用于生物聚合物操控和检测的基于场效应的纳米传感器

摘要

提供了用于操控分子的机制。分子被驱动到填充有导电流体的纳米通道中。在纳米通道内部创建第一垂直电场以使分子减速和/或使分子不动。通过第一垂直电场和水平电场使分子伸展成非折叠的直链。顺序地读取分子的单体。

权利要求

1.一种用于操控分子的方法，所述方法包括：

将所述分子驱动到填充有导电流体的纳米通道中；

由第一对俘获电极在所述纳米通道内部创建第一垂直电场以执行以下项中的至少一项：使所述分子减速和使所述分子不动；

其中所述第一对俘获电极被定位至所述纳米通道并且包括第一顶部电极和第一底部电极；

其中顶部高介电常数电介质材料将所述纳米通道与所述第一顶部电极分开，使得所述第一顶部电极不形成所述纳米通道；以及其中底部高介电常数电介质材料将所述纳米通道与所述第一底部电极分开，使得所述第一底部电极不形成所述纳米通道；

通过所述第一垂直电场和水平电场使所述分子伸展成非折叠直链；以及顺序地读取所述分子的单体。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述分子接触纳米间隙之前所述第一垂直电场使所述分子不动，所述分子在所述纳米间隙中被感测以用于读取。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一垂直电场保持着所述分子的第一端而第二端是自由的。

4.根据权利要求3所述的方法，其中在所述分子的所述第一端被保持时所述分子的所述第二端伸展。

5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述第一端被所述第一垂直电场保持时所述水平电场引起所述分子伸展直到所述分子被矫直。

6.根据权利要求5所述的方法，其中当读取所述单体时所述分子由在所述分子的所述第二端处或附近的第二垂直电场保持，所述第二垂直电场由第二对俘获电极创建；

其中所述第二对俘获电极被定位至所述纳米通道并且包括第二顶部电极和第二底部电极；

其中所述顶部高介电常数电介质材料将所述纳米通道与所述第二顶部电极分开，使得所述第二顶部电极不形成所述纳米通道；以及其中所述底部高介电常数电介质材料将所述纳米通道与所述第二底部电极分开，使得所述第二底部电极不形成所述纳米通道。

7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括将所述分子向前移动一个节段，其包括：施加所述第一垂直电场以在第一端保持所述分子并且施加第二垂直电场以在第二端保持所述分子；

在施加所述水平电场以将所述分子向前驱动一个节段时并且在所述第二端处保持着所述分子时，将所述第一端处的所述第一垂直电场释放一个脉冲；

在将所述第二垂直电场释放一个脉冲时，通过施加所述水平电场并且施加所述第一垂直电场使所述分子伸展；并且读取增加了一个节段的所述分子。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一垂直电场由被定位至所述纳米通道的所述第一对俘获电极生成。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述第二垂直电场由在与所述第一对俘获电极不同的区域处被定位至所述纳米通道的所述第二对俘获电极生成。

10.根据权利要求7所述的方法，其中所述水平电场由成对的电极生成。

11.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一垂直电场引起钳制所述分子以抵靠所述纳米通道的壁的力。

12.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二垂直电场引起钳制所述分子以抵靠所述纳米通道的壁的力。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述分子是脱氧核糖核酸并且所述单体是所述脱氧核糖核酸的碱基。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述分子是核糖核酸并且所述单体是所述核糖核酸的碱基。

15.一种用于操控分子的系统，所述系统包括：

填充有导电流体的纳米通道，所述分子被驱动到所述纳米通道中；

第一对俘获电极，被定位至所述纳米通道并且包括第一顶部电极和第一底部电极，所述第一对俘获电极被配置成在所述纳米通道内部创建第一垂直电场以执行以下项中的至少一项：使所述分子减速和使所述分子不动；

第二对俘获电极，被定位至所述纳米通道并且包括第二顶部电极和第二底部电极，所述第二对俘获电极被配置成在所述纳米通道内部创建第二垂直电场；

偏置电极，被配置成创建水平电场；

所述第一对俘获电极被配置成通过所述第一垂直电场和所述水平电场使所述分子伸展成非折叠的直链；

被定位至所述纳米通道的成对的感测电极，所述成对的感测电极被配置成顺序地读取所述分子的单体；

顶部高介电常数电介质材料，将所述纳米通道与所述第一顶部电极和所述第二顶部电极二者分开，使得所述第一顶部电极和所述第二顶部电极不形成所述纳米通道；以及底部高介电常数电介质材料，将所述纳米通道与所述第一底部电极和所述第二底部电极二者分开，使得所述第一底部电极和所述第二底部电极不形成所述纳米通道。

16.根据权利要求15所述的系统，其中在所述分子接触在所述成对的感测电极之间的纳米间隙之前所述第一垂直电场使所述分子不动，所述分子在所述纳米间隙中被感测以用于读取。

17.根据权利要求15所述的系统，其中所述第一对俘获电极的所述第一垂直电场保持所述分子的第一端而第二端是自由的。

18.根据权利要求17所述的系统，其中在所述分子的所述第一端被保持着时所述分子的所述第二端伸展。

19.根据权利要求18所述的系统，其中在所述第一端被所述第一对俘获电极的所述第一垂直电场保持时所述水平电场引起所述分子伸展直到所述分子被矫直。

20.根据权利要求19所述的系统，其中当读取所述单体时所述分子由在所述分子的所述第二端处或附近的所述第二对俘获电极的所述第二垂直电场保持。

21.根据权利要求15所述的系统，其中所述第一对俘获电极和第二对俘获电极被独立地控制以将所述分子向前移动一个节段，其包括：施加所述第一对俘获电极的所述第一垂直电场以在第一端处保持所述分子并且施加所述第二对俘获电极的所述第二垂直电场以在第二端处保持所述分子；

