本发明公开了一种合成茶碱的方法，包括：采用硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液进行甲基化反应，再加入甲酸进行羧基化反应后，通过加入由发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成的混合酸溶液并加热回流进行亚硝基化反应，最后加入铁粉、无水乙酸进行合环反应制备得到茶碱。本发明的收率大大优于现有技术，操作工艺简单，反应条件简单。
1.一种合成茶碱的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、按重量份将8-10份硫酸二甲酯、3.5-4.5份6-氨基脲嘧啶、浓度为30-32wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.2-4.5h后，过滤、水洗、干燥得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7-9:12-13，氢氧化钠溶液与水的体积比为6-6.5：24-26；
S2、按重量份将8-11份物料A加入610-620份甲酸，加热至100-102℃回流10-13h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98-100℃，回流0.8-
1.1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为98-101:1-2；
S4、按重量份将2-4份铁粉加入20-23份无水乙酸中，继续加入0.8-1.1份固体物料C，加热至116-119℃，回流31-34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.9-1.2:1.8-2.1，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2-2.5:
2.根据权利要求1所述合成茶碱的方法，其特征在于，S1中，硫酸二甲酯和6-氨基脲嘧啶的重量比为8.5-9.3：3.6-4，6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7.3-
8.1:12.2-12.6，氢氧化钠溶液与水的体积比为6.2-6.3：24.6-25.4。
3.根据权利要求1或2所述合成茶碱的方法，其特征在于，S2中，按重量份将9-10份物料A加入614-618份甲酸，加热至100.5-101℃回流11-12h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B。
4.根据权利要求1或2所述合成茶碱的方法，其特征在于，S3中，混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-100:1.4-1.5。
5.根据权利要求3所述合成茶碱的方法，其特征在于，S3中，混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为
6.根据权利要求1或2所述合成茶碱的方法，其特征在于，S3中，将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至99-100℃，回流0.9-1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-100:1.4-1.5。
7.根据权利要求3所述合成茶碱的方法，其特征在于，S3中，将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至99-100℃，回流0.9-1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-100:1.4-1.5。
8.根据权利要求4所述合成茶碱的方法，其特征在于，S3中，将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至99-100℃，回流0.9-1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-100:1.4-1.5。
9.根据权利要求1或2所述合成茶碱的方法，其特征在于，S4中，按重量份将2.5-3.5份铁粉加入21-22份无水乙酸中，继续加入0.9-1份固体物料C，加热至117-118℃，回流32-
33min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为
0.9-1:1-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1-1.1:1.9-2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.3-2.4:3.5-3.6。
10.根据权利要求3所述合成茶碱的方法，其特征在于，S4中，按重量份将2.5-3.5份铁粉加入21-22份无水乙酸中，继续加入0.9-1份固体物料C，加热至117-118℃，回流32-
33min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为
0.9-1:1-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1-1.1:1.9-2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.3-2.4:3.5-3.6。
11.根据权利要求4所述合成茶碱的方法，其特征在于，S4中，按重量份将2.5-3.5份铁粉加入21-22份无水乙酸中，继续加入0.9-1份固体物料C，加热至117-118℃，回流32-
33min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为
0.9-1:1-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1-1.1:1.9-2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.3-2.4:3.5-3.6。
12.根据权利要求6所述合成茶碱的方法，其特征在于，S4中，按重量份将2.5-3.5份铁粉加入21-22份无水乙酸中，继续加入0.9-1份固体物料C，加热至117-118℃，回流32-
33min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为
0.9-1:1-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1-1.1:1.9-2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.3-2.4:3.5-3.6。
一种合成茶碱的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及合成茶碱技术领域，尤其涉及一种合成茶碱的方法。
背景技术
[0002] 茶碱为甲基嘌呤类药物，化学名称为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋中枢经系统等作用，可用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。其结构式为：
[0003]
[0004] 目前茶碱的制备方法主要有生物提取法和化学合成法两种。其中生物提取法主要以茶叶为原料，通过萃取、树脂吸附、纯化等步骤等到茶碱，但茶碱的纯度不高。而化学合成法往往工艺繁杂，而且各步反应的收率低。
发明内容
[0005] 基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种合成茶碱的方法，收率大大高于现有技术，操作工艺简单，反应条件简单。
[0006] 本发明提出的一种合成茶碱的方法，包括如下步骤：
[0007] S1、按重量份将8-10份硫酸二甲酯、3.5-4.5份6-氨基脲嘧啶、浓度为30-32wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.2-4.5h后，过滤、水洗、干燥得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7-9:12-13，氢氧化钠溶液与水的体积比为6-6.5：24-26；
[0008] S2、按重量份将8-11份物料A加入610-620份甲酸，加热至100-102℃回流10-13h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
[0009] S3、将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98-100℃，回流0.8-1.1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为98-101:1-2；
[0010] S4、按重量份将2-4份铁粉加入20-23份无水乙酸中，继续加入0.8-1.1份固体物料C，加热至116-119℃，回流31-34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.9-1.2:1.8-2.1，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2-2.5:3.4-3.7。
[0011] 发烟硝酸的浓度为98-100wt％的硝酸，浓硫酸为浓度为98-100wt％的硫酸。
[0012] 饱和碳酸氢钠溶液为向水中加入足量的碳酸氢钠固体直到无法再溶解，所得溶液为饱和碳酸氢钠溶液，在25℃时，饱和碳酸氢钠溶液的浓度为9.38wt％。
[0013] 优选地，S1中，硫酸二甲酯和6-氨基脲嘧啶的重量比为8.5-9.3：3.6-4，6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7.3-8.1:12.2-12.6，氢氧化钠溶液与水的体积比为6.2-6.3：24.6-25.4。
