经皮吸收片材及其制造方法

摘要

本发明涉及经皮吸收片材及其制造方法，其包含下述工序：层叠工序，在该工序中，在支撑体上形成含有第1经皮吸收材料的下层、及含有药剂和第2经皮吸收材料并且粘度比下层低的上层，形成具有粘度差的多层膜；填充工序，在该工序中，将以二维排列的方式排列有针状凸部反转了的针状凹部的模具按压在由支撑体支撑的多层膜的表面、使多层膜流动，由此向针状凹部填充经皮吸收材料的溶液；固化工序，在该工序中，在将模具按压在多层膜的表面的状态下使多层膜固化；和剥离工序，在该工序中，将固化的多层膜从模具剥离。

权利要求

1.一种经皮吸收片材的制造方法，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材的制造方法，其包含下述工序：层叠工序，在该工序中，通过在支撑体上涂布含有经皮吸收材料的溶液形成多层膜，该多层膜具有多个层，当将最下层作为第一层、将最上层作为第t层并将第n层的粘度记为Vn时，有V1＞V2≥…≥Vn≥…≥Vt，并且在除最下层以外的至少1层中含有药剂，并且所述多层膜在下述填充工序中当将模具按压在多层膜的表面并施加压力时发生流动，其中t≥2；

填充工序，在该工序中，将以二维排列的方式排列有所述针状凸部反转了的针状凹部的模具按压在由所述支撑体支撑的所述多层膜的表面、使多层膜流动，由此向所述针状凹部填充经皮吸收材料的溶液；

固化工序，在该工序中，在将所述模具按压在所述多层膜的表面的状态下使所述多层膜固化；和剥离工序，在该工序中，将所述固化的多层膜从所述模具剥离。

2.根据权利要求1所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述最下层的粘度为所述最上层的粘度的2倍以上。

3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述最上层的粘度为2～

30Pa·s。

4.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，模具的针状凹部的顶端具有通气孔。

5.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述经皮吸收材料为水溶性的高分子物质。

6.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，含有经皮吸收材料的多个层中的至少1层的所述经皮吸收材料由多种水溶性高分子物质形成。

7.根据权利要求5所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述水溶性的高分子物质中的至少1种为羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、羧甲基纤维素中的任一种。

8.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片材的制造方法，其中，所述药剂为肽、蛋白、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物、或化妆品成分。

9.一种经皮吸收片材，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和羟基乙基淀粉，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉和透明质酸。

10.一种经皮吸收片材，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和硫酸软骨素，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉。

说明书

经皮吸收片材及其制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及经皮吸收片材及其制造方法，特别是涉及用于使药剂集中于微针的技术。

背景技术

[0002] 以往，作为从生物体表面即皮肤、粘膜等给予药品(药剂)等的方法，基本上主要是使液态物质或粉状物质附着的方法。但是，由于这些物质的附着区域局限于皮肤表面，因而在发汗或接触异物等时，附着的药品等可能会被除去，从而难以适量给予。另外，为了使药品渗透到皮肤深部，在利用了由这样的药品的扩散进行的浸透的方法中，由于难以确切地控制浸透深度，因此难以获得充分的药效。

[0003] 基于这样的背景，进行了下述方法：使用形成有含有药剂的高长宽比的微针(针状凸部)的经皮吸收片材，通过将微针插入到皮肤内来注入药品。为了以经皮吸收片材形式使用，需要使药剂混入，由于药剂大多昂贵，因此需要使药剂集中含有在微针。

[0004] 作为经皮吸收片材的制造方法，例如有专利文献1、专利文献2。

[0005] 专利文献1中公开了下述经皮吸收片材的制造方法：在形成有微针的反转形状的模具中填充含有药剂的材料溶液并进行固化，然后填充不含有药剂的材料溶液并进行固化。由此实现了能够使药剂高效地集中于微针。

[0006] 专利文献2并不是用于使药剂高效地集中于微针的技术，而是改善药剂的缓释性的技术，其如下地制造针状体。即公开了下述方法：在基板上涂布易分解部材料后，将突起部材料仅选择涂布于模具的具有针状凹部的部分或进行整面涂布，在所形成的涂布层上按压形成有针状凸部的反转形状的凹版，然后从基板将凹版剥离，由此制造针状体。由此，具有缓释性的经皮给予成为可能，实现了能够制造具有充分机械强度的针状体。

[0007] 现有技术文献

[0008] 专利文献

[0009] 专利文献1：日本特开2010-69253号公报

[0010] 专利文献2：日本特开2008-194288号公报

发明内容

[0011] 发明所要解决的课题

[0012] 但是，专利文献1的制造方法在向模具填充材料溶液的填充工序中，以2个阶段进行含有药剂的材料溶液的填充和不含有药剂的材料溶液的填充。因此，有制造工序增多、生产效率变差的情况。

[0013] 另一方面，专利文献2的制造方法可以通过一次的填充工序进行，与专利文献1相比生产效率改善。但是，存在向二维排列在模具上的多个针状凹部的300μm左右(针状凹部的入口径的通常值)的微小区域选择涂布突起部材料属于涂布繁杂且费时间的工序的缺点。另外，当整面涂布突起部材料时，虽然能消除涂布的繁杂性，但无法使突起部材料集中填充于针状凹部。即，当单独应用专利文献2的技术时，难以完成本发明所要解决的课题，即使药剂集中于微针。

[0014] 本发明正是鉴于这样的情况而完成的，其目的在于提供能够使药剂集中于微针、且生产效率也改善的经皮吸收片材及其制造方法。

[0015] 用于解决课题的手段

[0016] 为了实现上述目的，本发明的一个方式是提供一种经皮吸收片材的制造方法，其为在用支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材的制造方法，其包含下述工序：层叠工序，在该工序中，在支撑体上形成多层膜，该多层膜具有含有经皮吸收材料的多个层，当将最下层作为第一层、将最上层作为第t层(t≥2)并将第n层的粘度记为Vn时，有V1＞V2≥···≥Vn≥···≥Vt，并且在除最下层以外的至少1层中含有药剂；填充工序，在该工序中，将以二维排列的方式排列有针状凸部反转了的针状凹部的模具按压在由支撑体支撑的多层膜的表面、使多层膜流动，由此向针状凹部填充经皮吸收材料的溶液；固化工序，在该工序中，在将模具按压在多层膜的表面的状态下使多层膜固化；和剥离工序，在该工序中，将固化的多层膜从所述模具剥离。

[0017] 根据本发明的一个方式，在层叠工序中，在支撑体上形成多层膜，该多层膜具有含有经皮吸收材料的多个层，当将最下层作为第一层、将最上层作为第t层(t≥2)并将第n层的粘度记为Vn时，有V1＞V2≥···≥Vn≥···≥Vt，并且在除最下层以外的至少1层中含有药剂。

[0018] 从生产效率的观点出发，优选为t＝2或3、更优选为t＝2。

[0019] 并且，在填充工序中，将以二维排列的方式排列有针状凸部(微针)反转了的针状凹部的模具按压在由支撑体支撑的多层膜的表面、使多层膜流动，由此向针状凹部填充经皮吸收材料。

[0020] 在所述填充工序中，层叠的多层膜的粘度越是上层越低，由此当将模具按压在多层膜的表面时，首先粘度最低的第t层的经皮吸收材料溶液流动而流入针状凹部。由此，仅粘度最低的第t层的经皮吸收材料溶液填充于模具的针状凹部。