在施加所述水平电场以将所述分子向前驱动一个节段时并且在所述第二端处保持着所述分子时，将所述第一端处的所述第一垂直电场释放一个脉冲；

在将所述第二垂直电场释放一个脉冲时，通过施加所述水平电场并且施加所述第一垂直电场而使所述分子伸展；并且读取增加了一个节段的所述分子。

说明书

用于生物聚合物操控和检测的基于场效应的纳米传感器

技术领域

[0001] 本发明涉及纳米孔/纳米沟槽器件，并且更具体地涉及对纳米孔/纳米沟槽器件中的分子的控制。

背景技术

[0002] 纳米孔测序是用于确定核苷酸在脱氧核糖核酸(DNA)的链上发生的顺序的方法。纳米孔(也称作孔隙、纳米通道、孔等等)可以是内径为数个纳米级的小孔。纳米孔测序后面的理论是关于当纳米孔被浸没在传导流体中并且跨越纳米孔施加电势(电压)时发生了什么。在这些条件下，可以测量由于离子通过纳米孔的传导而引起的轻微电流，并且电流的量对纳米孔的大小和形状非常灵敏。如果DNA的单碱基或链穿过(或者DNA分子的一部分穿过)纳米孔，则这可能产生通过纳米的电流的幅度上的改变。也可以围绕纳米孔定位其它电或光传感器使得可以在DAN穿过纳米孔时区分DNA碱基。

[0003] 可通过使用各种方法来驱动DNA通过纳米孔，使得DNA可能最终穿过纳米孔。纳米孔的级别可以具有可以迫使DNA像通过针眼的线一样一次一个碱基作为长串通过纳米孔的效果。近年来，在应用纳米孔作为用于诸如脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、蛋白质等等的生物分子的快速分析的传感器方面出现了越来越多的关注。已将侧重点放在用于DNA测序的纳米孔的应用上，因为该技术保持着将测序的成本降至$1000/人类基因组以下的希望。

发明内容

[0004] 根据实施例，提供了一种用于操控分子的方法。方法包括将分子驱动到填充有导电流体的纳米通道内，并且在纳米通道内部创建第一垂直电场以使分子减速和/或使分子不动。此外，方法包括通过第一垂直电场和水平电场使分子伸展成非折叠直链，并且顺序地读取分子的单体。

[0005] 根据实施例，提供了一种用于操控分子的系统。系统包括填充有导电流体的纳米通道，其中分子被驱动到纳米通道内。第一对俘获电极被定位至纳米通道，并且该第一对俘获电极被配置成在纳米通道内部创建第一垂直电场以使分子减速和/或使分子不动。第一对俘获电极被配置成通过第一垂直电场和水平电场使分子伸展成非折叠的直链。成对的感测电极被定位至纳米通道，并且该成对的感测电极被配置成顺序地读取分子的单体。

[0006] 通过本发明的技术来实现附加的特征和优点。发明的其它实施例和方面在本文中被详细地描述并且被视作要求保护的发明的一部分。为了更好地理解具有优点和特征的发明，参见描述和附图。

附图说明

[0007] 在说明书的结论处的权利要求中特别地指出并清楚地要求保护了被当作发明的主题。发明的前述和其它特征以及优点从结合附图进行的以下详细描述中变得显而易见，其中：

[0008] 图1A是根据实施例的金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件的截面图。

[0009] 图1B是根据实施例的金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件的三维视图。

[0010] 图2A是根据实施例的金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)的垂直生物聚合物俘获机制的截面图。

[0011] 图2B是根据实施例的对于环绕式底部俘获电极而言在顶部和底部俘获电极之间的截面图。

[0012] 图2C是根据实施例的对于平坦式底部俘获电极而言在顶部和底部俘获电极之间的截面图。

[0013] 图3A是根据实施例的用以图示用于被俘获的生物聚合物分子的隧穿感测的金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件的截面图。

[0014] 图3B是根据实施例的用以图示隧穿结电极在其两个电隔离部件之间具有纳米间隙的金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件的截面图。

[0015] 图3C图示了根据实施例的用以形成隧穿结电极中的纳米间隙的两个技术。

[0016] 图4A至图4C图示了根据实施例的用于控制分子且用于电隧穿测序的金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件的处理，其中：

[0017] 图4A示出了用于利用一个陷阱俘获并矫直分子的截面图；

[0018] 图4B示出了用于用两个陷阱俘获、继续矫直分子并且逐个碱基对分子进行测序的截面图；

[0019] 图4C示出了使分子移出以对下一个分子进行测序。

[0020] 图5A至图5E图示了根据实施例的用于金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件的制作工艺，其中：

[0021] 图5A是在衬底中制作纳米沟槽的俯视图；

[0022] 图5B是图示了通过共形电介质沉积来减小沟槽大小以形成纳米通道的俯视图；

[0023] 图5C是图示了在纳米通道上面的金属M1、M2和M3的沉积的俯视图；

[0024] 图5D是图示了用顶部-栅极电介质材料进行的纳米通道的密封的俯视图；和[0025] 图5E是图示了顶部栅极M4的沉积的俯视图。

[0026] 图6是根据实施例的用于操控和感测金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件的纳米通道中的分子的方法。

