一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法

摘要

本发明公开了一种2,4?二氯?3?氰基?5?氟苯甲酸的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：（1）、2,6?二氯?3?氟苯甲酰胺与溴代试剂反应，得到2,6?二氯?3?氟?5?溴苯甲酰胺；（2）、所得的2,6?二氯?3?氟?5?溴苯甲酰胺在脱水剂作用下发生脱水反应，得到2,6?二氯?3?氟?5?溴苯甲腈；（3）、所得的2,6?二氯?3?氟?5?溴苯甲腈在烷基卤化镁试剂作用下，得到芳基卤化镁中间体，再与二氧化碳反应，得到2,4?二氯?3?氰基?5?氟苯甲酸。该合成路线，具有原料价廉易得，反应收率高，合成条件温和，工艺安全性好、污染少等优点，适合工业化生产。

权利要求

1.一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）、2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺与溴代试剂反应，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺；

在步骤（1）中，反应在溶剂中进行，溶剂为质量浓度90～98%的硫酸，用量为2,6-二氯-

3-氟苯甲酰胺质量的1～10倍；

在步骤（1）中，反应温度为0～50℃；

（2）、步骤（1）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺在脱水剂作用下发生脱水反应，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈；

在步骤（2）中，所述的脱水剂选自以下一种或几种：氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、双（三氯甲基）碳酸酯，脱水剂与2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺的物质的量之比为：1.0:3～3.0:

1；

（3）、步骤（2）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈在烷基卤化镁试剂作用下，得到芳基卤化镁中间体，再与二氧化碳反应，得到2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。

2.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述的溴代试剂选自以下一种或几种： N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因，溴代试剂与2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺的物质的量之比为：0.5:1～2.0:1。

3.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：在步骤（2）中，反应在溶剂中进行，溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯，乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、甲苯、氯苯、氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯，溶剂用量为2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺质量的0.5～10倍。

4.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：在步骤（2）中，反应温度为：20～150℃。

5.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述的烷基卤化镁选自以下一种或几种：甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、正丙基氯化镁、正丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基氯化镁、正丁基溴化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁、仲丁基氯化镁、仲丁基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁，烷基卤化镁与2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈的物质的量之比为：1.0:1～2.0:1。

6.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：在步骤（3）中，反应在溶剂中进行，溶剂选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙苯，溶剂用量为2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈质量的1～15倍。

7.根据权利要求1所述的一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于：在步骤（3）中，在2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈与烷基卤化镁反应制备芳基卤化镁中间体的阶段，反应温度为：-80～-30oC，在芳基卤化镁中间体与二氧化碳反应制备2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸阶段，反应温度为：-80～40℃。

说明书

一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法

[0001] 技术领域：

[0002] 本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法。

[0003] 背景技术：

[0004] 2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制备新型含氟喹诺酮类药物非那沙星的关键中间体。2014年12月17日，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，非那沙星正式上市，商品名Xtoro，用于治疗急性外耳道炎。

[0005] 目前，已公开的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有以下三种：

[0006] （1）专利US6229040公开了以5-氟-1,3-二甲苯为原料，在路易斯酸催化下与氯气反应得2,4-二氯-5-氟-1,3-二甲苯，与氯气进一步反应得到2,4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯，再经水解得2,4-二氯-5-氟-3-甲酰基苯甲酸，最后与羟胺反应，再经脱水得到2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法合成步骤长，反应总收率低（不到30%），操作工艺复杂，因此实用性不强。

[0007] （2）专利US4908366公开了以2,4-二氯-5-氟苯甲酸为原料，首先经硝化得到2,4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，随后将硝基还原，得到2,4-二氯-3-氨基-5-氟苯甲酸，再经重氮化/桑德迈尔反应得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法在硝化反应一步产生大量酸性废水，并且桑德迈尔反应收率不高且需用到剧毒的氰化亚铜和氰化钠，在工业化生产中存在严重的安全隐患。

[0008] （3）专利CN102603571公开了以2,6-二氯-3-氟苯甲腈为原料，首先经溴代反应，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈，再经格氏交换/羧基化反应得到2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法虽然合成步骤较短，但是原料2,6-二氯-3-氟苯甲腈价格昂贵不易得，从而限制了该方法的广泛应用。

