一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法

摘要

本发明涉及一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法。该方法基于流体动力学原理，在微米级通道中，以聚乙烯醇水溶液、交联剂水溶液和催化剂水溶液的混合流体作为离散相流体，以与水不互溶的有机溶剂作为连续相流体，在两股流体交汇处通过连续相流体的剪切力和/或挤压力与流体界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴，液滴通过同步交联固化为固体颗粒，经洗涤干燥后得到聚乙烯醇栓塞微球。本发明制备的聚乙醇栓塞微球具有粒径均一、尺寸可控、球形度好。

权利要求

1.一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，包括步骤如下：（1）离散相流体和连续相流体：

分别配制质量分数1-10%聚乙烯醇水溶液、质量分数40-50%交联剂水溶液和浓度为

0.1-1.5mol/L的催化剂水溶液；所述交联剂选自戊二醛、乙二醛或甲醛；所述催化剂为质子酸催化剂，选自有机酸或无机酸的一种；

上述聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液的预混液，以及催化剂水溶液共同组成离散相流体；

以与水不互溶的有机溶剂为连续相流体，连续相流体中含有或不含有表面活性剂；所述有机溶剂选自C12-18烷烃、硅油、石蜡之一或组合；

（2）液滴的形成是在微尺度通道内利用流体的剪切力和与界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴，并同步固化：分别将所述离散相流体和连续相流体以各自恒定流量泵入各自的通道中，在离散相流体和连续相流体交汇处生成粒径均一、尺寸可控的液滴；

控制离散相流体中聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液预混液流量为：0.5-8mL/h，催化剂水溶液流量为：0.05-0.8mL/h，通过各自的通道由注射泵控制所述的流量；

控制连续相流体的流量为：5-10mL/h；

（3）液滴的交联固化

将步骤（2）的液滴收集后，于20-80℃温度下静置0.5-24小时，使液滴中含有的聚乙烯醇、交联剂和催化剂进一步发生交联反应，固化完全，得到交联的聚乙烯醇颗粒；

（4）洗涤、干燥

将步骤（3）交联固化后的反应液过滤，收集固体颗粒，通过索氏提取器依次用有机溶剂、水洗涤，干燥后得到聚乙烯醇栓塞微球；所述聚乙烯醇栓塞微球粒径为160 830μm，偏差~≤4%。

2.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（1）中连续相流体中含有表面活性剂时，所述表面活性剂选自EM90，Span 80或DC749。

3.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（1）中所述聚乙烯醇水溶液的浓度为5-6%质量分数。

4.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（1）中聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液的预混液中，聚乙烯醇与交联剂的质量比为3-4:2-

3。

5.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（1）中所述催化剂为盐酸或硫酸。

6.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（1）中所述催化剂为浓度1mol/L的盐酸水溶液。

7.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（2）中控制离散相流体中聚乙烯醇与交联剂水溶液预混液流量为2-6mL/h，催化剂水溶液流量为0.1-0.5mL/h；连续相流体的流量为5-6mL/h。

8.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（2）中所述微尺度通道直径宽度为20-2000微米。

9.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是步骤（4）所述洗涤用有机溶剂选自沸点在80℃以下的烷烃、60-90℃石油醚、乙酸乙酯中的一种或多种组合；洗涤时间为12-48小时；所述干燥是指真空烘干、冷冻干燥或喷雾干燥。

10.根据权利要求1所述的一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法，其特征是所述微尺度通道是：（a）台阶式微尺度通道，(b) T型微尺度通道， (c)流动共聚焦微尺度通道，或(d)共流微尺度通道。

说明书

一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及栓塞剂的制备工艺，具体涉及一种聚乙烯醇栓塞微球的制备方法。

背景技术

[0002] 经导管血管栓塞术(TAE)是将一些栓塞剂有控制地注入病变部位的靶供应血管内，使之闭塞，阻断血供，以治疗肿瘤和血管性病变、消除病变器官功能和止血。TAE具有微创性、定位准确、并发症发生率低和疗效好、可重复性强的特点。尤其对于肿瘤治疗，TAE可提高疗效并降低病患痛苦，其应用与推广具有重要的社会和经济效益。

