本发明涉及合成阿普斯特手性胺中间体(S)?2?[1?(3?乙氧基?4?甲氧基苯基)]?1?甲磺酰基?2?乙胺(VI)的新工艺。其特征在于以1?(3?乙氧基?4?甲氧基苯基)乙酮(I)为原料，经甲磺酰基乙酮(III)、烯胺(IV)、还原、脱保护基后得到高手性纯度的手性胺中间体(VI)。该方法有效简化了工艺，提高了工艺水平和可操作性，而且反应条件温和，安全性好，产品的收率和纯度都较高，有利于规模化工业生产。
1.一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮(I)以溶剂B溶解，-100～10℃下搅拌缓慢滴加碱A，滴完之后继续搅拌1～8h，于-30～0℃滴加甲基磺酰氯，滴完之后20～30℃下搅拌10～
30h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(III)；
(2)氮气氛下及干燥的反应器中加入步骤(1)得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(III)，以溶剂D溶解，加入(S)-(-)-1-苯乙胺和催化剂C，0～60℃下搅拌20～30h，加入还原剂E，20～30℃下反应1～10h，加入稀盐酸淬灭反应，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙胺(V)；
(3)将(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙胺(V)以溶剂F溶解后，加入钯碳，10～30℃搅拌氢化15～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品重结晶得到(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(VI)；
其中，碱A是正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、氢化钠、氢化锂中的任意一种；
溶剂B是苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种的混合；
催化剂C是对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸中的任意一种；
溶剂D是甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合；
还原剂E是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂中的任意一种；
溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合；
步骤(1)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮(I)与碱A、甲基磺酰氯的投料摩尔比为
2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺，其特征在于，步骤(2)所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(III)与(S)-(-)-1-苯乙胺、催化剂C、还原剂E的投料摩尔比为1:2:0.01:1～1:5:0.1:2。
3.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺，其特征在于，步骤(3)所述的钯碳与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙胺(V)的投料质量比为1：100～1:5。
一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，主要是提供一种阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成工艺。
背景技术
[0002] 阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)，PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑块型银屑病。[张建忠.2014年3月FDA批准新药概况[J].上海医药,2014,35(9):61-62]，[宋顺德,汤慧芳.环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展[J].浙江大学学报(医学版),2014,3:353-358]。
[0003] Celgene公司首先在一系列专利和文献中公开了制备阿普斯特方法(Muller et al.Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFαlevels.US 6020358,2000；Muller et al.(+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetyl-aminoisondoline-1,3-dione:and methods of synthesis and compositions thereof.US 7427638,2008；Hon-Wah Man et al.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(6):1522-1524.)，合成路线主要如下：
[0004]
[0005] 该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普斯特。由此可以看出手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。
由手性胺中间体可以直接制备阿普斯特，工艺简便快速，适合工业化生成，因此该中间体具有广泛的应用前景。但是在此类工艺中，手性胺中间体需要使用N-酰基-L-亮氨酸来进行手性拆分，将导致手性胺中间体收率偏低，阿普斯特的合成成本价格偏高。
[0006] Celgene公司随后对手性胺中间体的合成方法进行改进。US20130217918公开了以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛等原料经手性诱导直接制备手性胺中间体的多种合成路线。其中经(S)-α-苯乙胺手性诱导的主要有以下三种合成路线。
[0007]
[0008] 第一种是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料，经手性诱导生成烯胺化合物，再经还原和脱N-苄基保护制得手性中间体。第二和第三种则以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，同样通过使用手性试剂加成诱导出手性，并且经加成、脱保护等步骤制得手性胺中间体。以上的手性合成方法与拆分相比，具有成本降低、产率提高和经济环保等优点，但是也有一定的局限性，如难以实现工业化或使用的试剂价格比较高昂等。
发明内容
[0009] 本发明的目的是提供一种成本低廉、产品质量良好的新的(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成方法。
