杂芳基炔烃化合物及其应用

摘要

本发明属于化学医药领域，具体涉及式I所示的一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物对BCR-ABL激酶具有较强的抑制作用，可以用于治疗例如肿瘤性疾病。

权利要求

1.通式I的化合物或其药学可接受的盐或结晶，

其中：

L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3、4；

A选自取代或未取代的五元、六元、七元、八元含氮杂环基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基；

R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

B选自以下结构：

其中R3选自H、氨基、单C1-6烷氨基、双C1-6烷氨基；

X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

R4选自H、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CN；

R6选自H、C1-6烷基。

2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中所述化合物为通式Ia所示的化合物，

其中，

L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3、4；

A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

R3选自H、氨基、单C1-6烷氨基、双C1-6烷氨基。

3.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中所述化合物为通式Ib所示的化合物，

其中，

L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3、4；

A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

4.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中所述化合物为通式Ie所示的化合物，

其中，

L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3、4；

A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

R4选自H、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CN；

R6选自H、C1-6烷基。

5.根据权利要求1至4之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；和A选自五元、六元含氮杂环基。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；和R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；和R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯。

8.根据权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中A选自哌嗪基、四氢吡咯基，以及取代的哌嗪基和四氢吡咯基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。

9.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中A选自哌嗪基、四氢吡咯基，以及取代的哌嗪基和四氢吡咯基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基。

10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R3选自H、氨基、单C1-6烷氨基和双C1-6烷氨基。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R3选自H、氨基、单C1-3烷氨基和双C1-3烷氨基。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R3选自H、氨基、甲氨基和二甲氨基。

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为 当X为NH时，Y为N，所述的 为

R4选自H、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CN。

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R4选自H、NO2、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和-CN。

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中R4选自H、NO2、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和-CN。

16.根据权利要求1至4之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶，其中所述化合物为选自以下的化合物：

17.一种药物组合物，其包含权利要求1至16之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶和可药用载体。

18.权利要求1-16之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或结晶或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

说明书

杂芳基炔烃化合物及其应用

技术领域

[0001] 本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。

背景技术

[0002] 蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。

[0003] 甲磺酸伊马替尼，第一个分子靶向的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体(如KIT)的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT，对各种类型的癌症具有治疗效果。伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的细胞增殖，诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道间质细胞瘤(GIST)。

[0004] 伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与Bcr-Abl结合而产生的。并且，人们发现上百种Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关，其中，15～20％的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮。

[0005] Ariad公司研发的AP24534(如式A所示)，比较好的解决了此类问题。研究显示，AP24534对T315I突变、耐二代TKI的CML患者有效，是具有Bcr-Abl和SRC多靶点的激酶抑制剂。其可作用于野生型细胞及T315I突变细胞，抑制BCR-ABL及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体，是一种广谱的BCR-ABL抑制剂。

[0006]

[0007] 式A AP24534的结构

发明内容

[0008] 本发明的目的是开发一类新型的具有杂芳基炔烃结构的蛋白激酶抑制剂，可以抑制Bcr-Abl和SRC等多个靶点，并能够对T315I突变耐药酶具有较好抑制活性。

[0009] 为了实现上述目的，本发明提供了通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

[0010]

[0011] 本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药的方法。

[0012] 本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合物。

[0013] 本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防肿瘤的方法，以及本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。

[0014] 针对上述目的，本发明提供以下技术方案：

[0015] 第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

[0016]

[0017] 其中：

[0018] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0019] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3、4；

[0020] A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

[0021] R1选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0022] R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0023] B选自以下结构：

[0024]

[0025] 其中R3选自H、氨基、单烷氨基、双烷氨基；

[0026] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0027] R4选自H、NO2、卤素、烷基、卤代烷基、-CN；

[0028] R5选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0029] R6选自H、烷基。

[0030] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0031] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0032] Z选自(CH2)n，其中n选自0、1、2、3；

[0033] A选自五元、六元含氮杂环基，优选选自哌嗪基、四氢吡咯烷基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0034] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0035] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0036] B选自

[0037] 其中R3选自H、氨基、单烷氨基、双烷氨基；H、氨基、单C1-6烷氨基、双C1-6烷氨基；进一步优选选自H、氨基、单C1-3烷氨基、双C1-3烷氨基；更进一步优选选自H、氨基、甲氨基、二甲氨基。

[0038] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0039] L为-NHC(O)NH-；

[0040] Z选自(CH2)n，其中n选自0、1、2、3；

[0041] A选自五元、六元含氮杂环基，优选选自哌嗪基、四氢吡咯烷基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0042] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0043] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯

[0044] B为

[0045] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0046] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0047] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3；

[0048] A选自五元、六元含氮杂环基，优选选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0049] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0050] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0051] B为

[0052] 其中X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0053] R4选自H、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CN；优选选自H、NO2、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-CN；进一步优选选自H、NO2、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CN；

[0054] R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基-OH、-NH2、氟、-CN。

[0055] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0056] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0057] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3；

[0058] A选自五元、六元含氮杂环基，优选选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0059] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0060] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；进一步优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0061] B为

[0062] 其中X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0063] R4选自H、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CN；优选选自H、NO2、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-CN；进一步优选选自H、NO2、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CN；

[0064] R6选自H、C1-6烷基，优选选自H、C1-3烷基，进一步优选选自H、甲基、乙基。

[0065] 优选地，本发明提供通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

[0066]

[0067] 其中，

[0068] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0069] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3、4；

[0070] A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

[0071] R1选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0072] R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0073] R3选自H、氨基、单烷氨基、双烷氨基。

[0074] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ia的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0075] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0076] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2；

[0077] A选自五元、六元含氮杂环基，优选选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0078] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0079] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0080] R3选自H、氨基、单C1-6烷氨基、双C1-6烷氨基。

[0081] 在一些进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ia的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0082] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0083] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1；

[0084] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基；

[0085] R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0086] R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0087] R3选自H、氨基、单C1-3烷氨基、双C1-3烷氨基。

[0088] 在一些更进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ia的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0089] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0090] Z为CH2；

[0091] A选自哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基吡啶-4-基；

[0092] R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0093] R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0094] R3选自H、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-丙基-N-异丙基氨基。

[0095] 优选地，本发明提供通式Ib的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

[0096]

[0097] 其中，

[0098] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0099] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3、4；

[0100] A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

[0101] R1选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0102] R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0103] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ib的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0104] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0105] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2；

[0106] A选自选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0107] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0108] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0109] 在一些进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ib的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0110] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0111] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1；

