注射用卡络磺钠粉针剂和制法

摘要

本发明涉及注射用卡络磺钠粉针剂和制法。本发明卡络磺钠的冷冻干燥粉针剂，其基本上未添加冻干赋形剂，其中卡络磺钠的含量大于90％，该冻干粉针剂用注射用水溶解成含卡络磺钠10mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在5.0～6.0范围内。本发明注射用卡络磺钠粉针剂可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。本发明注射用卡络磺钠粉针剂对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的注射用卡络磺钠粉针剂具有优异的理化性质。

权利要求

1.一种卡络磺钠的冷冻干燥粉针剂，其未添加冻干赋形剂，并且是按包括如下的步骤制备的：(a)称取处方量的卡络磺钠，加入处方全量的60 70%量的注射用水，该注射用水中添加~有3 7%(v/v)的无水乙醇，搅拌使溶解；

~

(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，任选地用酸碱调节剂调节至pH5.0 6.0；

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(d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

2.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其由西林瓶密封包装。

3.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其由西林瓶密封包装，并且在西林瓶中呈圆饼状。

4.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中卡络磺钠的含量大于95%。

5.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中水分含量低于5%。

6.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。

7.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液。

8.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，所述的酸碱调节剂是1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

9.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，所述酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含卡络磺钠10mg/ml浓度的溶液时该溶液的 pH值在5.0 5.5范围内的量。

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10.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05 0.15%的量。

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11.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，步骤(b)中所述搅拌是搅拌吸附10 20min。

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12.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为

1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。

13.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度达15 25mg/ml范围内的量。

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14.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，步骤(d)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。

说明书

注射用卡络磺钠粉针剂和制法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种止血药物，特别是涉及一种具有优异性质的注射用卡络磺钠粉针剂药物组合物。本发明还涉及该注射用卡络磺钠粉针剂的制备方法。该注射用卡络磺钠粉针剂可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。注射用卡络磺钠粉针剂对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的注射用卡络磺钠粉针剂具有优异的理化性质。

背景技术

[0002] 卡络磺钠，又名新安络血，其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物，英文名为Carbazochrome Sodium Sulfonate，分子式：C10H11N4O5SNa·3H2O，分子量：376.32，结构式如下：

[0003]

[0004] 卡络磺钠能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。

[0005] 卡络磺钠最早由日本田边制药株式会研制，已被日本厚生省收载如日本药局方第十二版(1992年)，日本药局方第十六版亦有收载。卡络磺钠是新一代血管止血药，是一种极有临床价值的血管强化剂。它是卡巴克络的衍生物，在分子机构上引人磺酸钠基团，克服了卡巴克络的溶解度小，必须由水杨酸助溶的缺点，从而产生了明显的止血效果。卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。卡络磺钠能增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，稳定毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，显著缩短出血时间，促进凝血酶的活性和纤维蛋白元的溶解，进而使出血部位形成血栓而达到止血，是毛细血管通透性增加而产生的多种出血和各种原因引起的大出血的有效止血药。且卡络磺钠不含水杨酸基团,不存在产生“溶血”问题，不影响造血功能，同时，无刺激性，用药安全，可长期使用，水溶性强，毒性极低，不影响凝血机构，起效迅速，作用持久，适用范围广，是一种新一代血管止血药，是一种极具有临床价值的血管强化剂，临床需求量大。

[0006] 卡络磺钠临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠的稳定性较差，容易受到温度、氧气、光线的影响，而发生降解或其他理化性质的改变，影响使用疗效甚至增加使用的安全风险。

[0007] 卡络磺钠在临床上使用的常用剂型有片剂和粉针剂等注射剂。卡络磺钠的注射剂已有诸多文献报道。例如，CN 101254174 B(200710191009.5)公开了一种卡络磺钠的冻干粉针剂，其特征是通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠以提高卡络磺钠的稳定性，添加甘露醇提高冻干制剂的溶解度，制备得到的卡络磺钠的冻干粉针剂质量稳定。具体的是提供了一种卡络磺钠的冻干粉针剂，其特征是含下列组分及重量比：卡络磺钠1份、硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠0.001～0.05份、甘露醇0.01～0.8份、赋形剂0～10份，其中赋形剂选自低聚右旋糖苷、果糖、木糖、鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖中的一种或几种。

