氯苯磺酸于另一500ml的烧瓶中，加入4ml正丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的正丁醇溶液滴加至对氯苯磺酸的正丁醇溶液中，-10℃搅拌10小时后，有白色固体析出，继续搅拌38小时后过滤，正丁醇洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量1.27g，产率90.8％。

[0247] 实施例19

[0248] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入600ml乙酸乙酯溶解；称取0.53g对氯苯磺酸于另一1L的烧瓶中，加入8ml乙酸乙酯后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的乙酸乙酯溶液滴加至对氯苯磺酸的乙酸乙酯溶液中，-10℃搅拌1小时后，有白色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量1.21g，产率85.6％。

[0249] 实施例20

[0250] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入203ml乙酸异丙酯溶解；称取0.41g对氯苯磺酸于另一250ml的烧瓶中，加入9ml乙酸异丙酯后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的乙酸异丙酯溶液滴加至对氯苯磺酸的乙酸异丙酯溶液中，室温下搅拌6小时后，有白色固体析出，继续搅拌4小时后过滤，乙酸异丙酯洗涤三次，40℃真空干燥48小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量1.17g，产率82.0％。

[0251] 实施例21

[0252] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于150ml的圆底烧瓶中，加入60ml丙酮溶解；称取0.62g对氯苯磺酸于另一150ml的烧瓶中，加入15ml丙酮后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的丙酮溶液滴加至对氯苯磺酸的丙酮溶液中，室温下搅拌1小时后，有白色固体析出，继续搅拌6小时后过滤，丙酮洗涤三次，30℃真空干燥72小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量1.29g，产率90.4％。

[0253] 实施例22

[0254] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于150ml的圆底烧瓶中，加入75ml丁酮溶解；称取0.40g对氯苯磺酸于另一150ml的烧瓶中，加入6ml丁酮后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的丁酮溶液滴加至对氯苯磺酸的丁酮溶液中，-10℃搅拌7小时后，有白色固体析出，继续搅拌41小时后过滤，丁酮洗涤三次，30℃真空干燥24小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量1.30g，产率92.9％。

[0255] 实施例23

[0256] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入450ml甲基叔丁基醚溶解；称取0.41g对氯苯磺酸于另一1L的烧瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的甲基叔丁基醚溶液滴加至对氯苯磺酸的甲基叔丁基醚溶液中，室温搅拌4小时后体系澄清，继续搅拌5小时后，有白色固体析出，继续搅拌16小时后过滤，甲基叔丁基醚洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量1.09g，产率77.1％。

[0257] 实施例24

[0258] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入600ml正庚烷溶解；称取0.41g对氯苯磺酸于另一1L的玻璃小瓶中，加入10ml正庚烷后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的正庚烷溶液滴加至对氯苯磺酸的正庚烷溶液中，室温搅拌10小时后，有白色固体析出过滤，正庚烷洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼对氯苯磺酸盐晶型C。产量0.95g，产率67.2％。

[0259] 实施例25

[0260] 称取1.50g实施例1制备的瑞格非尼于50ml的玻璃瓶中，加入15ml乙醇，40℃搅拌溶解；称取0.45g1，5-萘二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml乙醇后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的乙醇溶液滴加至瑞格非尼的乙醇溶液中，40℃搅拌1小时后，有白色固体析出，转室温搅拌4小时后过滤，乙醇洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得1.86g1，5-萘二磺酸盐产率95.5％。

[0261] HPLC表征显示，瑞格非尼和1，5-萘二磺酸以摩尔比为2∶1成盐。

[0262] 实施例26

[0263] 称取1.80g实施例1制备的瑞格非尼于100ml的玻璃瓶中，加入64ml仲丁醇，50℃搅拌溶解；称取0.54g1，5-萘二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml仲丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的仲丁醇溶液滴加至瑞格非尼的仲丁醇溶液中，40℃搅拌1小时后，有白色固体析出，转室温搅拌4小时后过滤，仲丁醇洗涤三次，40℃真空干燥48小时，得2.09g1，5-萘二磺酸盐产率89.4％。

[0264] HPLC表征显示，瑞格非尼和1，5-萘二磺酸以摩尔比为2∶1成盐。

[0265] 实施例27

[0266] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入120ml乙酸乙酯溶解；称取0.60g 1，5-萘二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入5ml乙酸乙酯后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的乙酸乙酯溶液滴加至瑞格非尼的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌5小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得1.19g白色固体，产率91.6％。

[0267] X射线粉末衍射图如图17所示。显示：瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。

[0268] PLM图谱如图18所示。显示：小颗粒晶体。

[0269] TGA图谱如图19所示。显示：晶型N在150℃之前失重2.0％，分解温度为240℃。

[0270] DSC图谱如图20所示。显示：晶型N在238℃开始熔融分解。

[0271] 等温吸附曲线如图21所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为3.77％。

[0272] HPLC表征显示，瑞格非尼和1，5-萘二磺酸以摩尔比为2∶1成盐。

[0273] 上述检测结果表明：所述晶型N在高温下稳定。

[0274] 实施例28

[0275] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入150ml乙酸乙酯溶解；称取0.30g 1，5-萘二磺酸于另一250ml的烧瓶中，加入10ml乙酸乙酯后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的乙酸乙酯溶液滴加至1，5-萘二磺酸的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌6小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得到1.16g瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N，产率89.3％。