[0112] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基；

[0113] R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0114] R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0115] 在一些更进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ib的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0116] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0117] Z为CH2；

[0118] A选自哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基吡啶-4-基；

[0119] R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0120] R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯。

[0121] 优选地，本发明提供通式Ic的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

[0122]

[0123] 其中，

[0124] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3、4；

[0125] A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

[0126] R1选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0127] R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0128] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ic的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0129] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2；

[0130] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0131] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0132] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0133] 在一些进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ic的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0134] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1；

[0135] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基；

[0136] R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0137] R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0138] 在一些更进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ic的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0139] Z为CH2；

[0140] A选自哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基吡啶-4-基；

[0141] R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0142] R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯。

[0143] 优选地，本发明提供通式Id的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

[0144]

[0145] 其中：

[0146] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0147] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3、4；

[0148] A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

[0149] R1选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0150] R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0151] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0152] R4选自H、NO2、卤素、烷基、卤代烷基、-CN；

[0153] R5选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0154] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Id的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0155] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0156] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2；

[0157] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0158] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0159] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0160] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0161] R4选自H、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CN；

[0162] R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0163] 在一些进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Id的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0164] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0165] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1；

[0166] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基；

[0167] R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0168] R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0169] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0170] R4选自H、NO2、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-CN；

[0171] R5选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN。

[0172] 在一些更进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Id的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0173] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0174] Z为CH2；

[0175] A选自哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基吡啶-4-基；

[0176] R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0177] R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0178] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0179] R4选自H、NO2、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CN；

[0180] R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯。

[0181] 优选地，本发明提供通式Ie的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

[0182]

[0183] 其中，

[0184] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0185] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2、3、4；

[0186] A选自五元、六元、七元、八元含氮杂环基；

[0187] R1选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0188] R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0189] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0190] R4选自H、NO2、卤素、烷基、卤代烷基、-CN；

[0191] R6选自H、烷基。

[0192] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ie的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0193] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0194] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1、2；

[0195] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；

[0196] R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0197] R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0198] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0199] R4选自H、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-CN；

[0200] R6选自H、C1-6烷基。

[0201] 在一些进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ie的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0202] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0203] Z选自(CH2)n或O，其中n选自0、1；

[0204] A选自哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、四氢吡咯烷基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氮基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基；

[0205] R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0206] R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN；

[0207] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0208] R4选自H、NO2、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-CN；

[0209] R6选自H、C1-3烷基。

[0210] 在一些更进一步优选的实施方案中，本发明的化合物为通式Ie的化合物及其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：

[0211] L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；

[0212] Z为CH2；

[0213] A选自哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基吡啶-4-基；

[0214] R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯；

[0215] R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氟、氯，

[0216] X选自C(R4)和NH，Y选自N和NH，当X为C(R4)时，Y为NH，所述的 为当X为NH时，Y为N，所述的 为

[0217] R4选自H、NO2、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CN；

[0218] R6选自H、甲基、乙基。

[0219] 本发明提供了以下具体化合物：

[0220]

[0221]

[0222]

[0223] 另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法。通式I的化合物的制备方法包括如下步骤：

[0224] 1、L为-C(O)NH-的化合物的合成路线：

[0225]

[0226] 其中：TMSA：三甲基硅烷基乙炔，R1、R2、Z、A和B如上所述定义。

[0227] 过程简述：

[0228] 步骤1：化合物(3)的制备

[0229] 化合物(2)与化合物(1)在碱性条件如三乙胺下，室温反应可以得到化合物(3)。

[0230] 步骤2：化合物(4)的制备

[0231] 化合物(3)、Pd(PPh3)2Cl2、CuI，在碱性及惰性气体保护下，与三甲基硅烷基乙炔，进行sonogashira反应，可以得到化合物(4)。

[0232] 步骤3：化合物(5)的制备

[0233] 化合物(4)在碳酸钾条件下，脱保护可以得到化合物(5)。

[0234] 步骤4、化合物(6)的制备

[0235] 化合物(5)、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Cs2CO3和N，N-二异丙基乙胺，在惰性气体保护下发生sonogashira反应，得到目标物，即化合物(6)。

[0236] 2、L为-NHC(O)-的化合物的合成路线：

[0237]

[0238] 其中：TMSA：三甲基硅烷基乙炔，R1、R2、Z、A和B如上所述定义.

[0239] 制备过程同L为-C(O)NH-的化合物的制备过程。

[0240] 3、L为-NHC(O)NH-的化合物的合成路线：

[0241]

[0242] 步骤1：化合物(3”)的制备

[0243] R1取代的3-碘苯胺与三光气在ClCH2CH2Cl中反应得到化合物(1”)，得到的化合物(1”)和化合物(2”)在碱性条件如三乙胺下，室温反应可以得到化合物(3”)。

[0244] 步骤2：化合物(4”)的制备

[0245] 化合物(3”)、Pd(PPh3)2Cl2、CuI，在碱性及惰性气体保护下，与三甲基硅烷基乙炔，进行sonogashira反应，得到化合物(4”)。

[0246] 步骤3：化合物(5”)的制备

[0247] 化合物(4”)在碳酸钾条件下，脱保护可以得到化合物(5”)。

[0248] 步骤4、化合物(6”)的制备

[0249] 化合物(5”)、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Cs2CO3和N，N-二异丙基乙胺，在惰性气体保护下发生sonogashira反应，得到目标物，即化合物(6”)。

[0250] 第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药。

[0251] 在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。

[0252] 可以将本发明的化合物、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。

[0253] 第四方面，本发明提供本发明的化合物、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗或预防肿瘤的方法和在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。

[0254] 术语说明

[0255] 本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为C1-6烷基，进一步优选为C1-3烷基，合适的C1-3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。

[0256] 本发明的“烷氧基”是指烷基-O-，优选为C1-6烷基-O-，进一步优选为C1-3烷基-O-，合适的C1-3烷基-O-为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。

[0257] 本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯。

[0258] 本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基，优选为卤代C1-6烷基，进一步优选为卤代C1-3烷基，合适的卤代C1-3烷基为氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基、三氟乙基。

[0259] 本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为至少被一个卤素取代的C1-6烷氧基，进一步优选为卤代C1-3烷氧基，合适的卤代C1-3烷氧基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。

[0260] 本发明的“五元、六元、七元、八元含氮杂环基”是指取代或未取代的具有至少一个环，总环原子数为五个、六个、七个、八个且含有至少一个氮原子的饱和、部分饱和和完全不饱和的杂环基团。优选地，所述“五元、六元、七元、八元含氮杂环基”为哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，或取代的哌嗪基、吡啶基、氮杂双环烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、三嗪基，其中所述取代选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基，优选地所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基。