[0008] CN 102018675 B(200910212269.5)公开了一种卡络磺钠冻干粉针剂及其制备方法，该卡络磺钠冻干粉针剂由卡络磺钠、甘露醇和缓冲盐组成，制备溶剂为注射用水。经大量试验，仅加缓冲盐便解决了卡络磺钠冻干粉针在制备过程中pH值不稳定和贮存过程中澄清度不合格的问题。本发明处方工艺克服现有技术不足之处，提供一种处方简单、质量保证、稳定性好、可应用于临床的卡络磺钠冻干粉针。其优势：①处方简单，处方中除主药卡络磺钠外，辅料仅甘露醇、缓冲盐；②处方中所使用原、辅料均为国家食品药品监督管理局规定的药用注射级的，消除非药用辅料带来的不可预知的不良反应风险；③稳定性好，运输和贮存比较方便；④经过敏性、溶血性、血管刺激性等特珠安全性试验，未见溶血及凝集、刺激性、过敏性反应。

[0009] CN 102210656 B(201110092416.7)公开了一种含卡络磺钠化合物的药物组合物及其制备方法，该含卡络磺钠化合物的药物组合物由卡络磺钠、甘露醇、右旋糖酐和氢氧化钠组成。该含卡络磺钠化合物的药物组合物能够克服现有卡络磺钠粉针剂稳定性差、溶解度低等问题，更适于临床使用。

[0010] CN 102525908 B(201210042805.3)涉及卡络磺钠药物组合物，由20～80重量份的卡络磺钠、40～120重量份的乳糖、3～6重量份的泊洛沙姆188、1～4重量份的谷胱甘肽、0.05～0.2重量份的依地酸二钠和2000重量份的注射用水制备而成。所述卡络磺钠药物组合物的剂型为冻干粉针或水针注射液。本发明采用乳糖、泊洛沙姆188、谷胱甘肽和依地酸二钠作为辅料。其中甘露醇作为赋型剂，泊洛沙姆作为助溶剂、稳定剂，谷胱甘肽和依地酸二钠作为抗氧化剂和金属螯合剂。

[0011] CN 102961330 A(201210551637.0)公开一种卡络磺钠注射液的配制工艺，克服以往卡络磺钠注射液传统配制工艺的缺陷，提供一种成本低、收率高，成品质量更加稳定的配制工艺：(1)将甘露醇加入约配制量25％的注射用水中，加热使其完全溶解，加入配制量0.2％(W/V)的药用炭，煮沸30分钟，脱炭过滤；(2)取配制量30％的注射用水，冷却至40℃以下，加入无水卡络磺钠，搅拌使其完全溶解，将溶液加入甘露醇滤液中混合均匀；(3)用10％的氢氧化钠溶液调节药液PH值至5.5～6.0，加注射用水至配制量，搅拌均匀，复测PH值在
5.5～6.0，依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，送检半成品合格后，交灌装工序。

[0012] 然而，现有的注射用卡络磺钠冻干粉针剂产品，包括文献报道的以及市售的产品，多使用较大量的辅料，这些辅料的加入会为产品的质量带来诸多隐患，例如冻干粉针剂的常用赋形剂甘露醇，通常会给产品引入热源。因此，本领域技术人员仍然期待有尽可能少用甚至基本不用辅料特别是赋形剂来制备冷冻干燥粉针剂的方法，并且期待这种粉针剂具有粉针剂通常期待的性质例如赋形性等。

发明内容

[0013] 本发明的目的在于提供一种尽可能少用甚至基本不用辅料特别是赋形剂来制备冷冻干燥粉针剂的方法，并且期待这种粉针剂具有粉针剂通常期待的性质例如赋形性等。本发明人出人意料地发现，通过本发明方法制备得到的粉针剂不但基本不添加辅料特别是赋形剂，而且所得冻干粉针具有优异的理化性质。本发明基于此发现而得以完成。