[0021] 此外，当将模具按压在多层膜的表面时，紧接第t层粘度高的第t-1层的经皮吸收材料溶液流动而流入针状凹部。由此，将已填充在针状凹部的途中的第t层的经皮吸收材料溶液推入针状凹部的顶端侧。如此反复操作，最后填充粘度最高的第1层的经皮吸收材料溶液，由此，能够使药剂集中于所成形的经皮吸收片材的针状凸部。

[0022] 此外，固化工序中，在将模具按压在多层膜的表面的状态下使多层膜固化，因此所填充的经皮吸收材料溶液即使在针状凹部内固化收缩，也会在按压力的作用下被按压到针状凹部的顶端侧。由此，能够精度良好地转印针状凹部的形状。而且，本发明由于通过一次的填充工序即结束填充，因此生产效率也改善。

[0023] 需要说明的是，所使用的药剂中常有在热的作用下发生分解的危险，因此优选本发明的层叠工序、填充工序和剥离工序在常温下进行。另外，在通过干燥进行固化工序的情况下，也优选在干燥温度为药剂不会发生分解的低温度下进行。

[0024] 本发明的一个方式中，最下层的粘度优选为最上层的粘度的2倍以上、进一步优选为5倍以上、特别优选为10倍以上、最优选为20倍以上。为了兼顾最上层与最下层的涂布性和流动性，最下层的粘度优选为最上层的粘度的1000倍以下。

[0025] 当最下层的粘度为最上层的粘度的2倍以上时，能够增大最上层的经皮吸收材料溶液流动至最下层的经皮吸收材料溶液流动的时间差，因此能够使最上层的经皮吸收材料溶液集中地填充于针状凹部。此时，最上层的粘度优选为2～30Pa·s。

[0026] 由此，能够使药剂进一步集中于微针。

[0027] 本发明中，优选模具的针状凹部的入口部具有锥形的锥部。

[0028] 由此，当将模具按压在多层膜的表面并使最上层的经皮吸收材料溶液流动时，最上层的经皮吸收材料溶液聚集于锥部，因此能够使最上层的经皮吸收材料溶液变得易于填充于针状凹部。对于其他的经皮吸收材料溶液而言也同样。

[0029] 本发明的一个方式中，优选锥部的底面形状形成为六边形，并且具有该锥部的针状凹部以蜂窝结构状排列。

[0030] 由此，在将模具按压到多层膜的表面的压力的作用下，经皮吸收材料变得易于均等地填充于相邻的针状凹部。

[0031] 本发明的一个方式中，优选模具的按压面上以突出的方式设置有用于均等地将填充于相邻的针状凹部的多层膜的区域隔开的围挡构件。

[0032] 由此，当将模具按压在多层膜的表面时，由于经皮吸收材料溶液在各个针状凹部的填充量被精度良好地均等化，因此能够消除所成形的多个针状凸部的不均。

[0033] 另外，特别优选将围挡构件与上述以蜂窝形状排列的锥部组合。

[0034] 本发明的一个方式中，优选针状凹部的顶端具有通气孔。由此，易于将经皮吸收材料溶液填充至针状凹部的顶端。此时，通气孔的直径优选为1～50μm。当小于1μm时，无法充分发挥作为气孔的作用，同时当超过50μm时，所成形的针状凸部的尖锐性受损。

[0035] 本发明的一个方式中，经皮吸收材料优选为水溶性的高分子物质。

[0036] 作为水溶性的高分子物质，优选为羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、羧甲基纤维素中的任一种。

[0037] 另外作为药剂，优选为肽、蛋白、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分。

[0038] 作为含有药剂的层中所用的水溶性的高分子物质，优选与所含有的药剂不发生相互作用的物质。例如，在将蛋白用作药剂的情况下，当混合带电荷的高分子物质时，蛋白与高分子物质在静电相互作用下会形成缔合物而发生凝聚、沉淀。因此，当在药剂中使用带电荷的物质时，优选使用羟基乙基淀粉、葡聚糖等不具有电荷的水溶性高分子物质。

[0039] 为了实现上述目的，本发明的另一个方式是提供一种经皮吸收片材，其为在被支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和羟基乙基淀粉，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉和透明质酸。

[0040] 为了实现上述目的，本发明的又一个方式是提供一种经皮吸收片材，其为在被支撑体支撑的片材部的表面以二维排列的方式排列有多个微细的针状凸部的经皮吸收片材，其中，针状凸部的顶端部含有药剂和硫酸软骨素，针状凸部的基部含有羟基乙基淀粉。

[0041] 通过本发明的再一个方式的经皮吸收片材，能够构建具有易于刺入皮肤且不易折断的微针的经皮吸收片材。

[0042] 发明效果

[0043] 通过本发明的经皮吸收片材及其制造方法，可以提供能够使药剂集中于针状凸部、且生产效率也改善的经皮吸收片材的制造方法。

附图说明

[0044] 图1为本发明的实施方式的经皮吸收片材的结构的说明图。

[0045] 图2A为经皮吸收片材的作为微针结构的四角锥的立体图。

[0046] 图2B为经皮吸收片材的作为微针结构的四角锥的截面图。

[0047] 图3A为经皮吸收片材的作为微针结构的圆锥的立体图。

[0048] 图3B为经皮吸收片材的作为微针结构的圆锥的截面图。

[0049] 图4A为模具的制作方法的说明图。

[0050] 图4B为模具的制作方法的说明图。

[0051] 图4C为模具的制作方法的说明图。

[0052] 图5为模具复合体的说明图。

[0053] 图6为将锥部形成为正六边形的微针结构排列成蜂窝状的模具的说明图。

[0054] 图7为在微针结构处形成了围挡构件的说明图。

[0055] 图8A为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。

[0056] 图8B为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。

[0057] 图8C为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。

[0058] 图8D为用于说明本发明的实施方式的经皮吸收片材的制造方法的工序图。

[0059] 图9A为用于说明本发明的实施方式的填充工序中的经皮吸收材料的动作的说明图。

[0060] 图9B为用于说明本发明的实施方式的填充工序中的经皮吸收材料的动作的说明图。

[0061] 图9C为用于说明本发明的实施方式的填充工序中的经皮吸收材料的动作的说明图。

[0062] 图10A为用于说明上层与下层的粘度相同时的经皮吸收材料的动作的说明图。

[0063] 图10B为用于说明上层与下层的粘度相同时的经皮吸收材料的动作的说明图。

[0064] 图10C为用于说明上层与下层的粘度相同时的经皮吸收材料的动作的说明图。

[0065] 图11A为剥离工序的说明图。

[0066] 图11B为剥离工序的说明图。

[0067] 图11C为剥离工序的说明图。

[0068] 图12A为实施例中制造的经皮吸收片材的微针(突起形状)的侧视图。

[0069] 图12B为实施例中制造的经皮吸收片材的微针(突起形状)的俯视图。

[0070] 图13为用于说明实施例与比较例的填充率的说明图。

具体实施方式

[0071] 以下，使用附图对本发明的经皮吸收片材及其制造方法的优选的实施方式详细地进行说明。

[0072] [经皮吸收片材的针状凸部]

[0073] 图1为本发明的实施方式的经皮吸收片材1的结构图。

[0074] 本发明实施方式的经皮吸收片材1由支撑体2、片材部3、和在片材部3的表面上以二维排列的方式排列的多个微针10(针状凸部)构成。

[0075] 在该经皮吸收片材1中，按照微针10的顶端部包含药剂和用于形成微针10的经皮吸收材料、微针10的基部按照包含用于形成片材部3的经皮吸收材料的方式构成。

[0076] 即，优选形成微针10的经皮吸收材料与形成片材部3的经皮吸收材料并不是微针10的部分与片材部3的部分清楚地分开，而是形成片材部3的经皮吸收材料进入到微针10的基部的结构。由此，能够形成具有易于刺入皮肤且不易折断的微针10的经皮吸收片材1。

[0077] 图2A和2B示出了微针10的优选的结构。

[0078] 如图2A的立体图和图1B的截面图所示，关于形成在经皮吸收片材1上的微针10的形状，为了使微针10在皮肤表面刺入到数100μm深度，需要(1)顶端足够尖、进入皮肤内的针的直径也足够细(长度/直径的长宽比大)、(2)具有足够的强度(针不会弯曲等)。

[0079] 因此，为了满足(1)的要件，需要细且尖的形状，但这与(2)相反，当过细时顶端或根部会发生折弯，当过粗时会无法刺入，因此如图2A所示，微针10的棱线10A优选为向微针内侧弯曲的形状。通过为这样的形状，能够使顶端足够地尖，另一方面使根部变宽，从而使其不易折断。另外，四角锥状的微针的棱线10A、10A优选比该棱线彼此之间的四角锥面10C更为突出。

[0080] 关于微针10的形状，优选底面的一边X为0.1μm以上且1000μm以下的范围，高度Y为0.3μm以上且3000μm以下。更优选一边X为10μm以上且400μm以下的范围、高度Y为30μm以上且1200μm以下。

[0081] 并且，当将连接棱线的起点与终点的线段的长度记为L时，棱线10A的弯曲的最大深度Z优选为0.04×L以上且0.2×L以下。另外，表示微针10的锐利性的微针顶端10B的曲率半径R优选为20μm以下、更优选为10μm以下。

[0082] 其中，图2A和2B示出了四角锥状的微针10，图3A和3B所示的圆锥状或其他三角锥等角锥状的微针也优选为同样的大小。其中，圆锥状时，底面的直径X优选为0.1μm以上且1000μm以下的范围、更优选为50μm以上且500μm以下的范围。另外，当将连接圆锥面的母线的起点与终点的线段的长度记为L时，圆锥面的弯曲的最大深度Z优选为0.04×L以上且0.2×L以下。

[0083] 如上所述，经皮吸收片材1为微针10以二维排列的方式排列的凸部阵列。为了使微针10易于刺入皮肤表面，重要的是使微针顶端10B尖锐且足够尖。优选使微针顶端10B的曲率半径R为10μm以下。为了形成具有曲率半径R为10μm以下的顶端的微针10，将经皮吸收材料的溶液注入至形成于模具(模)的凸阵列的反转型即针状凹部的顶端(底)并精密地进行转印成为关键。

[0084] 另外，经皮吸收片材需要含有药剂，但药剂大多昂贵，因此使药剂集中地含有在微针的部分从成本角度出发是重要的。

[0085] [经皮吸收片材的制造方法]

[0086] 下面，对本发明的实施方式的经皮吸收片材1的制造方法进行说明。

[0087] <模具的制作＞

[0088] 图4A～4C为模具(模)的制作工序图。

[0089] 如图4A所示，首先制作用来制作经皮吸收片材1制造用的模具13的原版11。

[0090] 该原版11的制作方法有2种，第一种方法为，在Si基板上涂布光致抗蚀剂，然后进行曝光、显影。然后，通过进行利用RIE(反应离子蚀刻)等的蚀刻，在原版11的表面制作圆锥的形状部12(相当于微针10)的阵列。其中，为了在原版11的表面形成圆锥的形状部12而进行RIE等蚀刻时，通过边使Si基板旋转边从斜方向进行蚀刻，能够形成圆锥的形状部12。

[0091] 第二种方法有下述方法，在Ni等金属基板上通过使用了金刚石钻头等切削工具的加工，在原版11的表面形成四角锥等形状部12(相当于微针10)的阵列。

[0092] 接着，进行模具13的制作。具体而言，如图4B所示，由原版11制作模具13。通常的模具13的制作使用采用Ni电铸等的方法。原版11由于顶端具有锐角的圆锥形或角锥形(例如四角锥)的形状部，因此考虑能够在模具13上准确地转印形状并剥离、并且能够廉价地进行制造的4种方法。

[0093] 第一种方法为下述方法：向原版11流入在PDMS(聚二甲基硅氧烷，例如在Dow Corning公司制的SYLGARD(商标)184)中添加有固化剂的有机硅树脂，在100℃下进行加热处理并固化，然后从原版11剥离。第二种方法为下述方法：将通过照射紫外线进行固化的UV固化树脂流入原版11，在氮气氛中照射紫外线，然后从原版11剥离。第三种方法为下述方法：将使聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料树脂溶解于有机溶剂而成的溶液流入涂布有剥离剂的原版11，通过干燥使有机溶剂挥发、使其固化，然后从原版11剥离。第四种方法为通过Ni电铸制作反转品的方法。

[0094] 由此，制作原版11的圆锥形或角锥形的反转形状即针状凹部15以二维排列的方式排列的模具13。将如此制作的模具13示于图4C。其中，在上述四种的任一方法中，均能够容易地多次制作模具13。

[0095] 图5为表示在进行本发明实施方式的经皮吸收片材1的制造方法的基础上，更优选的模具复合体14的方式的图。图5中，(A)部表示模具复合体14的截面图、(B)部为(A)部中用圆围住的部分的放大图。

[0096] 如图5所示，模具复合体14具备在针状凹部15的顶端(底)形成有通气孔15A的模具13和贴合在模具13的背面且由透气而不透液体的材料形成的透气片材16。通气孔15A以贯通模具13的背面的贯通孔的方式形成。这里，模具13的背面是指针状凹部15的顶端侧的面。
由此，针状凹部15的顶端借助通气孔15A和透气片材16与大气连通。

[0097] 通过使用这样的模具复合体14，能够使填充于针状凹部15的经皮吸收材料溶液不透过而仅存在于针状凹部15的空气从针状凹部15被赶出。由此，能够将经皮吸收材料的溶液填充至针状凹部15的顶端(底)，因此能够将针状凹部15的形状精密地转印到经皮吸收材料上，能够形成更尖锐的微针10(针状凸部)。

[0098] 关于通气孔15A的直径D(直径)，优选1～50μm的范围。直径D小于1μm时，无法充分发挥作为通气孔的作用。当直径D超过50μm时，所成形的微针10的顶端部的尖锐性易于受损。

[0099] 作为由透气而不透液体的材料形成的透气片材16，优选使用例如Latex(旭化成Chemicals公司)。

[0100] 另外，针状凹部15的入口部优选具有带有锥形的锥部15B。作为锥部15B的角度θ，优选10°～20°的范围。该锥角范围在后述的填充工序中，当将模具13按压到双层膜的表面上时，在易于施加按压压力且使经皮吸收材料溶液集中于针状凹部15的诱导性方面优异。

[0101] 此时，如图6所示，优选锥部15B的底面形状形成为六边形、具有该锥部15B的针状凹部15以蜂窝结构状排列。由此，在将模具13或模具复合体14按压到双层膜20的表面时的加压力的作用下，经皮吸收材料易于均等地填充到相邻的针状凹部15。

[0102] 图7为在微针结构处形成了围挡构件的说明图，(B)部为(A)部中用圆围住的部分的放大图。如图7所示，模具13的按压面优选按照用于将填充于相邻的针状凹部15的经皮吸收材料的区域均等地分隔的围挡构件15C从按压面突出的方式设置。图7为在相邻的针状凹部15的锥部15B的顶端按照使围挡构件15C从按压面突出的方式设置。围挡构件15C从按压面的突出量需要比双层膜的厚度小，优选与上层的厚度为同等程度。