[0027] 图7是图示了具有可以被包含在实施例中和/或与实施例组合的能力的计算机(计算机设置)的示例的框图。

具体实施方式

[0028] 实施例提供了用于感测带电生物聚合物的系统，包括：利用静电力将带电生物聚合物驱动到纳米流体通道内、在纳米通道内垂直地创建静电场以使生物聚合物减速和/或不动、使生物聚合物伸展成非折叠直链、使生物聚合物移动至金属的纳米间隙并且顺序地读取生物聚合物的单体的签名。

[0029] 生物聚合物、尤其是核酸(DNA、RNA)的精确且不贵的感测对于多种科学和生物医学应用的理解而言是重要的。对于电测序生物聚合物而言高吞吐量且稳健的设备将是有益的。

[0030] 已经通过当分子易位通过脂双层中的1nm-2nm(纳米)的跨膜通道时监测离子电流水平将生物纳米孔用于检测多核苷酸。尽管进展快速，但生物纳米孔可能会遭受许多问题，如工作条件(温度、电压和化学环境)受限、设备寿命短、纳米孔的生产速率慢等等。

[0031] 诸如人造纳米孔和通道等的固态生物感测技术已经被集成到用于感测包括DNA、RNA、蛋白质等等的很多类型的分子的流体技术中。虽然在低成本高精度分子检测(例如DNA测序)中非常有希望，但是当前的途径仍然缺失一些特别的元素：(1)具有用于精确的分子定位和感测而下降至几个纳米的临界尺寸的良好受控的几何结构；(2)用以精确地控制分子位置和速度的有效的分子俘获机制；(3)用于精确的分子隧穿识别的集成传感器；(4)分子俘获与感测之间的独立控制与快速切换；(5)用以允许长的储藏时间和工作寿命的稳健的结构设计；(6)与用于大规模生产的平面VLSI(超大规模集成)技术的完整的兼容性。集成了以上元素的固态生物传感器设计将是有益的。

[0032] 实施例提供了用于生物分子检测的基于固态平面纳米通道/纳米沟槽结构的技术和系统。系统将生物聚合物俘获、线性化和隧穿感测集成到其中在构造几何学的设计、材料(电极和电介质)的选择以及还有与将来的片上电路的兼容性方面维持了很大的灵活性的整体纳米级别流体系统内。系统集成了具有用于生物聚合物运动控制和感测两者的电极的流体纳米通道。利用传统的离子电流和更加精确的横向隧穿电流两者的感测方法是可得到的。系统的制作可以完全基于当前的CMOS(互补金属氧化物半导体)技术并且对于大规模和高吞吐量的生产是可行的。

[0033] 这里，“纳米沟槽”和“纳米通道”两者均指其深度和宽度恰好在纳米级别内(例如，从几个纳米到100纳米)而其长度大得多(例如，几十纳米到微米)的一维体积。为清楚起见，“纳米沟槽”是指使其顶部朝向空气开放的结构，而“纳米通道”是指顶部密封的结构。在生物聚合物的电感测的应用中，密封的纳米通道被视为较好的平台，因为密封的纳米通道允许集成有更多的功能性元素(例如，如本文中所讨论的顶部电极)，并且还提供了生物聚合物的更加可靠且精确的控制。

[0034] 此外，系统提供了聚合物分子(例如，DNA、RNA和蛋白质)的线性化以及具有受控速率的单独的单体的进入到承载隧穿感测电极的纳米限定的空间内的顺序流动。单体是可以化学接合至其它分子以形成聚合物的分子。纳米限定的纳米通道具有小的直径(例如，小于100纳米并且特别地小于20纳米)并且具有用于长聚合物节段的均匀流动与高吞吐量读取的充分的长度。纳米通道配备有用于使目标聚合物在具体位置处不动或这里称作“俘获”的垂直电极对。纳米通道还集成有用于控制聚合物形状、速度和位置的一系列横向电极(例如，沿着纳米通道方向)。隧穿传感器是被埋置在纳米通道内的分裂(split)电极结，两者间具有纳米间隙(例如，小于5纳米并且特别是1nm至3nm)。

[0035] 作为一个特征，在聚合物接触纳米间隙传感器之前通过垂直俘获电极使聚合物不动。垂直俘获电极包括了在纳米通道的入口和出口两者处的两组底部电极，并且还有成对且与底部电极对准的两组顶部电极。成对的顶部和底部电极通过包围流体通道的电介质层分开。

[0036] 带电聚合物进入到纳米通道内引起离子电流的随后改变，这可以触发在底部和顶部电极上施加电势并因此在夹在电极之间的纳米通道中建立垂直电场。

[0037] 例如，可以通过减小电极与纳米通道之间的电介质层厚度并且通过使用高k电介质材料使电场强度以及相应地施加在纳米通道中的DNA上的力最大化。利用足够大的垂直静电力，聚合物被推到纳米通道的顶部天花板或者底部地板并因此遇到来自通道侧壁的大的摩擦力。假定由两个微米大小的入口/出口中的外部电极和/或相邻的水平电极对施加的电泳力比摩擦力小得多，则摩擦力可以使纳米通道中的聚合物的移动速率大大地减速，并且可以甚至暂时地将纳米通道内的聚合物俘获。

[0038] 作为一个特征，带电聚合物被俘获并接着通过横向俘获电极被线性化。利用施加在带电聚合物上的垂直俘获场，在俘获电极与入口/出口之间施加了小的DC或AC电压。力被设计成使得纳米通道中的未被俘获的聚合物被通过入口或出口推出。静电力还在被俘获的聚合物的两侧上拉动并且使聚合物基本上线性化。