[0009] 在专利CN102531961公开的一种2,6-二氯-3-氟苯甲腈的制备方法中，提出以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，经氯代、氨解、脱水三步反应制得2,6-二氯-3-氟苯甲腈。

[0010] CN102531961虽然解决了2,6-二氯-3-氟苯甲腈的制备问题，似乎使CN102603571的技术方案在大规模工业化实现变成了可能，但申请人按照上述方案实施后，发现并未获得预想的效果，分析其原因发现：2,6-二氯-3-氟苯甲腈在进行溴代反应过程中，分子中的氰基极易发生水解副反应，使得溴代产物中含有较多的水解副产物2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺，若不加以纯化，将对后续的格氏交换/羧基化反应造成非常不利的影响，若予以纯化，则会增加操作工序，降低反应收率。

[0011] 发明内容：

[0012] 为了克服2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸现有合成技术的不足，本发明的目的在于提供一种原料价廉易得，副反应少，反应收率高的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法。

[0013] 本发明采用的技术方案如下：

[0014] 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

[0015] （1）、2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺（I）与溴代试剂反应，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺（II）；

[0016] （2）、步骤（1）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺（II）在脱水剂作用下发生脱水反应，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈（III）；

[0017] （3）、步骤（2）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈（III）在烷基卤化镁试剂作用下，得到芳基卤化镁中间体，再与二氧化碳反应，得到2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸（IV）。

[0018] 本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：

[0019]

[0020] 本发明的反应设计原理如下：

[0021] 本发明以2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺为原料，先进行溴代反应，再进行脱水反应，获得的关键中间体2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈经格氏交换/羧基化，即得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸，在溴代反应和脱水反应中，副反应和副产物均较少，且原料价廉易得，反应收率高，从根本上革除了现有合成工艺中存在的不足，有利于2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的工业化生产。

[0022] 本发明的进一步设置如下：

[0023] 步骤（1）中：

[0024] 所述的溴代试剂选自以下一种或几种： N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因。由于不同溴代试剂的分子结构不同，导致不同的溴代试剂在与化合物（I）反应时，理论上所需的物质的量亦不同，如N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺，分子结构中仅有一个活性溴原子，其与化合物（I）反应的理论用量为化合物（I）的物质的量的1.0当量，而二溴海因中有两个活性溴原子，因此其与化合物（I）反应的理论用量只需0.5当量。溴代试剂用量的增加，虽然可以加快溴代反应速度，缩短反应时间，但是二溴代副反应发生的机率也会随之增加，在综合成本、效率、收率及产物纯度等多方面的因素，优选的溴代试剂与化合物（I）的物质的量之比为：0.5:1～2.0:1。

[0025] 反应溶剂对溴代反应能否顺利进行具有至关重要的影响。合适的反应溶剂可以提高溴代反应的选择性，抑制二溴代副反应的发生，降低溴代试剂的用量，提高产物纯度。常用的溴代反应溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等氯代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺，硫酸等。本发明优选为质量浓度90～98%的硫酸，溶剂用量为化合物（I）质量的1～10倍。

[0026] 反应温度对溴代反应也有着显著的影响，过低的反应温度，虽然可以抑制二溴代副反应，但是反应速度较慢，反应时间过长，不利于提高生产效率，过高的反应温度，虽然可以缩短反应时间，但不利于抑制二溴代副反应，导致产物纯度的下降，此外，过高的反应温度还会导致反应过程中有较多的游离溴生成，不仅增加溴代试剂的消耗，而且对生产环境维护及环境保护等都会造成不利影响，经实验证实，优选的反应温度为0～50oC。

[0027] 为了降低二溴代副产物的比率，提高反应收率和产物纯度，在反应过程中需对反应进程进行积极的监控，在化合物（I）基本消失后，及时对反应体系进行淬灭处理，可获得更高纯度的化合物（II），若在化合物（I）消失后继续延长反应时间，将会导致二溴代副产物的快速增加。

[0028] 步骤（2）中：

[0029] 所述的脱水剂选自以下一种或几种：氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、双（三氯甲基）碳酸酯。鉴于不同脱水剂的分子结构不同，及脱水机理上的差异，理论上，当以氯化亚砜、草酰氯为脱水剂时，脱水剂与化合物（II）的物质的量之比为1:1，当以三氯氧磷、双（三氯甲基）碳酸酯为脱水剂时，脱水剂与化合物（II）的物质的量之比为1:3。当然，在实际使用时，为了确保原料能够更彻底的反应，并获得期望的反应速度，脱水剂实际用量往往会大于理论用量。在本发明中，优选的脱水剂与化合物（II）的物质的量的之比为：1.0:3～3.0:1。