[0276] 实施例29

[0277] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入220ml甲醇溶解；称取0.45g 1，5-萘二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml甲醇后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的甲醇溶液滴加至瑞格非尼的甲醇溶液中，50℃搅拌10小时后，有白色固体析出，继续搅拌38小时后过滤，甲醇洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量1.09g，产率83.1％。

[0278] 实施例30

[0279] 称取1.03g实施例1制备的瑞格非尼于500ml的圆底烧瓶中，加入360ml异丙醇溶解；称取0.34g 1，5-萘二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的异丙醇溶液滴加至瑞格非尼的异丙醇溶液中，50℃搅拌10小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，异丙醇洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量1.18g，产率88.2％。

[0280] 实施例31

[0281] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于500ml的圆底烧瓶中，加入215ml正丁醇溶解；称取0.34g1，5-萘二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入6ml正丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的正丁醇溶液滴加至瑞格非尼的正丁醇溶液中，室温搅拌1小时后，有白色固体析出，过滤，正丁醇洗涤三次，40℃真空干燥24小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量1.20g，产率90.6％。

[0282] 实施例32

[0283] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml乙酸异丙酯溶解；称取0.40g 1，5-萘二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入8ml乙酸异丙酯后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的乙酸异丙酯溶液滴加至瑞格非尼的乙酸异丙酯溶液中，室温搅拌5小时后，有白色固体析出，继续搅拌5小时后过滤，乙酸异丙酯洗涤三次，40℃真空干燥72小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量1.15g，产率86.8％。

[0284] 实施例33

[0285] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入60ml丙酮溶解；称取0.30g 1，5-萘二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入6ml丙酮后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的丙酮溶液滴加至瑞格非尼的丙酮溶液中，室温搅拌10小时后，有白色固体析出，过滤，丙酮洗涤三次，40℃真空干燥48小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量1.21g，产率93.2％。

[0286] 实施例34

[0287] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入75ml丁酮溶解；称取0.30g 1，5-萘二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入7ml丁酮后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的丁酮溶液滴加至瑞格非尼的丁酮溶液中，-10℃搅拌10小时后，有白色固体析出，继续搅拌38小时后过滤，丁酮洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量1.19g，产率91.6％。

[0288] 实施例35

[0289] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入450ml甲基叔丁基醚溶解；称取0.31g1，5-萘二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的甲基叔丁基醚溶液滴加至瑞格非尼的甲基叔丁基醚溶液中，-10℃搅拌10小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，甲基叔丁基醚洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量0.95g，产率71.7％。

[0290] 实施例36

[0291] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入600ml正庚烷溶解；称取0.60g 1，5-萘二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml正庚烷后超声溶解；搅拌条件下，将1，5-萘二磺酸的正庚烷溶液滴加至瑞格非尼的正庚烷溶液中，室温搅拌1小时后，有白色固体析出，过滤，正庚烷洗涤三次，40℃真空干燥72小时，得瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐晶型N。产量0.88g，产率67.8％。

[0292] 实施例37

[0293] 称取1.30g实施例1制备的瑞格非尼于50ml的玻璃瓶中，加入13ml乙醇，40℃搅拌溶解；称取0.26g乙二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入2ml乙醇后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的乙醇溶液滴加至瑞格非尼的乙醇溶液中，40℃搅拌1小时后，有白色固体析出，转室温搅拌4小时后过滤，乙醇洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得1.51g乙二磺酸盐产率97.0％。

[0294] HPLC表征显示，瑞格非尼和乙二磺酸以摩尔比为2∶1成盐。

[0295] 实施例38

[0296] 称取1.50g实施例1制备的瑞格非尼于100ml的圆底烧瓶中，加入64ml仲丁醇，50℃搅拌溶解；称取0.30g乙二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入3ml仲丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的仲丁醇溶液滴加至瑞格非尼的仲丁醇溶液中，50℃搅拌1小时后，有白色固体析出，过滤，仲丁醇洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得1.48g乙二磺酸盐产率82.4％。

[0297] HPLC表征显示，瑞格非尼和乙二磺酸以摩尔比为2∶1成盐。

[0298] 实施例39

[0299] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于500ml的圆底烧瓶中，加入225ml异丙醇溶解；称取0.40g乙二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入3ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的异丙醇溶液加至瑞格非尼的异丙醇溶液中，室温下搅拌1小时后析出白色固体，过滤，异丙醇洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到1.12g白色固体，产率93.6％。