[0039] 作为一个特征，单体(例如对于DNA和RNA的碱基)的顺序读取通过使被线性化的聚合物通过微米级别的入口/出口进入到承载纳米间隙电极传感器的纳米通道内来实现。单体通过水平电场被以静电的方式驱动并被迫使线性地穿过纳米间隙传感器，导致了利用作为桥工作的单体通过分裂感测电极的隧穿电流流动。

[0040] 作为特征，用可以选择性地结合至待测试的不同单体的化学连接基团(chemical linker)使分裂感测电极功能化。当单体流过感测电极之间的纳米间隙时，它们以不同的强度以及不同的持续时间结合至连接基团，因此造成了感测电流具有不同的幅度和持续时间。于是可以从记录的电流水平和增强/阻塞持续时间将单体区分开。

[0041] 单体可以被改性，例如利用不同的重金属原子进行标记。在该情况中，分裂结电极上的隧穿电流非常依赖于标记的重金属原子与电极的相互作用。

[0042] 此外，顶部电极被附加的电介质层包封，在附加的电介质层中钻有过孔并且所有电极在外部被连接用于探测。这样的配置能够大大地缩短互连长度并因此减小了寄生电容，这于是显著地减小了噪声。这样的配置还使各功能性纳米通道单元的面积占据最小化，并因此允许在各芯片上的传感器的最大化的封装密度。

[0043] 现在转到附图，图1A是器件100的截面图并且图1B是根据实施例的器件100的三维视图。器件100是金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)的示意。图1A和图1B可以总体上称作图1。

[0044] 器件100包括构建在具有绝缘涂敷层13的衬底11上的流体纳米通道31以及包围纳米通道31的电介质涂敷材料18和19(例如，顶部电介质涂敷材料和底部电介质涂敷材料)。电介质层19用于纳米通道密封。器件100还包括横跨纳米通道31的底部俘获电极15(命名为M1)和底部俘获电极17(命名为M3)。顶部俘获电极20(命名为M4a)与底部俘获电极15(M1)对准，并且顶部俘获电极21(命名为M4b)与底部俘获电极17(M3)对准。顶部俘获电极20和21通过电介质层18和19(可以是相同的)以及纳米通道31与俘获电极15和17分开。隧穿电极16(命名为M2)与纳米通道31(在最窄部位105处)对准并且与附件微通道入口和出口(未示出)对准。隧穿电极16可以称作感测电极、隧穿结电极和分裂(split)电极(因为在它们之间形成了纳米间隙)。纳米通道31被填充有诸如传导性电解质等的导电流体。导电流体可以包括例如KCL、Tris-Cl、TE缓冲剂等等。

[0045] 器件100被设计成使导电流体(包含生物聚合物分子)流动到微/纳米限定空间内用于分子的精密控制，包括在目标位置处俘获它们、操控它们的形状并精确地检测它们。生物聚合物分子可以是包括多核酸(polynucleic acid)例如DNA和RNA在内任何线性分子。在图1B中的纳米通道31中示出了生物聚合物分子150。生物聚合物分子150被控制成定位在形成于具有左侧隧穿电极M2a和右侧隧穿电极M2b的隧穿电极16之间的纳米间隙140内，其中左侧隧穿电极M2a和右侧隧穿电极M2b用于顺序地感测从中间穿过的分子的各碱基(通过用电压源施加电压并用电流计测量电流并且可以通过计算机700实施两者)。

[0046] 导电流体/液体可以被从储存器110施加在器件100的一侧(例如，在微通道入口中)并且被驱动流动通过纳米通道31至另一侧(并且最终离开微通道出口)进入到储存器115内。储存器110和115两者都填充有导电流体。连接纳米通道31的微通道入口和出口被用作生物聚合物储存器以及用以接触各个储存器110和115中的外部偏置电极120和125的接口两者。生物聚合物分子150在导电流体中被充电，并且因此可以通过电泳力(由连接至偏置电极120和125的电压源(可以通过计算机700实施)的电压产生的电场的)被驱动以流动到其中分子150的操控和感测发生所在的纳米通道31区域内。

[0047] 在器件100中，高k电介质材料(例如，Al2O3(εr＝9)、HfO2(εr＝25)、TiO2(εr＝80)等等，其中k是材料的相对电介质并且ε是介电常数)被用作用于电介质层18和19的绝缘材料以包围纳米通道31并将底部俘获电极15和17与顶部俘获电极20和21分开。生物聚合物分子150在一旦进入到纳米通道31内时就可以被检测到(通过计算机700基于流动通过纳米通道
31的离子电流水平中的改变)，并且接着如图2中进一步讨论的那样，使用被施加在顶部和底部俘获电极20和15(M4a/M1)和/或顶部和底部俘获电极21和17(M4b/M3)上的垂直电场进行俘获。

[0048] 图2A、图2B和图2C图示了根据实施例的金属绝缘体通道场效应晶体管(MIC-FET)器件100的垂直生物聚合物俘获机制。图2A是器件100的沿着X-Z平面(Y在纸张的方向上)的截面图。图2B是沿着Y-Z平面跨越M1或M3电极的截面图，以示出对于环绕式底部俘获电极M1/M3而言的在顶部和底部俘获电极之间的生物聚合物分子150的几何结构。图2C是沿着Y-Z平面跨越M1或M3的截面图，以示出对于平坦式底部俘获电极M/M3而言的在顶部和底部俘获电极之间的生物聚合物分子150的几何结构。

