鲁拉西酮或其盐相关物质及其制备方法

摘要

本发明涉及鲁拉西酮或其盐的相关物质及其制备方法，该方法以3‑(1‑哌嗪基)‑1,2‑苯并异噻唑为起始原料，成酯后与1R,2R‑反式环己二醇发生酯交换反应得到式(I‑a)化合物和中间体B，中间体B酯化后分别与双环[2.2.1]庚烷‑2‑氧代‑3‑氧代‑碳二酰亚胺、3‑(1‑哌嗪基)‑1,2‑苯并异噻唑发生酯交换反应得到式(I‑b)化合物和式(I‑c)化合物。本发明披露了新的相关物质，利于药品质量的分析与管控，且本发明制备工艺步骤简单，所得产品收率好，纯度高。

权利要求

1.式(I)所示鲁拉西酮或其盐的相关物质，

其中，R选自

2.式(II)所示的制备根据权利要求1所述的鲁拉西酮或其盐相关物质的中间体A，

3.权利要求2所述的式(II)所示的鲁拉西酮或其盐相关物质的中间体的制备方法，其特征在于，以3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑为起始原料，经取代后得到目标产物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述取代是在氯甲酸苯酯和碱存在下进行的，所述碱选自有机碱或无机碱。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

7.权利要求1所述的相关物质的制备方法，其特征在于，所述相关物质为式(I-a)化合物，所述制备方法是以式(II)所示中间体A和1R,2R-1,2-环己二甲醇为起始原料，在有机溶剂和无机碱存在下，经双酯交换后得到目标产物，

8.权利要求1所述的相关物质的制备方法，其特征在于，所述相关物质选自式(I-b)化合物或式(I-c)化合物，所述制备方法以式(II)所示中间体A和1R,2R-1,2-环己二甲醇为起始原料，在有机溶剂和无机碱存在下，经单酯交换后得到中间体B，经酯化反应后得到中间体C，进一步经取代后得到目标产物，反应流程如下：式(I-b)化合物的制备：

式(I-c)化合物的制备：

所述原料C为3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑。

9.根据权利要求7或权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或NaH。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述单酯交换中，中间体A与1R,2R-

1,2-环己二甲醇的摩尔比小于等于1：1。

11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述双酯交换中，中间体A与1R,2R-

1,2-环己二甲醇的摩尔比大于等于2：1。

12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酯化是在有机溶剂与有机胺存在下进行的，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述有机胺选自甲胺、二乙胺、三乙胺、正丁胺、二乙醇胺、苯胺、二苯胺或叔丁醇胺。

13.根据权利要求8所述的制备方法，其特在于，所述取代是在无机碱存在下进行的。

14.根据权利要求8所述的制备方法，其特在于，所述取代是在无机碱存在下进行的，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碳酸氢盐。

15.根据权利要求8所述的制备方法，其特在于，所述取代是在无机碱存在下进行的，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠。

16.根据权利要求8所述的制备方法，其特在于，所述取代是在无机碱存在下进行的，当目标化合物为式(I-c)化合物时，所述无机碱为碳酸氢钠。

17.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述取代的反应温度为50℃到150℃。

18.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述取代的反应温度为80℃到140℃。

说明书

鲁拉西酮或其盐相关物质及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及鲁拉西酮或其盐相关物质及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride)是由日本Dainippon Sumitomo制药公司(日本住友制药公司)开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。该药于2010年10月28日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Latuda。

[0003] 日本住友制药公司于1993年8月30申请的化合物专利US005532372A公开了一种盐酸鲁拉西酮的合成的方法，该专利中描述的方法是以(R，R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷为起始原料(原料A)和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑(原料C)缩合制得反式-R，R-3a，7a-八氢异吲哚基-2-螺环-1′-(4′-(1,2-苯并异噻唑-3-基))哌嗪甲磺酸盐(中间体2)，再和(3aS，4S，7R，7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(即2,3-降冰片基二甲酰胺)缩合，制得(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-(4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基-1-基甲基)环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1，即鲁拉西酮)。

[0004] 但是，制药领域尤其是药品质量分析人员公知的是，药品的成品在制备及储存过程中可能会产生副产物(相关物质)，这些副产物的存在可能降低药物的药效，甚至带来不良反应的风险，因此，药品中相关物质的分析与检测是药品质量管控的关键环节。然而，分析人员公知的是，相关物质到底是何种化合物需要大量实验摸索，并需要借助有机合成和药物分析检测方法等多种途径进行合成、分离和检测。很多时候，理论上，药品中可能存在非常多种类的相关物质，但却无法分离或难以合成。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供鲁拉西酮或其盐(如盐酸盐)的相关物质及其制备方法。