[0261] 本发明的“溶剂合物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。

[0262] 本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。

[0263] 本发明的“异构体”包括化合物顺构型构体、构象异构体和对映异构体。构型异构体是指顺式或反式构型的顺反异构体。构象异构体是指由于单键旋转产生的立体异构体。

[0264] 本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。

[0265] 本发明的“药学可接受的盐”是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。

[0266] 本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、N-氧化物、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物，以及本文所述的化合物，包括异构体、N-氧化物、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式和另外一种或多种其他活性剂的组合。

[0267] 本发明的“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。

[0268] 本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。

[0269] 本发明的“在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用”是指可以抑制肿瘤的生长、发展和/或转移，主要向所需要的人或动物给治予治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者肿瘤的生长、发展或扩撒。

[0270] 本发明的化合物是指本发明所有的通式化合物，包括通式I、通式Ia、通式Ib、通式Ic、通式Id或通式Ie任一通式所述的化合物及具体化合物。

具体实施方式

[0271] 下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。

[0272] 实施例1 N-[3-((1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0273]

[0274] 步骤1 N-(3-碘-4-甲基苯基)-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0275] 于100mL圆底烧瓶中，加入三光气(1.04g，3.5mmol)和ClCH2CH2Cl(20mL)，室温搅拌至三光气完全溶解，体系呈现无色透明状；将反应体系移至冰盐浴下搅拌，慢慢滴加3-碘-4-甲基苯胺(1.64g，7mmol)的ClCH2CH2Cl溶液20mL，体系呈现黄色乳浊状。滴毕，室温搅拌4h后，加入Et3N(1.43g，14mmol)，室温搅拌0.5h，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺(1.87g，7mmol)，室温搅拌室温反应16h。减压蒸馏除去挥发性物质，加入乙酸乙酯(30mL×3)和H2O(30mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色固体。

[0276] ESI-MS m/z：[M+H]+＝533.2，计算值为533.3。

[0277] 步骤2 N-[4-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0278] 于100mL三颈瓶中，加入步骤1所得物(1.06g，2.0mmol)、CuI(0.19g，0.1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.35g，0.5mmol)及DMF(10mL)，惰性气体保护下加入Et3N(0.52g，4.0mmol)和三甲基硅基乙炔(0.98g，10mmol)，80℃搅拌反应16h后，将体系降温至室温，抽滤，乙酸乙酯(50mL×3)和H2O(50mL)萃取，饱和食盐水反萃取有机相，合并有机相，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化得到乳白色固体。

[0279] ESI-MS m/z：[M+H]+＝503.5，计算值为503.6。

[0280] 步骤3 N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲的制备

[0281] 于50mL圆底烧瓶中，加入步骤2所得物(0.836g，1.7mmol)、K2CO3(0.704g，5.1mmol)及MeOH(20mL)，室温搅拌4h。减压蒸馏挥发性物质，加入乙酸乙酯(50mL×3)和H2O(50mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得黄色固体。

[0282] ESI-MS m/z：[M+H]+＝431.4，计算值为431.4。

[0283] 步骤4 N-[3-((1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0284] 在50ml封管中加入步骤3所得物(108mg，0.25mmol)、5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(62mg，0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg，0.02mmol)、三环己基磷(10mg，0.04mmol)、Cs2CO3(49mg，0.15mmol)、DBU(6d)及DMF(5mL)，Ar2保护下80℃搅拌48h，冷却至室温，抽滤，加入乙酸乙酯(30mL×3)和H2O(30mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物，白色粘稠物。

[0285] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：12.29(s，1H，N-H)，9.85(s，1H，Ar-H)，9.64(s，1H，Ar-H)，8.52(s，1H，Ar-H)，7.98-7.96(t，2H，Ar-H)，7.79-7.78(d，1H，Ar-H)，7.60(s，2H，N-H)，7.41-7.39(m，1H，Ar-H)，7.26-7.25(d，1H，Ar-H)，6.67-6.66(d，1H，Ar-H)，3.34(s，2H，NCH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.38-2.33(m，8H，NCH2CH2N)，2.16(s，3H，CH3)。

[0286] ESI-MS m/z：[M+H]+＝548.2，计算值为548.2。

[0287] 实施例2 N-[3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0288]

[0289] 以5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。

[0290] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.75(s，1H，N-H)，8.50(s，1H，Ar-H)，7.71(s，1H，Ar-H)，7.64(s，1H，Ar-H)，7.61-7.60(d，3H，Ar-H)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.38-7.36(d，2H，Ar-H)，
6.75-6.62(s，1H，N-H)，6.47(s，1H，N-H)，3.61(s，2H，NCH2)，2.56-2.51(m，11H，CH3，NCH2CH2N)，2.295(s，3H，CH3)。

[0291] ESI-MS m/z：[M+H]+＝548.2，计算值为548.2。

[0292] 实施例3 3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0293]

[0294] 步骤1 3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0295] 在反应器中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺(2.27g，8.3mmol)、3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(10mmol)、15ml四氢呋喃、10ml三乙胺，室温搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液洗涤，乙酸乙酯和水萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，得黄色油状物。

[0296] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H，N-H)，8.29(s，1H，Ar-H)，7.88(d，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，Ar-H)，7.75(d，1H，Ar-H)，7.73(d，1H，Ar-H)，7.28(d，1H，Ar-H)，3.62(s，2H，PhCH2)，2.60(b，8H，4×-CH2)，2.47(s，3H，-CH3)，2.31(s，3H，-CH3)。

[0297] 步骤2 3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0298] 将步骤1所得物(3.1g，6.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(426mg，0.61mmol)、CuI(231mg，1.21mmol)置于反应器中，加入甲苯30ml作溶剂，三乙胺1ml维持碱性环境。惰性气体保护下，向该混合物中加入三甲基硅烷基乙炔(3.0g，30.3mmol)，58℃搅拌24小时。反应结束，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化得黄色固体。

[0299] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.30(s，1H，N-H)，7.86(s，1H，Ar-H)，7.83(d，1H，Ar-H)，7.72(s，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，7.41(d，1H，Ar-H)，7.24(d，1H，Ar-H)，3.60(s，2H，PhCH2)，2.48(b，8H，4×-CH2)，2.45(s，3H，-CH3)，2.28(s，3H，-CH3)，0.26(s，9H，3×-CH3)。

[0300] 步骤3 3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0301] 将步骤2所得物(1.59g，3.3mmol)、碳酸钾(1.82g，13.2mmol)、20ml甲醇混合于反应器中，惰性气体保护下，室温搅拌3小时。反应结束，旋转蒸发仪上除去甲醇，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。然后将该有机溶液在旋转蒸发仪上浓缩，残留物经硅胶柱纯化得到黄色油状液体。

[0302] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.47(s，1H，N-H)，8.19(s，1H，Ar-H)，8.08(s，1H，Ar-H)，8.04(d，1H，Ar-H)，7.91(d，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.47(d，1H，Ar-H)，4.50(s，1H，≡CH)，3.56(s，2H，PhCH2)，2.50(s，3H，-CH3)，2.36(b，8H，4×CH2)，2.15(s，3H，-CH3)。

[0303] 步骤4 3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0304] 在10ml封管中加入步骤3所得物(126mg，0.3mmol)、5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(59mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(63mg，0.006mmol)、CuI(18mg，0.09mmol)，1mL Et3N，5mL DMF，惰性气体保护下，80℃搅拌反应8小时。反应结束，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化得到白色固体。

[0305] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.91(br，1H，-NH)，8.46(s，1H，Ar-H)，8.02(d，1H，Ar-H)，7.98(s，1H，Ar-H)，7.87(s，1H，Ar-H)，7.85(s，-NH，1H)，7.78-7.80(m，1H，Ar-H)，7.69-7.70(d，1H，Ar-H)，7.60-7.62(m，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，6.72-6.73(m，1H，Ar-H)，3.61(s，
2H，-CH2)，2.60(s，3H，-CH3)，2.54(b，8H，-CH2)，2.33(s，3H，-CH3)。

[0306] ESI-MS m/z：[M+H]+＝533.1，计算值为533.2。

[0307] 实施例4 3-((2-氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0308]

[0309] 以2-氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]-7-溴吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0310] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ：10.52(s，1H，N-H)，8.59(d，1H，Ar-H)，8.20(m，2H，Ar-H)，8.06(dd，1H，Ar-H)，7.95(dd，1H，Ar-H)，7.71(d，1H，Ar-H)，7.60(s，1H，Ar-H)，7.54(d，1H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，6.15(s，2H，-NH2)，3.57(s，2H，-CH2)，2.58(s，3H，-CH3)，2.40(b，
4H，-CH2)，2.38(b，4H，-CH2)，2.16(s，3H，-CH3)

[0311] ESI-MS m/z：[M+H]+＝548.2，计算值为548.2。

[0312] 实施例5 3-((2-甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0313]

[0314] 以2-甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]-7-溴吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0315] 1HNMR(300MHz，DMSO)δ：10.54(s，1H，N-H)，8.69(d，1H，Ar-H)，8.20(s，2H，Ar-H)，8.06(d，1H，Ar-H)，7.95(d，1H，Ar-H)，7.71(d，1H，Ar-H)，7.62(s，1H，N-H)，7.54(d，1H，Ar-H)，7.02(d，1H，Ar-H)，6.61(d，1H，Ar-H)，3.57(s，2H，-CH2)，2.84(d，3H，-CH3)，2.58(s，3H，-CH3)，2.37(m，8H，-CH2)，2.16(s，3H，-CH3)。

[0316] ESI-MS m/z：[M+H]+＝562.2，计算值为562.2。

[0317] 实施例6 3-((2-二甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0318]

[0319] 以2-二甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]-7-溴吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0320] 1HNMR(300MHz，DMSO)δ：10.53(s，1H，N-H)，8.65(d，1H，Ar-H)，8.20(s，2H，Ar-H)，8.06(d，1H，Ar-H)，7.95(d，1H，Ar-H)，7.71(d，2H，Ar-H)，7.54(d，1H，Ar-H)，7.06(d，1H，Ar-H)，3.57(s，2H，-CH2)，3.05(s，6H，-CH3)，2.58(s，3H，-CH3)，2.39(m，8H，-CH2)，2.16(s，3H，-CH3)。

[0321] ESI-MS m/z：[M+H]+＝576.3，计算值为576.2。

[0322] 实施例7 N-[2-甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基]苯基-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0323]

[0324] 以2-甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]-7-溴吡啶和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。

[0325] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.61(d，1H，Ar-H)，8.51(s，1H，N-H)，8.02(d，1H，Ar-H)，7.70(s，1H，N-H)，7.68(s，1H，Ar-H)，7.62(s，1H，N-H)，7.55-7.66(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.17-7.19(m，1H，Ar-H)，，3.61(s，2H，NCH2)，2.85(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，
2.55-2.53(m，8H，NCH2CH2N)，2.30(s，3H，CH3)。

[0326] ESI-MS m/z：[M+H]+＝577.2，计算值为577.2。

[0327] 实施例8 N-[2-二甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基]苯基-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0328]

[0329] 以2-二甲氨基-[1，2，4]三氮唑并[1，5-a]-7-溴吡啶和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。

[0330] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.60(d，1H，Ar-H)，8.51(s，1H，N-H)，8.02(d，1H，Ar-H)，7.68(s，1H，Ar-H)，7.62(s，1H，N-H)，7.53-7.65(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.17-7.19(m，1H，Ar-H)，3.61(s，2H，NCH2)，3.05(s，6H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，2.56-2.51(m，8H，NCH2CH2N)，2.30(s，3H，CH3)。

[0331] ESI-MS m/z：[M+H]+＝591.2，计算值为591.2。

[0332] 实施例9 4-甲基-3-((1-甲基-5’-三氟甲基-1H，1’H-[2，2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0333]

[0334] 以1-甲基-4-溴-5’-三氟甲基-1H，1’H-2，2’-双咪唑和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0335] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ：10.54(s，1H，N-H)，8.16(d，2H，Ar-H)，8.05(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.56(s，1H，N-H)，7.51(d，1H，Ar-H)，7.02(d，1H，Ar-H)，6.74(d，1H，Ar-H)，4.13(s，2H，-CH2)，3.57(s，3H，-CH3)，2.55(s，3H，-CH3)，2.47(m，8H，-CH2)，2.24(s，3H，-CH3)。

[0336] ESI-MS m/z：[M+H]+＝630.2，计算值为630.2。

[0337] 实施例10 4-甲基-3-((1-甲基-1H，1’H-[2，2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0338]