[0003] 而栓塞剂的性能和应用是TAE手术成功的关键和核心。栓塞微球是目前临床应用最广的栓塞剂，但仍存在粒径不均一、尺寸制备不可控等的问题。栓塞微球的粒径尺寸对疗效的影响很大：尺寸不均一容易造成意外栓塞；尺寸太大，难以对末梢进行有效栓塞；尺寸太小，可能会通过动静脉吻合支而进入静脉，从而导致肺部及其他组织栓塞，出现严重的并发症。选择适宜尺寸的均一微球，才能更好达到治疗效果。目前微球制剂采用的制备工艺为：乳化分散法、喷雾干燥法、相分离法和冷冻粉碎法。乳化分散法是将含有微球材料的溶液通过机械搅拌分散于不互溶的介质形成乳液，再固化为微球；喷雾干燥法是通过喷嘴以雾状将物料喷至热空气或液氮中，因溶剂挥发或冷冻固化而形成微球；相分离法是在材料溶液中加入其它物质以降低材料的溶解度，析出为微球；冷冻粉碎法是将大尺寸样品冷冻后通过粉碎机粉碎为微块。这些制备方式均是大尺度控制，微球尺寸布宽，很难实现微球的粒径均一性。最新进展还有报道涉及用微流控微液滴技术进行微球制备的方法，所得液滴收集后需要置于凝固浴进行固化处理，产品球形度不好控制。

发明内容

[0004] 为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种基于流体动力学原理的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法。该工艺通过同步固化制备的聚乙烯醇微球粒径均一、尺寸可控、球形度好。

[0005] 本发明采用的技术方案如下：

[0006] 一种聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，包括步骤如下：

[0007] (1)离散相流体和连续相流体：

[0008] 分别配制质量分数0.1-20％聚乙烯醇水溶液、质量分数0.5-80％交联剂水溶液和浓度为0.01-2mol/L的催化剂水溶液；所述交联剂选自戊二醛、乙二醛或甲醛；所述催化剂为质子酸催化剂，选自有机酸或无机酸的一种；

[0009] 上述聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液的预混液，以及催化剂水溶液共同组成离散相流体；

[0010] 以与水不互溶的有机溶剂为连续相流体，连续相流体中含有或不含有表面活性剂；所述有机溶剂选自C12-18烷烃、硅油、石蜡之一或组合。

[0011] (2)液滴的形成是在微尺度通道内利用流体的剪切力和与界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴，并同步固化：

[0012] 分别将所述离散相流体和连续相流体以各自恒定流量泵入各自的通道中，在离散相流体和连续相流体交汇处生成粒径均一、尺寸可控的液滴；

[0013] 控制离散相流体中聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液预混液流量为：0.5-8mL/h，催化剂水溶液流量为：0.05-0.8mL/h，通过各自的通道由注射泵控制所述的流量；

[0014] 控制连续相流体的流量为：5-10mL/h；

[0015] (3)将步骤(2)的液滴收集后，于20-80℃温度下静置0.5-24小时，使液滴中的聚乙烯醇、交联剂和催化剂进一步交联固化，得到交联的聚乙烯醇颗粒；

[0016] (4)洗涤、干燥

[0017] 将步骤(3)交联固化后的反应液过滤，收集固体颗粒，通过索氏提取器依次用有机溶剂、水洗涤，干燥后得到聚乙烯醇栓塞微球。

[0018] 本发明制备的聚乙烯醇栓塞微球粒径均一、表面形态好，聚乙烯醇栓塞微球粒径为100～900μm范围内可控，偏差小于5％；优选粒径为160～830μm，偏差≤4％。

[0019] 根据本发明优选的，步骤(1)中连续相流体中含有表面活性剂时，所述表面活性剂选自油包水型表面活性剂的一种或多种。进一步优选的，所述表面活性剂为EM90(鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷)，Span 80(山梨醇酐单油酸酯)，DC749(环甲基硅氧烷和三甲基硅氧酸盐)。