[0006] 本发明的目的在于提供式(I)所示鲁拉西酮或其盐的相关物质，

[0007]

[0008] 其中，R选自

[0009] 优选的，所述相关物质选自下列化合物：

[0010]

[0011] 本发明的另一目的在于提供式(II)所示的制备所述鲁拉西酮或其盐相关物质的中间体A，

[0012]

[0013] 本发明的另一目的还在于提供制备式(II)所示鲁拉西酮或其盐中间体的方法，所述方法以3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑为起始原料，经取代后得到目标产物。

[0014] 优选的，所述取代是在氯甲酸苯酯和碱存在下进行的，所述碱选自有机碱或无机碱，优选的所述有机碱为三乙胺，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

[0015] 进一步的，本发明的另一目的还在于提供制备所述相关物质的方法，当所述相关物质为式(I-a)化合物时，所述制备方法是以式(II)所示中间体A和1R,2R-1,2-环己二甲醇为起始原料，在有机溶剂和无机碱存在下，经双酯交换后得到目标产物，

[0016]

[0017] 优选的，当所述相关物质选自式(I-b)化合物或式(I-c)化合物时，所述制备方法以式(II)所示中间体A和1R,2R-1,2-环己二甲醇为起始原料，在有机溶剂和无机碱存在下，经单酯交换后得到中间体B，经酯化反应后得到中间体C，进一步经取代后得到目标产物，反应流程如下：

[0018] 式(I-b)化合物的制备：

[0019]

[0020] 式(I-c)化合物的制备：

[0021]

[0022] 优选的，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或NaH。

[0023] 优选的，所述双酯交换中，中间体A与1R,2R-1,2-环己二甲醇的摩尔比大于等于2：1；所述单酯交换中，中间体A与1R,2R-1,2-环己二甲醇的摩尔比小于等于1：1。

[0024] 优选的，所述酯化是在有机溶剂与有机胺存在下进行的，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述有机胺选自甲胺、二乙胺、三乙胺、正丁胺、二乙醇胺、苯胺、二苯胺或叔丁醇胺。

[0025] 优选的，所述取代是在无机碱存在下进行的，优选的，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碳酸氢盐，更优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠；特别优选的，当目标化合物为式(I-c)化合物时，所述无机碱为碳酸氢钠。

[0026] 优选的，所述取代的反应温度为50℃到150℃，优选80到140℃

[0027] 本发明首次明确披露了(I-a)、(I-b)和(I-c)三种鲁拉西酮或其盐的相关物质，上述三种物质无CAS号，该三种物质的分离与合成对以鲁拉西酮或其盐为活性成分的药品质量检测有非常重要的意义，可以用于检测药品质量和储存期。此外，本发明首次披露了上述三种相关物质的合成与分离方法，为相关物质的深入研究奠定了基础，本发明的制备工艺步骤简单，所得产物收率高，纯度好。

具体实施方式

[0028] 应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

[0029] 实施例1中间体A的合成

[0030]

[0031] 取3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑(原料C，40g，0.18mol)，加入二氯甲烷400ml搅拌溶清，加入无水碳酸钾(50.8g，0.36mol)。反应液冷至0-10℃，滴加氯甲酸苯酯(32.6g,0.21mol)，1h滴加完毕。反应液室温搅拌2h后升温至40℃反应2h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.85)加入水300ml，二氯甲烷200ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水300ml洗一次，饱和食盐水300ml洗一次，无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩至干得70g类白色固体。加入正己烷300ml打浆2h，抽滤，滤饼用少许正己烷洗涤，50℃下真空干燥得类白色固体50g(中间体A)，经HPLC检测，产品纯度为99％，产率82％。

[0032] 实施例2中间体A的合成

[0033] 取3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑(原料C，5g，22.8mmol)，加入二氯甲烷60ml搅拌溶清，加入三乙胺(4.6g，45.6mmol)。反应液冷至0-10℃，滴加氯甲酸苯酯(4.08g,26mmol)，30min滴加完毕。反应液室温搅拌2h后升温至40℃反应2h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf＝0.85)加入水300ml，二氯甲烷200ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水300ml洗一次，饱和食盐水300ml洗一次，无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩至干得8.5g类白色固体。加入正己烷100ml打浆2h，抽滤，滤饼用少许正己烷洗涤，50℃下真空干燥得类白色固体6g(中间体A)，经HPLC检测，产品纯度为95％，产率78％。