[0339] 以1-甲基-2-(1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0340] 1HNMR(300MHz，DMSO)δ：12.92(s，1H，-NH)，10.54(s，1H，-NH)，8.28(s，1H，Ar-H)，8.16(d，1H，Ar-H)，8.05(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.51(d，1H，Ar-H)，6.98-7.05(m，3H，Ar-H)，4.13(s，2H，-CH2)，3.56(s，3H，-CH3)，2.56(s，3H，-CH3)，2.47(m，8H，-CH2)，2.26(s，3H，-CH3)。

[0341] ESI-MS m/z：[M+H]+＝562.2，计算值为562.2。

[0342] 实施例11 4-甲基-3-((1-甲基-5’-硝基-1H，1’H-[2，2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0343]

[0344] 以1-甲基-2-(5-硝基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0345] 1HNMR(300MHz，DMSO)δ：13.02(s，1H，-NH)，10.52(s，1H，-NH)，8.26(s，1H，Ar-H)8.16(d，1H，Ar-H)，8.10(s，1H，Ar-H)，8.05(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.51(d，1H，Ar-H)，7.02(s，1H，Ar-H)，4.13(s，2H，-CH2)，3.56(s，3H，-CH3)，2.56(s，3H，-CH3)，2.47(m，8H，-CH2)，2.26(s，3H，-CH3)ESI-MS m/z：[M+H]+＝607.2，计算值为607.2。

[0346] 实施例12 4-甲基-3-((1-甲基-5’-甲基-1H，1’H-[2，2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0347]

[0348] 以4-(4-羟乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺、3-碘-4-甲基-苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0349] 1HNMR(300MHz，DMSO)δ：12.95(s，1H，-NH)，10.51(s，1H，-NH)，8.26(s，1H，Ar-H)8.16(d，1H，Ar-H)，8.05(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.51(d，1H，Ar-H)，7.42(d，1H，Ar-H)，7.02(s，1H，Ar-H)，4.34(s，1H，-OH)，4.13(s，2H，-CH2)，3.56(s，3H，-CH3)，3.50(s，2H，-CH2)，2.56(s，3H，-CH3)，2.50(b，2H，-CH2)，2.30-2.49(m，8H，-CH2)，2.26(s，3H，-CH3)。

[0350] ESI-MS m/z：[M+H]+＝606.2，计算值为606.2。

[0351] 实施例13 N-[4-甲基-3-((1-甲基-5’-三氟甲基-1H，1’H-[2，2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)苯基]-N’-(R)-[4-((3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基)-3-氟苯基]脲的制备[0352]

[0353] 以三光气、(R)-3-氟-4-(3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基苯胺、3-碘-4-甲基苯胺、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑基)-4-溴咪唑为原料，同实施例1的方法，得到目标化合物。

[0354] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：13.01(s，1H，-NH)，7.60-7.70(m，3H，Ar-H)，8.52(s，1H，N-H)，7.69(s，1H，N-H)，7.43(d，1H，Ar-H)，7.15-7.25(m，2H，Ar-H)，7.33(s，1H，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H)，3.68(s，2H，-CH2)，3.56(s，3H，CH3)，2.69(s，3H，CH3)，2.63-2.69(m，1H，-CH2-)，2.55-2.62(m，1H，-CH2-)，2.33-2.37(m，，1H，-CH)，2.16(s，6H，-CH3)，1.93(m，2H，-CH2-)，1.79(m，1H，-CH-)，1.68(m，1H，-CH-)。

[0355] ESI-MS m/z：[M+H]+＝609.2，计算值为609.2。

[0356] 实施例14 N-[4-甲基-3-((1-甲基-5’-三氟甲基-1H，1’H-[2，2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备

[0357]

[0358] 以1-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。

[0359] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.93(s，1H，-NH)，8.61(d，1H，Ar-H)，8.52(s，1H，N-H)，8.02(d，1H，Ar-H)，7.70(s，1H，N-H)，7.66(s，1H，Ar-H)，7.62(s，1H，N-H)，7.56(d，1H，Ar-H)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.17-7.19(m，1H，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H)，3.61(s，2H，NCH2)，3.58(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，2.52-2.56(m，8H，NCH2CH2N)，2.28(s，3H，CH3)。

[0360] ESI-MS m/z：[M+H]+＝645.2，计算值为645.2。

[0361] 实施例15 3-三氟甲基-4-(4-羟乙基哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(1-甲基-5’-三氟甲基-1H，1’H-[2，2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0362]

[0363] 以3-碘-4-甲基苯胺、3-三氟甲基-4-(4-羟乙基哌嗪-1-基)苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，得到目标化合物。

[0364] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.95(s，1H，-NH)，9.15(s，1H，-NH)，8.11(d，1H，Ar-H)，8.02(d，1H，Ar-H)，7.70(s，1H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.33(s，1H，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H)，4.33(s，1H，OH)，3.61(s，2H，NCH2)，3.58(b，2H，CH2)，3.56(s，3H，CH3)，3.51(b，2H，CH2)，2.60(s，3H，CH3)，2.33-2.53(m，8H，NCH2CH2N)。

[0365] ESI-MS m/z：[M+H]+＝660.2，计算值为660.2。

[0366] 实施例16 3-[1-甲基-2-([1，2，4]-1H-三氮唑-3-基)咪唑-5-基]乙炔基-4-氟-N-[3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]苯甲酰胺的制备

[0367]

[0368] 以3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺、3-碘-4-氟苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-([1，2，4]-1H-三氮唑-3-基)-5-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0369] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.18(s，1H，N-H)，9.18(s，1H，N-H)，8.40(s，1H，Ar-H)，8.33(s，1H，Ar-H)，8.25(s，1H，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.78(s，1H，Ar-H)，7.69(s，1H，Ar-H)，7.45(s，1H，Ar-H)，7.32(d，2H，Ar-H)，7.28(s，1H，Ar-H)，3.52(s，3H，-CH3)，2.24(s，3H，-CH3)。

[0370] ESI-MS m/z：[M+H]+＝535.1，计算值为535.1。

[0371] 实施例17 4-氟-3-[1-甲基-2-([1，2，4]-1H-三氮唑-3-基)咪唑-5-基]乙炔基-N-[3-三氟甲基-5-(2-N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯基苯甲酰胺的制备

[0372]

[0373] 以3-三氟甲基-5-(2-(N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)苯胺、3-碘-4-氟苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-([1，2，4]-1H-三氮唑-3-基)-5-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0374] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.92(s，1H，N-H)，9.18(s，1H，N-H)，8.55(s，1H，Ar-H)，8.35(m，1H，Ar-H)，8.23(m，1H，Ar-H)，8.05(d，2H，Ar-H)，7.85(s，1H，N-H)，7.67(s，1H，Ar-H)，7.40(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.28(s，1H，Ar-H)，.714(s，1H，Ar-H)，3.69(s，3H，-CH3)，2.86(s，3H，-CH3).