[0103] 需要说明的是，图7示出了在模具复合体14处形成了围挡构件15C的例子，但也适用于不具有通气孔15A或透气片材16的通常的模具13的情况。

[0104] 另外，模具13自身进一步优选为透气性高的材料。作为透气性的代表的透氧性优选大于1×10-12(mL/s·m2·Pa)、进一步优选大于1×10-10(mL/s·m2·Pa)。通过使透气性在上述范围，由于能够将存在于模具13的针状凹部15的空气从针状凹部15赶出，因此转印性改善、能够形成更尖锐的微针10。

[0105] 作为上述具有透气性的材料，可列举出将有机硅树脂(例如Dow Corning公司制的SYLGARD184(注册商标)、信越化学工业株式会社的KE-1310ST(型号))、UV(Ultraviolet)固化树脂、塑料树脂(例如聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或溶解于溶剂而成的材料等。其中，有机硅橡胶系的材料对通过重复加压进行的转印具有耐久性且与材料的剥离性良好，因此优选使用。另外，作为金属制的材料，可列举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝、氧化锆、不锈钢(例如Bohler-Uddeholm KK的STAVAX材料(商标))等或其合金。

[0106] <经皮吸收片材的制造＞

[0107] 下面，通过图8A～8D，对本发明的实施方式的经皮吸收片材1的制造方法进行说明。

[0108] 需要说明的是，图8A～8D中，作为模具13图示了通常类型的模具，但进一步优选使用上述的模具复合体14。

[0109] (经皮吸收材料溶液的制备工序)

[0110] 制备用于涂布在支撑体2(也称为基板)上以形成双层膜20的涂布液即第1和第2经皮吸收材料溶液20A、20B。

[0111] 其中，本实施方式中，作为形成于支撑体2的多层膜，以上层和下层的双层膜20为例进行说明，但并不限定于该层数。即只要在支撑体2上形成多层膜即可，该多层膜具有含有经皮吸收材料的多个层，当将最下层作为第一层、将最上层作为第t层(t≥2)并将第n层的粘度记为Vn时，有V1＞V2≥···≥Vn≥···≥Vt，并且在除最下层以外的至少1层中含有药剂。

[0112] 第1经皮吸收材料溶液20A成为双层膜20的下层。第1经皮吸收材料溶液20A不含有药剂且调整为具有可流动的粘度。另外，第2经皮吸收材料溶液20B成为双层膜20的上层。第2经皮吸收材料溶液20B含有药剂且调整为具有流动性比下层的第1经皮吸收材料溶液20A大的粘度。

[0113] 这里，可流动的粘度是指在后述的填充工序中，当将模具13按压在双层膜20的表面并施加压力时发生流动的粘度。

[0114] 关于第1经皮吸收材料溶液20A的粘度，优选为200Pa·s以上。对粘度的上限没有限制，但第1经皮吸收材料溶液20A在模具13内加压时需要发生流动，具有流动性的界限即为上限粘度。

[0115] 作为第2经皮吸收材料溶液20B的粘度，优选为2～30Pa·s。当粘度为下限粘度即2Pa·s时，当由模具13加压时第2经皮吸收材料溶液20B发生流动，但在通常状态下不需要流展开。

[0116] 并且，形成下层的第1经皮吸收材料溶液20A的粘度优选比形成上层的第2经皮吸收材料溶液20B的粘度高2倍以上、进一步优选为5倍以上、特别优选为10倍以上、最优选为20倍以上。为了兼顾最上层与最下层的涂布性和流动性，优选最下层的粘度为最上层的粘度的1000倍以下。

[0117] 作为支撑体2，只要是能够支撑双层膜20的薄膜状的支撑体则没有限定，特别可以使用PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、PEN(聚萘二甲酸乙二醇酯)等较有刚性的塑料膜、玻璃板、纸等。

[0118] 作为第1和第2经皮吸收材料，只要为高分子物质则不限于聚合物材料、天然物等，从经皮吸收材料的微针10进入皮肤内的角度出发，特别优选使用水溶性的高分子物质。

[0119] 作为水溶性的高分子物质，优选羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、羧甲基纤维素中的任一种。

[0120] 另外，作为聚合物材料，优选使用具有生物适应性的树脂。作为这样的树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖等糖类、明胶等蛋白、聚乳酸、乳酸/羟基乙酸共聚物等生物分解性聚合物。其中，明胶系的材料由于与大多支撑体2具有密合性且作为进行凝胶化的材料具有强固的凝胶强度，因此在后述的剥离工序中，能够与支撑体2密合，因此可优选使用。浓度根据材料的不同而不同，优选为溶解液中含有10～40％树脂聚合物的浓度。另外，溶解所用的溶剂只要是除温水以外的具有挥发性的溶剂即可，可以使用醇等。并且，聚合物树脂的溶解液中根据用途可以使用于供给到体内的药剂一起溶解。

[0121] 作为调整各层的粘度的方法，可列举出选择适当的高分子物质的方法、调整高分子物质的溶剂含量的方法、将不同的高分子物质以适当的比率混合的方法等。

[0122] 优选将较低粘度的羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、明胶、聚乳酸、乳酸/羟基乙酸共聚物等用作低粘度层中所含的经皮吸收材料，将向其中适量添加透明质酸、羧甲基纤维素等高粘度的高分子物质而成的物质用作高粘度层中所含的经皮吸收材料。

[0123] 通过使用上述组合的经皮吸收材料，能够生产效率良好地制造药剂集中于微针的经皮吸收片材。

[0124] 更优选形成低粘度层的经皮吸收材料含有选自羟基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸软骨素中的至少一种、形成高粘度层的经皮吸收材料含有选自羟基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸软骨素中的至少一种和选自透明质酸和羧甲基纤维素中的至少一种。

[0125] 形成低粘度层的经皮吸收材料中，优选50重量％以上为选自羟基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸软骨素的高分子物质、更优选为80％重量以上、进一步优选为90重量％以上。形成高粘度层的经皮吸收材料中，优选50重量％以上为选自羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸和羧甲基纤维素的高分子物质、更优选为80％重量以上、进一步优选为90重量％以上。

[0126] 另外，经皮吸收片材的针状凸部的顶端部含有药剂、以及选自羟基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸软骨素中的至少一种，针状凸部的基部含有选自羟基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸软骨素中的至少一种和选自透明质酸和羧甲基纤维素中的至少一种，由此得到药剂利用效率高、不易破损的经皮吸收片材。优选针状凸部的顶端部含有羟基乙基淀粉、针状凸部的针基部含有羟基乙基淀粉和透明质酸。

[0127] 经皮吸收片材中，形成针状凸部的顶端部的经皮吸收材料中，优选50重量％以上为选自羟基乙基淀粉、葡聚糖和硫酸软骨素的高分子物质、更优选为80％重量以上、进一步优选为90重量％以上。形成针状凸部的基部的经皮吸收材料中，优选50重量％以上为选自羟基乙基淀粉、葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸和羧甲基纤维素的高分子物质、更优选为80％重量以上、进一步优选为90重量％以上。

[0128] 另外，作为第2经皮吸收材料溶液20B中含有的药剂，只要具有作为药剂的功能则没有限定，特别优选从肽、蛋白、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物、或化妆品成分中选择。