[0034] 实施例3鲁拉西酮相关物质I-a的合成

[0035] 取1R,2R-1,2-环己二甲醇(1.0g，7mmol)，加入四氢呋喃30ml搅拌溶清，加入钠氢(0.8g，20mmol,60％含量)，反应液生成大量灰色固体并放出大量气泡。加入中间体A(5.2g，15.3mmol)，四氢呋喃20ml洗涤，反应液升温至70℃回流反应2h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:3，Rf相关物质I-a＝0.40)加入水100ml，乙酸乙酯100ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水100ml洗一次，饱和食盐水100ml洗一次，无水硫酸钠20g干燥，过滤，滤液浓缩至干得7g油状物。柱层析纯化，收集合格组分减压浓缩至干得鲁拉西酮相关物质I-a3.3g。经HPLC检测，产品纯度为99.52％，产率74％。

[0036] 实施例4鲁拉西酮相关物质I-a的合成

[0037] 取1R,2R-1,2-环己二甲醇(1.0g，7mmol)，加入甲苯30ml搅拌溶清，加入叔丁醇钾(1.8g，16mmol)、中间体A(5.2g，15.3mmol)，四氢呋喃20ml洗涤，反应液升温至110℃回流反应2h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:3，Rf相关物质I-a＝0.40)加入水100ml，乙酸乙酯100ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水100ml洗一次，饱和食盐水100ml洗一次，无水硫酸钠20g干燥，过滤，滤液浓缩至干得7.5g油状物。柱层析纯化，收集合格组分减压浓缩至干得鲁拉西酮相关物质I-a 1.5g。经HPLC检测，产品纯度为99.52％，产率34％。结合氢核磁共振谱图及结构确证数据，可以确认所得产物为化合物I-a。有关数据及解析见表1。

[0038]

[0039] 表1.样品的氢核磁共振谱数据及归属

[0040]

[0041]

[0042] 解析：

[0043] 1H-NMR谱给出9种质子峰，对应于38个质子，这与鲁拉西酮相关物质I-a结构中不活泼氢质子的个数相符。其中：

[0044] (1)δ1.14-1.22ppm处有一组多重峰，相当于4个质子，分别归属于结构式中15、18、16、17位亚甲基各1个质子。

[0045] (2)δ1.56ppm处有一组多重峰，相当于2个质子，分别归属于结构式中16、17位亚甲基的各另1个质子。由于位于六元环上，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0046] (3)δ1.69-1.76ppm处有一组多重峰，相当于4个质子，分别归属于结构式中15、18位亚甲基的各另1个质子和14、19位次甲基质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0047] (4)δ3.42-3.45和3.61ppm处各有一组峰，各相当于8个质子，归属于结构中22/25、9/10和23/24、8/11位亚甲基质子。

[0048] (5)δ4.00-4.10ppm处有一组多重峰，相当于4个质子，分别归属于结构式中13、20位亚甲基质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0049] (6)δ7.41-7.45和7.54-7.58ppm处各有一组多重峰，各相当于2个质子，分别归属于结构式中5、30、4、29位芳基质子。

[0050] (7)δ8.04-8.08ppm处有一组多重峰，相当于4个质子，分别归属于结构式中6、31、3、28位芳基质子。

[0051] 由上可知，结合本发明定向合成的反应流程及样品氢谱数据，可以确认所得产品为鲁拉西酮相关物质I-a。

[0052] 实施例5中间体B的合成

[0053]

[0054] 取1R,2R-1,2-环己二甲醇(14.5g，0.1mol)，加入四氢呋喃50ml搅拌溶清，加入钠氢(4.8g，0.12mol,60％含量)，反应液生成大量灰色固体并放出大量气泡，继续搅拌冷却至-10℃。将中间体A(32.4g，0.095mol)溶于四氢呋喃200ml中，滴加入反应液中，1h内滴完。保温-10℃搅拌反应。TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:3，Rf中间体B＝0.25)加入水300ml，二氯甲烷500ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水300ml洗一次，饱和食盐水300ml洗一次，无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩至干得35g油状物。柱层析纯化，收集合格组分减压浓缩至干得油状物12g(中间体B)，产率32％。

[0055] 实施例6中间体C的合成

[0056] 取中间体B(10g,25.67mmol)，冰水浴下加入乙酸乙酯150ml搅拌溶清，加入三乙胺(10.4g，0.1mol)，4A分子筛10g，反应液0-5℃搅拌10min，滴加甲磺酰氯(7.4g，64.1mmol)，30min内滴完。保温搅拌反应2h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf中间体C＝0.4)加入水200ml，乙酸乙酯200ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水300ml洗一次，饱和食盐水200ml洗一次，无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩至干得12g黄色油状物(中间体C)，产率100％。

