一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含波洛沙姆类表面活性剂的盐酸决奈达隆片剂及其制备方法。该片剂包含盐酸决奈达隆，熔融骨架材料，波洛沙姆，崩解剂，润滑剂；其中，熔融骨架材料为可药用的聚合物材料；崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种。其制备方法包括如下步骤：先将波洛沙姆与熔融骨架材料熔融制粒，再与盐酸决奈达隆及其它适宜辅料混合制粒，制成片剂。本发明技术方案有效克服了含波洛沙姆类表面活性剂的盐酸决奈达隆片剂的制备过程中，易粘冲的问题，提高了盐酸决奈达隆的溶出度，操作简单易行，适合大生产。

权利要求

1.一种盐酸决奈达隆片剂，包含盐酸决奈达隆，熔融骨架材料和波洛沙姆，其制备方法包括如下步骤：先将波洛沙姆与熔融骨架材料熔融制粒，再与盐酸决奈达隆及其它辅料混合制粒，制成片剂；

所述的熔融骨架材料为可药用的聚合物材料；

所述的其它辅料包括崩解剂，润滑剂；

所述的熔融骨架材料为共聚维酮、丙烯酸树脂E、羟丙基纤维素中的一种或几种；

所述盐酸决奈达隆，熔融骨架材料，波洛沙姆，崩解剂，润滑剂的质量比为:400:20-

400:20-200:10-100:2-10；

所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：所述的崩解剂为交联聚维酮。

3.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁。

5.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：所述的熔融骨架材料的用量为30-200份。

6.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：所述的熔融骨架材料的用量为80份。

7.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：所述的波洛沙姆的用量为

20-100份。

8.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：所述的波洛沙姆的用量为

40份。

9.如权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：所述的其它辅料还含有粘合剂和稀释剂；粘合剂为纤维素衍生物，稀释剂为乳糖、甘露醇、淀粉中的至少一种。

10.如权利要求9所述的一种盐酸决奈达隆片剂，其特征在于：粘合剂为甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、聚乙二醇中的至少一种。

说明书

一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法，更具体地说，涉及一种含表面活性剂的盐酸决奈达隆片剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸决奈达隆(dronedarone hydrochloride)，化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃盐酸盐，CAS：141625-93-6，是由赛诺菲-安万特公司最新开发的治疗心律失常药物。于2009年被美国FDA及欧洲批准用于阵发性或持续性房颤治疗。

[0003] 盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别是其溶解度在室温下呈现pH依赖性，在pH为3到5的范围内有最大溶解度，约是1-2mg/ml，在pH约6到7下溶解度变得很低，在pH=7下溶解度只有10μg/ml。

[0004] 正因为其溶解特点，所以在从胃到肠道的过程这一个pH逐渐升高的过程，盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，在较高pH的肠道环境下无法从固体制剂中溶出或溶出度很低，导致盐酸决奈达隆胃肠道给药的生物利用率低，因此必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度的方法，以提高其生物利用度。

[0005] WO9858643A1公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现制剂中加入波洛沙姆类非离子型表面活性剂，可以使盐酸决奈达隆在pH6-7条件下不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。其工艺采用了先将除润滑剂外的所有成分混合，加热到60℃-65℃，然后进行热成粒操作，再冷却后进行筛分，润滑和压片。因所采用的波洛沙姆类非离子型表面活性剂的熔点较低，该工艺中存在压片容易粘冲的问题。

[0006] CN102078307A公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物，将盐酸决奈达隆利用固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂，改善了主药的溶解性。使用了溶剂沉淀技术，将药物沉积于惰性载体表面，以增大表面积，从而提高溶出速度，但是工艺过程中采用微粉化和溶剂沉淀技术，较为复杂，且最终会造成溶剂的残留。

[0007] CN100560067C提供了一种固体药物组合物，其中含有微粒化的盐酸决奈达隆、表面活性剂和作为助溶剂的亲水性聚合物。但采用微粉化技术，需要专用设备，且微粉后，表面能变大，容易聚集，导致混合难度增加。

[0008] CN1091593C提供的工艺有可以在起初的阶段，通过湿法造粒，把除了润滑剂的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，混合在一起制粒，然后把颗粒用纯化水进行润湿、干燥和筛分，进行压片或填充胶囊；也可以在工艺起初阶段把除润滑剂外的所有成分混合，加热到60℃-65℃，然后进行热成粒操作、在冷却后进行筛分，润滑和压片或填充胶囊。但是这两个工艺生产过程中，波洛沙姆都会与冲头或冲杆接触，随生产进行，导致波洛沙姆熔化，从而导致波洛沙姆在压片或胶囊填充过程的粘冲。

发明内容

[0009] 为解决其溶解度差、生产过程中易粘冲的问题，本发明人进行了大量试验，意外地发现，将熔融骨架材料与波洛沙姆，采用热熔挤出技术，熔融制粒，再与药物混合后制粒压片，不但可以提高药物溶解度，而且解决了制剂生产过程中易粘冲的问题。

[0010] 本发明的提供一种盐酸决奈达隆片剂。该片剂包含盐酸决奈达隆，熔融骨架材料，波洛沙姆，崩解剂，润滑剂；其质量比为:400:20-400:20-200:10-100:2-10。

[0011] 其中，熔融骨架材料为可药用的聚合物材料，优选为共聚维酮、丙烯酸树脂E、羟丙基纤维素中的一种或几种；

[0012] 崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选为交联聚维酮；

[0013] 润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

[0014] 所述熔融骨架材料的用量优选为30-200份；进一步优选为80份；

[0015] 所述波洛沙姆的用量优选为20-100份，进一步优选为为40份。

[0016] 本发明提供一种盐酸决奈达隆片的制备方法，具体地说，本发明提供了一种包含盐酸决奈达隆，熔融骨架材料和波洛沙姆的盐酸决奈达隆片的制备方法；更具体地说，本发明提供了一种采用热熔挤出技术制备的盐酸决奈达隆片剂，包括如下步骤：先将波洛沙姆与熔融骨架材料熔融制粒，再与盐酸决奈达隆及其它适宜辅料混合制粒，制成片剂。