[0020] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述聚乙烯醇水溶液的浓度为1-10％质量分数。最优选，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为5-6％质量分数。相应地优选的，所述交联剂水溶液浓度为40-50％质量分数。

[0021] 根据本发明优选的，步骤(1)中聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液的预混液中，聚乙烯醇与交联剂的质量比为3-4:2-3。按溶质聚乙烯醇与交联剂的质量比计。

[0022] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述催化剂为盐酸或硫酸。所述催化剂水溶液浓度为0.1-1.5mol/L。特别优选浓度为1mol/L的盐酸水溶液。

[0023] 根据本发明优选的，步骤(2)中控制离散相流体中聚乙烯醇与交联剂水溶液预混液流量为2-6mL/h，催化剂水溶液流量为0.1-0.5mL/h；连续相流体的流量为5-6mL/h；

[0024] 根据本发明优选的，步骤(2)中液滴的形成是在微尺度通道内,利用流体的剪切力和与界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴。所述微尺度通道直径为20-2000微米。

[0025] 本发明步骤(3)中所述交联固化为：聚乙烯醇与醛类化合物在酸性催化剂的催化作用下进行常规交联反应生成聚乙烯醇缩醛产物。经固化后得到固体颗粒。然后进行分离、洗涤、烘干后处理，得到聚乙烯醇栓塞微球产物。

[0026] 所述洗涤用有机溶剂选自沸点在80℃以下的烷烃、60-90℃石油醚、乙酸乙酯中的一种或多种组合。洗涤时间为12-48小时。所述干燥是指真空烘干、冷冻干燥或喷雾干燥。

[0027] 根据本发明优选的，步骤(1)中聚乙烯醇水溶液的配制方法为：将聚乙烯醇溶于蒸馏水中，在75-80℃条件下搅拌为透明液体，制得质量分数0.5-20％的聚乙烯醇水溶液。

[0028] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述微尺度通道选自下列之一：

[0029] (a)台阶式微尺度通道，该结构中，主通道为台阶状，台阶最上方为侧枝通道，侧枝通道在台阶最上方与主通道相通；连续相流体在主通道中流动，离散相流体在侧枝通道流入主通道中。液滴在通道交汇处附近形成。

[0030] (b)T型微尺度通道，有相互垂直的2个通道组成，水平通道为连续相流体的通道，垂直通道为离散相流体的通道；液滴在通道交汇处附近形成。

[0031] (c)流动聚焦微尺度通道：通常由共轴连接的发射微通道与收集微通道及连续相流体微通道组合而成，发射微通道流出的流体由连续相流体高速运动的流体驱动，经小孔聚焦后形成稳定的锥形，在锥的顶端产生一股微射流经断裂形成液滴，液滴经由收集微通道收集。

[0032] (d)共流微尺度通道：由共轴连接的发射微通道与连续相流体微通道构成，离散相流体经由发射微通道流出，并与连续相流体流动方向一致，液滴在发射微通道与连续相流体交汇处附近形成。

[0033] 上述(a)-(d)的微尺度通道结构、离散相流体与连续相流体流动方向以及流经的通道如图1所示；由于连续相流体的流动剪切力和/或挤压力与流体之间的界面张力之间的相互作用，液滴在离散相流体与连续相流体通道交汇处附近生成。

[0034] 本发明的聚乙烯醇按本领域技术即可，凡是能够用于栓塞剂的聚乙烯醇均可使用。特别优选为分子量10,000-30,000、水解90％以上的聚乙烯醇。

[0035] 本发明的有益效果是：

[0036] 1、本发明基于流体动力学原理制备聚乙醇栓塞微球，由于制备工艺中液滴为逐滴生成，所用时间和路径几乎一致，使得制得的微球粒径均一，尺寸偏差小于5％，也即粒径分布系数CV小于5％。一般微球尺寸偏差能控制在4％。

[0037] 2、本发明可通过调整流体流量和微通道尺寸来调节液滴大小，因此通过调整流量或改变微通道尺寸实现特定粒径的聚乙醇微球的制备，具有粒径大小可控制备的优点。并且通过同步固化使得制得的微球球形度好，避免另行固化的繁琐及微球形貌变形。