[0014] 优选地，S2中，按重量份将9-10份物料A加入614-618份甲酸，加热至100.5-101℃回流11-12h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B。
[0015] 优选地，S3中，混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-100:1.4-1.5。
[0016] 优选地，S3中，将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至99-100℃，回流0.9-1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-100:1.4-1.5。
[0017] 优选地，S4中，按重量份将2.5-3.5份铁粉加入21-22份无水乙酸中，继续加入0.9-1份固体物料C，加热至117-118℃，回流32-33min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.9-1:1-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1-1.1:1.9-2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为
2.3-2.4:3.5-3.6。
[0018] 本发明中茶碱的合成路线如下所示：
[0019]
[0020] 本发明采用硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液在冰盐浴搅拌中进行甲基化反应，再加入过量甲酸加热回流进行羧基化反应得到固体物料B，将固体物料B加入由发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成的混合酸溶液中并加热回流进行亚硝基化反应，然后降温析晶得到固体物料C，最后将固体物料C和铁粉加入无水乙酸进行合环反应制备得到茶碱。本发明的收率大大优于现有技术，操作工艺简单，反应条件简单，而且所制备的茶碱的纯度较高，可达93％。
具体实施方式
[0021] 本发明提出的一种合成茶碱的方法，包括如下步骤：
[0022] S1、按重量份将8-10份硫酸二甲酯、3.5-4.5份6-氨基脲嘧啶、浓度为30-32wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.2-4.5h后，过滤、水洗、干燥得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7-9:12-13，氢氧化钠溶液与水的体积比为6-6.5：24-26；
[0023] S2、按重量份将8-11份物料A加入610-620份甲酸，加热至100-102℃回流10-13h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
[0024] S3、将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98-100℃，回流0.8-1.1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为98-101:1-2；
[0025] S4、按重量份将2-4份铁粉加入20-23份无水乙酸中，继续加入0.8-1.1份固体物料C，加热至116-119℃，回流31-34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.8-1.1:0.9-1.2混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.9-1.2:1.8-2.1，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2-2.5:3.4-3.7。
[0026] 下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
[0027] 实施例1
[0028] 本发明提出的一种合成茶碱的方法，包括如下步骤：
[0029] S1、按重量份将10份硫酸二甲酯、3.5份6-氨基脲嘧啶、浓度为32wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.2h后，过滤、水洗、干燥得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为9:12，氢氧化钠溶液与水的体积比为6.5：24；
[0030] S2、按重量份将11份物料A加入610份甲酸，加热至100℃回流13h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
[0031] S3、将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至100℃，回流0.8h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为1.1:0.9混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为101:1；
[0032] S4、按重量份将2份铁粉加入23份无水乙酸中，继续加入0.8份固体物料C，加热至119℃，回流31min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1.1:0.9混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为2:3，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.5:3.4。
[0033] 实施例2
[0034] 本发明提出的一种合成茶碱的方法，包括如下步骤：
[0035] S1、按重量份将9.3份硫酸二甲酯、3.6份6-氨基脲嘧啶、浓度为31.5wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.2h后，过滤、水洗、干燥得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为8.1:12.2，氢氧化钠溶液与水的体积比为21：82；
[0036] S2、按重量份将10份物料A加入614份甲酸，加热至100.5℃回流12h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
[0037] S3、将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至99℃，回流1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9:1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99:1.5；
[0038] S4、按重量份将4份铁粉加入20份无水乙酸中，继续加入1.1份固体物料C，加热至116℃，回流34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为2:3混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为3:7，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2:3.7。
[0039] 实施例3
[0040] 本发明提出的一种合成茶碱的方法，包括如下步骤：
[0041] S1、按重量份将8.5份硫酸二甲酯、4份6-氨基脲嘧啶、浓度为31wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.5h后，过滤、水洗、干燥得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7.3:12.6，氢氧化钠溶液与水的体积比为31：127；
[0042] S2、按重量份将8份物料A加入620份甲酸，加热至102℃回流10h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
[0043] S3、将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98℃，回流1.1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为2:3混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为49:1；
[0044] S4、按重量份将2.5份铁粉加入22份无水乙酸中，继续加入0.9份固体物料C，加热至118℃，回流32min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1:1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1.1:1.9，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.4:3.5。
[0045] 实施例4
[0046] 本发明提出的一种合成茶碱的方法，包括如下步骤：
[0047] S1、按重量份将8份硫酸二甲酯、4.5份6-氨基脲嘧啶、浓度为30wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.5h后，过滤、水洗、干燥得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7:13，氢氧化钠溶液与水的体积比为6：26；
[0048] S2、按重量份将9份物料A加入618份甲酸，加热至101℃回流11h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
[0049] S3、将固体物料B置于反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至100℃，回流0.9h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸
