碳酸司维拉姆片剂及制备方法

摘要

本发明公开了一种碳酸司维拉姆片剂，包括碳酸司维拉姆和稳定剂，所述稳定剂为碳酸钠，其中稳定剂的重量至少为碳酸司维拉姆重量的0.01%。本发明还公开了一种制备上述碳酸司维拉姆片剂的方法，包括将赋形剂、碳酸司维拉姆、稳定剂与水混合均匀，混合均匀压片包衣后得到碳酸司维拉姆片剂。本发明的碳酸司维拉姆片剂采用碳酸钠或者β‑环糊精作为稳定剂，保证制备的得到的碳酸司维拉姆片剂的崩解时间更短，药物活性成分对病人的有效性更高。

权利要求

1.一种碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，包括碳酸司维拉姆和稳定剂，所述稳定剂为碳酸钠，所述的碳酸钠的重量为碳酸司维拉姆重量的0.1～0.8％。

2.根据权利要求1所述的碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，所述的碳酸钠的重量为碳酸司维拉姆重量的0.2～0.7％。

3.根据权利要求2所述的碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，所述的碳酸钠的重量为碳酸司维拉姆重量的0.25～0.7％。

4.根据权利要求3所述的碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，所述的碳酸钠的重量为碳酸司维拉姆重量的0.25～0.63％。

5.根据权利要求1～4任一权利要求所述的碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，所述的碳酸司维拉姆片剂还包括赋形剂。

6.根据权利要求5所述的碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，所述的赋形剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸锌中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，所述的赋形剂为微晶纤维素、硬脂酸锌。

8.根据权利要求5所述的碳酸司维拉姆片剂，其特征在于，还包括包衣组合物。

9.一种制备权利要求5所述碳酸司维拉姆片剂的方法，包括：将赋形剂、碳酸司维拉姆、稳定剂与水混合均匀，混合均匀压片包衣后得到碳酸司维拉姆片剂。

说明书

碳酸司维拉姆片剂及制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药研发技术领域，具体是涉及一种碳酸司维拉姆片剂及制备方法。

背景技术

[0002] 碳酸司维拉姆，别名2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，分子式：(C3H7N)m.(C3H5ClO)n.(CH2O3)x，结构式如下：

[0003]

[0004] 司维拉姆，用于治疗慢性肾病透析患者的高磷酸酯酶血症。该药原研者为Genzyme公司（今属Sanofi），1998年美国FDA批准其盐酸盐胶囊上市，2000年盐酸盐片剂（Renagel400mg&800mg）上市。2007年，其第二代产品碳酸盐片剂（Renvela800mg）被批准上市。

[0005] 目前碳酸司维拉姆已上市的制剂类型为片剂，规格为800mg。用于慢性肾衰病人在血液透析时的血清无机磷和钙含量的控制以及继发性甲状旁腺功能亢进。碳酸司维拉姆作为一种既不含钙、又不含有金属的磷酸盐结合剂。它不会为系统吸收，故能在提供安全、有效控制血清磷作用的同时避免了钙和金属蓄积的担忧。司维拉姆尚有显著的低密度脂蛋白胆固醇水平降低的额外益处。透析人群常见血清磷水平升高，会使心血管发病率和死亡率升高。因此控制血清磷浓度是必要的。碳酸司维拉姆不仅保留了盐酸司维拉姆的所有优点。且它还能同时提供碳酸盐缓冲剂的额外益处。临床比较证实：碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆两药控制正行透析之慢性肾病人群血清磷浓度的疗效相当，但碳酸司维拉姆治疗个体更可能维持适宜的碳酸氢盐水平，故胃肠道副反应发生率更低。

[0006] 崩解时间、与磷酸盐的结合度是制剂质量标准的重要参数。司维拉姆为交联聚合物，片剂在储存过程中易造成崩解时间的延长，导致药物活性成分对病人的有效性减少。为解决该技术问题，申请号为CN200580036180.8公开了一种脂肪胺聚合物的碳酸盐和一种单价阴离子，能够预防或改善酸毒症，尤其是患有肾病的病人体内的酸毒症。其中具体公开了包括碳酸司维拉姆和氯化钠的片剂。该片剂在37℃，pH值至少为1的条件下的崩解时间不超过30分钟，在60℃的条件下能够维持至少10周。片剂的稳定性较好。

[0007] 但是上述专利文献中，司维拉姆碳酸盐片剂的崩解时间在第10周时已接近30分钟，崩解时间相对较长。

发明内容

[0008] 本发明提供了一种新型的碳酸司维拉姆片剂，该片剂崩解时间更稳定，药物活性成分对病人的有效性更高。

[0009] 一种碳酸司维拉姆片剂，包括碳酸司维拉姆和稳定剂，所述稳定剂为碳酸钠或者β-环糊精，其中稳定剂的重量至少为碳酸司维拉姆重量的0.01%。

[0010] 作为优选，所述的稳定剂为碳酸钠。实验证明稳定剂为碳酸钠时，十周后碳酸司维拉姆片剂的崩解时间小于20分钟，而氯化钠作为稳定剂时，十周后碳酸司维拉姆片剂崩解时间在26分钟以上。

[0011] 所述的稳定剂为碳酸钠时，作为进一步优选，所述的碳酸钠的重量为碳酸司维拉姆重量的0.1～0.8%。采用该稳定剂加入量时，十周后碳酸司维拉姆片剂的崩解时间更稳定。作为再进一步优选，所述的碳酸钠的重量为碳酸司维拉姆重量的0.2～0.7%，进一步优选为0.25～0.7%。更进一步优选，所述的碳酸钠的重量为碳酸司维拉姆重量的0.25～0.63%。