[0014] 为此，本发明第一方面提供了一种卡络磺钠的冷冻干燥粉针剂，其基本上未添加冻干赋形剂。

[0015] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其由西林瓶密封包装。

[0016] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其由西林瓶密封包装，并且在西林瓶中呈圆饼状。

[0017] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中卡络磺钠的含量大于90％，例如大于95％，例如大于98％，例如大于99％。

[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。

[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

[0020] 众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通常低于7％，特别是通常低于5％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含卡络磺钠10mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在5.0～6.0范围内的量，例如该溶液的pH值在5.0～5.5范围内的量。

[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

[0022] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量注射用水，搅拌使溶解，

[0023] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

[0024] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.0～6.0，优选pH5.0～5.5；

[0025] (d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

[0026] (e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

[0027] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(a)中所述适量注射用水是处方全量的60～70％量的注射用水。根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(a)中用的注射用水中添加有2～10％(v/v)的无水乙醇，例如添加有3～7％(v/v)的无水乙醇。己经出人意料地发现，在此步骤中向药液中添加少许乙醇有助于获得溶解性优良且具有良好冻干形态的粉针剂。

[0028] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05～0.15％的量。

[0029] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(b)中所述搅拌是搅拌吸附10～20min，例如搅拌吸附15min。

[0030] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。

[0031] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为15～25mg/ml(例如20mg/ml)的量。

[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂，其中步骤(d)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。

[0033] 进一步地，本发明第二方面提供了制备卡络磺钠的冷冻干燥粉针剂例如本发明第一方面任一实施方案所述的冷冻干燥粉针剂的方法，其基本上包括以下步骤：

[0034] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量注射用水，搅拌使溶解，

[0035] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

[0036] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.0～6.0，优选pH5.0～5.5；

[0037] (d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

[0038] (e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

[0039] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得冷冻干燥粉针剂基本上未添加冻干赋形剂。

[0040] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得冷冻干燥粉针剂由西林瓶密封包装。

[0041] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得冷冻干燥粉针剂由西林瓶密封包装，并且在西林瓶中呈圆饼状。

[0042] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得冷冻干燥粉针剂中卡络磺钠的含量大于90％，例如大于95％，例如大于98％，例如大于99％。

[0043] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所得冷冻干燥粉针剂中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

[0044] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)中所述适量注射用水是处方全量的60～70％量的注射用水。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)中用的注射用水中添加有2～10％(v/v)的无水乙醇，例如添加有3～7％(v/v)的无水乙醇。己经出人意料地发现，在此步骤中向药液中添加少许乙醇有助于获得溶解性优良且具有良好冻干形态的粉针剂。

[0045] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05～0.15％的量。

[0046] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中所述搅拌是搅拌吸附10～20min，例如搅拌吸附15min。

[0047] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。

[0048] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为15～25mg/ml(例如20mg/ml)的量。

[0049] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(d)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。

[0050] 根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(e)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。

[0051] 在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

[0052] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

[0053] 下面对本发明作进一步的描述。

[0054] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

[0055] 已经发现，本发明方法制备得到的注射用卡络磺钠冷冻干燥粉针剂具有出人意料的优点。例如体现在以下稳定性试验和热原检查两个方面：

[0056] 稳定性试验：下文实施例1至实施例15制备得到的全部粉针剂，置于42℃处放置5月以进行高温处置试验；对于每一粉针剂，使用【HPLC法】测定该粉针剂在0月时以及在5月时的有关物质(相对于主成分的)含量，特别是跟踪并计算杂质3(据徐兰兰文献称其为一种降解杂质)的含量；按下式计算杂质3的含量增加百分数(％，可简称为“杂质3增量”)：

[0057]

[0058] 上述全部粉针剂使用同一批卡络磺钠原料药制备得到，全部粉针剂在0月时的杂质3含量基本相当，均在0.08～0.11％范围内，但是经过上述高温处置后，不同样品呈现明显不同的杂质3变化情况。具体地说，实施例12～15所得全部粉针剂的杂质3增量(％)均在78～153％范围内，实施例1-11所得全部粉针剂的杂质3增量(％)均在17～31％范围内。