[0030] 脱水反应宜在适当的溶剂中进行，溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等氯代烃类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯，乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等酯类溶剂，甲苯、氯苯等芳烃类溶剂。在使用常温下呈液态的脱水剂时，如氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯，亦可采用过量的脱水剂作为溶剂使用，在反应结束后通过蒸馏对脱水剂进行回收，这种方式可以避免有机溶剂的使用，有利于过量脱水剂的回收利用。溶剂用量主要由溶剂的溶解性及体系的搅拌状况决定，溶剂用量过少，不利于原料的溶解与分散，溶剂用量过多，则会增加生产成本，降低生产效率，对环境保护亦有不利影响，因此，优选的溶剂用量为化合物（II）的质量的0.5～10倍。

[0031] 反应温度的选择与所用溶剂相关。为了加快反应速度，可以适当提高反应温度，直至达到所用溶剂的沸点，即体系在回流状态下进行反应。反应温度的提高，虽然可以加快反应速度，但是过高的反应温度亦会增加副反应，不利于产品纯度的提高，过低的反应温度，则会导致反应速度过慢，降低生产效率，因此，优选的反应温度为：20～150oC。

[0032] 步骤（3）中：

[0033] 所述的烷基卤化镁试剂，又称为烷基格氏试剂，是指由活性的烷基卤化镁与惰性的醚类溶剂组成的溶液。对于烷基卤化镁，其烷基部分为C1～C4的烷烃，卤素可以为氯或者溴。烷基卤化镁选自以下一种或几种：甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、正丙基氯化镁、正丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基氯化镁、正丁基溴化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁、仲丁基氯化镁、仲丁基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁。所用的醚类溶剂，选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。烷基卤化镁试剂可以自制，也可以使用市售的标准规格的制成品，自制方法可参阅相关的公开文献。对于自制烷基卤化镁试剂，可以根据实际需用，制成符合浓度要求的溶液，对于市售的标准规格的制成品，则可以通过采用稀释的方式，配成所需的浓度。不同浓度规格的烷基卤化镁试剂，对反应有一定的影响，主要表现在：过低浓度的烷基卤化镁试剂，会使反应浓度偏低，导致生产效率下降，生产成本上升，过高浓度的烷基卤化镁试剂，则可能会出现烷基卤化镁结晶析出的现象，从而影响体系的搅拌状况或者烷基卤化镁试剂的投料顺畅性，因此，优选的烷基卤化镁试剂中含有的活性烷基卤化镁的浓度为：0.5～3.0摩尔每升。烷基卤化镁与化合物（III）进行格氏交换反应，其理论用量为化合物（III）的物质的量的1.0当量，但考虑到原料中可能含有的少量水分及其它消耗烷基卤化镁的杂质，烷基卤化镁试剂的实际用量应适当增加，但是过多的烷基卤化镁试剂仅会增加生产成本，并不能使反应进行得更加有利，因此，在实际使用时，烷基卤化镁试剂中所含的活性烷基卤化烷与化合物（III）的物质的之比优选为：1.0:1～2.0:1。

[0034] 反应需在合适的溶剂中进行，以减少副反应的发生。所述的溶剂，选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等醚类溶剂，甲苯、乙苯等芳烃类溶剂。溶剂的选择，可以与烷基卤化镁试剂所用的醚类溶剂相同，也可以不同，但是选择相同的溶剂，有利于溶剂的回收利用，在工业生产上更有优势。溶剂的加入，主要目的是溶解和分散化合物（III），使物料处于一种较佳的分散状态，以利于反应的进行，过少或过多的溶剂用量，都会对反应造成不利影响，优选的溶剂用量为化合物（III）质量的1～15倍。