[0375] ESI-MS m/z：[M+H]+＝605.1，计算值为605.1。

[0376] 实施例18 4-甲基-3-((2-(5-三氟甲基-1H咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0377]

[0378] 以5-溴-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0379] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.90(s，1H，N-H)，8.70(s，1H，-Ar-H)，8.06(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.05(s，1H，Ar-H)，8.04(s，1H，Ar-H)，7.95(m，2H，Ar-H)，7.84(d，1H，J＝
10.2，Ar-H)，7.80(d，1H，J＝9.9Hz，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.60(s，1H，N-H)，
7.37(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，3.57(s，2H，-CH2)，2.52(s，3H，-CH3)，2.60-2.30(b，8H，-CH2)，
2.24(s，3H，-CH3)。

[0380] ESI-MS m/z：[M+H]+＝627.2，计算值为627.2。

[0381] 实施例19 4-甲基-3-((2-(1H-咪唑-2基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0382]

[0383] 以5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0384] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.92(s，1H，-NH)，10.52(s，1H，-NH)，8.81(s，1H，Ar-H)，8.20(s，2H，Ar-H)，8.09(s，2H，Ar-H)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.95(q，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.8Hz，Ar-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.54(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.28(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar-H)，3.57(s，2H，-CH2)，2.59(s，3H，-CH3)，2.40(b，4H，-CH2)，
2.34(b，4H，-CH2)，2.16(s，3H，CH3)。

[0385] ESI-MS m/z：[M+H]+＝559.1，计算值为559.2。

[0386] 实施例20 4-甲基-3-((2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[(R)-4-((3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0387]

[0388] 以(R)-3-三氟甲基-4-(3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)苯胺、3-碘-4-甲基苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0389] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ：10.66(s，1H，N-H)，8.92(s，1H，N-H)，8.21(m，2H，Ar-H)，8.10(d，1H，Ar-H)，8.09(m，2H，Ar-H)，8.07(t，1H，Ar-H)，7.98(d，1H，Ar-H)，7.81(d，1H，Ar-H)，7.71(d，1H，Ar-H)，7.58(s，1H，Ar-H)，3.69(dd，2H，-CH2)，2.68(s，3H，-CH3)，2.64-2.68(m，2H，-CH)，2.57-2.62(m，1H，-CH)，2.14(s，6H，-CH3)，1.91(m，2H，-CH2-)，1.77(m，1H，-CH2-)，1.66(m，1H，-CH2-)。

[0390] ESI-MS m/z：[M+H]+＝641.2，计算值为641.2。

[0391] 实施例21 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-(5-乙腈基-1H-吡咯-2-基)吡啶-5-基乙炔基)-4-甲基]苯甲酰胺的制备

[0392]

[0393] 以4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯、3-碘-4-甲基苯胺、三甲基硅烷基乙炔、2-(5-乙腈基-1H-吡咯-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0394] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.90(s，1H，-NH)，10.42(s，1H，-NH)，8.79(s，1H，Ar-H)，8.25(s，1H，Ar-H)，8.11(s，2H，Ar-H)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.95(q，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.38(s，1H，Ar-H)，7.20(s，1H，Ar-H)，3.60(s，2H，-CH2)，2.62(s，3H，Ar-CH3)，2.45(b，4H，-CH2)，
2.40(b，4H，-CH2)，2.14(s，1H，-CH3)。

[0395] ESI-MS m/z：[M+H]+＝516.2，计算值为516.2。

[0396] 实施例22 4-甲基-3-((2-(5-氟-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[(S)-4-((3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0397]

[0398] 以(S)-3-三氟甲基-4-(3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基苯胺、3-碘-4-甲基苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和5-溴-2-(5-氟-1H-咪唑-2-基)吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0399] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ：10.86(s，1H，N-H)，8.76(s，1H，N-H)，8.19-8.22(m，2H，Ar-H)，8.10(d，1H，Ar-H)，8.06-8.09(m，2H，Ar-H)，8.07(t，1H，Ar-H)，7.99(d，1H，Ar-H)，7.82(d，1H，Ar-H)，7.71(d，1H，Ar-H)，7.36(d，1H，Ar-H)，3.67(dd，2H，-CH2)，2.65(s，3H，-CH3)，2.64-2.69(m，2H，-CH)，2.57-2.62(m，1H，-CH)，2.14(s，6H，-CH3)，1.91(m，2H，-CH2-)，1.77(m，1H，-CH2-)，1.66(m，1H，-CH2-)。

[0400] ESI-MS m/z：[M+H]+＝591.2，计算值为591.2。

[0401] 实施例23 N-[3-(2-(5-乙腈基-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基-4-甲基苯基]-N’-[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]脲的制备

[0402]

[0403] 以N-[3-乙炔基-4-甲基苯基]-N’-[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]脲和2-(5-乙腈基-1H-咪唑-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例1步骤4的方法，制得目标化合物。

[0404] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.90(s，1H，-NH)，10.42(s，1H，-NH)，8.79(s，1H，Ar-H)，8.25(s，1H，Ar-H)，8.11(s，2H，Ar-H)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.95(q，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.50(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.38(s，1H，-NH)，7.20(s，1H，Ar-H)，3.60(s，2H，-CH2)，2.62(s，3H，Ar-CH3)，2.45(b，4H，-CH2)，
2.40(b，4H，-CH2)，2.14(s，1H，-CH3)。

[0405] ESI-MS m/z：[M+H]+＝599.1，计算值为599.2。

[0406] 实施例24 3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-N-[3-(2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基-4-氟苯基]-苯甲酰胺的制备

[0407]

[0408] 以3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰氯、3-碘-4-氟苯胺、三甲基硅烷基乙炔和2-(5-三氟甲基咪唑-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0409] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.87(s，1H，N-H)，9.28(s，1H，Ar-H)，9.04(s，1H，N-H)，8.52(s，1H，Ar-H)，8.33(s，1H，Ar-H)，8.25(s，1H，Ar-H)，8.12(d，1H，Ar-H)，8.02(d，1H，Ar-H)，7.75(s，1H，Ar-H)，7.69(s，1H，Ar-H)，7.57(s，1H，Ar-H)，7.45(s，1H，Ar-H)，7.32(d，2H，Ar-H)，2.22(s，3H，-CH3)。