[0059] 热原检查：照现行版中国药典二部附录MD之热原检查法，对下文实施例6至实施例10以及实施例12至实施例15制备得到的全部9个粉针剂进行热原检查。对于每一粉针试样，计算其3只家兔的体温升高之和。结果：实施例12至实施例15全部粉针剂的3只家兔体温升高之和均在0.85～1.06℃范围内(尽管合格但接近不合格限度)，实施例6至实施例10全部粉针剂的3只家兔体温升高之和均在0.17～0.33℃范围内。

[0060] 在本发明中，优选的本发明冻干粉针剂在用水制成每1ml中含活性成分10mg的溶液后，再根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法即pH值测定法测定该冻干粉针的酸碱度。

[0061] 冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：

[0062]

[0063]

[0064] 在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。

[0065] 冷冻干燥粉针剂中的水含量是一般在8％以下，优选低于7％，更优选低于5％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。

[0066] 在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。

[0067] 在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是为1～20％(w/v)，优选1～15％(w/v)，再更优选1～10％，再更优选1～5％。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量是为1～20％(w/v)，优选1～15％(w/v)，再更优选1～10％，再更优选1～5％。

[0068] 在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。

[0069] 在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。

[0070] 根据本发明的冻干粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量可以例如但不限于约10mg、约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg。

[0071] 根据本发明的冻干粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。

[0072] 根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物10mg的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为5.0～6.0。在一个实施方案中，pH值为5.0～5.5。

[0073] 本发明提供的冻干粉针剂可以在在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。

[0074] 本发明所得冻干粉针剂特别是冷冻干燥粉针剂通常为白色或类白色的冻干块状物或其碎块或其粉末，无臭、味苦，易溶于水。

[0075] 卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)，英文化学名：sodium 5-(carbamoylhydrazono)2,3,5,6-tetrahydro-1-methyl-6-oxo-1h-indole-2-sulphonate；(5E)-3-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-5,6-dione5-semicarbazone；sodium(5E)-5-(carbamoylhydrazono)-1-methyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-indole-2-sulfonate；sodium(5Z)-5-(carbamoylhydrazono)-1-methyl-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-1H-indole-2-sulfonate等。中文化学名：1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-
5-缩氨脲-2-磺酸钠。

[0076] 卡络磺钠适应于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。急性毒性试验：小鼠肌注LD50>1000mg/kg；最大非致死量试验：MNLD>2000mg/kg；刺激性试验：未见明显组织变性坏死；溶血试验：未见红细胞破裂或凝聚，表明无溶血作用。

[0077] 药代动力学方面，健康成人男子口服卡络磺钠150mg后，在0.5～1小时血液中最大浓度达25ng/ml，半衰期(t1/2)为1.5小时，口服后0.5～1小时达尿中药物浓度最高，约24小时排泄完毕。

具体实施方式

[0078] 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。任何依据本发明构思所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。

[0079] 在下面的例子中，如未另外说明，制备粉针剂时是使用同一批次的卡络磺钠原料药(其符合日本药局方16版第533页所收载的卡络磺钠的质量标准)。

[0080] 在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分10mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为10000ml，但是列明配方时，均以每瓶含卡络磺钠计40mg的量阐明。

[0081] 测定方法：

[0082] 各种样品(包括本发明粉针剂)的含量测定以及有关物质测定可照以下方法进行(在本文可称为【HPLC法】)：

[0083] 【HPLC法】：参考徐兰兰文献(徐兰兰，等，高效液相色谱法测定卡络磺钠注射剂的有关物质，中国药学杂志，2014，49(12)：1073)方法进行，特别是参考其中的2.1节液相色谱条件进行并且使用220nm检测波长；具体的液相色谱条件是：

[0084] 色谱柱：HP-ODS Hypersil柱(4.6mm×250mm，5um)；流动相A：0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH至3.0)-乙腈(94：6)，流动相B：乙腈；线性梯度洗脱，程序为0～10min，B体积分数为0％，10～30min，B体积分数为0％～50％，30～35min，B体积分数为
50％；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；进样量：10uL；理论塔板数按卡络磺钠峰计算不低于2500；