[0300] X射线粉末衍射图如图22所示。显示：瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。

[0301] PLM图谱如图23所示。显示：小颗粒晶体。

[0302] TGA图谱如图24所示。显示：晶型E在150℃之前失重1.12％，分解温度为234℃。

[0303] DSC图谱如图25所示。显示：晶型E在235℃开始熔融分解。

[0304] 等温吸附曲线如图26所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.89％。

[0305] HPLC表征显示，瑞格非尼和乙二磺酸以摩尔比为2∶1成盐。

[0306] 上述检测结果表明：所述晶型E在高温下稳定、不易吸湿。

[0307] 实施例40

[0308] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇溶解；称取0.20g乙二磺酸于另一250ml的烧瓶中，加入6ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的异丙醇溶液滴加至乙二磺酸的异丙醇溶液中，室温下搅拌1小时后析出白色固体，继续搅拌3小时后过滤，异丙醇洗涤三次，40℃真空干燥24小时，得到1.10g瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E，产率91.9％。

[0309] 实施例41

[0310] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼于100ml的圆底烧瓶中，加入44ml甲醇溶解；称取0.24g乙二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml甲醇后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的甲醇溶液加至瑞格非尼的甲醇溶液中，50℃搅拌1小时后析出白色固体，继续搅拌1小时后过滤，甲醇洗涤三次，40℃真空干燥48小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量1.13g，产率94.4％。

[0311] 实施例42

[0312] 称取1.04g实施例1制备的瑞格非尼于500ml的圆底烧瓶中，加入215ml正丁醇溶解；称取0.21g乙二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml正丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的正丁醇溶液加至瑞格非尼的正丁醇溶液中，室温下搅拌3小时后析出白色固体，继续搅拌45小时后过滤，正丁醇洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量1.17g，产率94.0％。

[0313] 实施例43

[0314] 称取1.03g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入134ml乙酸乙酯溶解；称取0.31g乙二磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml乙酸乙酯后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的乙酸乙酯溶液加至瑞格非尼的乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌10小时后析出白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤三次，40℃真空干燥72小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量1.15g，产率93.3％。

[0315] 实施例44

[0316] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于250ml的圆底烧瓶中，加入162ml乙酸异丙酯溶解；称取0.20g乙二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入5ml乙酸异丙酯后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的乙酸异丙酯溶液加至瑞格非尼的乙酸异丙酯溶液中，-10℃搅拌1小时后析出白色固体，继续搅拌38小时后过滤，乙酸异丙酯洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量1.10g，产率91.0％。

[0317] 实施例45

[0318] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于150ml的圆底烧瓶中，加入60ml丙酮溶解；称取0.26g乙二磺酸于另一20ml的玻小瓶中，加入8ml丙酮后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的丙酮溶液加至瑞格非尼的丙酮溶液中，室温下搅拌1小时后析出白色固体，继续搅拌1小时后过滤，丙酮洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量1.15g，产率95.1％。

[0319] 实施例46

[0320] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入750ml丁酮溶解；称取0.2g乙二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入7ml丁酮后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的丁酮溶液加至瑞格非尼的丁酮溶液中，-10℃搅拌8小时后析出白色固体，继续搅拌40小时后过滤，丁酮洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量
1.00g白色固体，产率81.9％。

[0321] 实施例47

[0322] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入450ml甲基叔丁基醚溶解；称取0.20g乙二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入6ml甲基叔丁基醚后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的甲基叔丁基醚溶液加至瑞格非尼的甲基叔丁基醚溶液中，-10℃搅拌1小时后析出白色固体，过滤，甲基叔丁基醚洗涤三次，40℃真空干燥24小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量0.91g，产率75.3％

[0323] 实施例48

[0324] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入600ml正庚烷溶解；称取0.20g乙二磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入10ml正庚烷后超声溶解；搅拌条件下，将乙二磺酸的正庚烷溶液加至瑞格非尼的正庚烷溶液中，室温下搅拌3小时后析出白色固体继续搅拌5小时后过滤，正庚烷洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼乙二磺酸盐晶型E。产量0.83g，产率68.0％。

[0325] 实施例49

[0326] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼置于250ml的圆底烧瓶中，加入200ml异丙醇后超声溶解；称取0.42g(浓度为40％重量比)氢溴酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将氢溴酸的异丙醇溶液滴加至瑞格非尼的异丙醇溶液中，50℃搅拌1小时后析出白色固体，室温下搅拌10小时，过滤，异丙醇洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得到1.08g白色固体，产率92.5％。

[0327] X射线粉末衍射图如图27所示。显示：瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1。

[0328] PLM图谱如图28所示。显示：小颗粒晶体。

[0329] TGA图谱如图29所示。显示：晶型H1在150℃之前失重10.47％，分解温度为216℃。

[0330] DSC图谱如图30所示。显示：晶型H1在172℃开始熔融分解。

[0331] 等温吸附曲线如图31所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为1.57％。

[0332] HPLC表征显示，瑞格非尼和氢溴酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0333] 上述检测结果表明：所述晶型H1在高温下稳定。