[0410] ESI-MS m/z：[M+H]+＝599.0，计算值为599.1。

[0411] 实施例25 4-甲基-3-((2-(1，2，4-三氮唑-3-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备

[0412]

[0413] 以5-溴-2-(1，2，4-三氮唑-3-基)吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。

[0414] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ：10.54(s，1H，N-H)，8.96(s，1H，N-H)，8.22(t，3H，Ar-H)，8.09(m，2H，Ar-H)，7.97(d，2H，Ar-H)，7.71(d，2H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，4.30(s，2H，-CH2)，2.60(s，3H，-CH3)，2.38(m，8H，-CH2)，2.18(s，3H，-CH3)。

[0415] ESI-MS m/z：[M+H]+＝560.2，计算值为560.2。

[0416] 实施例26 4-甲基-3-[2-([1，2，4]-1H-三氮唑-3-基)吡啶-5-基]乙炔基-N-[(2-N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯基苯甲酰胺

[0417]

[0418] 以4-(2-N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯胺、3-碘-4-甲基苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和2-([1，2，4]-1H-三氮唑-3-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。

[0419] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ：10.45(s，1H，N-H)，8.76(s，1H，N-H)，8.21-8.22(m，3H，Ar-H)，7.95(d，1H，Ar-H)，7.85-7.933(m，3H，Ar-H)，7.87(s，1H，Ar-H)，7.69(d，1H，Ar-H)，7.54(d，1H，N-H)，7.41(d，1H，Ar-H)，7.33-7.35(m，2H，Ar-H)，7.24(d，2H，Ar-H)，2.79(s，3H，-CH3)，2.61(s，3H，-CH3)。

[0420] ESI-MS m/z：[M+H]+＝530.2，计算值为530.2。

[0421] 实施例27 3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐

[0422] 称取实施例3制备的化合物(3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺)(30mg)溶于5mL甲醇中，滴加氯化氢加乙酸乙酯溶液至pH值为3左右，室温搅拌3h，减压蒸去挥发性物质，50℃真空干燥5h，得到标题化合物。

[0423] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.34(s，1H)，10.61(s，1H)，10.25(b，1H)，8.56(s，1H)，8.26(s，2H)，8.14(d，1H)，7.96-8.01(m，2H)，7.73(d，1H)，7.56(d，1H)，6.67-6.69(m，
1H)，3.70(s，2H)，3.37(m，4H)，2.89-3.06(m，4H)，2.77(s，3H)，2.61(s，3H)。

[0424] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)δ：10.62(s，1H)，8.57(s，1H)，8.22(s，2H)，8.07(d，1H)，7.93-7.99(m，2H)，7.74(d，1H)，7.56(d，1H)，6.71(d，1H)，3.70(s，2H)，3.38-3.42(m，
2H)，2.91-3.06(m，4H)，2.81(s，3H)，2.61(s，3H)，2.42(m，2H)。

[0425] 实验例1 化合物体外细胞活性评价

[0426] 本实施例采用MTT法检测本发明以上实施例制备的化合物对细胞的体外抑制活性。使用伊马替尼和AP24534作为对照。伊马替尼参照中国专利CN1043531C中描述的方法制得并通过氢谱和质谱鉴定，AP24534购于中国上海新阔化学科技有限公司。

[0427] 所使用的细胞包括K562白血病细胞，Saos-2人成骨肉瘤细胞，Ovcar-3人卵巢癌细胞，MDA-MB-231人乳腺癌细胞，均购于南京凯基生物科技发展有限公司。

[0428] 实验原理：其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。

[0429] 实验方法：

[0430] 1.收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，使细胞浓度在1×105左右，分别接种到96孔板的中，每孔100μl。

[0431] 2置37℃、5％CO2培养箱中培养使细胞贴壁。

[0432] 3.加入不同浓度的药物(药物要经过适当处理，如溶解性，除菌等)，时间依据实验需要，一般为48小时。

[0433] 4.小心吸去上清液，PBS轻轻洗涤，再次弃上清。

[0434] 5.每空加入180μl新鲜RPMI1640培养液，再加入20μl MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。

[0435] 6.终止培养，小心吸去孔内培养液。

[0436] 7.每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶充分溶解。

[0437] 8.在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。

[0438] 9.根据公式：抑制率＝1-(样本孔吸光值-空白对照吸光值)/(阴性对照吸光值-空白对照吸光值)，计算各浓度下的抑制率和50％抑制率下的浓度，即IC50值，实验结果见下表1：

[0439] 表1

[0440]

[0441]

[0442] “——”表示未测试。

[0443] 实验例2 部分化合物ABL1(T315I)酶活性评价

[0444] 本实验测试本发明实施例制备的化合物对ABL(T315I)激酶活性的抑制，使用伊马替尼、AP24534作为参照。

[0445] 使用商购的人源ABL T315I突变酶(Human ABL1(T315I)，active，目录号#14-522，Millipore公司，美国)测试ABL(T315I)酪氨酸激酶活性。按厂商说明书进行激酶活性测定。肽底物(Peptide substrate)为Abltide(EAIYAAPFAKKK)，购于美国Millipore公司。离子交换层析滤纸P81(ion exchange filter paper)购于英国Whatman公司。[γ-33P]ATP购于Perkin Elmer公司。

[0446] 操作过程：本发明的化合物从1μM开始分别3倍连续稀释，共10个浓度(50.8pM，152.0pM，457.0pM，1.37nM，4.12nM，12.3nM，37.0nM，111.0nM，333.0nM和1.0μM)。每孔加入
5.0μM Abltide，然后加入人源T315I突变酶。室温下加入[γ-33P]ATP，终浓度为1.0μM，反应120分钟。将20μl等分试样转移到P81离子交换层析纸上。然后层析纸用0.75％磷酸溶液充分洗涤3次，再用丙酮洗涤一次。最后，进行γ-33P放射性测定。结果见下表2：

[0447] 表2

[0448]编号 IC50(nM)
实施例3 2.12
实施例5 2.28
实施例6 39.4
实施例9 6.45
实施例18 57.9
实施例19 6.81
AP24534 1.00
伊马替尼 ＞1000

[0449] 以上实验结果表明，本发明的化合物对T315I突变酶的IC50显著优于伊马替尼，与AP24534在相当的数量级，具有强效的抑制T315I突变酶的能力。