[0049] 当电压被施加至顶部俘获电极20/21和底部俘获电极15/17时，在能够要么抵靠顶部电介质层19要么抵靠底部电介质层18俘获(挤压)生物聚合物分子150的顶部俘获电极M4与底部俘获电极M1/M3之间产生垂直电场205(取决于施加至俘获电极的电压的极性而用向上或向下的箭头表示)。当正电压被施加至顶部俘获电极M4a/M4b并且负电压被施加至底部俘获电极M1/M3时，生物聚合物分子150被抵靠底部电介质层18挤压。相反地，当负电压被施加至顶部俘获电极M4a/M4b并且正电压被施加至底部俘获电极M1/M3时，生物聚合物分子150被抵靠顶部电介质层19挤压。

[0050] 例如，生物聚合物分子150遇到被要么向上要么向下(经由向上或向下的垂直电场205)推动至纳米通道壁(例如，电介质层18和19)的大的静电力，并且作为结果经受到抵靠纳米通道壁的强的摩擦力，这致使生物聚合物分子150相应地减速。假定摩擦力可以克服当电压被施加至顶部和底部俘获电极20和15和/或顶部和底部俘获电极21和17时的电泳力，则生物聚合物分子150的速度可以被减小至零。在该情况中，生物聚合物分子150被俘获在纳米通道31的重叠电极区域的内部。使用平面配置，可以用荧光染料将生物聚合物分子150染色并且可以在显微镜下实时地观察俘获行为。

[0051] 图2B示出了对于M1和/或M3的环绕式底部电极而言垂直电场205(通过电介质层19和纳米通道31)以抵靠纳米通道31的顶部或底部挤压生物聚合物分子150地排列。

[0052] 图2C示出了对于M1和/或M3的平坦式底部电极而言垂直电场205(通过电介质层19、电介质层51、纳米通道31和电介质层13)以抵靠纳米通道31的顶部或底部挤压生物聚合物分子150地排列。为形成平坦底部电极，图2C示出了其中在衬底11上直接沉积底部俘获电极15和17并且在衬底11和底部俘获电极15和17两者上沉积电介质层13的示例。沉积电介质层41并接着对其进行蚀刻以形成通道并且沉积电介质层51。

[0053] 图3A是用以图示用于被俘获的生物聚合物分子150的DNA隧穿感测的器件100的截面图。当M4a和M1电极已俘获了分子150时，将电压偏置Vb施加至偏置电极120和125以在朝向M4b和M3电极的X方向上驱动分子150。当M4a与M1之间的垂直电场205保持住分子150的一端时，由电压偏置Vb(表示施加至偏置电极120的0.5伏和施加至偏置电极125的-0.5伏)生成的水平电场将卷曲的生物聚合物分子150伸展(即，线性化或伸直)。分子150的自由端穿过电极M2a和M2b以到达俘获电极M4b与M3之间的区域。当分子150已经被矫直了时，可以将电压施加至俘获电极M4b和M3以俘获生物聚合物分子150的自由端(在俘获电极M4a和M1继续保持着左端时)使得两端(左和右)都被俘获(被保持在适当地位置)。现在可以经由感测电极M2a和M2b来感测分子150。

[0054] 换言之，施加在被俘获的分子150上的相反的力使分子150展开并矫直。利用了垂直电场(用于俘获分子150)和水平电场(用于使分子150水平地移动通过纳米通道31)两者的器件100提供了在幅度和方向上对不同(垂直和水平)力的独立控制，并且提供了在控制目标生物聚合物分子150的位置和形状上的灵活性。例如，即使当仍然将电压偏置Vb施加至偏置电极120和125(以使分子150通过纳米通道31)时，也可以增加施加至俘获电极M4a和M1的电压以使分子150停止移动通过纳米通道31。

[0055] 一旦分子150被俘获电极M4a和M1和/或俘获电极M4b和M3的垂直电场俘获，就可以如本领域技术人员应该所理解的通过将电压施加至感测电极M2a和M2b(其可以作为纳米传感器操作)来测量在纳米通道31中被矫直的生物聚合物分子150。

[0056] 为了分子感测，图3B是用以图示出隧穿结电极16(M2a和M2b)在其两个电隔离部分(M2a和M2b)之间具有与纳米通道31对准的纳米间隙140(G)的器件100的截面图。纳米间隙140(G)具有分子尺寸(例如小于5纳米、特别是约2纳米的尺寸)以确保当碱基或单体(分子
150上的)通过纳米间隙140时显著的隧穿电流的检测。这是因为隧穿检测是量子力学过程并且电流随着纳米间隙大小被增加而以指数方式下降。器件100使纳米间隙140精密地对准并且将其大小控制为下降到小于5纳米，并因此使得能够进行可靠的隧穿检测。在一个情况中，纳米间隙140可以是5纳米-10纳米。可以使用灵敏电流计、可能的话与前置放大器组合地进行检测。

[0057] 与使用了实际上收集一系列碱基或单体事件的离子电流的检测相比，隧穿电流更加灵敏得多，因为它们反映了单独的碱基通过或单体通过的事件。为了更加精确的检测，可以用涂层315在化学上使隧穿电极M2a和M2b功能化，使得目标生物聚合物分子150的单独的碱基或单体(例如，对于DNA或RNA分子的碱基)的隧穿信号反映了碱基和单体的不同特性签名。例如，涂层315是被设计成专门附着至目标分子150的碱基和单体以增加特定碱基和单体的区别和检测的自组装感测化学物。在一个实施例中，可以有在相同芯片上创建的多个纳米通道31，并且不同的纳米通道31可以具有用不同分子(即，不同涂层315)功能化的纳米传感器(即，电极M2a和M2b)。在该情况中，相同的生物聚合物分子150可以对于各种时间同时地行进通过不同的纳米通道31，因此快速地收集大量的数据，这使得能够进行用于快速且精确的标识的生物聚合物分子150的统计研究。