[0334] 实施例50

[0335] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼置于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇后超声溶解；称取0.42g氢溴酸(浓度为40％重量比)于另一250ml的烧瓶中，加入8ml异丙醇后超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的异丙醇溶液滴加至氢溴酸的异丙醇溶液中，50℃搅拌1小时后析出白色固体，过滤，异丙醇洗涤三次，30℃真空干燥72小时，得到1.07g瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1，产率91.6％。

[0336] 实施例51

[0337] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼置于50ml的玻璃瓶中，加入22ml甲醇后超声溶解；称取0.42g氢溴酸(浓度为40％重量比)于另一5ml的玻璃小瓶中，加入3ml甲醇后超声溶解；搅拌条件下，将氢溴酸的甲醇溶液滴加至瑞格非尼的甲醇溶液中，-10℃搅拌1小时后析出白色固体，过滤，甲醇洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1。产量1.04g白色固体，产率87.3％。

[0338] 实施例52

[0339] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼置于500ml的圆底烧瓶中，加入269ml正丁醇后超声溶解；称取0.64g(浓度为40％重量比)氢溴酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml正丁醇后超声溶解；搅拌条件下，将氢溴酸的正丁醇溶液滴加至瑞格非尼的正丁醇溶液中，室温下搅拌10小时后析出白色固体，过滤，正丁醇洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1。产量1.07g，产率89.8％。

[0340] 实施例53

[0341] 称取1.03g实施例1制备的瑞格非尼置于250ml的圆底烧瓶中，加入120ml丙酮后超声溶解；称取0.55g(浓度为40％重量比)氢溴酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入7ml丙酮后超声溶解；搅拌条件下，将氢溴酸的丙酮溶液滴加至瑞格非尼的丙酮溶液中，-10℃搅拌1小时后析出白色固体，过滤，丙酮洗涤三次，40℃真空干燥24小时，得到瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1。产量1.08g，产率89.8％。

[0342] 实施例54

[0343] 称取1.04g实施例1制备的瑞格非尼置于1L的圆底烧瓶中，加入750ml丁酮后超声溶解；称取0.44g氢溴酸(浓度为40％重量比)于另一20ml的玻璃小瓶中，加入8ml丁酮后超声溶解；搅拌条件下，将氢溴酸的丁酮溶液滴加至瑞格非尼的丁酮溶液中，室温下搅拌1小时后析出白色固体，过滤，丁酮洗涤三次，40℃真空干燥48小时，得到瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1。产量0.97g，产率79.9％。

[0344] 实施例55

[0345] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼置于1L的圆底烧瓶中，加入600ml正庚烷后超声溶解；称取0.42g氢溴酸(浓度为40％重量比)于另一20ml的玻璃小瓶中，加入10ml正庚烷后超声溶解；搅拌条件下，将氢溴酸的正庚烷溶液滴加至瑞格非尼的正庚烷溶液中，50℃搅拌10小时后有白色固体析出，继续搅拌38小时后，过滤，正庚烷洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1。产量0.80g，产率67.2％。

[0346] 实施例56

[0347] 取实施例49制备的0.31g瑞格非尼氢溴酸盐晶型H1，置于50ml玻璃瓶中，加入20ml乙酸乙酯。室温下搅拌72小时，过滤，40℃真空干燥10小时，得到0.30g白色固体，收率为96.8％。

[0348] X射线粉末衍射图如图32所示。显示：瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2。

[0349] 实施例57

[0350] 将实施例56中的乙酸乙酯替换为甲基叔丁基醚，其他操作同实施例56，得到瑞格非尼氢溴酸盐晶型H2，产量0.29g，收率93.5％。

[0351] 实施例58

[0352] 称取1.60g实施例1制备的瑞格非尼于50ml的玻璃瓶中，加入13ml乙醇，40℃搅拌溶解；称取0.37g乙磺酸于另一5ml的玻璃小瓶中，加入2ml乙醇后超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的乙醇溶液滴加至瑞格非尼的乙醇溶液中，40℃搅拌1小时后，有白色固体析出，转室温搅拌4小时后过滤，乙醇洗涤三次，30℃真空干燥24小时，得1.9g乙磺酸盐产率96.7％。

[0353] HPLC表征显示，瑞格非尼和乙磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0354] 实施例59

[0355] 取1.30g实施例1制备的瑞格非尼于1L的圆底烧瓶中，加入450ml甲基叔丁基醚溶解；称取0.30g乙磺酸于另一20ml的玻璃小瓶中，加入10ml甲基叔丁基醚后超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的甲基叔丁基醚溶液滴加至瑞格非尼的甲基叔丁基醚溶液中，室温搅拌10小时后，有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，甲基叔丁基醚洗涤三次，40℃真空干燥
10小时，得瑞格非尼乙磺酸盐产量1.12g，产率70.2％。

[0356] HPLC表征显示，瑞格非尼和乙磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0357] 实施例60

