一种含有伏立康唑的药物组合物

摘要

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有伏立康唑的药物组合物及其制剂。本发明药物组合物包含以下重量份的组分：（a）15‑25重量份的伏立康唑；（b）以甘氨酸计的5‑10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸；（c）15‑100重量份的药学上可接受的载体。本发明所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

权利要求

1.一种药物组合物，其特征在于药物由以下成分组成：(a)15-25重量份的伏立康唑；

(b)以甘氨酸计的5-10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸；

(c)15-100重量份的药学上可接受的载体；所述的载体选自：甘露醇、右旋糖酐60中的一种；药物组合物的制备冻干粉针剂，冻干粉针剂的制备方法为：(a)将5-10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸溶于500～1000重量份水性溶剂；

(b)向步骤(a)的溶液中加入盐酸，调节pH为5.0～7.5；

(c)对步骤(b)的溶液中加入15-25重量份伏立康唑，使伏立康唑溶解形成溶液；

(d)将15～100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；

(e)进行去除热源和灭菌；

(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得伏立康唑冻干粉剂。

说明书

一种含有伏立康唑的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有伏立康唑的药物组合物及其制剂的制备方法。

背景技术

[0002] 伏立康唑(Voriconazole)是第二代合成的三唑类抗真菌药。由美国辉瑞公司生产，用于治疗侵袭性曲霉病；对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)；由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

[0003] 伏立康唑在水中的溶解度低，约为0.2mg/mL，制成口服固体制剂，溶出度较低，生物利用度差。为提高其生物利用度，辉瑞公司的注射剂采用磺丁-β-环糊精为增溶剂。但是，磺丁-β-环糊精具有一定的生理毒性。为解决上述问题，当前公开文献主要有三类方法：第一类是以环糊精或吐温等辅料作为增溶剂，如CN200410098736用羟丙基-β-环糊精为辅料，制备了冻干粉针剂；CN200510068033添加了环糊精、吐温等辅料；CN200510095595公开了一种以环糊精为辅料，同时使用有机溶剂制备了伏立康唑注射剂的方法；CN200710143810和CN200910019770制备的伏立康唑包合物同样添加了环糊精类辅料；上述方法虽然取代了磺丁-β-环糊精，但是由于环糊精和吐温等辅料也具有较强的生理毒性，因此不能广泛应用；第二类是以有机溶剂作为溶媒，如专利CN200610085363、CN200510095595，这些方法虽然没有使用环糊精和吐温等毒副作用较大的辅料，但是，有机溶剂也具有一定的毒副作用。第三类是以泊洛沙姆等辅料作为增溶剂，如WO2010084505A2、CN200710122140，但是泊洛沙姆并不适用于注射剂。

发明内容

[0004] 为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现甘氨酸钠非常适合作为伏立康唑的助溶剂，通过加入甘氨酸钠作为助溶剂，可以获得稳定性、复溶性均符合要求的注射用伏立康唑注射液。本发明提供了一种药物组合物。

[0005] 具体而言，本发明提供了：

[0006] 一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分：

[0007] （a）15-25重量份的伏立康唑；

[0008] （b）以甘氨酸计的5-10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸；

[0009] （c）15-100重量份的药学上可接受的载体。

[0010] 所述的载体选自：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇、右旋糖酐60中的一种，更优选右旋糖酐60。

[0011] 所述的组合物的pH值为5.0 7.5，更佳地为5.5 7.0。~ ~

[0012] 所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

[0013] (a)将5-10重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于500 1000重量份水性溶剂；~

[0014] (b)向步骤(a)的溶液中加入盐酸，调节pH为5.0 7.5；~

[0015] (c)对步骤(b)的溶液中加入15-25重量份伏立康唑，使伏立康唑溶解形成溶液；

[0016] (d)将15 100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；~

[0017] (e)进行去除热源和灭菌；

[0018] (f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得伏立康唑冻干粉剂。

[0019] 本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍伏立康唑的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：支架剂、抗氧化剂等。

[0020] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

[0021] 1、由该组合物制得的冻干粉针剂溶解性好；

[0022] 2、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性好；

[0023] 3、由该组合物制得的冻干粉针剂复溶性好；

[0024] 4、由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

具体实施方式

[0025] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0026] 试验方法

[0027] 有关物质取本品适量，加乙腈-水（1:1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑1mg的溶液，作为供试品溶液；另取伏立康唑对照品适量，精密称定，加乙腈-水（1:1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑1μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按主成分自身对照品法以峰面积计算。