[0058] 为了更高的灵敏度，可以例如用重金属原子选择性地标记不同的碱基和单体，使得鉴别性标记的隧穿信号彼此具有更好的对比度。

[0059] 图3C图示了用以形成图3B中的截面图中示出的两个感测电极16之间的纳米间隙140的两个技术。在图3C中，视图350示出了可以通过阴影(角度)蒸发来做出两个感测电极
16(M2a和M2b)。视图355示出了可以通过溅射来做出单个感测电极16，并且接着视图360示出了使用具有施加的电压(v)的电迁移将单个电极16分成两个部分(M2a和M2b)，而同时在二者间形成纳米间隙140。

[0060] 图4A、图4B和图4C图示了用于电隧穿测序的MIC-FET器件100的工艺。由器件100所经过的工艺被示出为继续通过可以总体称作图4的图4A、图4B和图4C。

[0061] 在区块405处，分子150(例如，DNA)通过施加至电极120和125的电压偏置Vb(0.5V)被驱动在x方向(从左侧到右侧)上流动。

[0062] 在区块410处，将z方向垂直俘获电势/电压施加在电极M1和M4a(例如，通过离子电流触发)上以使DNA分子150停止(通过向上或向下推动DNA分子150以引起抵靠纳米通道31壁的摩擦)。

[0063] 在区块415处，在电极M4a和M1利用强的垂直俘获电场(并因此大的摩擦力)保持着分子150的左端的状态下，x方向(水平)电场使纳米通道31内的DNA分子150在x方向场上延伸/伸展(经由电压偏置)。

[0064] 区块420示出了器件100继续使DNA分子150延伸到M3/M4b区域内并且启动俘获电极M3和M4b(通过施加至电极M3和M4b的电压来创建垂直俘获电场；以使分子150伸展)。器件100使施加至电极M3和M4b的电压形成脉冲、维持着施加电压偏置Vb并且通过将电压施加至电极M1和M4a而保持M1和M4a的俘获。

[0065] 区块425示出了保持电极M1和M4a(陷阱)以及电极M3和M4b(陷阱)的俘获、去除电压偏置Vb并且通过施加电压至电极M2a和M2b来读取纳米间隙140中的DNA碱基(或节段m)。

[0066] 区块430示出了使分子150向前移动一个节段和/或一个碱基(通过在施加电压偏置Vb并施加电压至俘获电极M3和M4b时将俘获电极M1和M4a释放一个电压脉冲)、使分子150伸展(通过在仍然施加电压Vb并施加电压至电极M1和M4a(陷阱)时使电极M3和M4b(陷阱)的电压形成脉冲)并且读取分子150的DNA节段m+1。重复进行区块430以完成分子150的所有碱基(例如，节段m+1……至最后节段)的测序。

[0067] 区块435示出了通过x方向电压偏置Vb力将经过测序的DNA移走，并且准备将第二个DNA分子150移动到纳米通道31内以便如上所讨论地进行测序(从区块405开始)。

[0068] 下面是用于器件100的制作工艺的一个示例。器件100的示例制作工艺被示出在图5A、图5B、图5C、图5D和图5E中。图5A是在衬底11中制作纳米沟槽的俯视图。在衬底中示出内凹通道12(将最终变成纳米通道31)。沟槽横向尺寸W可以沿着长度并且在大的范围内(例如，从几个纳米到微米或更大)连续地变化。沟槽深度可以设计成从纳米级别到微米级别或更大。窄沟槽的参数的示例可以如下：25nm(宽度G0)×50nm(长度)×25nm(深度)。宽沟槽的参数的示例可以如下：50nm(宽度)×50nm(长度)×25nm(深度)。

[0069] 图5B是图示了通过共形电介质沉积来减小纳米沟槽大小的俯视图。在衬底11上沉积电介质涂层以形成电介质层13。现在，内凹通道12在通道内部具有电介质涂敷层13以将其尺寸减小至纳米通道31。用于电介质层13的电介质涂敷材料可以包括SiO2、Si3N4、Al2O3、HfO2、TiO2等等。电介质涂敷材料还提供了化学功能性。涂敷方法可以是干或湿的条件。特别是，可以使用共形沉积方法(例如，ALD、LPCVD等等)。

[0070] 电介质涂敷材料将横向尺寸G0减小至G1＝G0-2tDie，其中G1是通道14的最窄部分的新宽度并且其中tDie是电介质厚度。注意，电介质材料的共形涂敷沉积在包括通道侧壁在内的每一处，因此减小了通道宽度。参数的示例可以如下：施加沉积厚度约5nm，以将窄沟槽的宽度(原始为约25nm)减小至约15nm。

[0071] 图5C是图示了在纳米通道31上面的金属M1、M2和M3的沉积的俯视图。金属是传导性材料以形成电极15、16和17。

[0072] 金属M1、M2和M3的几何结构(例如，形状、长度、宽度、厚度)可以是不同的。金属M1、M2和M3的材料可以为了不同功能而彼此不同。金属M1、M2和M3的材料可以单独地沉积，并且可以是以化学的方式或者通过其它手段改性的表面。金属M1和M3可以是用于拉伸和渐变(ratchet)DNA分子150的一组横向电极。