[0017] 所述的熔融骨架材料为为可药用的聚合物材料，优选为共聚维酮、丙烯酸树脂E、羟丙基纤维素中的一种或几种；

[0018] 所述的其它适宜辅料为口服形式药物开发中通常使用的除波洛沙姆与熔融骨架材料以外的药用赋形剂，对本领域技术人员而言，这些物质都是公知的。其它适宜辅料包括崩解剂，润滑剂；此外还可以含有粘合剂，稀释剂等；

[0019] 崩解剂可以为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选为交联聚维酮；

[0020] 润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种，优选为硬脂酸镁；

[0021] 粘合剂可以为纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、聚乙二醇中的至少一种；

[0022] 稀释剂可以为乳糖、甘露醇、淀粉中的至少一种。

[0023] 先将波洛沙姆与熔融骨架材料熔融制粒，可以使得波洛沙姆均匀附着在熔融骨架材料上，不仅在后期压片过程中可以有效防止粘冲，还能提高片剂的溶解度。

[0024] 本发明技术效果在于：

[0025] (1)本发明提供的技术方案，显著提高了盐酸决奈达隆的溶出度。

[0026] （2）本发明提供的技术方案，避免了制剂生产过程中表面活性剂熔点低、易于粘冲的问题。

[0027] （3）本发明提供的技术方案，其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

具体实施方式

[0028] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时对于本发明所属技术领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。

[0029] 实施例1

[0030]

[0031] 制备工艺：

[0032] 将共聚维酮和波洛沙姆利用热熔挤出机制粒，再与盐酸决奈达隆、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥后的颗粒加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

[0033] 实施例2

[0034]

[0035] 制备工艺：

[0036] 将丙烯酸树脂E和波洛沙姆利用热熔挤出机制粒，再与盐酸决奈达隆、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥后的颗粒加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

[0037] 实施例3

[0038]

[0039] 制备工艺：

[0040] 将丙烯酸树脂E和波洛沙姆利用热熔挤出机制粒，再与盐酸决奈达隆、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥后的颗粒加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

[0041] 实施例4

[0042]

[0043] 制备工艺：

[0044] 将丙烯酸树脂E和波洛沙姆利用热熔挤出机制粒，再与盐酸决奈达隆、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥后的颗粒加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

[0045] 对比实施例1：

[0046]

[0047] 制备工艺：

[0048] 将丙烯酸树脂E、波洛沙姆、盐酸决奈达隆、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥后的颗粒加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

[0049] 对比实施例2：

[0050]

[0051] 制备工艺：

[0052] 将丙烯酸树脂E、波洛沙姆、盐酸决奈达隆、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥后的颗粒加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。(多加树脂一样粘冲)[0053] 对比实施例3：

[0054]

[0055] 制备工艺：

[0056] 将丙烯酸树脂E、盐酸决奈达隆、交联聚维酮混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥后的颗粒加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。（不加波洛沙姆溶解度差）[0057] 验证实施例：

[0058] 1、盐酸决奈达隆在pH6.7溶液中保持实验。首先在pH4.5磷酸盐缓冲液中在37℃2小时内制备含2mg/ml的盐酸决奈达隆与羟丙基甲基纤维素微粉化的固体分散体溶液，然后把溶液在pH为7的中性磷酸盐缓冲液中稀释10倍，最终溶液的pH是6.7，在37℃2小时后，把溶液滤过，并用紫外分光光度计测定溶液中活性成分，结果见表1。

[0059] 表1在中性溶液中的主药量

[0060]

[0061] 从表1看出，实施例1-4大幅度提高了药物在中性pH环境中的溶解度；对比实施例1、2，溶解度同样很好；对比实施例3，由于未加入波洛沙姆，效果较差。

[0062] 2、在pH4.5磷酸盐缓冲液中测定溶出度。

[0063] 溶出度条件：75转/min，体积1000ml，照分光光度法测定，测定波长290nm。测定时间90min，结果见表2。

[0064] 表2在pH4.5磷酸盐缓冲液中溶出度

[0065] 实施例 溶出度实施例1 98.5%
实施例2 97.4%
实施例3 96.9%
实施例4 96.8%
对比实施例1 95.7%

[0066] 对比实施例2 96.7%对比实施例3 80.6%

[0067] 从表2看出，在pH4.5磷酸盐缓冲液中除对比实施例3因未加波洛沙姆外较差外，其他均能完全溶出。

[0068] 3、片剂外观考察

[0069] 表3片剂外观考察

[0070]实施例 外观
实施例1 片面良好
实施例2 片面良好
实施例3 片面良好
实施例4 片面良好
对比实施例1 片面粗糙，粘冲现象明显
对比实施例2 片面粗糙，粘冲现象明显
对比实施例3 片面良好

[0071] 从表3看出，对比实施例采用热熔挤出技术，压制片剂，片面良好；对比实施例3未加波洛沙姆，片面良好；对比实施例加入波洛沙姆，但未采用热熔挤出将波洛沙姆包在聚合物材料中，均粘冲。

[0072] 综上，进一步验证了本发明的优越性。将波洛沙姆与熔融骨架材料熔融制粒过程中，波洛沙姆与熔融骨架材料两者可形成共熔体，混合均匀，不仅在后期压片过程中可以有效防止粘冲，还能提高片剂的溶出度。