一种医药中间体噁唑烷类化合物的合成方法

摘要

本发明提供了一种下式(I)所示噁唑烷类化合物的合成方法，所述方法包括：在二元复合催化剂、碱和活化剂存在下，于二氧化碳气氛中，下式(II)化合物和式(III)化合物在溶剂中发生反应，从而得到上式(I)噁唑烷类化合物，其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。所述方法通过构筑新型的催化剂、碱、活化剂以及溶剂反应体系，从而极大的提高了产品收率，在有机化学合成和药物中间体合成领域具有十分广泛的工业应用前景。

权利要求

1.一种下式(I)所示噁唑烷类化合物的合成方法，所述方法包括：在二元复合催化剂、碱和活化剂存在下，于二氧化碳气氛中，下式(II)化合物和式(III)化合物在溶剂中发生反应，从而得到上式(I)噁唑烷类化合物，其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氯；

所述二元复合催化剂为二(三苯基膦)氯化钯与乙酰丙酮铜的混合物，两者的摩尔比为

1:2-3；

所述碱为磷酸钠；

所述活化剂为四甲基乙二胺；

所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:2-3。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.06。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:

1.5-2.5。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.2。

6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为80-110℃；反应时间为6-10小时。

说明书

一种医药中间体噁唑烷类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种可用作医药中间体的杂环类化合物的合成方法，更具体地涉及一种噁唑烷类化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体化合物合成技术领域。

背景技术

[0002] 噁唑烷类结构式是许多生物活性化合物的功能片段，诸多含此类结构片段的药物化合物被应用于医疗制剂的开发和生产当中。例如，其可用于抗惊厥药物、钠离子通道抑制剂、治疗糖尿病和抗癌药物或药剂的制备或合成之中，例如：

[0003] Dirk A.Heerding等(“New Benzylidenethiazolidinediones as Antibacteri al Agents”,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2003,13,3771-3773)报道了一种新型的抗菌化合物，其结构如下所示：

[0004]

[0005] Koichiro Harada等(“Identification of oxazolidinediones and thiazolidine diones as potent 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3inhibitors”,Bioo rganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22,504-507)报道了一种新型的17β-羟基固醇类脱氢酶抑制剂，其可用于抗癌药物的制备，结构如下所示：

[0006]

[0007] 如上所述，现有技术中已经存在多种合成噁唑烷二酮类的方法，但对于该类化合物合成方法的研究仍存在必要性，这也是目前该领域中的研究热点和重点之一。

[0008] 基于这种思考，本发明人旨在开发一种高效制备噁唑烷类化合物的新型方法，从而达到高效合成噁唑烷类化合物的目的，充分满足当前医药、化工中间体的广泛需求，具有极其广泛的应用前景。

发明内容

[0009] 针对上述存在的诸多需求，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而提出了一种可用作医药中间体化合物的噁唑烷类化合物的合成方法，从而完成了本发明。

[0010] 具体而言，本发明提供了下式(I)所示噁唑烷类化合物的合成方法，[0011]

[0012] 所述方法包括：在二元复合催化剂、碱和活化剂存在下，于二氧化碳气氛中，下式(II)化合物和式(III)化合物在溶剂中发生反应，从而得到上式(I)噁唑烷类化合物，[0013]

[0014] 其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。

[0015] 在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

[0016] 在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。

[0017] 在本发明的所述合成方法中，卤素为氟、氯、溴或碘。

[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述二元复合催化剂为二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)与乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)的混合物，两者的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。

[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等中的任意一种，最优选为磷酸钠。

[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为多元胺化合物，其为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基乙二胺(TMEDA)、乙二胺、己二胺中的任意一种，最优选为TMEDA。

[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)中的任意一种，最优选为N-甲基吡咯烷酮。

[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可选择合适的用量，例如使得反应平稳进行，或者后处理易于进行的量，这属于本领域的常规技术手段，在此不再一一赘述。

[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。

[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.06，即所述式(II)化合物的摩尔用量与组成催化剂的二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)与乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)的摩尔用量纸之和的比为1:0.02-0.06，例如可为1:
0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06。