[0073] 金属的参数的示例可以如下：金属厚度约5nm、M2宽度5nm(目标)、M1和M3宽度约40nm。对于窄沟槽，M2处的宽度G被进一步减小至约5nm。相邻电极(例如，M1和M2以及与M3之间)的间隔为约50nm。

[0074] 图5D是图示了用顶部-栅极电介质材料19进行纳米通道31的密封的俯视图。用于电介质层19的绝缘材料被用于密封纳米通道31。材料还提供了俘获DNA的场控制。

[0075] 区块505图示了在电介质层19下方密封的金属M1(其应用于金属M3)的截面图，而区块510图示了在电介质层19下方密封的金属M2a和M2b的截面图。

[0076] 图5E是图示了顶部栅极M4的沉积的俯视图。金属M4a和M4b是用于分子操控的顶部栅极材料。M4可以与用于M1、M2和M3的材料相同或不同。作为垂直俘获电极20和21的M4提供了对在分别与M1和M3重叠的区域内的带电分子150的电控制。M4可以在几何结构上设计为连接的线或分开的线。

[0077] 图5E还图示了如本领域技术人员理解的以可操作的方式连接至储存器110和115的诸如微入口(左侧)和微出口(右侧)等的微通道。

[0078] 图6是用于操控和感测器件100的纳米通道31中的分子150的方法600。可以对图1至图5(与后面讨论的图7一起)做出参考。

[0079] 在区块605处，偏置电极120和125的电压偏置将分子150(来自储存器110)驱动到填充有导电流体的纳米通道31内。

[0080] 在区块610处，俘获电极15和20在纳米通道31内创建了第一垂直电场(例如，垂直电场205)以至少使分子在纳米通道31中减速以及使分子150不动。

[0081] 在区块615处，通过俘获电极15和20的第一垂直电场以及电极120和125的水平电场使分子150伸展成非折叠的直链。在区块620处，感测电极16顺序地读取分子150的单体(经由与电压源和电流计的连接)。

[0082] 在方法中，第一垂直电场205(通过俘获电极M1和M4a)使分子150在接触纳米间隙140(在感测电极M2a与M2b之间)之前不动，分子150在纳米间隙140中被感测以用于读取。在方法中，第一垂直电场保持着分子150的第一端而第二端是自由的(例如，区块410和415)。
在方法中，在分子的第一端被俘获电极M1和M4a保持时分子150的第二端伸展(例如，区块
415)。在方法中，在第一端被垂直电场保持时，水平电场(通过电极120和125产生)引起分子
150伸展直到分子150被矫直(例如，区块415)。在方法中，当读取单体时分子150由在分子
150的第二端处或附近的第二垂直电场(俘获电极M3和M4b的)保持(例如，区块420和425)。

[0083] 方法将分子150向前移动一个节段，这包括：施加第一垂直电场以在第一端处保持着分子并且施加第二垂直电场以在第二端处保持着分子(区块420和425)；在施加水平电场以将分子向前驱动一个节段时并且在第二端处保持着分子150时，将第一端处的第一垂直电场释放一个脉冲(区块425和430)；在将第二电场释放一个脉冲时，通过施加水平电场并施加第一垂直电场而使分子伸展(区块415和425)；并且读取增加了一个节段的分子150(区块430)。

[0084] 在方法中，第一垂直电场由被定位至纳米通道31的第一对俘获电极M1和M4a生成，并且第二垂直电场由在与第一对俘获电极不同的区域处被定位至纳米通道31的第二对俘获电极M3和M4b生成。在方法中，第一垂直电场引起钳制(pin)分子以抵靠纳米通道31的壁(例如，取决于极性底部或顶部的壁)的力，并且第二垂直电场引起钳制分子150以抵靠纳米通道31的壁(例如，取决于极性底部或顶部的壁)的力。

[0085] 在方法中，分子150是脱氧核糖核酸并且单体是脱氧核糖核酸的碱基。在方法中，分子是核糖核酸并且单体是核糖核酸的单体。

[0086] 图7图示了可以实施、控制和/或调节由单独地连接至俘获电极15和20、俘获电极17和21、感测电极16、偏置电极120和125的各个电压源施加的电压的计算机700(例如，作为设置用于测试和分析的计算机的一部分)。计算机700可以实施、控制和/或调节单独地连接至俘获电极15和20、俘获电极17和21、感测电极16、偏置电极120和125的各个电流计的(电流)测量。

[0087] 这里所讨论的各种方法、过程、模块、流程图、工具、应用、电路、元件和技术也可以包含和/或使用计算机700的能力。此外，计算机700的能力可以被用于实施这里所讨论的示例性实施例的特征。计算机700的能力中的一个或多个可以被用于实施、连接至和/或支持图1至图6中(如本领域技术人员所理解的)在这里所讨论的任何元件。例如，计算机700可以是任何类型的计算设备和/或测试装置(包括电流计、电压源、连接器等等)。计算机700的输入/输出设备770(具有合适的软件和硬件)可以包括这里所讨论的纳米器件和结构和/或经由缆线、插头、导线、电极、膜片钳被耦合至这里所讨论的纳米器件和结构。此外，如这里所讨论的，输入/输出设备700的通信接口包括用于与电压源、电流计和电流追踪(例如，电流的幅度和持续时间)等等通信以及可操作性地连接至、读取和/或控制它们的硬件和软件。输入/输出设备770的用户接口可以包括用于诸如输入信息、做出选择、独立地控制不同电压源和/或显示、查看和记录用于各碱基、分子、生物分子等等的电流追踪等的与计算机700进行交互的例如追踪球、鼠标、指示设备、键盘、触摸屏等等。