[0129] 另外，作为第2经皮吸收材料溶液20B中含有的水溶性的高分子物质，优选使用与所含有的药剂不发生相互作用的物质。例如，当将蛋白用作药剂时，当混合带电荷的高分子物质时，蛋白与高分子物质在静电相互作用下会形成缔合物而发生凝聚、沉淀。因此，当药剂中使用带电荷的物质时，优选使用羟基乙基淀粉、葡聚糖等不带电荷的水溶性高分子物质。

[0130] 作为第2经皮吸收材料溶液20B的制备方法，例如当使用水溶性的高分子(明胶等)时，可以通过将水溶性粉体溶解于水并在溶解后添加药品来制造。当不易溶于水时，可以进行加温来进行溶解。温度可根据高分子材料的种类来适当选择，优选在约60℃的温度下进行加温(层叠工序)。

[0131] 如图8A所示，在支撑体2上涂布高粘度的第1经皮吸收材料溶液20A形成下层，在下层上涂布低粘度的第2经皮吸收材料溶液20B形成上层。由此，在支撑体2上层叠了由高粘度的下层和低粘度的上层构成的具有粘度差的双层膜20。此时，关于由第2经皮吸收材料溶液20B形成的上层，基于所要成形的微针10在成形后的设定固体成分量和第2经皮吸收材料溶液20B的固体成分浓度来设定所需的第2经皮吸收材料20B的涂布量、即涂布厚度。

[0132] 即，关于1个单位的针状凹部15，基于填充于针状凹部15的第2经皮吸收材料20B在固化工序后的固体成分量(例如通过干燥等微针10固化为具有弹性的水分量)的设定值、和在经皮吸收材料的制备工序中制备的第2经皮吸收材料溶液20B的固体成分浓度来计算所需的涂布量/每1个针状凹部。并且，将每1个针状凹部的涂布量乘以形成于模具13的针状凹部15的个数所得到的总涂布量除以按压到模具13的双层膜20的面积，由此算出上层的层厚度。这里，所按压的面积可以通过假设模具13上没有针状凹部而为平坦的来算出。

[0133] 其中，形成下层的第1经皮吸收材料溶液20A的涂布膜厚没有特别限定，但由于过厚涂布时经皮吸收材料造成浪费，因此优选为300～500μm左右。

[0134] 对作为涂布第1和第2经皮吸收材料溶液20A、20B的涂布装置没有特别的限定，但由于需要精度良好地涂布第2经皮吸收材料溶液20B至涂布厚度，因此优选易于涂布规定量的狭缝式涂布机、棒涂机、刮刀式涂布机、凹版涂布机等计量系的涂布装置。

[0135] 在上述层叠工序中，除了在支撑体2上涂布下层、然后在该下层上涂布上层、从而形成双层膜20的基本的方式以外，还可进行以下方式。

[0136] <方式1＞在支撑体2上涂布第1经皮吸收材料溶液20A，在形成下层后将下层一次干燥，在该干燥了的下层上涂布第2经皮吸收材料溶液20B形成上层的方法。

[0137] <方式2＞在支撑体2上涂布第1经皮吸收材料溶液20A，在形成下层后将下层一次干燥，在该干燥了的下层上涂布第2经皮吸收材料溶液20B形成上层，然后将上层一次干燥，之后使其吸水形成双层膜20的方法。

[0138] <方式3＞在支撑体2上涂布第1经皮吸收材料溶液20A并干燥形成下层。另一方面，在支撑体2上涂布第2经皮吸收材料溶液20B并干燥形成下层。然后，将上层从支撑体2剥下贴合到下层，然后使其吸水形成双层膜20的方法。

[0139] 在上述方式1～3中，上层和下层的干燥以含水率计优选达到20质量％以下。

[0140] (填充工序)

[0141] 如图8B和8C所示，将如上制作的模具13按压在被支撑体2支撑的双层膜20的表面并使双层膜20流动，由此将经皮吸收材料填充于针状凹部15。

[0142] 在该填充工序中，由于形成下层的第1经皮吸收材料溶液20A与形成上层的第2经皮吸收材料溶液20B具有粘度差，因此如下发生流动。

[0143] 如图9A所示，使模具13位于在支撑体2上形成的双层膜20的上方。接着，如图9B所示，将模具13按压在双层膜20的表面并加压。由此，通过双层膜20的上层比下层的粘度低，首先粘度低的上层的第2经皮吸收材料溶液20B发生流动而流入针状凹部15。由此，仅粘度低的第2经皮吸收材料溶液20B填充到模具13的针状凹部15，成为未充满到针状凹部15的顶端的状态。

[0144] 如图9C所示，当进一步将模具13持续压在双层膜20的表面时，紧接上层的粘度高的下层的第1经皮吸收材料溶液20A发生流动而流入针状凹部15。由此，将已填充在针状凹部15的第2经皮吸收材料溶液20B压入针状凹部15的顶端侧。

[0145] 因此，在层叠工序中，若预先基于微针10的固体成分量和第2经皮吸收材料溶液20B的固体成分浓度设置上层的层厚度，则含有药剂的第2经皮吸收材料溶液20B的大致全量填充在针状凹部15内。其结果，能够使药剂集中于所成形的经皮吸收片材1的微针10。

[0146] 模具13按压双层膜20的表面的压力优选为能够使模具13朝向支撑体2地以10～2000μm/分钟的恒定速度发生位移(displace)的压力。

[0147] 当发生位移的速度超过2000μm/分钟变快时，在上层的第2经皮吸收材料溶液20B完全填充到针状凹部15之前，上层的第2经皮吸收材料溶液20B流动到针状凹部15的外侧而逃离。另外，当发生位移的速度小于10μm/分钟时，填充工序中所需的时间增加，生产效率降低。

[0148] 另外，当期望缩短填充工序所需的时间时，也可以将模具13按照使模具13朝向支撑体2地在10～2000μm/分钟的速度范围内逐渐加速进行位移的方式按压在双层膜20上。

[0149] 其中，由于所使用的药剂中常有在热的作用下发生分解的危险，因此本实施方式的层叠工序、填充工序和剥离工序优选在常温下进行。另外，在通过干燥进行固化工序的情况下，还优选在干燥温度为药剂不发生分解的低温度下进行。

[0150] 图10A～10C为用于说明本发明的实施方式的对比图，表示形成双层膜30的下层30A与上层30B的粘度相同时的经皮吸收材料的动作。

[0151] 如图10A所示，使模具13位于双层膜20的上方，如图10B所示，将模具13按压在被支撑体2支撑的双层膜30的表面。按压模具13的压力与图9B所示的本发明的实施方式的情况相同。

[0152] 但是，从图10B可知，在下层30A与上层30B的粘度相同的情况下，当按压模具13时，下层30A与上层30B同时开始流动。由此，如图10C所示，下层30A与上层30B以双层膜30的状态填充到针状凹部15内。即，上层30B部分填充在针状凹部15的壁面侧、下层30A部分以被上层30B部分包围的形态填充在针状凹部15的中央部侧。

[0153] 由此，在下层30A与上层30B的粘度相同的情况下，无法使药剂集中于所成形的经皮吸收片材1的微针10。

[0154] (固化工序)

[0155] 固化工序中，在将模具13按压在双层膜20的表面的状态、即图8C所示的状态下将双层膜20固化。其中，固化时上层填充在针状凹部15，由于针状凹部15内不是双层膜状态，因此准确地说是将形成了双层膜20的经皮吸收材料固化，这里为了简化表述为将双层膜固化。