[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。

[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。

[0027] 在本发明的所述合成方法中，二氧化碳气氛可通过持续向反应体系中鼓入二氧化碳而实现，这也是本领域的常规技术手段，在此不再一一赘述。

[0028] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-110℃，例如可为80℃、90℃、100℃或110℃

[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。

[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，自然冷却至室温，然后向反应体系中加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡、混合，静置分层，分出有机相，再次用水洗涤，将再次分出的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得到目的产物。

[0031] 如上所述，本发明提供了一种噁唑烷类化合物的合成方法，在所述方法中，通过催化剂、碱、活化剂和溶剂的合适选择以及组合，从而以高产率得到了可用作药物中间体的噁唑烷类化合物，在有机化学合成和药物合成领域中具有广阔的应用前景和工业化潜力。

具体实施方式

[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0033] 实施例1

[0034]

[0035] 向反应器的适量溶剂NMP中，加入100mmol式(II)化合物和200mmol式(III)化合物，用二氧化碳气体吹扫多次，直至成为二氧化碳气氛；在持续搅拌下加入2mmol二元复合催化剂(为0.6mmol PdCl2(PPh3)2与1.4mmol Cu(acac)2的混合物)、150mmol磷酸钠和10mmol TMEDA；持续向反应体系中通入二氧化碳气体，并升温至80℃，在该温度下搅拌反应
10小时。

[0036] 反应结束后，自然冷却至室温，然后向反应体系中加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡、混合，静置分层，分出有机相，再次用水洗涤，将再次分出的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得到目的产物上式(I)化合物，产率为97.8％。

[0037] 1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:3.91(s,3H,-OCH3),6.92(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.51-7.53(m,4H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H)。

[0038] MS m/z：329(M+1,100)。

[0039] 实施例2

[0040]

[0041] 向反应器的适量溶剂NMP中，加入100mmol式(II)化合物和250mmol式(III)化合物，用二氧化碳气体吹扫多次，直至成为二氧化碳气氛；在持续搅拌下加入4mmol二元复合催化剂(为1mmol PdCl2(PPh3)2与3mmol Cu(acac)2的混合物)、180mmol磷酸钠和15mmol TMEDA；持续向反应体系中通入二氧化碳气体，并升温至90℃，在该温度下搅拌反应9小时。

[0042] 反应结束后，自然冷却至室温，然后向反应体系中加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡、混合，静置分层，分出有机相，再次用水洗涤，将再次分出的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得到目的产物上式(I)化合物，产率为97.3％。

[0043] 1H-NMR(600MHz,CDCl3,)δ:2.44(s,3H),6.91(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.54(m,3H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H)。

[0044] MS m/z：279(M+1,100)。

[0045] 实施例3

[0046]

[0047] 向反应器的适量溶剂NMP中，加入100mmol式(II)化合物和300mmol式(III)化合物，用二氧化碳气体吹扫多次，直至成为二氧化碳气氛；在持续搅拌下加入6mmol二元复合催化剂(为1.8mmol PdCl2(PPh3)2与4.2mmol Cu(acac)2的混合物)、200mmol磷酸钠和20mmol TMEDA；持续向反应体系中通入二氧化碳气体，并升温至110℃，在该温度下搅拌反应6小时。

[0048] 反应结束后，自然冷却至室温，然后向反应体系中加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡、混合，静置分层，分出有机相，再次用水洗涤，将再次分出的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得到目的产物上式(I)化合物，产率为97.5％。

[0049] 1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.41(s,3H),3.83(s,3H),6.89(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),7.24(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H)。

[0050] MS m/z：309(M+1,100)。

[0051] 实施例4

[0052]

[0053] 向反应器的适量溶剂NMP中，加入100mmol式(II)化合物和220mmol式(III)化合物，用二氧化碳气体吹扫多次，直至成为二氧化碳气氛；在持续搅拌下加入5mmol二元复合催化剂(为1.5mmol PdCl2(PPh3)2与3.5mmol Cu(acac)2的混合物)、180mmol磷酸钠和13mmol TMEDA；持续向反应体系中通入二氧化碳气体，并升温至100℃，在该温度下搅拌反应7小时。