[0088] 一般情况下，在硬件构架方面，计算机700可以包括经由本地接口(未示出)以通信的方式耦合的一个或多个处理器710、计算机可读储存存储器720以及一个或多个输入/输出(I/O)设备770。本地接口可以例如是但不限于如现有技术中已知的一个或多个总线或其它有线或无线的连接。本地接口可以具有诸如控制器、缓冲器(高速缓存)、驱动器、转发器和接收器等的附加元件以使得能够通信。此外，本地接口可以包括地址、控制和/或数据连接以使得前述组成部件之间能够适当地通信。

[0089] 处理器710是用于执行能够存储在存储器720中的软件的硬件设备。处理器710可以是几乎任何定制的或市售的处理器、中央处理单元(CPU)、数据信号处理器(DSP)或者在多个处理器之中的与计算机700相关联的辅助处理器，并且处理器710可以是基于半导体(呈微芯片的形式)或者微处理器。

[0090] 计算机可读存储器720可以包括易失性存储器元件(例如，诸如动态随机存取存储器(DRAM)、静态随机存取存储器(SRAM)、等等的随机存取存储器(RAM))和非易失性存储器元件(例如，ROM、可擦除可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、可编程只读存储器(PROM)、磁带、光盘只读存储器(CD-ROM)、磁盘、软盘、盒式磁带、磁带盒或类似物等等)。此外，存储器720可以包含电、磁、光和/或其它类型的储存介质。注意，存储器720可以具有分布的构架，其中各种组成部件位于彼此远离的位置处，但是可以由储存器710存取。

[0091] 计算机可读存储器720中的软件可以包括一个或多个分开的程序，其中每一个都包括用于执行逻辑功能的可执行指令的有序列表。存储器720中的软件包括示例性实施例中的合适的操作系统(O/S)750、编译器730和一个或多个应用760。如所图示的，应用760包括用于实施示例性实施例的特征、过程、方法、功能和操作的大量功能性组成部件。

[0092] 操作系统750可以控制其它程序的执行，并且提供了调度、输入-输出控制、文档和数据管理、存储器管理以及通信控制和相关的服务。

[0093] 应用760可以是源程序、可执行程序(目标代码)、脚本或者包括了待进行的指令集的任何其它实体。当是源程序时，则程序通常经由可或不可包括在存储器720内的编译器(诸如编译器740等)、汇编器、解释器等类似物被翻译，以便与O/S 750相连地正确地操作。此外，应用760可以被写入作为(a)具有数据和方法的类的指向目标的编程语言或者(b)具有例程、子例程和/或功能的过程编程语言。

[0094] I/O设备770可以包括输入设备(或外围设备)，诸如例如但不限于鼠标、键盘、扫描仪、麦克风、照相机等等。此外，I/O设备770也可以包括输出设备(或外围设备)，例如但不限于打印机、显示器等等。最后，I/O设备770可以进一步包括与输入和输出两者都通信的设备，例如但不限于NIC或者调制器/解调器(用于访问远程设备、其它文件、设备、系统或网络)、射频(RF)或其它收发器、电话接口、桥接器、路由器等等。I/O设备770还包括用于在诸如因特网或内联网等的各种网络上面通信的组成部件。I/O设备770可以连接至使用了蓝牙连接和缆线和/或与之通信(经由例如通用串行总线(USB)端口、串行端口、并行端口、火线、HDMI(高清晰度多媒体接口)等等)。

[0095] 在应用760被实施在硬件中的示例性实施例中，应用760可以用下面的均为现有技术中已知的技术中的任何一个或组合来实施：具有用于实施数据信号之上的逻辑功能的分立逻辑电路、具有适当的组合逻辑门电路的专用集成电路(ASIC)、可编程门阵列(PGA)、现场可编程门阵列(FPGA)等等。

[0096] 这里使用的专门用语是仅用于描述特定实施例的目的并且不意图限制发明。如这里所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”意图也包括复数形式，除非上下文另外明确指出。进一步应该理解的是，当在该说明书中使用时，术语“包括”和/或“包括了”指定了所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或其它组成部件的存在，但不排除一个以上其它特征、整数、步骤、操作、元件组成部件和/或其它们的集合的存在或附加。

[0097] 下面的权利要求中的所有部件或步骤加功能元素的相应的结构、材料、动作以及等同物都意图包括用于进行与如具体要求保护一样的其它要求保护的元素组合的功能的任何结构、材料或动作。本发明的描述是为了说明和描述的目的而呈现的，但并不意图将发明穷举为或限制成所公开的形式。对于本领域技术人员而言，在不脱离发明的范围和精神的情况下的很多修改和变型都将是显而易见的。选择并描述了实施例，以便最大程度地说明发明的原理和实际应用，并且以便使得其它本领域技术人员能够理解用于具有各种修改的各种实施例的发明同样适用于预期的特定用途。

[0098] 这里描绘的流程图仅仅是一个示例。可以存在着在不脱离发明的精神的情况下的对该图或者这里描述的步骤(或操作)的很多变型。例如，步骤可以以不同的顺序进行，或者步骤可以被添加、删除或修改。所有这些变型都被视作所要求保护的发明的一部分。

[0099] 虽然已经描述了发明的优选实施例，但应该理解的是，本领域技术人员无论是现在还是将来都可以做出落入随附的权利要求的范围内的各种改进和增强。这些权利要求应该被解释为维持用于首先描述的发明的合适的保护。