[0012] 作为优选，所述的稳定剂为β-环糊精。实验证明稳定剂为β-环糊精时，十周后碳酸司维拉姆片剂的崩解时间同样小于25分钟，而氯化钠作为稳定剂时，十周后碳酸司维拉姆片剂崩解时间在26分钟以上。

[0013] 所述的稳定剂为β-环糊精时，作为进一步优选，所述的β-环糊精的重量为碳酸司维拉姆重量的0.3～0.5%；作为进一步优选，所述的β-环糊精的重量为碳酸司维拉姆重量的0.3%；采用该稳定剂的加入量时，十周后碳酸司维拉姆片剂的崩解时间更短。

[0014] 作为优选，所述的碳酸司维拉姆片剂还包括赋形剂，便于后续的压片操作，所述的赋形剂可选择常规的赋形剂，包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸锌等中的至少一种，作为进一步优选，所述赋形剂为微晶纤维素、硬脂酸锌。

[0015] 作为优选，所述的碳酸司维拉姆片剂还包括包衣组合物。

[0016] 本发明还公开了一种制备上述碳酸司维拉姆片剂的方法，包括将赋形剂、碳酸司维拉姆、稳定剂与水混合均匀，混合均匀压片包衣后得到碳酸司维拉姆片剂。

[0017] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

[0018] 本发明的碳酸司维拉姆片剂采用碳酸钠或者β-环糊精作为稳定剂，保证制备的得到的碳酸司维拉姆片剂的崩解时间更稳定，药物活性成分对病人的有效性更高。

具体实施方式

[0019] 实施例1

[0020] 以碳酸司维拉姆处方量为800mg计算，将16.25%处方量的MCC（微晶纤维素）、7%处方量的水、以及0.625%处方量的碳酸钠混合均匀，充分平衡至少8h，与800mg碳酸司维拉姆（含水量3%左右）混合均匀后，加1%处方量的硬脂酸锌混匀后压片，制得碳酸司维拉姆片剂。

[0021] 实施例2

[0022] 以碳酸司维拉姆处方量为800mg计算，将16.25%处方量的MCC（微晶纤维素）、7%处方量的水、以及0.3%处方量的β-CD（β-环糊精）混合均匀，充分平衡至少8h，与800mg碳酸司维拉姆（含水量3%左右）混合均匀后，加1%处方量的硬脂酸锌混匀后压片，制得碳酸司维拉姆片剂。

[0023] 实施例3

[0024] 与实施例1不同之处在于，碳酸钠的用量为碳酸司维拉姆处方量的0.312%，其余步骤同实施例1，制得碳酸司维拉姆片剂。

[0025] 实施例4

[0026] 与实施例1不同之处在于，碳酸钠的用量为碳酸司维拉姆处方量的0.5%，其余步骤同实施例1，制得碳酸司维拉姆片剂。

[0027] 实施例5

[0028] 与实施例2不同之处在于，β-CD的用量为碳酸司维拉姆处方量的0.5%，其余步骤同实施例1，制得碳酸司维拉姆片剂。

[0029] 实施例6

[0030] 与实施例1不同之处在于，碳酸钠的用量为碳酸司维拉姆处方量的0.25%，其余步骤同实施例1，制得碳酸司维拉姆片剂。

[0031] 实施例7

[0032] 与实施例1不同之处在于，碳酸钠的用量为碳酸司维拉姆处方量的0.125%，其余步骤同实施例1，制得碳酸司维拉姆片剂。

[0033] 性能测试

[0034] 样品制备：为节约原料片重缩小到200mg。

[0035] 控制组样品：按照实施例1的方法，但是不加入碳酸钠，进行压片得到控制组样品，作为空白样品对照。

[0036] 实验组样品：将VC、PEG400、蔗糖、甘露醇、甘氨酸、HP-β-CD、β-CD、Na2SO3、Na2SO4、Na2CO3按照实施例1的方法，进行压片得到实验样品；其中HP-β-CD加入的量分别为碳酸司维拉姆处方量的5%、10%和20%、β-CD加入的量为碳酸司维拉姆处方量的0.3%和30%；其余样品加入的摩尔量与实施例1相同。CMC-Na（羧甲基纤维素钠）组是将碳酸司维拉姆API与水饱和平衡后的MCC混合后再与CMC-Na等辅料分别混合在加入硬脂酸锌。

[0037] 对比组样品：按照实施例1的方法，但是稳定剂为氯化钠，氯化钠加入的量为碳酸司维拉姆处方量的0.25%，进行压片得到控制组样品，作为对比组样品。

[0038] 崩解实验条件及检测方法参见申请号为CN200580036180.8的专利文献，由实验表明VC、PEG400、蔗糖、甘露醇、甘氨酸初始崩解时间超过30分钟，将上述试验样品去除。其余样品分别于1周、2周、4周、6周、10周继续检测崩解时限，检测结果见表1：

[0039] 表1

[0040]

[0041] *：22'14″为NaCl检测第5周的样品。NA表示没有进行检测。

[0042] 表1中，Na2CO3I组由实施例1方法制备得到；Na2CO3II组由实施例3制备得到；Na2CO3III组由实施例4制备得到；Na2CO3IV组由实施例6制备得到；Na2CO3V组由实施例7制备得到。

[0043] 由表1所示的实验结果可知：β-CD和碳酸钠作为稳定剂时，碳酸司维拉姆片剂的崩解时间均满足要求，放置十周后崩解时间小于30分钟。其中Na2CO3为最佳稳定剂，崩解时间远远低于氯化钠组的崩解时间，崩解时间均在20分钟以下。