[0057] 实施例7鲁拉西酮相关物质I-b的合成

[0058] 取中间体C(5.0g，10.7mmol)，加入DMF 50ml搅拌溶清，加入分子筛2g，双环[2.2.1]庚烷-2-氧代-3-氧代-碳二酰亚胺(1.6g，9.7mmol)，碳酸钾(4.0g，29.1mmol)。反应液升温至133℃保温反应2h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf相关物质I-b＝0.5)加入水200ml，二氯甲烷300ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水200ml洗一次，饱和食盐水200ml洗一次，无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩至干得6g油状物。柱层析纯化，收集合格组分减压浓缩至干得鲁拉西酮相关物质I-b 2.2g。经HPLC检测，产品纯度为97.99％，产率42％。结合氢核磁共振谱图及结构确证数据，可以确认所得产品为相关物质I-b。有关数据及解析见表2。

[0059]

[0060] 表2.样品的氢核磁共振谱数据及归属

[0061]

[0062]

[0063] 注：样品中含有少量杂质峰，解析时予以排除

[0064] 解析：

[0065] 1H-NMR谱给出16种质子峰，对应于36个质子，这与鲁拉西酮相关物质I-b结构中不活泼氢质子的个数相符。其中：

[0066] (1)δ0.91-1.01ppm处有一组多重峰，相当于2个质子，分别归属于结构式中12、15位亚甲基各1个质子。

[0067] (2)δ1.13-1.23ppm处有一组多重峰，相当于4个质子，分别归属于结构式中12、15、4、5位亚甲基的各1个质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0068] (3)δ1.29-1.31ppm处有一组多重峰，相当于2个质子，分别归属于结构式中4、5位亚甲基的各另1个质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0069] (4)δ1.42-1.43和1.71-1.74ppm处各有一组多重峰，分别相当于1个质子，归属于结构中9位亚甲基质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0070] (5)δ1.50-1.62ppm处有一组多重峰，相当于6个质子，分别归属于结构式中13、14位亚甲基质子和11、16位次甲基质子。

[0071] (6)δ2.49-2.51ppm处有一组多重峰，相当于2个质子，分别归属于结构式中3、6位次甲基质子。

[0072] (7)δ2.65ppm处有一组单峰，相当于2个质子，分别归属于结构式中2、7位次甲基质子。由于与羰基直接相连，位移值向低场移动。

[0073] (8)δ3.19-3.26和3.50-3.54ppm处各有一组多重峰，分别相当于1个质子，归属于结构式中10位亚甲基质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0074] (9)δ3.45和3.63ppm处各有一组峰，分别相当于4个质子，归属于结构式中19/22和20/21位亚甲基各2个质子。

[0075] (10)δ4.09-4.10ppm处有一组双重峰，相当于2个质子，归属于结构式中17位亚甲基质子。由于与氧原子直接相连，位移值向低场移动。

[0076] (11)δ7.43-7.47和7.55-7.59ppm处各有一组多重峰，各相当于1个质子，分别归属于结构式中27、26位芳基质子。

[0077] (12)δ8.05-8.11ppm处有一组多重峰，相当于2个质子，分别归属于结构式中25、28位芳基质子。

[0078] (13)由上可知，结合本发明定向合成的反应流程及样品氢谱数据，可以确认所得产品为鲁拉西酮相关物质I-b。

[0079] 实施例8鲁拉西酮相关物质I-c的合成

[0080]

[0081] 取中间体C(4.2g，9mmol)，加入DMF 50ml搅拌溶清，加入4A分子筛5g，原料C(2.17g，9.9mmol)，碳酸氢钠(2.27g，27mmol)。反应液升温至133℃保温反应6h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf相关物质I-c＝0.45)加入水200ml，二氯甲烷200ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水200ml洗一次，饱和食盐水100ml洗一次，无水硫酸钠30g干燥，过滤，滤液浓缩至干得5.5g油状物。柱层析纯化，收集合格组分减压浓缩至干得
2.2g鲁拉西酮相关物质I-c。经HPLC检测，产品纯度为97％，产率41％。

