一种合成恩杂鲁胺的方法

摘要

本发明公开了一种合成恩杂鲁胺的新方法。本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成恩杂鲁胺的新工艺。已知的恩杂鲁胺合成方法中，大多涉及使用剧毒、恶臭的硫光气以及剧毒的氰基丙酮，工业化难度较大。本发明通过使用无毒无害的硫脲与异丁酸衍生物反应，得到关键母核5,5‑二甲基‑2‑硫酮咪唑‑4‑酮，从而有效地规避了硫光气与氰基丙酮。同时该路线反应条件温和，收率较高，因此具有很强的工业化前景。

权利要求

1.一种合成恩杂鲁胺的方法：

合成路线如下：

具体操作步骤如下：

1)将硫脲与化合物2反应，得到化合物3；

2)化合物3在碱的作用下，与化合物4反应得到化合物5；

3)化合物5在碱的作用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺；

其中：

化合物2中的X表示氯、溴、碘、甲基磺酸酯或对甲苯磺酸酯，R表示氯、溴或烷基氧，所述烷基为碳原子数为1-4的低级烷基；

化合物4中的X表示卤素原子或烷基硫基，所述烷基为碳原子数为1-4的低级烷基；

化合物6中的X为卤素原子或烷基硫基，所述烷基为碳原子数为1-4的低级烷基。

2.根据权利要求1的方法，化合物2的X为氯原子，R为甲氧基，即为下式的2-甲基-2-氯-丙酸甲酯：

3.根据权利要求1的方法，在1)步骤中的反应是在有机碱存在的情况下进行的，所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。

4.根据权利要求1的方法，化合物4中的X为溴原子，即为下式的2-三氟甲基-4-溴苯甲氰：

5.根据权利要求1的方法，化合物6中的X为溴原子，即为下式的2-氟-4-溴苯甲酰甲胺：

6.根据权利要求1的方法，在2)步骤与3)步骤所用的碱为氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、HMDSNa、HMDSLi、丁基锂或LDA。

7.根据权利要求6的方法，在2)步骤与3)步骤所用的碱为氢化钠。

说明书

一种合成恩杂鲁胺的方法

技术领域

[0001] 本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成恩杂鲁胺(Enzalutamide)的新方法。

背景技术

[0002] 前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异，在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位，通常每6例男性中就有1例患有PCa；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。在我国PCa的发病率也呈现出上升趋势。绝大多数的PCa患者在发现时已失去了手术的机会，均需要接受手术去势或药物去势加抗雄激素治疗，但绝大多数的患者经过1-2年的疗程均会转变为去势难治性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer,CRPC)，使得抗雄激素治疗对此类患者基本上没有任何效果，这些患者最终死于前列腺肿瘤。目前，PCa在治疗过程中逐渐转变为CRPC的观点已经被广泛接受，这其中有很多分子机制及其相关的假说，Pten的缺失及Akt的活化是目前比较公认的在CRPC发病中的主要机制。

[0003] 恩杂鲁胺(Enzalutamide,MDV3100)商品名为Xtandi，是一种新型的非类固醇类雄激素受体拮抗剂。与抗雄激素药物比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和力，对741位色氨酸突变为半胱氨酸(W741C)突变型雄激素受体也具有较好的拮抗活性，并且不促进雄激素受体向核的迁移。通过直接抑制雄激素与其雄激素受体(核受体)的结合，从而抑制了雄激素与DNA的结合，导致细胞的凋亡及肿瘤细胞生长的抑制。同时，临床研究表明MDV3100可以显著延长接受化疗之后转移性CRPC患者的生存周期。恩杂鲁胺是由安斯泰来和Medivation两家公司共同研发的，该药于2012年8月31日被FDA批准上市，用于治疗已扩散或转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。

[0004] 由于其新颖的作用机理及其较好的疗效与较少的副作用，因而具有很好的市场前景。

[0005] 下式为恩杂鲁胺(Enzalutamide)的结构式。

[0006]

[0007] 到目前为止，可查的恩杂鲁胺(Enzalutamide)的路线有三条。

[0008] WO2006124118/CN101222922，WO2013087004，WO2011103202，WO2011029392，US20070254933，Journal of Medicinal Chemistry，53(7),2779-2796,2010；等文献报道的合成路线如下所示。

[0009]

[0010] 该路线是以3-氟-4-甲基-硝基苯为原料，通过三氧化铬/高碘酸氧化、甲酰胺化、还原硝基，在与氰基丙酮缩合与化合物A反应得到恩杂鲁胺。此路线为原研路线，各步收率较高，起始原料与其他原料相对便宜。但是高碘酸危险系数较高。丙酮氰醇为剧毒品。同时制备化合物A需要使用剧毒、恶臭的硫光气。因此该路线工业化放大较困难。

[0011] 专利WO2011106570/CN 103108549则报道了另外一种合成方法。其合成路线如下所示。

[0012]

[0013] 该路线是以2-氟-4-溴-苯甲酸为原料，先与甲胺反应，再与2-甲基2-氨基-丙酸反应，碘甲烷成甲酯，最后与化合物A反应得到恩杂鲁胺。此路线起始原料与其他原料相对便宜，各步收率较高，但是制备化合物A需要使用剧毒、恶臭的硫光气。因此该路线工业化放大较困难。

[0014] 专利WO2011106570/CN 103108549同时报道了另外一种合成方法。其合成路线如下所示。

[0015]