[0156] 作为固化的方法，可优选进行干燥固化。

[0157] 作为干燥固化方法，吹送温风。该温风优选经除湿的温风，例如35℃、相对湿度为50％以下、更优选为10％以下。为了使其干燥，吹送高温的温风时，若温风的温度过高，则药品在加热下分解等而使效能发生变化，因此需要注意吹送的温风的温度。

[0158] 由于经皮吸收材料溶液固化，与将经皮吸收材料填充到针状凹部15内时相比缩小，经皮吸收材料从模具13的剥离变得容易。另外，在该干燥固化中，经皮吸收材料的水分量变得过低，变得不易剥离，因此优选预先残留维持弹力性的状态的水分量。具体而言，虽然也依赖于构成微针10的经皮吸收材料，但优选在达到10～20％的水分量时停止干燥。

[0159] (剥离工序)

[0160] 如图8D所述，剥离工序中，将被支撑体2支撑并固化的双层膜20从模具13剥离。具体而言，如图11A所示，使模具13位于下侧、使支撑双层膜20的支撑体2位于上侧。并且，如图11B所示，使形成有粘着层的剥离用片材22附着于支撑体2。作为材料剥离用片材22，例如采用PET膜。

[0161] 并且，为了从剥离用片材22的端部揭下剥离用片材22，从模具13将双层膜剥离。由此，如图11C所示，由于制造的是贴有剥离用片材22的状态的经皮吸收材料片材，因此之后从支撑体2将剥离用片材22剥离。由此，制造经皮吸收片材1。

[0162] 另外，作为未图示的剥离方法的其他方式，还有在支撑体2上装上多个吸盘，通过用空气吸引使其吸附于支撑体2，通过牵拉吸盘来剥离的方法。

[0163] 将固化的双层膜20从模具13剥离的剥离工序是重要的工序。通常，如本实施方式那样，当将长宽比大的微针10的结构的构件从模具13剥离时，由于接触面积大而施加强的应力，微针10被破坏，不是从模具13剥离，而是残留在模具13的针状凹部15内，所制作的经皮吸收片材1成为具有致命性缺陷的产品。

[0164] 基于这一点，本实施方式中，构成模具13的材料优选由非常易于剥离的材料构成。另外，通过使构成模具13的材料为弹性高且柔软的材料，能够使剥离时施加于微针10的应力缓和。

[0165] 另外，为了使残留于经皮吸收片材1表面的微针10中的水分蒸发，有时在剥离后再次吹送经干燥的风或实施真空干燥。具体而言，优选在即将包装时，使经皮吸收片材1的水分量达到10％以下、优选达到5％以下后进行包装。或者，通过与干燥材一起封装进行包装，也可以在包装后使经皮吸收片材1水分量达到10％以下、优选5％以下。

[0166] 实施例

[0167] 以下对本发明的经皮吸收片材1的制造方法的具体实施例进行说明。

[0168] [试验1]

[0169] 试验1中，研究了在满足本发明实施方式的经皮吸收片材1的制造方法的条件的情况下和不满足的情况下，集中于微针10部分的药剂的比率(填充率)会有怎样的不同。

[0170] <模具的制作＞

[0171] 图12A和12B为表示所制造的经皮吸收片材1的突起形状的图，图12A为侧视图、图12B为俯视图。

[0172] 如图12A和12B所示，突起形状具有在底面的一边长度S为404μm、直径W为700μm的正六边形、上表面直径为420μm的圆形、高度为H42μm的六角锥台24上载有底面直径X为420μm、高度Y为700μm的圆锥状的微针10(针状凸部)的形状。

[0173] 其中，六角锥台24相当于模具13的锥部15B。

[0174] 使微针10与微针10之间的间距P为700μm，使微针顶端10B的曲率半径R为5μm以下。另外，使六角锥台24的锥角θ为16.7°。

[0175] 然后，在一边为40mm的平滑的Ni板的表面上按照图6所示的蜂窝排列状制作37个上述突起形状，通过研削加工制作原版11。

[0176] 接着，在原版11上以692μm的厚度形成有机硅橡胶(Dow Corning公司制SILASTIC(商标)MDX4-4210(型号))膜，通过从膜面在使原版11的微针顶端部突出50μm的状态下使其热固化并剥离，制作具有直径为约30μm的通气孔(贯通孔)的有机硅橡胶制的反转品。在该反转品的中央区域，37个上述突起形状的反转形状即针状凹部15以蜂窝状排列，该中央区域成为向双层膜的按压面。因此，将反转品的除中央区域以外的部分切除，由此制作直径为5mm的模具13。然后，在模具13的背面贴合透气片材形成模具复合体14。

[0177] (实施例1)

[0178] <经皮吸收材料溶液的制备＞

[0179] 形成下层的第1经皮吸收材料溶液20A如下制备：将羟基乙基淀粉(分子量为70000，Fresenius Kabi公司制)浓度为39质量％的水溶液和透明质酸钠(分子量为90～105万，Maruha Nichiro食品公司制)浓度为1质量％的水溶液混合，制成混合水溶液。

[0180] 另外，形成上层的第2经皮吸收材料溶液20B如下制备：使羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的人生长激素(生长激素人重组体生化学用，和光纯药工业公司制)和作为荧光色素的一种的FITC(异硫氰酸荧光素：PD Research公司制，FACS-D1(型号))，并使人生长激素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，制成混合溶液。

[0181] <层叠工序＞

[0182] 将如上制备的第1经皮吸收材料溶液20A按照厚度达到约300μm的方式涂布于支撑体2上，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成高粘度的下层。作为支撑体2，使用玻璃板，其他实施例也同样。接着，将如上制备的第2经皮吸收材料溶液20B按照厚度达到110μm的方式涂布于下层上，形成低粘度的上层。由此，在支撑体2上形成具有粘度差的双层膜20。

[0183] 作为下层和上层的层状态下的粘度的评价方法使用以下的方法。首先，通过显微拉曼分光测定，将焦距对准即将进行填充工序的下层和上层，分别测定下层和上层的该部位的CH基与OH基的信号比。焦距通过根据距最表面的距离预测上层和下层的位置来确定。并且，通过表示与预先制作的下层具有相同组成的物质的各含水率和CH基与OH基的信号比的关系的标准曲线求出上述测定的信号比的含水率，由此算出下层的含水率。接着，测定与下层具有相同组成的物质的所算出的含水率的粘度(Malvern公司制，The Bohlin Gemini HR nano Reometer System)，作为下层的粘度值。通过与下层同样的方法算出上层的粘度值。

[0184] 用上述评价方法求出的高粘度的下层的粘度为1000Pa·s、低粘度的上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层高500倍。

[0185] <填充工序＞

[0186] 在支撑体2上涂布形成双层膜20后，立即使如上制作的模具13密合在双层膜20的表面，将模具13朝向支撑体2地按压使其以200μm/min的恒定速度发生位移，将经皮吸收材料填充到模具13的针状凹部15内。在经皮吸收材料完全填充于针状凹部15时，停止模具13的按压。

[0187] <双层膜的固化工序和剥离工序＞

[0188] 边从模具13的上表面向双层膜20施加10g/cm2的压力，边在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，将双层膜20固化。之后，将模具13从双层膜剥离，制作经皮吸收片材1。

[0189] (实施例2)

[0190] 实施例2中，除作为下层的第1经皮吸收材料溶液20A的组成以外，与实施例1的条件同样地制作经皮吸收片材1。

[0191] 即，将羟基乙基淀粉浓度为39.5质量％、透明质酸钠浓度为0.5质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，将与实施例1具有相同组成的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到下层上、使厚度达到
110μm，形成上层，由此形成双层膜20。如上制作的下层的粘度为200Pa·s、上层为2Pa·s、下层的粘度比上层高100倍。

