一种头孢卡品侧链酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢卡品侧链酸的制备方法，该方法以式(Ⅱ)所示D301型弱碱性离子交换树脂和金属氧化物作为复合催化剂，以二氯甲烷为溶剂，溴代乙酰乙酸乙酯、丙醛、硫脲和二碳酸二叔丁酯，在0～30℃条件下进行一锅法反应1～10小时，生成式(Ⅲ)所示的2‑(2‑叔丁氧羰氨基噻唑‑4‑基)2‑戊烯酸乙酯，然后除去复合催化剂和溶剂，再水解制得式(Ⅰ)所示的头孢卡品侧链酸，所述金属氧化物为氧化镁、三氧化二铝或氧化钙中的一种，或任意两种的混合物，或三种的混合；式(Ⅱ)中R1、R2各自独立为甲基或氢原子，n为聚合度。

权利要求

1.一种头孢卡品侧链酸的制备方法，其特征在于该方法以式(Ⅱ)所示D301型弱碱性离子交换树脂和金属氧化物作为复合催化剂，以二氯甲烷为溶剂，溴代乙酰乙酸乙酯、丙醛、硫脲和二碳酸二叔丁酯在反应容器中于0～30℃条件下进行一锅法反应1～10小时，生成式(Ⅲ)所示的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)2-戊烯酸乙酯，然后除去复合催化剂和溶剂，再水解制得式(Ⅰ)所示的头孢卡品侧链酸，所述金属氧化物为氧化镁、三氧化二铝或氧化钙中的一种，或任意两种的混合物，或三种的混合；

所述式(Ⅱ)中R1、R2各自独立为甲基或氢原子，n为聚合度；

所述D301型弱碱性离子交换树脂的质量用量为溴代乙酰乙酸乙酯质量用量的10～

50％；

所述金属氧化物的质量用量为D301型弱碱性离子交换树脂质量用量的1～10％。

2.根据权利要求1所述的头孢卡品侧链酸的制备方法，其特征在于：所述各原料在5～

20℃条件下进行一锅法反应3～5小时。

3.根据权利要求1所述的头孢卡品侧链酸的制备方法，其特征在于：所述D301型弱碱性离子交换树脂的质量用量为溴代乙酰乙酸乙酯质量用量的20～30％。

4.根据权利要求1所述的头孢卡品侧链酸的制备方法，其特征在于：所述金属氧化物的质量用量为D301型弱碱性离子交换树脂质量用量的3～6％。

5.根据权利要求1所述的头孢卡品侧链酸的制备方法，其特征在于：所述一锅法反应结束后，过滤除去复合催化剂，蒸馏除去二氯甲烷，室温下加入异丙醇、NaOH溶液，升温至65℃反应5小时，降温至30℃，用二氯甲烷萃取三次，水溶液层在25℃滴加浓HCl调pH＝4～5，降温至10℃析出结晶，过滤，干燥得头孢卡品侧链酸。

说明书

一种头孢卡品侧链酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于合成头孢卡品的中间体头孢卡品侧链酸(BTPA)的制备方法。

背景技术

[0002] 头孢卡品是第4代可口服头孢类抗生素,对好氧G+菌的抗菌性与头孢替安、头孢克洛相同；对肺炎链球菌的治疗优于头孢克洛,与头孢托仑相当。对耐青霉素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强；对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强；对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强,与头孢托仑相当；对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性；对厌氧菌的活性是对比药中最强的。头孢卡品侧链酸(BTPA)的化学名为(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，分子式为C13H18N2O4S，分子量298.36。头孢卡品侧链酸(BTPA)是合成头孢卡品的重要中间体，其合成方法主要有两种。即由乙酰乙酸乙酯为起始原料,经过醚化、溴化、环合、水解等步骤来合成。在醚化反应中一般选择丙醛做醚化试剂。由于醚化试剂的不同,进行醚化的时间也不相同。在合成过程中也可以先溴化,后醚化、环合。先与丙醛反应生成的中间体增加1个乙基,溴化反应时易发生副反应,而先溴化则不存在该问题，产率比较高。