[0085] 取样品适量，加流动相A溶解并制成每1mL中约含活性成分0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；分别取对照溶液及供试品溶液进样，于220波长处检测，记录色谱图；分析杂质归属并计算杂质量。使用该【HPLC法】按外标法以峰面积计算还可测定粉针剂中活性成分的含量。

[0086] 实施例1：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0087] 配方：

[0088] 卡络磺钠：40mg，

[0089] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0090] 注射用水：至2ml

[0091] 制法：

[0092] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的65％)注射用水，搅拌使溶解，[0093] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.1％)，搅拌(使吸附15min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0094] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.0；

[0095] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0096] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。

[0097] 实施例2：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0098] 配方：

[0099] 卡络磺钠：40mg，

[0100] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0101] 注射用水：至2.67ml

[0102] 制法：

[0103] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的70％)注射用水，搅拌使溶解，[0104] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.05％)，搅拌(使吸附20min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0105] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.5；

[0106] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0107] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于7％)，压塞，即得。

[0108] 实施例3：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0109] 配方：

[0110] 卡络磺钠：40mg，

[0111] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0112] 注射用水：至1.6ml

[0113] 制法：

[0114] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的60％)注射用水，搅拌使溶解，[0115] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.15％)，搅拌(使吸附10min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0116] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.3；

[0117] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0118] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于6％)，压塞，即得。

[0119] 实施例4：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0120] 配方：

[0121] 卡络磺钠：40mg，

[0122] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0123] 注射用水：至2.5ml

[0124] 制法：

[0125] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的65％)注射用水，搅拌使溶解，[0126] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.12％)，搅拌(使吸附18min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0127] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.3；

[0128] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0129] (e)冷冻干燥(冻干曲线B)除去水分(水分含量低于6％)，压塞，即得。

[0130] 实施例5：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0131] 配方：

[0132] 卡络磺钠：40mg，

[0133] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0134] 注射用水：至2ml

[0135] 制法：

[0136] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的62％)注射用水，搅拌使溶解，[0137] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.08％)，搅拌(使吸附14min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0138] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.2；

[0139] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0140] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。

[0141] 实施例6：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0142] 配方：

[0143] 卡络磺钠：40mg，

[0144] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0145] 注射用水：至2ml

[0146] 制法：

[0147] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的65％)注射用水(该注射用水中添加有5％(v/v)的无水乙醇)，搅拌使溶解；

[0148] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.1％)，搅拌(使吸附15min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0149] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.0；

[0150] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0151] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。

[0152] 实施例7：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0153] 配方：

[0154] 卡络磺钠：40mg，

[0155] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0156] 注射用水：至2.67ml

[0157] 制法：

[0158] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的70％)注射用水(该注射用水中添加有3％(v/v)的无水乙醇)，搅拌使溶解；

[0159] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.05％)，搅拌(使吸附20min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0160] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.5；

[0161] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0162] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于7％)，压塞，即得。

[0163] 实施例8：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0164] 配方：

[0165] 卡络磺钠：40mg，

[0166] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0167] 注射用水：至1.6ml

[0168] 制法：

[0169] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的60％)注射用水(该注射用水中添加有7％(v/v)的无水乙醇)，搅拌使溶解；

[0170] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.15％)，搅拌(使吸附10min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0171] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.3；

[0172] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0173] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于6％)，压塞，即得。

[0174] 实施例9：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0175] 配方：

[0176] 卡络磺钠：40mg，

[0177] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0178] 注射用水：至2.5ml

[0179] 制法：

[0180] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的65％)注射用水(该注射用水中添加有5％(v/v)的无水乙醇)，搅拌使溶解；

[0181] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.12％)，搅拌(使吸附18min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0182] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.3；

[0183] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0184] (e)冷冻干燥(冻干曲线B)除去水分(水分含量低于6％)，压塞，即得。

