N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一类N?环氧丙基?N?酰基苯胺类化合物（I），还公开了该类化合物的制备方法及其在制备噁唑烷酮类治疗药物，包括但不限于利奈唑胺和利伐沙班消旋体或光学异构体中的应用，式中：R1表示吗啉基或3?氧?4?吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1?12烷基、噻吩?2?基或5?氯噻吩?2?基；所述化合物为消旋体、(S)?光学异构体、或(R)?光学异构体。

权利要求

1.一类N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I），其特征在于，它是具有化学结构通式（I）所示的化合物：

式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。

2.如权利要求1所述N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）的制备方法，其特征在于可通过下述方法制备得到：方法一：

A) 以苯胺类化合物（1）为起始原料，在无溶剂或有溶剂以及碱性条件下，与相应酰卤（2）或酸酐（3）反应，得相应的N-酰基苯胺类化合物（4）；

B) 由步骤A)得到的N-酰基苯胺类化合物（4）在溶剂和碱性条件下与消旋或光学活性的环氧氯丙烷（5）反应，得相应的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）；

式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；X表示氯、溴或碘；化合物为消旋体、(S)-光学异构体或(R)-光学异构体；

也可用如方法二所示方法来制备N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）：

方法二：

以消旋或光学活性的N-(2,3-环氧-1-丙基)-苯胺类化合物（6）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与相应酰卤（2）反应，得相应的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）；

式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；X表示氯、溴或碘；化合物为消旋体、(S)-光学异构体或(R)-光学异构体。

3.如权利要求2所述的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）的制备方法，其特征在于，方法一的步骤A)中，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述溶剂的两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：

0.1~10；反应所用碱为：碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或三乙烯二胺；苯胺类化合物（1）：酰卤（2）或酸酐（3）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为-60℃~

100℃；反应时间为20分钟~24小时。

4.如权利要求2所述的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）的制备方法，其特征在于，方法一的步骤B)中，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述溶剂的两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：

0.1~10；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属与C1-12醇所形成的盐、碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH或KH；N-酰基苯胺类化合物（4）：环氧氯丙烷（5）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~

5.0：1.0~5.0；反应温度为-20℃~120℃；反应时间为1~24小时。

5.如权利要求2所述的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）的制备方法，其特征在于，方法二中反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述溶剂的两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或三乙烯二胺；N-(2,3-环氧-1-丙基)-苯胺类化合物（6）：酰卤（2）：碱的摩尔投料比为1.0：

1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为-60℃~100℃；反应时间为20分钟~24小时。

6.一种噁唑烷酮类治疗药物（II）的制备方法，其特征在于，以权利要求1所述的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）为原料，通过下述方法制备得到：N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）在溶剂中与氨经氨解重排反应，得2-羟基-1,3-丙二胺类化合物（7）；所得化合物

7再利用现有技术，在合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应，得噁唑烷酮类治疗药物（II）；

式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体；

其中，氨解重排反应所用氨为：氨气、氨水溶液、氨的C1-8脂肪醇溶液、液氨、碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵、或六次甲基四胺；氨解重排反应所用溶剂为：水、C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙二醇单甲醚、乙二醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述溶剂的两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）：氨的摩尔投料比为1.0：1.0~1000；氨解重排反应温度为-40℃~100℃；氨解重排反应时间为20分钟~24小时。

7.如权利要求1所述化合物在制备噁唑烷酮类治疗药物，包括但不限于利奈唑胺和利伐沙班消旋体或光学异构体中的应用。

说明书

N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明属药物化学领域，涉及N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I），其制备方法和在制备噁唑烷酮类治疗药物消旋体或光学异构体中的应用，

[0002]

[0003] 式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。

背景技术

[0004] 利奈唑胺（linezolid），化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌（VREF）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症等。

[0005] 利伐沙班（Rivaroxaban），化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是德国Bayer公司开发的噁唑烷酮类凝血因子Xa直接抑制剂，于2008年9月首次在加拿大上市，商品名Xarelto，临床上主要用于预防髋或膝关节置换术患者静脉血栓栓塞，本品作为新型口服抗凝血药物具有生物利用度高，量效关系稳定，出血风险低特点，已成为预防血栓栓塞性疾病的首选药物。