[0035] 所述的二氧化碳，可以是气体状的二氧化碳，也可以是固体状的干冰。对于气体二氧化碳，可以采用常温气体直接通入体系的方式，亦可以采用通过换热器对二氧化碳气体进行预冷却后，再通入体系的方式。固体干冰可以采用一次性或分批加入体系的方式，亦可以采用将所制得的含芳基卤化镁中间体的体系加入到固体干冰中的方式。二氧化碳的用量以确保芳基卤化镁中间体能充分反应为准，一般的情况下均使用过量的二氧化碳。

[0036] 反应温度对反应能否顺利进行具有重要的影响。根据反应阶段的不同，反应温度亦有所不同。在化合物（III）与烷基卤化镁进行格氏交换反应制备芳基卤化镁中间体的阶段，反应体系宜保持相对较低的温度，以减少副反应的发生，在此阶段，优选的反应温度为-80～-30oC。在芳基卤化镁中间体与二氧化碳反应制备化合物（IV）的阶段，反应温度较前一阶段可适当提高，在此阶段，优选的反应温度度-80～40oC。在同一反应阶段，亦可根据需要，在相应的温度范围内进行必要的变动，以抑制副反应的发生，减少原料残留，提高反应收率与产物纯度。

[0037] 本发明与现有技术相比，其有益的效果体现在：

[0038] （1）原料的选择：以2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺为原料，经溴代、脱水、格氏交换/羧基化三步反应，制备2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸，与现有以2,6-二氯-3-氟苯甲腈为原料的合成路线相比，原料更价廉易得，且避免了剧毒的氰化物的使用，工艺安全性高、生产环境健康。

[0039] （2）工艺路线的选择：工艺路线采取溴代——脱水——格氏交换/羧基化三步反应，从根本上革除了现有合成工艺中使用的氯化、硝化、重氮化/桑德迈尔反应等高危险性、高污染的反应，具有反应步骤短、反应条件温和、工艺安全性高、对环境友好等优点，符合目前全球化学化工企业对EHS不断重视的发展趋势；

[0040] 另一方面，溴代反应和脱水反应中，副反应少，有效降低关键中间体2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈中2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺的含量，合成的关键中间体2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈在进行格氏交换/羧基化反应制备2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸前，无需多余的纯化操作工序；

[0041] （3）工艺参数的改进：通过对反应中的原料配比、溶剂选择及其它反应参数的优化，一方面抑制了副反应的产生，另一方面有效的提高了反应的收率，三步反应的总收率85%以上，高于目前已公开的合成路线的总收率，且由于副反应的大大减少，产品纯度可达
99%以上，符合作为原料药中间体的质量要求。

[0042] 以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

[0043] 具体实施方式：

[0044] 实施例一：

[0045] 100毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺31.2克，二溴海因23.6克，质量浓度98%的硫酸50克，于0～5 oC搅拌反应40小时。将反应体系淬灭至150克冰水中，过滤，滤饼经水洗、干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺42.2克，收率98%。

[0046] 实施例二：

[0047] 500毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺35克，N-溴代乙酰胺46.3克，质量浓度95%的硫酸200克，于30～35 oC搅拌反应25小时。将反应体系淬灭至300克冰水中，过滤，滤饼经水洗、干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺47.7克，收率99%。

[0048] 实施例三：

[0049] 500毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺21克，N-溴代丁二酰亚胺26.7克，质量浓度90%的硫酸210克，于45～50 oC搅拌反应30小时。将反应体系淬灭至500克冰水中，过滤，滤饼经水洗、干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺28.4克，收率98%。

[0050] 实施例四：

[0051] 500毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺28.7克，氯苯287，室温搅拌，慢慢滴加三氯氧磷15.3克，滴加完毕后，体系升温至回流，反应10小时。体系减压蒸馏回收氯苯，残留物加入水100克，搅拌，待体系分散后，过滤，滤饼经水洗、干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈26.6克，收率99%。

[0052] 实施例五：

[0053] 250毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺30克，乙酸乙酯120克，体系升温至回流，慢慢滴加11.5克双（三氯甲基）碳酸酯的60克乙酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后，体系于回流状态下继续反应12小时。体系蒸馏回收乙酸乙酯，残留物加入水100克，搅拌，待体系分散后，过滤，滤饼经水洗、干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈27.6克，收率98%。

[0054] 实施例六：

[0055] 500毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺43克，氯化亚砜215克，体系升温至回流，反应15小时。体系蒸馏回收氯化亚砜，残留物加入水200克，搅拌，待体系分散后，过滤，滤饼经水洗干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈39.1克，收率97%。