[0003] 随着离子交换树脂技术的迅速发展和在化工行业的应用，采用新型高效的离子交换树脂作为催化剂，在催化反应的研究中受到了人们的关注，利用离子交换树脂作为催化剂，在反应体系中由于树脂的溶胀，具有均相催化反应的特点，即反应条件温和，副反应少，选择性好，有时可高达定量转化的程度，反应历程及活性中心比较易于阐明；同时又具有多相催化反应的特点，弥补了均相催化的不足。利用离子交换树脂作为催化剂可以把多相催化均相化，以保持原有的优点和弥补自身的不足，提高催化效率，是均相催化和多相催化在生产应用过程中的一个有发展前景的研究方向，是一种绿色化学合成技术，在绿色化学领域有着重要的应用价值，利用D301型离子交换树脂和金属氧化物作为复合催化剂，采用一锅法反应技术制备头孢侧链酸尚未见报道。

发明内容

[0004] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种头孢卡品侧链酸的合成新工艺，该工艺操作简便，工艺简单，环境污染小，适于工业化。

[0005] 本发明的技术方案：本发明的头孢卡品侧链酸的制备方法，以式(Ⅱ)所示D301型弱碱性离子交换树脂和金属氧化物作为复合催化剂，以二氯甲烷为溶剂，溴代乙酰乙酸乙酯、丙醛、硫脲和二碳酸二叔丁酯在反应容器中于0～30℃条件下进行一锅法反应1～10小时，生成式(Ⅲ)所示的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)2-戊烯酸乙酯，然后除去复合催化剂和溶剂，再水解制得式(Ⅰ)所示的头孢卡品侧链酸，

[0006]

[0007]

[0008] 所述金属氧化物为氧化镁、三氧化二铝或氧化钙中的一种，或任意两种的混合物，或三种的混合；

[0009] 所述式(Ⅱ)中R1、R2各自独立为甲基或氢原子，n为聚合度，即分子中基本结构单元重复的次数。若为同一化学组成而聚合度不等的同系物的混合物，则n为该混合物的平均聚合度，即聚合度的平均值。本发明所述D301型弱碱性离子交换树脂为市售产品，推荐型号为：Styrene-DVB(D301 R,D301 T,D301 G,D392,D380)的弱碱性离子交换树脂。

[0010] 进一步地，所述各原料在5～20℃条件下进行一锅法反应3～5小时。

[0011] 进一步地，所述D301型弱碱性离子交换树脂的质量用量为溴代乙酰乙酸乙酯质量用量的10～50％，优选为20～30％。

[0012] 进一步地，所述金属氧化物的质量用量为D301型弱碱性离子交换树脂质量用量的1～10％，优选为3～6％。

[0013] 进一步地，所述一锅法反应结束后，过滤除去复合催化剂，蒸馏除去二氯甲烷，室温下加入异丙醇、NaOH溶液，升温至65℃反应5小时，降温至30℃，用二氯甲烷萃取三次，水溶液层在25℃滴加浓HCl调pH＝4～5，降温至10℃析出结晶，过滤，干燥得头孢卡品侧链酸。

[0014] 本发明与现有技术相比，其优势体现在：选择D301型离子交换树脂和金属氧化物作为复合催化剂，采用一锅法反应技术制备头孢卡品侧链酸，实现了多相催化均相化，使得工艺变得简便、易操作，减少了三废的排放，对环境污染小，是一条绿色清洁的生产工艺，适合于一定规模的工业化生产。

具体实施方式

[0015] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

[0016] 实施例1：

[0017] 在1000毫升反应器中，加入溴代乙酰乙酸乙酯209克(1摩尔)，丙醛58克(1摩尔)，硫脲76克(1摩尔)，二碳酸二叔丁酯218克(1摩尔)，以上溴代乙酰乙酸乙酯、丙醛、硫脲和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1：1:1添加。Styrene-DVB(D301R)树脂63克，氧化镁1克，二氯甲烷150克，在5℃，反应10小时。反应结束后，过滤除去催化剂，蒸馏除去二氯甲烷，室温下加入异丙醇100毫升，NaOH(质量浓度为30％)水溶液200毫升，升温至65℃反应5小时，降温至30℃。用二氯甲烷50×3毫升萃取三次，水溶液层在25℃滴加浓盐酸调pH＝4～5，降温至10℃析出结晶，过滤，干燥得到产物202.9克，收率68％。HPLC分析含量为≥98％。熔点155～
157℃。