[0006] 目前，已有文献分别对利奈唑胺【（1）陈炜, 胡建良, 张兴贤. 利奈唑胺合成路线图解. 中国医药工业杂志, 2010, 41(1): 62-63；（2）何飚, 张乐. 噁唑烷酮类抗菌药物的合成. 国外医药——抗生素分册, 2009, 30(2): 82-88】和利伐沙班【（3）王海燕, 郭飞, 宫平. 利伐沙班合成路线图解. 中国药物化学杂志, 2012, 22(3): 249-251（；4）高扬, 梁斌, 倪国伟, 王环,等. 利伐沙班合成路线图解. 中国新药杂志, 2012, 21(4): 371-374；（4）符利梅, 蒋翔锐, 沈敬山. 利伐沙班合成路线图解. 中国医药导报, 2012, 
9(13): 112-113；（5）Rivaroxaban. Drugs of the Future 2006, 31(6): 484-493】的合成方法进行了综述。

[0007] 但现有制备利奈唑胺和利伐沙班的合成技术存在反应条件苛刻（低温和无水操作）、反应步骤多、总收率低，制备过程中“三废”排放严重，反应操作及后处理过程繁琐等不足，使利奈唑胺和利伐沙班的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的利奈唑胺和利伐沙班合成新方法。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于公开一类N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）。

[0009] 本发明的另一目的在于公开该类N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）的制备方法。

[0010] 本发明的又一目的在于公开该类N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）在制备噁唑烷酮类治疗药物——包括但不限于利奈唑胺（Linezolid）和利伐沙班（Rivaroxaban）消旋体或光学异构体中的应用。

[0011] 本发明所公开的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）的化学结构通式为：

[0012]

[0013] 式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。

[0014] 本发明所公开的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）可通过以下方法制备得到：

[0015] 方法一：

[0016]

[0017] 方法二：

[0018]

[0019] 式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；X表示氯、溴或碘；化合物为消旋体、(S)-光学异构体或(R)-光学异构体。

[0020] 其具体制备方法如下：

[0021] 方法一：

[0022] A) 以苯胺类化合物（1）为起始原料，在无溶剂或有溶剂以及碱性条件下，相应酰卤或酸酐反应，得相应的N-酰基苯胺类化合物（4）；其中，所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃（如：正己烷、正庚烷、环己烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或甲苯；反应所用碱为：碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或三乙烯二胺，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶；苯胺类化合物（1）：酰卤（2）或酸酐（3）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0，优选为1.0：1.0~2.5：1.0~2.5；反应温度为-60℃~100℃，优选为0~80℃；
反应时间为20分钟~24小时，优选为30分钟~12小时。

[0023] B) 由步骤A)得到的N-酰基苯胺类化合物（4）在溶剂和碱性条件下与消旋或光学活性的环氧氯丙烷（5）反应，得相应的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）；其中，所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃（如：正己烷、正庚烷、环己烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或甲苯；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属与C1-12醇所形成的盐、碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH、或KH，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇锂或NaH；N-酰基苯胺类化合物（4）：环氧氯丙烷（5）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0，优选为1.0：1.0~2.5：1.0~2.5；反应温度为-20℃~120℃，优选为0~80℃；反应时间为1~24小时，优选为2~12小时。

[0024] 方法二：

[0025] 以消旋或光学活性的N-(2,3-环氧-1-丙基)-苯胺类化合物（6）为起始原料，在溶剂和碱性条件下与相应酰卤（2）反应，得相应的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）；其中，所用溶剂为：C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或C5-10环烷烃（如：正己烷、正庚烷、环己烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或甲苯；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或三乙烯二胺，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶；N-(2,3-环氧-1-丙基)-苯胺类化合物（6）：酰卤（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0，优选为1.0：1.0~2.5：1.0~2.5；反应温度为-60℃~100℃，优选为0~60℃；反应时间为20分钟~24小时，优选为30分钟~12小时。

[0026] 利用上述方法制得的N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）可用以下方法将其转化为噁唑烷酮类治疗药物（II），这些噁唑烷酮类治疗药物包括但不限于利奈唑胺（Linezolid）和利伐沙班（Rivaroxaban）消旋体或光学异构体，其合成路线如下：

[0027]

[0028] 式中：R1表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1-12烷基、噻吩-2-基或5-氯噻吩-2-基；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。