[0185] 实施例10：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0186] 配方：

[0187] 卡络磺钠：40mg，

[0188] 酸碱调节剂：适量，调节pH至以下制法中的规定值，

[0189] 注射用水：至2ml

[0190] 制法：

[0191] (a)称取处方量的卡络磺钠，加入适量(处方全量的62％)注射用水(该注射用水中添加有5％(v/v)的无水乙醇)，搅拌使溶解；

[0192] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭(0.08％)，搅拌(使吸附14min)，过滤脱炭(用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤)；

[0193] (c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH5.2；

[0194] (d)将药液除菌过滤(用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤)，灌装于西林瓶中；

[0195] (e)冷冻干燥除去水分(水分含量低于5％)，压塞，即得。

[0196] 实施例11：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂

[0197] 参考实施例6的配料和制法，不同的是在步骤(a)所用的注射用水中添加有12％、20％、或30％的无水乙醇。制得三批粉针分别记为Ex111、Ex112、Ex113。

[0198] 以上实施例1至实施例11所得粉针剂中：实施例11的全部样品均不能形成规整的圆饼状，并且均出现严重的喷瓶现象；实施例1-5的全部样品均有严重萎缩，并且每瓶加水5ml溶解时3min后仍然不能完全溶解；实施例6-10的全部样品均形成规整的圆饼状、不萎缩、未见喷瓶现象、每瓶加水5ml溶解时25秒之内即可完全溶解。另外，照现行版中国药典二部附录之气相色谱法测定实施例6-10的全部样品中残余的乙醇，结果均未检出有残余。经折算，实施例6-10的全部样品中卡络磺钠的含量大于99％。

[0199] 实施例12：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂(#174)

[0200]

[0201] 制备工艺：取上述三个组分混合，加入500ml的注射用水溶解，注射用水定容至1000ml使卡络磺钠溶液的浓度2％。用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于容器中，灌装量
1ml/支，进行冻干、压塞、轧盖，包装即得。

[0202] 实施例13：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂(#675)

[0203]

[0204]

[0205] 制备工艺：称取处方量的卡洛磺钠，加入处方量的注射用水，50℃搅拌溶解，再称取处方量的甘露醇，搅拌溶解，加入处方量的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(5mM)，再加入处方量的活性炭，搅拌30分钟，先过滤脱碳，再用0.22um滤膜过滤，检测中间体，灌装、冻干、加盖、检验、包装，即得卡络磺钠冻干粉针成品。

[0206] 实施例14：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂(#656)

[0207] 1、配方(重量：g)：卡络磺钠1、甘露醇0.1、右旋糖酐2和氢氧化钠0.5。

[0208] 2、制备方法：

[0209] 1)将处方量的卡络磺钠、甘露醇和右旋糖酐加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液A；

[0210] 2)将氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，然后将氢氧化钠溶液加入溶液A中，搅拌均匀，使混合液的pH值为5，得溶液B；

[0211] 3)向溶液B中加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min后，进行过滤脱炭，收集滤液，再用0.2μm微孔滤膜除菌过滤，收集滤液C；

[0212] 4)滤液C经冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。

[0213] 实施例15：制备卡络磺钠冷冻干燥粉针剂(#330)

[0214] 每2000ml用量：无水卡络磺钠20.0g、甘露醇80.0g、药用炭4.0g，新鲜注射用水加至2000ml。

[0215] 制法：(1)将甘露醇加入约配制量25％的注射用水中，加热使其完全溶解，加入配制量0.2％(W/V)的药用炭，煮沸30分钟，脱炭过滤。

[0216] (2)取配制量30％的注射用水，冷却至40℃以下，加入无水卡络磺钠，搅拌使其完全溶解，将溶液加入甘露醇滤液中混合均匀。

[0217] (3)用10％的氢氧化钠溶液调节药液PH值至5.5～6.0，加注射用水至2000ml，搅拌均匀，复测PH值在5.5～6.0，依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，送检半成品合格后，交灌装工序。

[0218] 产业适用性

[0219] 本发明提供了一种具有优异性质的注射用卡络磺钠冷冻干燥粉针剂，以及该注射用卡络磺钠冷冻干燥粉针剂的制备方法。本发明注射用卡络磺钠冷冻干燥粉针剂可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。卡络磺钠对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的注射用卡络磺钠冷冻干燥粉针剂具有优异的理化性质。