[0028] 对映异构体 取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取伏立康唑异构体对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑2µg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。用ß-环糊精修饰的R,S-羟丙基醚键合硅胶为填充剂；
以0.01mol/L醋酸铵缓冲液（用冰醋酸调节pH值至5.0）-乙腈（82:18）为流动相；检测波长为
256nm。取伏立康唑对照品和伏立康唑对映异构体对照品各适量，加乙腈2ml使溶解，用流动相制成每1ml中约含伏立康唑0.5mg和伏立康唑异构体2µg的混合溶液，取20µl注入液相色谱仪，理论板数以异构体峰计算应不低于3500；伏立康唑峰与伏立康唑对映异构体峰的分离度应大于1.5；取伏立康唑对映异构体对照品溶液，重复进样5次，主成分峰面积的相对标准偏差应小于10.0%。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

[0029] 含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。

[0030] 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以〔乙腈-7.8g/L的磷酸二氢钠溶液（20:80）〕-〔乙腈-水（80:20）〕（53:47）为流动相；柱温40℃；流速为每分钟0.7ml；检测波长为254nm。取伏立康唑对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，在100℃水浴中加热40分钟后取出，冷却至室温，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质A和杂质C相对于伏立康唑的保留时间分别为0.56和0.67，两者的分离度应大于1.5。取伏立康唑对照品溶液，重复进样5次，伏立康唑峰面积的相对标准偏差应小于2.0%。

[0031] 测定法 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加乙腈-水（1:1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.1mg的溶液，精密量取20µl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取伏立康唑对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

[0032] 杂质A：

[0033]

[0034] 中文名：1-（2,4-二氟）-2-（1H-1，2，4-三唑）苯乙酮

[0035] 杂质B：

[0036]

[0037] 中文名：(2RS,3SR)-2-(2,4-二氟苯基)-3-嘧啶-4-烷基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-烷基)-2-丁醇。

[0038] 杂质C：

[0039]

[0040] 中文名：4-乙基-5-氟嘧啶。

[0041] 试验例1：处方筛选试验

[0042] 分别取伏立康唑20g（含量99.9%，总杂0.09%），按下述处方（见表1）制备注射用伏立康唑：

[0043] 表1 伏立康唑处方（单位：g）

[0044]

[0045] 制备方法：

[0046] (a)将处方量的甘氨酸溶于800g水性溶剂；

[0047] (b) 向步骤（a）的溶液中加入盐酸，调节pH为5. 5；

[0048] (c)对步骤(b)的溶液中加入处方量的伏立康唑，使伏立康唑溶解形成溶液；

[0049] (d)将100g的右旋糖酐60加入到步骤（c）的溶液中，搅拌溶解；

[0050] (e)进行去除热源和灭菌；

[0051] (f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得伏立康唑冻干粉剂。

[0052] 将上述样品用注射用水250ml复溶后，置于4℃冰箱中，每天测定一次，连续测定14天，以测定值(Y)对时间(X)进行直线回归分析。结果如表2所示。

[0053] 表2 注射用伏立康唑复溶后的稳定性

[0054]

[0055] P>0.05说明伏立康唑的浓度在所测定的时间内基本稳定。

[0056] 结论：从表2可知，本发明三批产品复溶后连续测定14天后，伏立康唑保持含量稳定。说明本发明所示方法制备的注射用伏立康唑复溶后性质稳定。

[0057] 试验例2：影响因素试验

[0058] 分别取实施例4制备的注射用伏立康唑及按ZL200410098736实施例1方法制得的产品（对比例）。

[0059] 表3 样品影响因素试验考察结果

[0060]

[0061] 结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及高湿下的稳定性优于对比例。

[0062] 试验例3：加速试验

[0063] 取实施例5、6、8产品及按ZL200410098736实施例1方法制得的产品进行加速试验，结果见表3。

[0064] 表4 注射用伏立康唑加速试验数据

[0065] 包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%

[0066]

[0067] 结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性优于对比例。

[0068] 制备例

[0069] 实施例1

[0070] 在洁净的条件下，将5g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5.0，加入15g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入40g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0071] 实施例2

[0072] 在洁净的条件下，将10g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5.5，加入20g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入15g乳糖溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0073] 实施例3

[0074] 在洁净的条件下，将8g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为6，加入25g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入50g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0075] 实施例4

[0076] 在洁净的条件下，将7g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为6.5，加入22g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入80g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0077] 实施例5

[0078] 在洁净的条件下，将6g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为7.1，加入15g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入20g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0079] 实施例6

[0080] 在洁净的条件下，将10g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为7.5，加入18g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入90g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0081] 实施例7

[0082] 在洁净的条件下，将9g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为7.0，加入20g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入20g乳糖溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0083] 实施例8

[0084] 在洁净的条件下，将8g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为7.3，加入24g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入50g右旋糖苷20溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0085] 实施例9

[0086] 在洁净的条件下，将9g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为6.4，加入16g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入80g右旋糖酐80溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。

[0087] 实施例10

[0088] 在洁净的条件下，将6.5g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5.5，加入25g伏立康唑搅拌约30min使之全溶，投入70g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到200mg/ml伏立康唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。