[0082] 实施例9鲁拉西酮相关物质I-c的合成

[0083] 取中间体C(0.5g，1mmol)，加入DMF 5ml搅拌溶清，加入4A分子筛1g，原料C(0.24g，1.1mmol)，碳酸钠(0.32g，3mmol)。反应液升温至80℃保温反应4h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf相关物质I-c＝0.45)加入水50ml，二氯甲烷100ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水50ml洗一次，饱和食盐水50ml洗一次，无水硫酸钠5g干燥，过滤，滤液浓缩至干得0.7g油状物。柱层析纯化，收集合格组分减压浓缩至干得0.03g鲁拉西酮相关物质I-c。经HPLC检测，产品纯度为95％，产率5％。

[0084] 实施例10鲁拉西酮相关物质I-c的合成

[0085] 取中间体C(1.0g，2.1mmol)，加入DMF 8ml搅拌溶清，加入4A分子筛2g，原料C(0.5g，2.3mmol)，碳酸氢钾(0.32g，3.2mmol)。反应液升温至133℃保温反应6h，TLC检测反应完全。(展开剂乙酸乙酯：正己烷＝1:2，Rf相关物质I-c＝0.45)加入水100ml，二氯甲烷150ml搅拌10min。反应液静置分液，有机相水100ml洗一次，饱和食盐水100ml洗一次，无水硫酸钠8g干燥，过滤，滤液浓缩至干得1.4g油状物。柱层析纯化，收集合格组分减压浓缩至干得0.38g鲁拉西酮相关物质I-c。经HPLC检测，产品纯度为97％，产率30％。

[0086] 结构确证数据及解析见表3。

[0087]

[0088] 表3.样品的氢核磁共振谱数据及归属

[0089]化学位移(ppm) 多重性 质子数 质子归属
0.91-0.98 m 1 14a
1.16-1.23 m 3 17a，15a，16a
1.43-1.54 m，m 2 15b，16b
1.68-1.75 m 3 14b，17b，13
1.87-1.91 d 1 18
2.12-2.17 m 1 12a
2.45-2.60 m 5+I 9，10，12b
3.43-3.45 m 8 8，11，21，24
3.62 br 4 22，23
4.11-4.18 m 2 19
7.41-7.46 m 2 3，29
7.52-7.59 m 2 4，28
8.01-8.10 m 4 2，30，5，27

[0090] 解析：

[0091] 1H-NMR谱给出13种质子峰，对应于38个质子，这与鲁拉西酮相关物质I-c结构中不活泼氢质子的个数相符。其中：

[0092] (1)δ0.91-0.98ppm处有一组多重峰，相当于1个质子，归属于结构式中14位亚甲基1个质子。

[0093] (2)δ1.16-1.23ppm处有一组多重峰，相当于3个质子，分别归属于结构式中17、15、16位亚甲基各1个质子。

[0094] (3)δ1.43-1.54ppm处有两组多重峰，共相当于2个质子，分别归属于结构式中15、16位亚甲基的另1个质子。由于位于六元环上，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0095] (4)δ1.68-1.75ppm处有一组多重峰，相当于3个质子，分别归属于结构式中14、17位亚甲基各另1个质子和13位次甲基质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0096] (5)δ1.87-1.91ppm处有一组双重峰，相当于1个质子，归属于结构式中18位次甲基质子。

[0097] (6)δ2.12-2.17ppm处有一组多重峰，相当于1个质子，归属于结构式中12位亚甲基的1个质子。

[0098] (7)δ2.45-2.60ppm处有一组多重峰，相当于5个质子包结于DMSO溶剂峰中，分别归属于结构中9/10位亚甲基质子和12位亚甲基的另1个质子。由于比邻手性中心，同一亚甲基的2个质子位移值不同。

[0099] (8)δ3.43-3.45ppm处有一组多重峰，相当于8个质子，分别归属于结构式中8/11和21/24亚甲基质子。由于与氮原子直接相连，位移值向低场移动。

[0100] (9)δ3.62ppm处有一组宽峰，相当于4个质子，分别归属于结构式中22、23位亚甲基质子。由于与氮原子直接相连，位移值向低场移动。

[0101] (10)δ4.11-4.18ppm处有一组多重峰，相当于2个质子，归属于结构式中19位亚甲基质子。由于与氧原子直接相连，位移值向低场移动。

[0102] (11)δ7.41-7.46和7.52-7.59ppm处各有一组多重峰，各相当于2个质子，分别归属于结构式中3、29、4、28位芳基质子。

[0103] (12)δ8.01-8.10ppm处有一组多重峰，相当于4个质子，分别归属于结构式中2、30、5、27位芳基质子。

[0104] 由上可知，结合本发明定向合成的反应流程及样品氢谱数据，可以确认所得产品为鲁拉西酮相关物质I-c。