[0029] 其合成方法具体描述如下：

[0030] N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）在溶剂中与氨经氨解重排反应，得2-羟基-1,3-丙二胺类化合物（7）；所得化合物7再利用现有技术，在合适溶剂中与酰化试剂进行环合反应，得噁唑烷酮类治疗药物（II）；其中，氨解重排反应所用氨为：氨气、氨水溶液、氨的C1-8脂肪醇溶液、液氨、或遇热分解可释放出氨的化合物（如：碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵等）或六次甲基四胺；氨解重排反应所用溶剂为：水、C1-8脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙二醇单甲醚、乙二醇、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯、或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙二醇单甲醚、丙酮或1,4-二氧六环；N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物（I）：氨的摩尔投料比为1.0：1.0~1000，优选为1.0：5.0~100；氨解重排反应温度为-40℃~100℃，优选为0℃~60℃；氨解重排反应时间为20分钟~24小时，优选为2小时~12小时；酰化环合反应步骤中所用酰化试剂为：碳酰二咪唑（CDI）、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯等）、碳酸的C1-8脂肪醇酯类化合物（如：碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等）、或二琥珀酰亚胺碳酸酯（DSC）。

[0031] 本发明所用起始原料——消旋或光学活性的N-(2,3-环氧-1-丙基)-苯胺类化合物（6）可用现有技术方法制备得到，即：苯胺类化合物与消旋或光学活性的环氧氯丙烷反应，然后在碱性条件下环合，得N-(2,3-环氧-1-丙基)-苯胺类化合物（6），两步总收率>90%。

[0032] 本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和、反应步骤少，操作简便，不使用危险试剂，且收率高、成本低，产品光学纯度高，适合较大规模制备噁唑烷酮类治疗药物等特点。

具体实施方式

[0033] 通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

[0034] IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Varian INOVA-400核磁共振仪（溶剂为CDCl3或DMSO-d6，内标TMS）；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪；Perkin-Elmer model 341自动旋光仪。HPLC手性柱：Chiralcel OD-H (250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸。

[0035] 实施例1

[0036] (R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(R)-Ia）的制备[0037] 在反应瓶中依次加入3-氟-4-吗啉基苯胺（0.01 mol）、二氯甲烷100 ml、三乙胺（0.02 mol），搅拌均匀后，加入乙酰氯（0.012 mol），于室温搅拌反应3小时，反应毕，反应液依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物经乙醇重结晶，得N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺，收率98%；

[0038] 将N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（8.0 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺30 ml和NaH（9.0 mmol）加入反应瓶中，室温搅拌反应20分钟后加入(R)-环氧氯丙烷（10.0 mmol），升温至50-60℃反应3小时，反应毕，减压蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯100 ml中，依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺，收率82.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:295.1450 ([C15H19FN2O3+H]+计算值：295.1458)。

[0039] 实施例2

[0040] (S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(S)-Ia）的制备[0041] 在反应瓶中依次加入3-氟-4-吗啉基苯胺（0.01 mol）、乙酸乙酯100 ml、三乙胺（0.02 mol），搅拌均匀后，加入乙酸酐（0.015 mol），于室温搅拌反应8小时，反应毕，反应液依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，经乙醇重结晶，得N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺，收率99.0%；

[0042] 将所得N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（8.0 mmol）、丙酮50 ml、碳酸钾（12.0 mmol）和(S)-环氧氯丙烷（12.0 mmol）加入反应瓶中，升温回流反应10小时，反应毕，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯100 ml中，依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺，收率68.9%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:295.1456 ([C15H19FN2O3+H]+计算值：295.1458)。

[0043] 实施例3

[0044] (dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(dl)-Ia）的制备

[0045] 操作方法同实施例1，只是将(R)-环氧氯丙烷用(dl)-环氧氯丙烷替代，即可得到相应的目标物收率78.0%。

[0046] 实施例4

[0047] (R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(R)-Ib）的制备

[0048] 在反应瓶中依次加入4-(3-吗啉酮基)苯胺（0.01 mol）、四氢呋喃60 ml、三乙胺（0.015 mol），搅拌均匀后，加入5-氯-2-噻吩甲酰氯（0.012 mol），室温搅拌反应5小时，反应毕，加压蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷100 ml中，依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物经乙醇重结晶，得N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺，收率97.5%；

[0049] 将N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（8.0 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺50 ml和NaH（9.0 mmol）加入反应瓶中，室温搅拌20分钟加入(R)-环氧氯丙烷（10.0 mmol），升温至50-60℃反应3小时，反应毕，减压蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯100 ml中，依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺，收率95.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:393.0682 ([C18H17ClN2O4S+H]+计算值：393.0676)。

[0050] 实施例5

[0051] (S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(S)-Ib）的制备

[0052] 操作方法同实施例4，只是将(R)-环氧氯丙烷用(S)-环氧氯丙烷替代，N,N-二甲基甲酰胺用四氢呋喃替代，NaH用叔丁醇锂替代，即可得到相应的目标物收率96.0%；其结构经HR-TOF-MS确证。