[0358] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于250ml的圆底烧瓶中，加入134ml乙酸乙酯后超声溶解；称取0.23g乙磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入3ml乙酸乙酯超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的乙酸乙酯溶液滴加至瑞格非尼的乙酸乙酯溶清液中，50℃搅拌5小时有白色固体析出，继续搅拌43小时后过滤，乙酸乙酯洗涤三次，50℃真空干燥16小时，得1.18g白色固体，产率96.1％。

[0359] X射线粉末衍射图如图33所示。显示：瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1。

[0360] PLM图谱如图34所示。显示：小颗粒晶体。

[0361] TGA图谱如图35所示。显示：晶型Et1在150℃之前失重0.45％，分解温度为224℃。

[0362] DSC图谱如图36所示。显示：晶型Et1在201℃开始熔融分解。

[0363] 等温吸附曲线如图37所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.54％。

[0364] HPLC表征显示，瑞格非尼和乙磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0365] 上述检测结果表明：所述晶型Et1在高温下稳定，不易吸湿。

[0366] 实施例61

[0367] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于250ml的圆底烧瓶中，加入120ml乙酸乙酯后超声溶解；称取0.23g乙磺酸置于另一250ml的烧瓶中，加入6ml乙酸乙酯超声溶解；搅拌条件下，将瑞格非尼的乙酸乙酯溶液添加至乙磺酸的乙酸乙酯溶清液中，50℃搅拌5小时有白色固体析出，继续搅拌5小时后过滤，乙酸乙酯洗涤三次，40℃真空干燥24小时，得到1.04g瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1，产率84.7％。

[0368] 实施例62

[0369] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于50ml的圆底烧瓶中，加入25ml乙醇后超声溶解；称取0.46g乙磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入2ml乙醇超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的乙醇溶液滴加至瑞格非尼的乙醇溶清液中，室温搅拌5小时有白色固体析出，继续搅拌1小时后过滤，乙醇洗涤三次，40℃真空干燥72小时，得到瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1。产量1.19g，产率95.9％。

[0370] 实施例63

[0371] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇后超声溶解；称取0.28g乙磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入3ml异丙醇超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的异丙醇溶液滴加至瑞格非尼的异丙醇溶清液中，室温搅拌1小时有白色固体析出，过滤，异丙醇洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1。产量1.18g，产率94.2％。

[0372] 实施例64

[0373] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于500ml的圆底烧瓶中，加入215ml正丁醇后超声溶解；称取0.35g乙磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入3ml正丁醇超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的正丁醇溶液滴加至瑞格非尼的正丁醇溶清液中，50℃搅拌15小时有白色固体析出，继续搅拌33小时后过滤，正丁醇洗涤三次，40℃真空干燥48小时，得到瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1。产量1.13g，产率92.0％。

[0374] 实施例65

[0375] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于250ml的圆底烧瓶中，加入120ml丙酮后超声溶解；称取0.24g乙磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml丙酮超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的丙酮溶液滴加至瑞格非尼的丙酮溶清液中，-10℃搅拌2小时有白色固体析出，继续搅拌46小时后过滤，丙酮洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1。产量1.15g，产率92.7％。

[0376] 实施例66

[0377] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于1L的圆底烧瓶中，加入750ml丁酮后超声溶解；称取0.46g乙磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml丁酮超声溶解；搅拌条件下，将乙磺酸的丁酮溶液滴加至瑞格非尼的丁酮溶清液中，室温搅拌10小时有白色固体析出，过滤，丁酮洗涤三次，40℃真空干燥24小时，得到瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1。产量0.98g，产率79.8％。

[0378] 实施例67

[0379] 取实施例60制备的0.33g瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et1，置于50ml小瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚。室温下搅拌72小时，过滤，40℃真空干燥10小时，得到0.32g白色固体，收率为97.0％。

[0380] X射线粉末衍射图如图38所示。显示：瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2。

[0381] 实施例68

[0382] 将实施例67中的甲基叔丁基醚替换为正庚烷，其他操作同实施例67，得到瑞格非尼乙磺酸盐晶型Et2，产量0.31g，收率93.9％。

[0383] 实施例69

[0384] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于250ml的圆底烧瓶中，加入180ml异丙醇溶解；称取0.44g 2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml异丙醇超声溶解；将2-萘磺酸的异丙醇溶液滴加至瑞格非尼的异丙醇溶清液中，室温搅拌保持2小时，挥发除尽溶剂，加50ml正庚烷超声立刻析出白色固体，室温下搅拌1小时后过滤，异丙醇洗涤三次，30℃真空干燥24小时，得1.30g白色固体，产率90.8％。

[0385] X射线粉末衍射图如图39所示。显示：瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na。