[0010] 本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
[0011]
[0012] 一种阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(VI)的合成工艺，包括以下步骤：
[0013] (1)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮(I)以溶剂B溶解，-100～10℃下搅拌缓慢滴加碱A，滴完之后继续搅拌1～8h，于-30～0℃滴加甲基磺酰氯，滴完之后20～30℃下搅拌10～30h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(III)。
[0014] (2)氮气氛及干燥的反应器中加入步骤(1)得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(III)，以溶剂D溶解，加入(S)-(-)-1-苯乙胺和催化剂C，0～60℃下搅拌
20～30h，加入还原剂E，20～30℃下反应1～10h，加入稀盐酸淬灭反应，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到(S)-1-(3-乙氧基-
4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙胺(V)。
[0015] (3)(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙胺(V)以溶剂F溶解后，加入钯碳，10～30℃搅拌氢化15～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品重结晶得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(VI)。
[0016] 所述的步骤(1)中的碱A是正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、氢化钠、氢化锂中的任意一种，优选为正丁基锂。
[0017] 所述的步骤(1)中的溶剂B是苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或其混合，优选为四氢呋喃。
[0018] 所述的步骤(1)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮(I)与碱A、甲基磺酰氯的投料摩尔比为1:0.5:1～1:1.5:2，优选1:0.90:1.2～1:0.95:1.5。
[0019] 所述的步骤(1)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮(I)与溶剂投料比为1:10～100，优选1:30。
[0020] 所述的步骤(1)中的滴加碱A的温度-100～10℃，优选-80～-60℃。
[0021] 所述的步骤(1)中的滴加甲基磺酰氯的温度-30～0℃，优选-10～0℃。
[0022] 所述的步骤(2)中的催化剂C是对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸中的任意一种，优选对甲苯磺酸。
[0023] 所述的步骤(2)中的溶剂D是甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合，优选甲醇。
[0024] 所述的步骤(2)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(III)与(S)-(-)-1-苯乙胺、催化剂C、还原剂E的投料摩尔比为1:2:0.01:1～1:5:0.1:2，优选1:3.0:0.02:1.4～1:3.5:0.05:1.5。
[0025] 所述的步骤(2)中的加成反应温度0～60℃，优选25～30℃。
[0026] 所述的步骤(2)中的还原剂E是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂中的任意一种，优选三乙酰氧基硼氢化钠。
[0027] 所述的步骤(3)中的溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合，优选甲醇。
[0028] 所述的步骤(3)中的钯碳与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙胺(V)的投料质量比为1：100～1:5，优选1:20。
[0029] 所述的步骤(3)中的氢化还原温度为10～30℃，优选20～25℃。
[0030] 本发明提供的方法具有的显著优点：
[0031] 本发明以苯乙酮类化合物为起始原料，经取代反应得到甲磺酰基苯乙酮类化合物(III)，再以(S)-(-)-1-苯乙胺作为手性助剂来诱导催化氢化而合成得到手性胺。与目前报道的、或产业化的合成工艺相比，该方法有效简化了工艺，提高了工艺水平和可操作性，而且反应条件温和，安全性好，产品的收率和纯度都较高，有利于规模化工业生产。
具体实施方式
[0032] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。但本发明的保护范围不能认为仅局限于下述具体实施方式。在不脱离本发明基本构思的前提下，所属领域的技术人员据此作出的简单推演或同等替换方案，均属于本发明的保护范围。
[0033] 实施例1
[0034] 在250ml的干燥的史莱克瓶中，3.88g(20mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮以60ml无水四氢呋喃溶解，通氩气鼓泡15min后，-80～-70℃下搅拌缓慢滴加1.15g(18mmol)正丁基锂，滴完之后继续搅拌2h，升温至-10～0℃滴加2.75g(12mmol)甲基磺酰氯，滴完之后升温至25℃搅拌25h。加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得白色固体5.31g，收率97.5％。
[0035] 将2.72g(10mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(III)以30ml无水甲醇溶解后转移至250ml的干燥的史莱克瓶中，通氮气鼓泡15min后，加入4.24g(35mmol)(S)-(-)-1-苯乙胺溶解于10ml甲醇的溶液和43mg(0.25mmol)对甲苯磺酸，25～30℃搅拌24h，加入3.17g(15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，25℃下反应8h。加入150mL稀盐酸溶液后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得类白色固体3.64g，收率96.4％，ee值99.6％。
[0036] 在100mL的氢化管中，将步骤2得到的3.6g类白色固体以30mL甲醇溶解后，加入360mg的10％Pd/C，充入3bar的氢气，25℃搅拌24h。过滤，旋除溶剂，粗品用甲醇重结晶得
2.37g白色固体，收率90.9％，ee值为99.1％。