[0056] 实施例七：

[0057] 250毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺57.4克，1,2-二氯乙烷30克，氯化亚砜71.4克，体系升温至回流，反应20小时。体系蒸馏回收溶剂，残留物加入水200克，搅拌，待体系分散后，过滤，滤饼经水洗、干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈52.2克，收率97%。

[0058] 实施例八：

[0059] 250毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺40克，二氯甲烷80克，室温搅拌，滴加草酰氯35.4克，滴加完毕后，体系升温至回流，反应20小时。体系蒸馏回收二氯甲烷，残留物加入水150克，搅拌，待体系分散后，过滤，滤饼经水洗、干燥，得2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈36.7克，收率98%。

[0060] 实施例九：

[0061] 500毫升干燥的反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈25克，四氢呋喃150克，搅拌冷却至-70～-80oC，慢慢滴加2摩尔每升的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液51毫升，滴加完毕后，于-70～-80oC继续反应1小时。向体系中慢慢通入二氧化碳气体，并自然回温至室温，停止通二氧化碳，加入水150克，搅拌片刻，静置，分除有机相，水相用盐酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，经干燥、浓缩，得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸20.2克，收率93%，纯度99.4%。

[0062] 实施例十：

[0063] 500毫升干燥的反应瓶中加入1摩尔每升的叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液223毫o升，搅拌冷却至-50～-60C，慢慢滴加30克2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈与120克乙醚的混合溶液，滴加完毕后，于-50～-60oC继续反应1小时。向体系中慢慢通入二氧化碳气体，并自然回温至室温，停止通二氧化碳，加入水200克，搅拌片刻，静置，分除有机相，水相用盐酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，经干燥、浓缩，得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸23.7克，收率91%，纯度99.2%。

[0064] 实施例十一：

[0065] 500毫升干燥的反应瓶中加入新鲜的镁粉2.3克，甲基叔丁基醚140克，碘一小粒，体系升温至40～50 oC，慢慢通入氯甲烷气体，至镁粉消失。体系冷却至-30～-40oC，慢慢滴加15克2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈与45克甲基叔丁基醚的混合溶液，滴加完毕后，于-30～-40oC继续反应1小时。体系控温-30～-40oC，通入经-20 oC冷媒预冷却的二氧化碳气体，每隔1小时取样分析，至中间体消失，停止通二氧化碳，体系回温至室温，加入水100克，搅拌片刻，静置，分除有机相，水相用盐酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，经干燥、浓缩，得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸12.0克，收率92%，纯度99.1%。

[0066] 实施例十二：

[0067] 500毫升干燥的反应瓶中加入新鲜的镁屑4.8克，2-甲基四氢呋喃120克，碘一小粒，体系升温至40～50 oC，慢慢滴加氯代异丙烷15.7克，滴加完毕后，于40～50oC继续反应5小时。体系冷却至-60～-70 oC，慢慢滴加35.8克2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈与35.8克2-甲基四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，于-60～-70oC继续反应1小时。向体系中分批加入干冰50克，加毕后，体系自然回温至室温，加入水200克，用盐酸调pH至1，搅拌片刻，分出有机相，水相用2-甲基四氢呋喃萃取两次，合并有机相，用10%的氢氧化钠溶液反萃取二次，合并所得水相，用浓盐酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，经干燥、浓缩，得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸28.1克，收率90%，纯度99.4%。

[0068] 实施例十三：

[0069] 500毫升干燥的反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈26.9克，乙醚215克，搅拌冷却至-40～-50oC，慢慢滴加3.0摩尔每升的乙基溴化镁的四氢呋喃溶液40毫升，滴加完o毕后，于-40～-50C继续反应1小时。向体系中慢慢通入二氧化碳气体，并自然回温至室温，停止通二氧化碳，向体系中加入水200克，搅拌片刻，静置，分除有机相，水相用盐酸调pH至
1，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，经干燥、浓缩，得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸
21.5克，收率92%，纯度99.3%。

[0070] 对比实施例：

[0071] （1）、采用脱水、溴代、格氏交换/羧基化合成路线：

[0072] 500毫升反应瓶中加入2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺41.6克（0.2 mol），乙酸正丁酯200