[0018] 实施例2：

[0019] 在1000毫升反应器中，加入溴代乙酰乙酸乙酯209克(1摩尔)，丙醛58克(1摩尔)，硫脲76克(1摩尔)，二碳酸二叔丁酯218克(1摩尔)，Styrene-DVB(D301 R)树脂21克，氧化钙2克，二氯甲烷150克，在10℃，反应10小时。反应结束后，过滤除去催化剂，蒸馏除去二氯甲烷，室温下加入异丙醇100毫升，NaOH(质量浓度为30％)水溶液200毫升，升温至65℃反应5小时，降温至30℃。用二氯甲烷50×3毫升萃取三次，水溶液层在25℃滴加浓盐酸调pH＝4～
5，降温至10℃析出结晶，过滤，干燥得到产物184.8克，收率62％。HPLC分析含量为≥98％。
熔点155～157℃。

[0020] 实施例3：

[0021] 在1000毫升反应器中，加入溴代乙酰乙酸乙酯209克(1摩尔)，丙醛58克(1摩尔)，硫脲76克(1摩尔)，二碳酸二叔丁酯218克(1摩尔)，Styrene-DVB(D301 T)树脂104克，三氧化二铝3克二氯甲烷150克，在0℃，反应10小时。反应结束后，过滤除去催化剂，蒸馏除去二氯甲烷，室温下加入异丙醇100毫升，NaOH(质量浓度为30％)水溶液200毫升，升温至65℃反应5小时，降温至30℃。用二氯甲烷50×3毫升萃取三次，水溶液层在25℃滴加浓盐酸调pH＝4～5，降温至10℃析出结晶，过滤，干燥得到产物202.9克，收率68％。HPLC分析含量为≥
98％。熔点155～157℃。

[0022] 实施例4：

[0023] 在1000毫升反应器中，加入溴代乙酰乙酸乙酯209克(1摩尔)，丙醛58克(1摩尔)，硫脲76克(1摩尔)，二碳酸二叔丁酯218克(1摩尔)，Styrene-DVB(D301 G)树脂42克，三氧化二铝和氧化镁二者之和为4克，二氯甲烷150克，在30℃，反应3小时。反应结束后，过滤除去催化剂，蒸馏除去二氯甲烷，室温下加入异丙醇100毫升，NaOH(质量浓度为30％)水溶液200毫升，升温至65℃反应5小时，降温至30℃。用二氯甲烷50×3毫升萃取三次，水溶液层在25℃滴加浓盐酸调pH＝4～5，降温至10℃析出结晶，过滤，干燥得到产物187.7克，收率63％。HPLC分析含量为≥98％。熔点155～157℃。

[0024] 实施例5：

[0025] 在1000毫升反应器中，加入溴代乙酰乙酸乙酯209克(1摩尔)，丙醛58克(1摩尔)，硫脲76克(1摩尔)，二碳酸二叔丁酯218克(1摩尔)，Styrene-DVB(D392)树脂53克，氧化镁5克，二氯甲烷150克，在20℃，反应5小时。反应结束后，过滤除去催化剂，蒸馏除去二氯甲烷，室温下加入异丙醇100毫升，NaOH(质量浓度为30％)水溶液200毫升，升温至65℃反应5小时，降温至30℃。用二氯甲烷50×3毫升萃取三次，水溶液层在25℃滴加浓盐酸调pH＝4～5，降温至10℃析出结晶，过滤，干燥得到产物199.7克，收率67％。HPLC分析含量为≥98％。熔点155～157℃。

[0026] 实施例6：

[0027] 在1000毫升反应器中，加入溴代乙酰乙酸乙酯209克(1摩尔)，丙醛58克(1摩尔)，