[0386] PLM图谱如图40所示。显示：小颗粒晶体。

[0387] TGA图谱如图41所示。显示：晶型Na在分解温度为235℃。

[0388] DSC图谱如图42所示。显示：晶型Na在193℃开始熔融分解。

[0389] 等温吸附曲线如图43所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.26％。

[0390] HPLC表征显示，瑞格非尼和2-萘磺酸以摩尔比为1∶1成盐。

[0391] 上述检测结果表明：所述晶型Na在高温下稳定，不易吸湿。

[0392] 实施例70

[0393] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于500ml的圆底烧瓶中，加入225ml异丙醇；称取0.44g 2-萘磺酸置于另一500ml的烧瓶中，加入8ml异丙醇超声溶解；将瑞格非尼的异丙醇溶液添加至2-萘磺酸的异丙醇溶清液中，50℃搅拌保持2小时，挥发除尽溶剂，加25ml正庚烷超声立刻析出白色固体，室温下搅拌10小时后过滤，异丙醇洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到1.36g瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，产率95.0％。

[0394] 实施例71

[0395] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于500ml的圆底烧瓶中，加入220ml甲醇溶解；称取0.88g 2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml甲醇超声溶解；将2-萘磺酸的甲醇溶液滴加至瑞格非尼的甲醇溶清液中，室温搅拌保持2小时，挥发除尽溶剂，加110ml正庚烷超声立刻析出白色固体，-10℃搅拌1小时后过滤，甲醇洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，产量1.23g，收率85.1％。

[0396] 实施例72

[0397] 称取1.00g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于500ml的圆底烧瓶中，加入215ml正丁醇溶解；称取0.53g 2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml正丁醇超声溶解；将2-萘磺酸的正丁醇溶液滴加至瑞格非尼的正丁醇溶清液中，室温搅拌保持1小时，快速挥发除尽溶剂，加50ml正庚烷超声立刻析出白色固体，50℃搅拌1小时后过滤，正丁醇洗涤三次，40℃真空干燥48小时，得到瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，产量1.28g，收率89.4％。

[0398] 实施例73

[0399] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于ml100ml的圆底烧瓶中，加入67ml丙酮溶解；称取0.66g 2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml丙酮超声溶解；将2-萘磺酸的丙酮溶液滴加至瑞格非尼的丙酮溶清液中，室温搅拌保持2小时，挥发除尽溶剂，加34ml正庚烷超声立刻析出白色固体，-10℃搅拌48小时后过滤，丙酮洗涤三次，40℃真空干燥16小时，得到瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，得到1.27g，收率87.0％。

[0400] 实施例74

[0401] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于500ml的圆底烧瓶中，加入360ml丁酮溶解；称取0.44g 2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml丁酮超声溶解；将2-萘磺酸的丁酮溶液滴加至瑞格非尼的丁酮溶清液中，50℃搅拌保持48小时，快速挥发除尽溶剂，加180ml正庚烷超声立刻析出白色固体，-10℃搅拌4小时后过滤，丁酮洗涤三次，30℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，得到1.24g，收率85.8％。

[0402] 实施例75

[0403] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于250ml的圆底烧瓶中，加入120ml乙酸乙酯溶解；称取0.44g 2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml乙酸乙酯超声溶解；将2-萘磺酸的乙酸乙酯溶液滴加至瑞格非尼的乙酸乙酯溶清液中，-10℃搅拌保持1小时，快速挥发除尽溶剂，加24ml正庚烷超声立刻析出白色固体，室温下搅拌1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤三次，40℃真空干燥72小时，得到瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，产量1.28g，收率
88.5％。

[0404] 实施例76

[0405] 称取1.02g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于250ml的圆底烧瓶中，加入162ml乙酸异丙酯溶解；称取0.44g 2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml乙酸异丙酯超声溶解；将2-萘磺酸的乙酸异丙酯溶液滴加至瑞格非尼的乙酸异丙酯溶清液中，室温搅拌保持2小时，快速挥发除尽溶剂，加17ml正庚烷超声立刻析出白色固体，室温下搅拌10小时后过滤，乙酸异丙酯洗涤三次，50℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，产量1.29g，收率88.4％。

[0406] 实施例77

[0407] 称取1.01g实施例1制备的瑞格非尼游离碱置于1L的圆底烧瓶中，加入450ml甲基叔丁基醚溶解；称取0.44g2-萘磺酸置于另一5ml的玻璃小瓶中，加入4ml甲基叔丁基醚超声溶解；将2-萘磺酸的甲基叔丁基醚溶液滴加至瑞格非尼的甲基叔丁基醚溶清液中，室温搅拌保持4小时，快速挥发除尽溶剂，加90ml正庚烷超声立刻析出白色固体，40℃搅拌1小时后过滤，甲基叔丁基醚洗涤三次，40℃真空干燥10小时，得到瑞格非尼的2-萘磺酸盐晶型Na，产量0.96g，收率66.4％。

[0408] 实施例78

[0409] 无菌IV溶液的配制：将本发明制备的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐，用无菌的注射用水配制成7毫克/毫升溶液，同时添加2％重量百分比的增溶剂普朗尼克(Pluronic)F-68，并按需要调节pH(pH调到小剂量4-9之间，大剂量尽可能接近正常人血液的pH)。