[0192] (实施例3)

[0193] 实施例3中，除作为下层的第1经皮吸收材料溶液20A的组成以外，与实施例1的条件同样地制作经皮吸收片材1。

[0194] 即，将羟基乙基淀粉浓度为39.75质量％、透明质酸钠浓度为0.25质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，将与实施例1具有相同组成的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到下层上、使厚度达到110μm，形成上层，由此形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为10Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层高5倍。

[0195] (实施例4)

[0196] 实施例4中，除了将作为上层的第2经皮吸收材料溶液20B的组成变更为不同于实施例1以外，与实施例1的条件同样地制作经皮吸收片材1。

[0197] 即，将与实施例1相同的第1经皮吸收材料溶液20A涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为13.9质量％、透明质酸钠浓度为0.1质量％的混合水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110μm。由此，在支撑体2上形成了双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为30Pa·s、下层的粘度比上层高33倍。

[0198] (实施例5)

[0199] 实施例5中，除了将作为下层的第1经皮吸收材料溶液20A的组成、和作为上层的第2经皮吸收材料溶液20B的组成变更为不同于实施例1以外，与实施例1的条件同样地制作经皮吸收片材1。

[0200] 即，将羟基乙基淀粉浓度为40质量％的水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，使硫酸软骨素钠(日本药典中规定的硫酸软骨素钠，Maruha Nichiro食品公司制)浓度为14质量％的水溶液含有作为药剂的BSA(Alubumin，来自牛血清，SIGMA公司制)和FITC，并使BSA浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110μm。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为200Pa·s、上层的粘度为10Pa·s、下层的粘度比上层高20倍。

[0201] (实施例6)

[0202] 实施例6中，将作为下层的第1经皮吸收材料溶液20A的组成、和作为上层的第2经皮吸收材料溶液20B的组成变更为不同于实施例1，并且在未干燥的下层上涂布上层。另外，改变下层和上层的层厚度。使除此以外的条件与实施例1的条件相同，制作经皮吸收片材1。

[0203] 即，将羟基乙基淀粉浓度为48.8质量％、透明质酸钠浓度为1.2质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约240μm，形成下层。接着，在未干燥的下层上涂布下述混合溶液、使厚度达到15μm，形成上层：使羟基乙基淀粉浓度为50质量％水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层高500倍。

[0204] (实施例7)

[0205] 实施例7中，下层和上层的组成与实施例1同样，在涂布上层后进行干燥，接着涂布水进行加湿，形成双层膜。使除此以外的条件与实施例1的条件相同，制作经皮吸收片材1。

[0206] 即，将与实施例1相同的第1经皮吸收材料溶液20A涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，将与实施例1相同的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到下层上、使厚度达到110μm，然后在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成上层。接着，在上层上涂布水、使厚度达到100μm地进行加湿，由此在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层高500倍。

[0207] (实施例8)

[0208] 实施例8中，下层和上层的组成与实施例1相同，将下层和上层分别涂布到支撑体2上并干燥，然后将上层从支撑体2剥离，贴合在下层上，然后涂布水进行加湿，形成双层膜20。使除此以外的条件与实施例1的条件相同，制作经皮吸收片材1。

[0209] 即，将与实施例1相同的第1经皮吸收材料溶液20A涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。另外，将与实施例1相同的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到支撑体2上、使厚度达到110μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成上层。

[0210] 然后，将上层从支撑体2剥离，按照密合的方式贴合到下层上，然后在上层上涂布水、使厚度达到100μm，形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层高500倍。

[0211] (实施例9)

[0212] 实施例9中，下层和上层的组成与实施例1相同，但不对涂布到支撑体2上的下层进行干燥，将上层涂布到下层上形成双层膜，同时将模具13按压在双层膜20的位移速度变更为不同于实施例1～8。除此以外，与实施例1的条件同样地制作经皮吸收片材1。

[0213] 即，将与实施例1相同的第1经皮吸收材料溶液20A涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，形成下层。接着，将与实施例1相同的第2经皮吸收材料溶液20B涂布到下层上、使厚度达到110μm，形成上层。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层高500倍。

[0214] 将模具13密合到如此形成的双层膜20的表面上，在模具13朝向支撑体2地按压，同时用30秒钟使位移速度从10μm/min加速到200μm/min，将经皮吸收材料填充于模具13的针状凹部15。并且，在经皮吸收材料完全填充到针状凹部15时，停止模具13的位移。

[0215] (比较例1)

[0216] 比较例1是使下层与上层的粘度相同地制作经皮吸收片材1的情况。

[0217] 即，将羟基乙基淀粉浓度为40质量％的水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布下层上、使厚度达到110μm，形成上层。如此制作的下层的粘度为2Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层与上层的粘度相同。

[0218] (比较例2)

[0219] 比较例2是使上层的粘度高于下层的粘度地制作经皮吸收片材1的情况。

[0220] 即，将硫酸软骨素钠浓度为40质量％的水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110μm，形成上层。如此制作的上层的粘度为200Pa·s、下层的粘度为10Pa·s、上层的粘度比下层高。

[0221] (试验结果的评价方法)

[0222] 对如此制作的实施例1～9和比较例1～2的经皮吸收片材，研究含有药剂的第2经皮吸收材料溶液20B的总量中，填充于微针10(针状凸部)的第2经皮吸收材料溶液20B的填充率。由此，可评价能够以怎样的程度使药剂集中于微针10部分。作为填充率的测定方法，采用以下两种方法。

[0223] <填充率的测定方法1＞

[0224] 填充率的测定方法1中，用共焦点荧光显微鏡(NIKON公司制，C1plus+TE2000U(型号))观察经皮吸收片材1，测定微针10部分的FITC荧光强度在经皮吸收片材整体的FITC荧光强度中所占的比率。FITC仅含有在作为上层的第2经皮吸收材料溶液20B中，通过测定微针10部分的FITC荧光强度所占的比率，能够获知填充于微针10部分的第2经皮吸收材料溶液20B的填充率。

[0225] <填充率的测定方法2＞

[0226] 填充率的测定方法2中，切断经皮吸收片材1的微针10部分、用水进行溶解，作为第1溶解液。然后，将除微针10部分以外的经皮吸收片材1也用水溶解，作为第2溶解液。然后，用Coomassie(Bradford)Protein Assay Kit(ThermoFisher Scientific株式会社制)对第
1溶解液和第2溶解液各自中所含的药剂(人生长激素)的质量进行定量，将微针10部分中所含的药剂量与药剂量整体的比率作为填充率。通过填充率的测定方法2，可直接评价能够以怎样的程度使药剂集中于微针10。

[0227] (填充率的评价基准)

[0228] ·评价A：80％以上的药剂集中于微针，极为良好。

[0229] ·评价B：60％以上且小于80％的药剂集中于微针，良好。

[0230] ·评价C：仅50％以上且小于60％的药剂集中于微针，较差。

[0231] ·评价D：仅小于50％的药剂集中于微针，非常差。

[0232] 并且，将评价为B以上作为合格线。

[0233] (试验1的结果)

[0234] 将实施例1～9和比较例1～2的试验结果示于图13的表。其中，图13的填充率的数值为使用填充率的测定方法1评价而得到的数值，采用评价方法2测定得到的结果也与评价方法1相同。