[0450] 实验例3 部分化合物对Bcr-Abl阳性体外细胞活性评价

[0451] 1.1化合物

[0452] 选取根据实施例3、实施例4、实施例5制备的本发明的化合物进行该实验。将这些化合物和伊马替尼分别用DMSO溶解至10mM后，用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1％DMSO的完全培养基稀释至10μM后，依次10倍稀释，共10个浓度。同时使用伊马替尼为阳性对照。

[0453] 1.2细胞

[0454] MEG-01人成巨核细胞白血病细胞、KU812人外周血嗜碱性白细胞：购自美国ATCC公司。

[0455] 1.3试剂

[0456] 二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide，DMSO)，购于美国Sigma公司；

[0457] 发光法细胞活力检测试剂盒( Luminescent Cell Viability Assay Kit)，购于美国Promega公司，

[0458] Cell Substrate和Cell Buffer，购于美国Promega公司；

[0459] IMEM培养基(IMEM medium)，购于美国Gibco公司；

[0460] RPMI 1640培养基(RPMI 1640medium)，购于美国Gibco公司；

[0461] 青霉素/链霉素(Pen/Strep)，购于美国Gibco公司；

[0462] 胎牛血清(Fatal bovine serun，FBS)，购于美国Gibco公司；

[0463] 0.25％含EDTA胰酶(0.25％Trypsin-EDTA)，购于美国Gibco公司；

[0464] 10em细胞培养皿(10em cell culture dish)，购于美国Corning公司；

[0465] 50mL离心管(50mL centrifuge tube)，购于美国Corning公司；

[0466] 384孔平底透光白板(384Well Flat Clear Bottom White)，购于美国Corning公司；

[0467] 磷酸盐缓冲液(Phosphate Buffered Saline，PBS)，每周配制。

[0468] 1.4仪器

[0469] 自动聚焦荧光多功能酶标仪(PHERAstar Plus)，购于德国BMG Labtech公司。

[0470] 2.实验方法：

[0471] 3.3细胞活力测试方法

[0472] 1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度至1×105个/ml，384孔板每孔加入40μl细胞悬液，每孔细胞数为4×103个/孔。边缘孔用无菌PBS填充；

[0473] 2)加入10μl的5×浓度梯度的药物。空白对照加入10μl含0.5％DMSO的培养基，使得其中的DMSO浓度为0.1％。

[0474] 3)细胞在37℃/5％CO2培养箱中孵育；

[0475] 4)加药72h后加入30μL发光法细胞活力检测试剂混合液；

[0476] 5)37℃/5％CO2培养箱中孵育10min；低转速离心后在PHERAstar酶标仪上测定化学发光值；

[0477] 6)细胞活力(Cell Viability)＝(RLU样品/RLU阴性)×100％，其中RLU样品为加药孔RLU(相对光单位)值，RLU阴性为不加药孔RLU值(即同等浓度DMSO处理的细胞对照)，采用Graphpad Prism 4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处理数据计算IC50。IC50值表示与未加化合物处理组相比，化合物抑制50％细胞生长对应的化合物浓度。实验结果见以下表3。

[0478] 表3

[0479]

[0480] 根据数据可以看出，本发明的化合物对Bcr-Abl阳性细胞株的活性远远好于伊马替尼，具有较强的抑制作用。

[0481] 从以上实验结果可以得出，本发明的化合物对没有突变的白血病细胞具有非常好的效果，尤其对Bcr-Abl阳性细胞株有较强的抑制作用，并且还能够显著抑制T315I突变酶，因此是广谱的Bcr-Abl抑制剂。

[0482] 实验例4 药物代谢实验

[0483] 1实验材料

[0484] 1.1化合物

[0485] 使用根据实施例27制备的本发明的化合物进行该实验。其中，口服药物配方为生理盐水溶解，制成3mg/ml混悬液；尾静脉注射药物配方为体积比DMSO∶聚氧乙烯蓖麻油∶生理盐水＝1∶30∶69的混合溶液，制成2.5mg/ml溶液。

[0486] 1.2动物

[0487] 雄性SD大鼠，每组各3只，体重150g-250g，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。受试大鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食8-12h，给药2h后给水，4h后给食。

[0488] 1.3试剂

[0489] 甲醇(色谱纯)：Spectrum公司生产；

[0490] 乙腈(色谱纯)：Spectrum公司生产；

[0491] 其余试剂均为市售分析纯。

[0492] 1.4仪器

[0493] 美国AB公司API 4000型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-20AD双泵；SIL-20AC自动进样器；CTO-20AC柱温箱；DGU-20A3R脱气机；Analyst QS A01.01色谱工作站；Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；Qilinbeier Vortex-5振荡器；HITACHI CF16R X II台式高速冷冻离心机。

[0494] 2实验方法

[0495] 1)SD大鼠禁食但可自由饮水12小时后，采取0时刻空白血浆；

[0496] 2)取步骤1)中的大鼠3只，灌胃(intragastric administration，I.G.)给予实施例27化合物15mg/kg；

[0497] 取步骤1)中的大鼠3只，尾静脉(Intravenous administration，I.V.)给予实施例27化合物3mg/kg；

[0498] 3)于灌胃后10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，从眼底静脉丛连续取血置于分布有肝素的EP管中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，待LC-MS/MS分析；

[0499] 4)根据步骤3)所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数，见表4；

[0500] 5)于尾静脉注射给药后5、15、30min、1、2、4、8、24h，从眼底静脉丛连续取血置于分布有肝素的EP管中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，待LC-MS/MS分析；

[0501] 6)根据步骤5)所得的血药浓度-时间数据，用WinNonlin软件求算药代动力学参数，见表4。

[0502] 表4 药代动力学参数

[0503]

[0504] 从上表4可以看出，本发明的化合物具有较好的药代动力学数据，血浆清除半衰期(T1/2)为4.1小时，峰浓度(Cmax)为375.77ng/ml，口服生物利用度(F)为32.6％。已有文献报道，口服给予AP24534(Ponatinib)15mg/kg，峰浓度(Cmax)为204.8ng/ml，口服生物利用度(F)为18.2％(Wei-Sheng Huang等，Discovery of 3-[2-(Imidazo[1，2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide(AP24534)，a Potent，Orally Active Pan-
Inhibitorof Breakpoint Cluster Region-Abelson(BCR-ABL)Kinase Including the T315I Gatekeeper Mutant，J.Med.Chem.2010(53)4701-4719)。由此可见，本发明的化合物具有较高的口服生物利用度，较好的血浆峰浓度等，具有较好的临床应用前景。

[0505] 尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。