[0410] 无菌IV溶液的给药：将上述无菌IV溶液用5％无菌右旋糖稀释至2毫克/毫升，并用60分钟静脉输液给药。

[0411] 实施例79-86

[0412] 无菌溶液的配制：将实施例78中的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐分别替换为本发明制备的C晶型瑞格非尼对氯苯磺酸盐、N晶型瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、E晶型瑞格非尼乙二磺酸盐、H1晶型瑞格非尼氢溴酸盐、H2晶型瑞格非尼氢溴酸盐、Et1晶型瑞格非尼乙磺酸盐、Et2晶型瑞格非尼乙磺酸盐晶型和Na晶型瑞格非尼2-萘磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲基苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型配方中的填充剂和盐型的总量和实施例78中的相同，其他操作同实施例78。

[0413] 实施例87

[0414] 冻干粉末的制备：用(i)135-1350毫克冻干粉末形式的本发明制备的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐，用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分装于安培中，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。

[0415] 冻干粉末的静脉给药：将上述T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐的冻干粉末，用无菌注射用水或5％右旋糖再造成浓度为21毫克/毫升的溶液，进一步用生理盐水或5％右旋糖稀释成0.5毫克/毫升的溶液，并用15-60分钟通过静脉集合药团或静脉灌注给药。

[0416] 实施例88-95

[0417] 用于静脉给药的冻干粉末的制备：将实施例87中的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐分别替换为本发明制备的C晶型瑞格非尼对氯苯磺酸盐、N晶型瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、E晶型瑞格非尼乙二磺酸盐、H1晶型瑞格非尼氢溴酸盐、H2晶型瑞格非尼氢溴酸盐、Et1晶型瑞格非尼乙磺酸盐、Et2晶型瑞格非尼乙磺酸盐晶型和Na晶型瑞格非尼2-萘磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲基苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型配方中的填充剂和盐型的总量和实施例87中的相同，其他操作同实施例87。

[0418] 实施例96

[0419] 肌内悬浮液的制备：

[0420] 50毫克/毫升本发明制备的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐

[0421] 5毫克/毫升羧甲基纤维素钠

[0422] 4毫克/毫升Tween80

[0423] 9毫克/毫升氯化钠

[0424] 9毫克/毫升苯甲基醇

[0425] (如下)

[0426] 将羧甲基纤维素钠先用适量水溶解，备用；将Tween80、氯化钠、苯甲基醇用适量水溶解后加入羧甲基纤维素钠水溶液中混合均匀；将T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐加入混合溶液中搅拌分散均匀，即得。

[0427] 实施例97-105

[0428] 肌内悬浮液的制备：将实施例96中的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐分别替换为本发明制备的C晶型瑞格非尼对氯苯磺酸盐、N晶型瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、E晶型瑞格非尼乙二磺酸盐、H1晶型瑞格非尼氢溴酸盐、H2晶型瑞格非尼氢溴酸盐、Et1晶型瑞格非尼乙磺酸盐、Et2晶型瑞格非尼乙磺酸盐晶型和Na晶型瑞格非尼2-萘磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲基苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型配方中的填充剂和盐型的总量和实施例96中的相同，其他操作同实施例96。

[0429] 实施例106

[0430] 硬壳胶囊的制备：通过填充传统的两片式硬胶囊，制备胶囊颗粒。将100毫克粉末状活性成分瑞格非尼(即135mg本发明制备的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐)与150毫克乳糖、50毫克纤维素混合均匀，再加入6毫克硬脂酸镁，混匀后填充胶囊，即得。

[0431] 实施例107-114

[0432] 硬壳胶囊的制备：将实施例106中的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐分别替换为本发明制备的C晶型瑞格非尼对氯苯磺酸盐、N晶型瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、E晶型瑞格非尼乙二磺酸盐、H1晶型瑞格非尼氢溴酸盐、H2晶型瑞格非尼氢溴酸盐、Et1晶型瑞格非尼乙磺酸盐、Et2晶型瑞格非尼乙磺酸盐晶型和Na晶型瑞格非尼2-萘磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲基苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型配方中的填充剂和盐型的总量和实施例106中的相同，其他操作同实施例106。

[0433] 实施例115

[0434] 软明胶胶囊的制备：在水中加入明胶，甘油，防腐剂，搅拌并加热至80℃左右使形成透明胶液，在胶液中加入避光剂、着色剂等搅拌均匀，将配置好的胶液保温在60℃，备用；将本发明制备的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐加入大豆油、棉籽油或橄榄油等植物油中搅拌均匀，使之形成含100毫克活性成分瑞格非尼(即135mgT晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐)的混悬型软胶囊内容物；也可将T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐溶解在聚乙二醇等水溶性液体稀释剂中形成透明的可溶于水的软胶囊内容物；通过泵将胶液与软胶囊内容物输入软胶囊机中压制软胶囊，胶囊经干燥清洗后即得符合要求的软胶囊。