[0235] 如从图13的表可知，通过本发明的经皮吸收片材1的制造方法进行的实施例1～9有62％以上的填充率。特别是，满足上层的粘度为2～10Pa·s、同时下层的粘度为200Pa·s以上且下层的粘度比上层的粘度高20倍以上的条件的实施例1～2、5～9有80％以上的填充率、药剂极其良好地集中于微针10。

[0236] 另一方面可知，如比较例1那样，在下层与上层的粘度相同的经皮吸收片材的情况下，填充率为51％，所使用的药剂约一半存在于除微针10以外的部分。另外可知，如比较例2那样，在使上层的粘度高于下层的经皮吸收片材的情况下，填充率为20％，药剂几乎不集中于微针10部分。

[0237] 从以上的实施例和比较例的对比结果可知，通过本发明，能够使药剂集中于微针10(针状凸部)。另外，上层的粘度比下层的粘度小的针状凹部易于进入上层。

[0238] [试验2]

[0239] 试验2中，作为药剂使用流感疫苗(流感HA疫苗，Denka Seiken株式会社制)制作经皮吸收片材1，并确认了集中于微针10部分的药剂量。

[0240] 即，将羟基乙基淀粉浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为1质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，向羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中添加作为药剂的流感疫苗，使其达到0.1质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110μm，形成上层。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层与上层的粘度差为500倍。用于制造经皮吸收片材1的其他条件与试验1相同。

[0241] 然后，微针10部分中所含的流感疫苗的定量如下进行。即，将微针10部分切断、用水溶解，得到溶解液。然后，用Coomassie(Bradford)Protein Assay Kit对所得的溶解液中所含的流感疫苗的质量进行定量。定量的结果为，微针10部分的流感疫苗的质量为1.4μg、为经皮吸收片材整体中所含的流感疫苗重量1.7μg的83％。

[0242] 从试验2的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使是在使用流感疫苗作为药剂的情况下，填充率也达到83％，能够使药剂集中于微针10部分。

[0243] 需要说明的是，试验2中，虽然通过上述的<填充率的测定方法2＞直接测定药剂量，但用<填充率的测定方法1＞测定时的填充率为82％，为同样的结果。

[0244] [试验3]

[0245] 试验3为使用与试验1中使用的经皮吸收材料为不同种类的经皮吸收材料进行本发明的情况。

[0246] 即，将葡聚糖(名糖产业公司制，葡聚糖70)浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为1质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，使葡聚糖浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上，使厚度达到110μm，形成上层。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为1Pa·s、下层与上层的粘度差为1000倍。使用于制造经皮吸收片材的其他条件与试验1同样地，制作经皮吸收片材1。

[0247] 将如此制作的经皮吸收片材1的填充率与试验1同样地进行评价，其结果为82％的良好结果。

[0248] 从试验3的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使在改变经皮吸收材料的种类的情况下，填充率也为82％，即能够使药剂集中于微针10部分。

[0249] [试验4]

[0250] 试验4中，使用胰岛素(肽研究所制，人胰岛素)作为药剂，制作经皮吸收片材1，并确认了集中于微针10部分的药剂量。

[0251] 即，将羟基乙基淀粉浓度为48.8质量％、透明质酸钠浓度为1.2质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约240μm，形成下层。接着，在未干燥的下层上涂布下述混合溶液、使厚度达到15μm，形成上层：使羟基乙基淀粉浓度为50质量％的水溶液中含有作为药剂的胰岛素和FITC，并使胰岛素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％。由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层的粘度高500倍。

[0252] 然后，微针10部分中所含的胰岛素的定量如下进行。即，将微针10部分切断、用水溶解，得到溶解液。然后，用市售的Insulin Human ELISA Kit对得到的溶解液中所含的胰岛素的质量进行定量。定量的结果为，微针10部分的胰岛素的质量为0.48μg、为经皮吸收片材整体中所含的胰岛素重量0.58μg的82％。

[0253] 从试验4的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使是在使用胰岛素作为药剂的情况下，填充率也为82％，即能够使药剂集中于微针10部分。

[0254] 需要说明的是，试验4中，虽然通过上述的填充率的测定方法直接测定药剂量，但通过<填充率的测定方法1＞测定时的填充率为82％，为同样的结果。

[0255] [试验5]

[0256] 试验5中，使用双磷酸盐(和光纯药公司制，利塞膦酸钠)作为药剂，制作经皮吸收片材1，并确认了集中于微针10部分的药剂量。

[0257] 即，将羟基乙基淀粉浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为1质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约300μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％的水溶液中含有作为药剂的双磷酸盐，并使其浓度达到0.1质量％，将得到的混合溶液涂布到下层上、使厚度达到110μm，然后在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成上层。接着，在上层上涂布水、使厚度达到100μm以进行加湿，由此，在支撑体2上形成双层膜20。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层的粘度比上层的粘度高500倍。

[0258] 然后，微针10部分中所含的双磷酸盐的定量如下进行。即，将微针10部分切断、用水溶解，得到溶解液。然后，用LC-MS对得到的溶解液中所含的双磷酸盐的质量进行定量。定量的结果为，微针10部分的双磷酸盐的质量为0.48μg，为经皮吸收片材整体中所含的双磷酸盐重量0.58μg的82％。

[0259] 从试验5的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使是在使用双磷酸盐作为药剂的情况下，填充率也达到82％，即能够使药剂集中于微针10部分。

[0260] 需要说明的是，试验5中，虽然通过上述的填充率的测定方法直接测定药剂量，但通过<填充率的测定方法1＞测定时的填充率为82％，为同样的结果。

[0261] [试验6]

[0262] 试验6为使用由下层、中间层、上层的3层结构构成的经皮吸收材料进行本发明的情况。

[0263] 即，将羟基乙基淀粉浓度为39质量％、透明质酸钠浓度为1质量％的混合水溶液涂布到支撑体2上、使厚度达到约260μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成下层。接着，将羟基乙基淀粉浓度为40质量％的水溶液涂布到下层上、使厚度达到约40μm，在35℃、相对湿度为40％下使其干燥，形成中间层。接着，使羟基乙基淀粉浓度为14质量％水溶液中含有作为药剂的人生长激素和FITC，并使人生长激素浓度达到0.25质量％、使FITC浓度达到0.001质量％，将得到的混合溶液涂布到中间层上、使厚度达到110μm，形成上层。如此制作的下层的粘度为1000Pa·s、中间层的粘度为2Pa·s、上层的粘度为2Pa·s、下层与上层的粘度差为500倍。使用于制造经皮吸收片材的其他条件与试验1同样地制作经皮吸收片材。

[0264] 对如此制作的经皮吸收片材的填充率与试验1同样地进行评价，结果为82％的良好结果。

[0265] 从试验6的结果可知，通过实施本发明的经皮吸收片材的制造方法，即使是在使用3层结构作为经皮吸收片材材料的情况下，填充率也为82％，即能够使药剂集中于微针10部分。

[0266] 符号的说明

[0267] 1    经皮吸收片材

[0268] 2    支撑体

[0269] 3    片材部

[0270] 10   微针(针状凸部)

[0271] 11   原版

[0272] 12   形状部

[0273] 13   模具

[0274] 14   模具复合体

[0275] 15   针状凹部

[0276] 15A  通气孔

[0277] 15B  锥部

[0278] 15C  围挡构件

[0279] 16   透气片材

[0280] 20   双层膜

[0281] 20A  第1经皮吸收材料溶液(下层用的溶液)

[0282] 20B  第2经皮吸收材料溶液(上层用的溶液)

[0283] 22   剥离用片材

[0284] 30   双层膜(对比例)

[0285] 30A  下层(对比例)

[0286] 30B  上层(对比例)