[0038] 3、本发明所用连续相流体可回收利用，降低耗材成本；该工艺可连续相生产，降低了操作成本。

[0039] 本发明人基于流体动力学原理提出了一种聚乙醇栓塞微球的制备工艺。该原理是在微尺度通道内，利用流动剪切力与流体表面张力之间的相互作用将流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴，可再将液滴固化为微球。与传统技术相比，其优势为：①由于分割的路径和时间几乎一致，所制备微球粒径和结构具有高度均一性；②尺寸可到达微米至纳米级；③可通过调节通道结构、流体物性、控制参数等多种方式实现尺寸控制。因而，这种基于流体动力学原理制备的聚乙醇栓塞微球具有粒径均一、尺寸可控等特点；且该工艺可实现连续相化生产。

[0040] 说明书附图

[0041] 图1为微米级尺度的通道结构示意图。(a)台阶式微通道的横截面示意图；(b)为T型微尺度通道的纵向截面图示意图；(c)为流动共聚焦微尺度通道的纵向截面图示意图；(d)为共流微尺度通道的纵向截面图示意图。图中，空白处的箭头代表连续相流体流动方向，有底色处的箭头代表离散相流体流动方向；标号代表如下：1、台阶式微通道中的主通道，2、台阶式微通道中的侧枝通道，3、发射微通道，4、液滴收集微通道，5、连续相流体通道，
6、液滴。

[0042] 图2是实施例2的共流微尺度通道的截面图示意图。标号代表如下：1、发射微通道，2、连续相流体通道，3、液滴，4、液滴收集微通道。

[0043] 图3是实施例3制得的聚乙烯醇栓塞微球的显微镜照片。标尺500μm.。

具体实施方式

[0044] 下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例中的％浓度单位为质量百分比。实施例中EM90和DC0749均为美国道康宁公司产品。

[0045] 实施例中使用的聚乙烯醇为Aldrich sigma公司的产品，分子量13,000-23,000，水解99％以上；含量：≥99.0％，白色粒状。

[0046] 实施例1、聚乙烯醇水溶液的配制

[0047] 称取10克聚乙烯醇颗粒(平均分子量22,000，水解99.2％)加入90克蒸馏水，在75-80℃条件下搅拌4小时后均匀溶解为透明液体，即得10％重量百分比的聚乙烯醇水溶液。

[0048] 如上所述，同样的操作，称取5克聚乙烯醇颗粒加入95克蒸馏水，在75-80℃条件下搅拌3.5小时后均匀溶解为透明液体，即得5％重量百分比的聚乙烯醇水溶液。

[0049] 实施例2、共流微尺度通道，如图2所示，由共轴连接的发射微通道3与连续相流体微通道5构成，离散相流体经由发射微通道流出，并与连续相流体流动方向一致，液滴在发射微通道与连续相流体微通道交汇处附近形成，并由液滴收集微通道4收集。

[0050] 实施例3、聚乙烯醇微球制备：

[0051] 选用(d)共流通道结构的微尺度通道，如图2所示，微尺度通道中离散相流体通道出口直径为50微米，连续相流体通道直径为1000微米。

[0052] 聚乙烯醇水溶液浓度为5％重量百分比，交联剂水溶液为50％重量百分比的戊二醛水溶液，按溶质聚乙烯醇：交联剂＝3：2质量比将聚乙烯醇水溶液与戊二醛水溶液进行预混，催化剂水溶液为1mol/L的盐酸水溶液。分别将聚乙烯醇与交联剂预混液、催化剂水溶液以2mL/h、0.2mL/h的恒定流量泵入至离散相流体通道内，同时将液体石蜡以其恒定流量5mL/h泵入连续相流体通道。液滴在离散相流体通道出口附近生成。

[0053] 收集液滴，将其于25℃室温条件下静置24小时后得到白色固体。然后过滤，收集白色固体。将白色固体通过索氏提取器采用60-90℃石油醚洗涤24小时，然后再通过索氏提取器采用水洗涤24小时，真空4℃干燥后得到白色微球。粒径170微米，微球尺寸偏差为4％。