[0016] 该路线与路线二相比，前两步基本一致，再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺缩合，最后与硫光气反应成环，得到恩杂鲁胺。该路线最后一步仍然需要使用硫光气，因此也制约了其工业放大的前景。

[0017] 通过对比可以发现三条路线都不可避免的使用了剧毒、恶臭的硫光气，路线一还使用了剧毒的氰基丙酮，这些都制约了恩杂鲁胺的放大生产，因此有必要寻找一种更环保、操作性更好的合成方法。

发明内容

[0018] 本发明的目的是发明一种全新的、环保的恩杂鲁胺(Enzalutamide)合成方法。

[0019] 具体讲，本发明是提供了一种合成恩杂鲁胺(Enzalutamide)的新方法。

[0020] 本发明以硫脲为原料，合成路线如下：

[0021]

[0022] 其中化合物1为恩杂鲁胺(Enzalutamide)，具体操作步骤如下：

[0023] 1)将硫脲与化合物2(异丁酸衍生物)反应，得到5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物3)。

[0024] 具体到本发明，化合物2中的X为一般性化学意义上的离去基团如卤素原子如氯、溴、碘等、烷基磺酸酯类如甲基磺酸酯等、芳基磺酸酯类如对甲苯磺酸酯等，本发明优先选择氯原子；R可以为氯、溴、烷基氧(烷基为碳原子数为1-4的低级烷基)等。本发明特别选择价格便宜的2-甲基-2-氯-丙酸甲酯(见下式)作为底物。

[0025]

[0026] 适合本步反应的溶剂有有酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等，二甲亚砜，酮类溶剂如丙酮，丁酮等，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等，芳香烃类溶剂如甲苯等、低级醇等。考虑到原料的溶解性和溶剂的使用量问题，本发明优选DMF作为溶剂。本步反应可以在室温到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选80-90℃作为反应温度。具体到本发明，三乙胺、二异丙基乙胺等有机叔胺都能催化该反应，本发明特别选择三乙胺作为本反应的催化剂与缚酸剂；

[0027] 2)5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物3)在碱的作用下，与化合物4反应得到5,5-二甲基-3-

[0028] (3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物5)。

[0029] 具体到本发明，化合物4中的X为卤素原子、烷基硫基(烷基为碳原子数为1-4的低级烷基)等可以与氮原子进行取代反应的基团，本发明特别选择价格便宜的2-三氟甲基-4-溴苯甲氰(见下式)作为底物。

[0030]

[0031] 适合本步反应的溶剂有N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂、甲苯等。考虑到原料的溶解性和溶剂的使用量问题，本发明优选DMF作为溶剂。适合本步反应的碱有氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾HMDSNa(Li)、丁基锂、LDA等，本发明特别选择氢化钠。

[0032] 本步反应可以在-50℃到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选溶剂0-5℃作为反应温度。

[0033] 3)5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物5)在碱的作用下与化合

[0034] 物6反应得到恩杂鲁胺(Enzalutamide)。

[0035] 具体到本发明，化合物6中的X为卤素原子、烷基硫基(烷基为碳原子数为1-4的低级烷基)等可以与氮原子进行取代反应的基团，本发明特别选择价格便宜的2-氟-4-溴苯甲酰甲胺(见下式)作为底物。

[0036]

[0037] 适合本步反应的溶剂有N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂、甲苯等。考虑到原料的溶解性和溶剂的使用量问题，本发明优选DMF作为溶剂。适合本步反应的碱有氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾HMDSNa(Li)、丁基锂、LDA等，本发明特别选择氢化钠。

[0038] 本步反应可以在-50℃到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率与能耗的角度考虑，本发明优选溶剂0-5℃作为反应温度。

[0039] 对比已知的合成方法，本专利提供的合成方法不仅避开了剧毒、恶臭的硫光气与剧毒的氰基丙酮，而且原料便宜、操作条件温和，收率较高，因此具有更好的工业化放大前景。具体实施例

[0040] 下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。

[0041] 实施例1

[0042] 5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮的制备

[0043] 将150ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入13.6g 2-甲基-2-氯-丙酸甲酯、7.6g硫脲与10.1g三乙胺。加热至80-90℃，反应7h，TLC监控反应完成。将反应液冷至常温，将反应液中加至600ml水中，搅拌有固体析出，搅拌30min，过滤。滤饼用水搅洗2次。滤饼在50-55℃鼓风干燥至恒重后，用乙醇重结晶得到5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮13.1g，收率91.2％。

[0044] 实施例2

[0045] 5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮的制备

[0046] 将100ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮13.1g，冰水浴冷却至0-5℃，分批加入6g氢化钠。加毕，冰水浴继续搅拌30min。将
22.75g 2-三氟甲基-4-溴苯甲氰溶于60mlDMF中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0-5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至500ml水中，过滤得到粗品。干燥后，柱层析纯化得到18.5g 5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮，收率65.1％。

[0047] 实施例3

[0048] 恩杂鲁胺(Enzalutamide)的制备

[0049] 将100ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮18.5g，冰水浴冷却至0-5℃，分批加入3.9g氢化钠。加毕，冰水浴继续搅拌30min。将13.68g 2-氟-4-溴苯甲酰甲胺溶于30mlDMF中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0-5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至500ml水中，过滤得到粗品。干燥后，柱层析纯化得到23.9g恩杂鲁胺，收率87.3％。