[0053] 实施例6

[0054] (dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(dl)-Ib）的制备

[0055] 操作方法同实施例4，只是将(R)-环氧氯丙烷用(dl)-环氧氯丙烷替代，N,N-二甲基甲酰胺用四氢呋喃替代，NaH用叔丁醇锂替代，即可得到相应的目标物收率90.0%；其结构经HR-TOF-MS确证。

[0056] 实施例7

[0057] (R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(R)-Ic）的制备

[0058] 操作方法同实施例4，只是将5-氯-2-噻吩甲酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，得(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺，收率93.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:359.1058 ([C18H18N2O4S+H]+计算值：359.1066)。

[0059] 实施例8

[0060] (S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(S)-Ic）的制备

[0061] 操作方法同实施例4，只是将5-氯-2-噻吩甲酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，(R)-环氧氯丙烷用(S)-环氧氯丙烷替代，N,N-二甲基甲酰胺用四氢呋喃替代，NaH用叔丁醇锂替代，即可得到相应的目标物收率98.0%；其结构经HR-TOF-MS确证。

[0062] 实施例9

[0063] (dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(dl)-Ic）的制备

[0064] 操作方法同实施例4，只是将5-氯-2-噻吩甲酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，(R)-环氧氯丙烷用(dl)-环氧氯丙烷替代，N,N-二甲基甲酰胺用四氢呋喃替代，NaH用叔丁醇锂替代，即可得到相应的目标物收率86.3%；其结构经HR-TOF-MS确证。

[0065] 实施例10

[0066] (R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(R)-Ia）的制备[0067] 在反应瓶中依次加入(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺（0.01 mol）、二氯甲烷80 ml、三乙胺（0.012 mol），搅拌均匀后，加入乙酰氯（0.012 mol），于室温搅拌反应5小时，反应毕，反应液依次用去离子水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺，收率98.5%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:295.1466 ([C15H19FN2O3+H]+计算值：295.1458)。

[0068] 实施例11

[0069] (S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(S)-Ia）的制备[0070] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，三乙胺用吡啶替代，得(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺，收率92.8%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:295.1449 ([C15H19FN2O3+H]+计算值：295.1458)。

[0071] 实施例12

[0072] (dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(dl)-Ia）的制备

[0073] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺替代，即可得到相应的目标物收率95.5%。

[0074] 实施例13

[0075] (R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(R)-Ib）的制备

[0076] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，二氯甲烷用乙酸乙酯替代，乙酰氯用5-氯-2-噻吩甲酰氯替代，得(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺，收率98.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:393.0674 ([C18H17ClN2O4S+H+]计算值：393.0676)。

[0077] 实施例14

[0078] (S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(S)-Ib）的制备

[0079] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，乙酰氯用5-氯-2-噻吩甲酰氯替代，得(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺，收率95.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:393.0670 ([C18H17ClN2O4S+H]+计算值：393.0676)。

[0080] 实施例15

[0081] (dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(dl)-Ib）的制备

[0082] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，乙酰氯用5-氯-2-噻吩甲酰氯替代，得(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺，收率93.6%；其结构经HR-TOF-MS确证。

[0083] 实施例16

[0084] (R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(R)-Ic）的制备

[0085] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，乙酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，得(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺，收率96.2%；HR-+TOF-MS (+Q) m/z:359.1052 ([C18H18N2O4S+H]计算值：359.1066)。

[0086] 实施例17

[0087] (S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(S)-Ic）的制备

[0088] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，乙酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，得(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺，收率97.8%；其结构经HR-TOF-MS确证。

[0089] 实施例18

[0090] (dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(dl)-Ic）的制备

[0091] 操作方法同实施例10，只是将(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺用(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-4-(3-吗啉酮基)苯胺替代，乙酰氯用2-噻吩甲酰氯替代，得(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺，收率94.8%；其结构经HR-TOF-MS确证。

[0092] 实施例19

[0093] N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（R-7a）的制备

[0094]