[0054] 反应结束后，自然冷却至室温，然后向反应体系中加入足量的饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡、混合，静置分层，分出有机相，再次用水洗涤，将再次分出的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂，残留物用异丙醇重结晶，得到目的产物上式(I)化合物，产率为96.9％。

[0055] 1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:6.85(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.53(m,4H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H)。

[0056] MS m/z：334(M+1,100)。

[0057] 实施例5-12：使用单一催化剂组分的考察

[0058] 实施例5-8：除将其中的二元复合催化剂均替换为相同用量的PdCl2(PPh3)2外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例5-8。

[0059] 实施例9-12：除将其中的二元复合催化剂均替换为相同用量的Cu(acac)2外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法实施了实施例9-12。

[0060] 具体结果见下表1。

[0061] 表1：单一催化剂的结果

[0062]

[0063] 由上表可见，当采用单一组分催化剂时，产物产率由大幅度降低，由此证明了在本发明的所述方法中，只有同时采用二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)与乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)的混合物作为二元复合催化剂，才能取得本发明的优异技术效果。

[0064] 实施例13-20：改变PdCl2(PPh3)2时的考察

[0065] 除将其中的PdCl2(PPh3)2替换为下表2中的相应钯化合物外，其它均不变，而以与实施例1-4的相同方式实施了实施例13-20，所使用钯化合物、对应关系和产物产率见下表2。

[0066] 表2：改变PdCl2(PPh3)2时的结果

[0067]

[0068] 由上表可见，当将PdCl2(PPh3)2替换其他钯化合物时，均导致产率有显著降低，这证明了只有PdCl2(PPh3)2才能取得本发明的优异效果，即便是也含有三苯基膦的Pd(PPh3)4，其产率也有大幅度降低。

[0069] 实施例21-28：改变Cu(acac)2时的考察

[0070] 除将其中的Cu(acac)2替换为下表3中的相应铜化合物外，其它均不变，而以与实施例1-4的相同方式实施了实施例21-28，所使用铜化合物、对应关系和产物产率见下表3。

[0071] 表3：改变Cu(acac)2时的结果

[0072]

[0073] 由上表可见，当将Cu(acac)2替换为替换其他铜化合物时，均导致产率有显著降低，即便是与Cu(acac)2非常类似的三氟乙酰丙酮铜，其产率也由实施例1的97.8％大幅度降低至62.1％，这证明了只有Cu(acac)2才能取得本发明的优异效果。

[0074] 实施例29-36：碱的考察

[0075] 除将其中的磷酸钠替换为下表4中的其他碱外，其它均不变，而以与实施例1-4的相同方式实施了实施例29-36，所使用碱、对应关系和产物产率见下表4。

[0076] 表4：改变碱时的结果

[0077]

[0078] 由上表可见，当将磷酸钠替换为其他碱时，均导致产率有大幅度降低。

[0079] 实施例37-48：活化剂的考察

[0080] 实施例37-40：除将其中的TMEDA均替换为相同用量的DABCO外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例37-40。

[0081] 实施例41-44：除将其中的TMEDA均替换为相同用量的乙二胺外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例41-44。

[0082] 实施例45-48：除将其中的TMEDA均替换为相同用量的己二胺外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例45-48。

[0083] 结果见下表5。

[0084] 表5：不同活化剂的结果

[0085]

[0086] 由此可见，活化剂的种类对于产物产率有显著影响，其中TMEDA具有最好的活化效果，即便是与其非常类似的乙二胺，其产率也有显著降低。

[0087] 实施例49-64：溶剂的考察

[0088] 实施例49-52：除将其中的溶剂NMP均替换为二氧六环外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例49-52。

[0089] 实施例53-56：除将其中的溶剂NMP均替换为DMSO外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例53-56。

[0090] 实施例57-60：除将其中的溶剂NMP均替换为甲苯外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例57-60。

[0091] 实施例61-64：除将其中的溶剂NMP均替换为DMF外，其它操作均不变，而以与实施例1-4的相同方法分别实施了实施例61-64。

[0092] 结果见下表6。

[0093] 表6：不同溶剂的结果