[0054] 实施例4、聚乙烯醇微球制备：

[0055] 所述微尺度通道如实施例3所述，所不同的是微尺度通道中离散相流体通道直径出口为60微米。

[0056] 聚乙烯醇水溶液浓度为5％重量百分比，交联剂水溶液为50％重量百分比的戊二醛水溶液，按聚乙烯醇：交联剂＝3：2质量比将聚乙烯醇水溶液与戊二醛水溶液进行预混，，催化剂水溶液为1mol/L的盐酸水溶液。分别将聚乙烯醇与交联剂预混水溶液、催化剂水溶液以4mL/h、0.4mL/h的恒定流量泵入至离散相流体通道内，同时将液体石蜡以其恒定流量5mL/h泵入连续相流体通道。液滴在离散相流体通道出口附近生成。

[0057] 收集液滴，将其于25℃室温条件下静置24小时后得到白色固体。然后过滤，收集白色固体。将白色固体通过索氏提取器采用60-90℃石油醚洗涤24小时，然后再通过索氏提取器采用水洗涤24小时，真空4℃干燥后得到白色微球。粒径330微米，微球尺寸偏差为4％。

[0058] 实施例5、聚乙烯醇微球制备：

[0059] 所述微尺度通道如实施例3所述，所不同的是微尺度通道中离散相流体通道直径出口为80微米。

[0060] 聚乙烯醇微球制备方法如实施例3所述，所不同的是分别将聚乙烯醇与交联剂预混水溶液、催化剂水溶液以3mL/h、0.3mL/h的恒定流量泵入至离散相流体通道内，同时将液体石蜡以其恒定流量5mL/h泵入连续相流体通道。液滴在离散相流体通道出口附近生成。

[0061] 收集液滴，将其于25℃室温条件下静置24小时后得到白色固体。然后过滤，收集白色固体。将白色固体通过索氏提取器采用60-90℃石油醚洗涤24小时，然后再通过索氏提取器采用水洗涤24小时，真空4℃干燥后得到白色微球。粒径410微米，微球尺寸偏差为4％。

[0062] 实施例6、聚乙烯醇微球制备：

[0063] 所述微尺度通道如实施例3所述，所不同的是微尺度通道中离散相流体通道直径出口为130微米。聚乙烯醇水溶液及交联剂水溶液的预混液如实施例3所述。催化剂水溶液为1mol/L的盐酸水溶液。分别将聚乙烯醇与交联剂预混水溶液、催化剂水溶液以5mL/h、0.5mL/h的恒定流量泵入至离散相流体通道内，同时将液体石蜡以其恒定流量5mL/h泵入连续相流体通道。液滴在离散相流体通道出口附近生成。

[0064] 收集液滴，将其于25℃室温条件下静置24小时后得到白色固体。然后过滤，收集白色固体。将白色固体通过索氏提取器采用60-90℃石油醚洗涤24小时，然后再通过索氏提取器采用水洗涤24小时，真空4℃干燥后得到白色微球。粒径620微米，微球尺寸偏差为4％。

[0065] 实施例7、聚乙烯醇微球制备：

[0066] 选用(d)共流通道结构的微尺度通道(如图2所示)，微尺度通道中离散相流体通道直径出口为130微米，连续相流体通道直径为1500微米。聚乙烯醇水溶液浓度与交联剂戊二醛水溶液的质量分数比为3：2，催化剂水溶液为1mol/L的盐酸水溶液。分别将聚乙烯醇与交联剂预混水溶液和催化剂水溶液以6mL/h和0.6mL/h的恒定流量泵入至离散相流体通道内，同时将液体石蜡以其恒定流量5mL/h泵入连续相流体通道。液滴在离散相流体通道出口附近生成。

[0067] 收集液滴，将其于25℃室温条件下静置24小时后得到白色固体。然后过滤，收集白色固体。将白色固体通过索氏提取器采用60-90℃石油醚洗涤24小时，然后再通过索氏提取器采用水洗涤24小时，真空4℃干燥后得到白色微球。粒径830微米，微球尺寸偏差为4％。