[0095] 在反应瓶中加入(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(R)-Ia）（5.0 mmol）、甲醇40 ml、市售25%-28%氨水30 ml，室温搅拌反应8小时，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物用100毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水50毫升，饱和NaCl水溶液50毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得白色N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺，收率93.0%，化学纯度99.8%，光学纯度99.9%ee；m.p. 124.2-125.7℃，[a] = -0.95 (c 1.0, CH3OH），HRMS-ESI(m/z): 312.1718[M+H]+；
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86(t, J = 4.8Hz, 1H, NHCO), 6.82(t, J = 9.6Hz, 
1H, Ar-H), 6.41(dd, J = 2.4, 15.2Hz, 1H, Ar-H), 6.33(dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H, Ar-H), 5.47(t, J = 5.6Hz, 1H, Ar-NH), 4.97(d, J = 5.2Hz, 1H, OH), 3.69(t, J = 
4.8Hz, 4H, 2×-CH2O), 3.62(m, 1H, CHOH), 3.15(m, 1H, CH2NHCO), 3.04(m, 1H, CH2NHCO), 2.98(m, 1H, CH2NHAr), 2.87(m, 1H, CH2NHAr), 2.82(t, J = 4.8Hz, 4H, 2×CH2N), 1.82(s, 3H, CH3)。

[0096] 实施例20

[0097] N-[(2S)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（S-7a）的制备

[0098] 在反应瓶中加入(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(S)-Ia）（5.0 mmol）、四氢呋喃30 ml、氨的甲醇饱和溶液30 ml、室温搅拌反应8小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用100毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水50毫升，饱和NaCl水溶液50毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，收率95.0%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0099] 实施例21

[0100] (dl)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（dl-7a）的制备

[0101] 在反应瓶中加入(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)乙酰胺（(dl)-Ia）（5.0 mmol）、甲醇50 ml和碳酸铵（0.05 mol），升温回流搅拌反应5小时，反应结束后，趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用60毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水50毫升，饱和NaCl水溶液50毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经常规1
方法纯化，得白色固体，收率85.0%，其结构经HRMS-ESI、H-NMR确证。

[0102] 实施例22

[0103] (R)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-吗啉酮基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺（R-7b）的制备

[0104]

[0105] 在反应瓶中加入(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(R)-Ib）（5.0 mmol）、乙腈20 ml、市售25%-28%氨水20 ml，室温搅拌反应8小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用80毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水30毫升，饱和NaCl水溶液30毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，收率
99.0%，化学纯度99.8%，光学纯度大于99.8%ee；m.p. 195.5-196.5℃，[a] = +5.5o(c 
0.5, DMSO)，HRMS-ESI(m/z): 410.0945[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.61(t, J = 5.6Hz, 1H, NHCO), 7.68(d, J=4.0 Hz, 1H, Thiophene-H), 7.18(d, J=4.0 Hz, 1H, Thiophene-H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 2H, Ph-H), 6.59(d, J=8.4 Hz, 2H, Ph-H), 5.65(t, J = 5.6Hz, 1H, Ar-NH), 5.08(d, J = 4.8Hz, 1H, OH), 4.13(s, 2H, OCH2CO), 
3.92(t, J=4.8 Hz, 2H, CH2N), 3.81-3.78(m, 1H, CHOH), 3.60(t, J=4.8 Hz, 2H, CH2O), 3.39-3.30(m, 1H, CH2N), 3.28-3.21(m, 1H, CH2N), 3.14-3.08(m, 1H, CH2N), 
3.00-2.94(m, 1H, CH2N)。

[0106] 实施例23

[0107] (S)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-吗啉酮基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺（S-7b）的制备

[0108] 在反应瓶中加入(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(S)-Ib）（5.0 mmol）、1,4-二氧六环20 ml、市售25%-28%氨水20 ml，室温搅拌反应6小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用60毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水
30毫升，饱和NaCl水溶液50毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经常规方法纯化，得白色固体，收率96.8%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0109] 实施例24

[0110] (dl)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-吗啉酮基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺（dl-7b）的制备

[0111] 在反应瓶中加入(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-5-氯-2-噻吩甲酰胺（(dl)-Ib）（5.0 mmol）、去离子水20 ml、氨的乙醇醇饱和溶液20 ml、室温搅拌反应8小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用80毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水
30毫升，饱和NaCl水溶液30毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经常规方法纯化，得白色固体，收率98.0%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0112] 实施例25

[0113] (R)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-吗啉酮基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺（R-7c）的制备

[0114]

[0115] 在反应瓶中加入(R)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(R)-Ic）（5.0 mmol）、乙腈20 ml、市售25%-28%氨水20 ml，室温搅拌反应7小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用80毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水30毫升，饱和NaCl水溶液30毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得白色固体，收率97.0%，化学纯度99.8%，光学纯度大于99.8%ee；HRMS-ESI(m/z): 376.1325[M+H]+。