[0435] 实施例116-123

[0436] 软明胶胶囊的制备：将实施例115中的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐分别替换为本发明制备的C晶型瑞格非尼对氯苯磺酸盐、N晶型瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、E晶型瑞格非尼乙二磺酸盐、H1晶型瑞格非尼氢溴酸盐、H2晶型瑞格非尼氢溴酸盐、Et1晶型瑞格非尼乙磺酸盐、Et2晶型瑞格非尼乙磺酸盐晶型和Na晶型瑞格非尼2-萘磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲基苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型配方中的填充剂和盐型的总量和实施例115中的相同，其他操作同实施例115。

[0437] 实施例124

[0438] 药片的制备：通过常规工艺制备大量片剂。将100毫克活性成分瑞格非尼(即135mg本发明制备的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐)，98.8毫克乳糖、11毫克淀粉、2毫克羧甲基淀粉钠和275毫克微晶纤维素在混合机中混匀，用水作润湿剂制粒，湿颗粒在烘箱中干燥至水分在3％以下，后向干颗粒中加入2毫克羧甲基淀粉钠和5毫克硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒中主药成分，确定片重，压片。

[0439] 实施例125-132

[0440] 药片的制备：将实施例124中的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐分别替换为本发明制备的C晶型瑞格非尼对氯苯磺酸盐、N晶型瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、E晶型瑞格非尼乙二磺酸盐、H1晶型瑞格非尼氢溴酸盐、H2晶型瑞格非尼氢溴酸盐、Et1晶型瑞格非尼乙磺酸盐、Et2晶型瑞格非尼乙磺酸盐晶型和Na晶型瑞格非尼2-萘磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲基苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型配方中的填充剂和盐型的总量和实施例124中的相同，其他操作同实施例124。

[0441] 实施例133

[0442] 速释药片/胶囊的制备：将100毫克活性成分瑞格非尼(即135mg本发明制备的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐)与162mg乳糖、100mg微晶纤维素混合均匀，将3mg硬脂酸镁加入上述混合粉中混匀后加入压片机中压片即得速释药片；将100毫克活性成分瑞格非尼(即135mgT晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐)与115mg预胶化淀粉混合均匀后加入胶囊灌装机中进行胶囊灌装速释胶囊。

[0443] 实施例134

[0444] 速释药片/胶囊的制备：将实施例133中的T晶型瑞格非尼对甲基苯磺酸盐分别替换为本发明制备的C晶型瑞格非尼对氯苯磺酸盐、N晶型瑞格非尼1，5-萘二磺酸盐、E晶型瑞格非尼乙二磺酸盐、H1晶型瑞格非尼氢溴酸盐、H2晶型瑞格非尼氢溴酸盐、Et1晶型瑞格非尼乙磺酸盐、Et2晶型瑞格非尼乙磺酸盐晶型和Na晶型瑞格非尼2-萘磺酸盐，配方中各种盐型中的游离碱和对甲基苯磺酸盐中游离碱的摩尔用量相同，各种盐型配方中的填充剂和盐型的总量和实施例133中的相同，其他操作同实施例133。

[0445] 实施例135

[0446] 分别取本发明制备的瑞格非尼的对甲基苯磺酸盐晶型T、对氯苯磺酸盐晶型C、1，5-萘二磺酸盐晶型N、乙二磺酸盐晶型E、氢溴酸盐晶型H1、氢溴酸盐晶型H2、乙磺酸晶型Et1、乙磺酸晶型Et2、2-萘磺酸盐晶型Na与瑞格非尼的一水合物进行溶解度、20％-80％RH重量变化、熔点、分解温度和形貌的比较。

[0447] 20％-80％RH相对湿度范围内重量变化是通过DVS检测获得。

[0448] 熔点比较：通过DSC检测获得。

[0449] 分解温度比较：通过TGA检测获得。

[0450] 形貌比较：通过PLM检测获得。

[0451] 溶解度比较：采用十二烷基苯磺酸钠增溶结合HPLC检测法。分别取10mg样品和50mg十二烷基苯磺酸钠于20ml玻璃瓶中，加入15ml去离子水，40Khz超声工作功率超声
60min，取样过滤并定容至5ml容量瓶中，除去水后，用乙腈定容，HPLC检测浓度。结果见表1。

[0452] 表1不同盐型的瑞格非尼的性能比较结果

[0453]

[0454] 由表1可看出，本发明制备的瑞格非尼对甲基苯磺酸盐晶型T、对氯苯磺酸盐晶型C、1，5-萘二磺酸盐晶型N、乙二磺酸盐晶型E、氢溴酸盐晶型H1、乙磺酸晶型Et1、2-萘磺酸盐晶型Na与瑞格非尼的一水合物比较，具有分解温度高和增溶效果好等优势，其增溶效果是一水合物的10～95倍。

[0455] 本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本申请中。

[0456] 上述对本申请中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应理解为是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本申请的公开，可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或/和具体实施方式(包括实施例)中的公开技术特征进行增加、减少或组合，形成属于所述发明的其它的技术方案。本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。