[0116] 实施例26

[0117] (S)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-吗啉酮基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺（S-7c）的制备

[0118] 在反应瓶中加入(S)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(S)-Ic）（5.0 mmol）、1,4-二氧六环20 ml、市售25%-28%氨水20 ml，室温搅拌反应6小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用60毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水30毫升，饱和NaCl水溶液50毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经常规方法纯化，得白色固体，收率96.8%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0119] 实施例27

[0120] (dl)-N-[2-羟基-3-[[4-(3-吗啉酮基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺（dl-7c）的制备

[0121] 在反应瓶中加入(dl)-N-(2,3-环氧-1-丙基)-N-[4-[(3-吗啉酮基)苯基]]-2-噻吩甲酰胺（(dl)-Ic）（5.0 mmol）、去离子水20 ml、氨的乙醇醇饱和溶液20 ml、室温搅拌反应8小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用80毫升二氯甲烷溶解，依次用去离子水30毫升，饱和NaCl水溶液30毫升洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经常规方法纯化，得白色固体，收率96.5%，其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0122] 实施例28

[0123] (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（利奈唑胺）的制备

[0124] 在反应瓶中加入按照实施例19所制备得到的N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（R-7a）（0.01 mol）、二氯甲烷100 ml和三乙胺（0.015 mol），搅拌均匀后，置冰浴中冷却至0-5℃，加入双(三氯甲基)碳酸酯（0.004 mol），自然升温至室温反应2小时，反应液依次用5%NaOH水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得白色针状晶体，收率95.0%，mp:178～179℃；[a] = -9.2o (c 1.0, CHCl3)，化学纯度99.90%，光学纯度99.9%ee；1H NMR(CDCl3, 400 MHz) d: 7.43(dd, J1=2.8 Hz, J2=14.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.06(dd, J1=1.6 Hz, J2=8.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.94(t, J=9.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.17(t, J=6.0 Hz, 
1H, NH), 4.80～4.74(m, 1H, CHO), 4.02(t, J=8.8 Hz, 1H, CH2CHO), 3.86(t, J=4.8 Hz, 4H, 2×OCH2), 3.75(dd, J1=6.8 Hz, J2=8.8 Hz, 1H, CH2CHO), 3.71～3.58(m, 
13
2H, CH2NH), 3.06(t, J=4.8 Hz, 4H, 2×NCH2), 2.02(s, 3H, CH3CO)；C NMR(CDCl3, 
100 MHz) : 171.4, 155.7(d, J=245 Hz), 154.5, 136.4(d, J=8.8 Hz), 132.8(d, J=
10.4 Hz), 118.6(d, J=3.9 Hz), 113.8(d, J=3.0 Hz), 107.4(d, J=26.1 Hz), 72.0, 
66.8, 50.8, 47.5, 41.7, 22.8；HR-TOF-MS (+Q) m/z:338.1512([C16H20FN3O4+H]+计算值：338.1516)。

[0125] 实施例29

[0126] (R)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备[0127] 操作过程同实施例28，只是将N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（R-7a）用N-[(2S)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（S-7a）替代，二氯甲烷用四氢呋喃替代，双(三氯甲基)碳酸酯用碳酰二咪唑替代，得(R)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率92.0%，mp:178～179℃；其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0128] 实施例30

[0129] (dl)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备

[0130] 操作过程同实施例28，只是将N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（R-7a）用(dl)-N-[-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（dl-7a）替代，二氯甲烷用乙酸乙酯替代，双(三氯甲基)碳酸酯用氯甲酸甲酯替代，得(dl)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，收率90.0%；其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0131] 实施例31

[0132] (S)-5-氯-N-[2-氧-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺（利伐沙班）的制备

[0133] 操作过程同实施例28，只是将N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟基丙基]-乙酰胺（R-7a）用(R)-5-氯-N-[2-羟基-3-[[4-(3-吗啉酮基)苯基]氨基]丙基]-2-噻吩甲酰胺（R-7b）替代，得(S)-5-氯-N-[2-氧-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，收率95.3%，mp:232～233℃；[a] = -41.0o(c 0.5, DMSO)，化学纯度99.85%，光学纯度99.8% ee；其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。

[0134] 实施例32

[0135] (R)-5-氯-N-[2-氧-3-[4-(3-吗啉酮基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺的制备

[0136] 操作过程同实施例28，只是将N-[(2R)-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-羟