一种貂用复合麻醉剂及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种貂用复合麻醉剂及其制备方法和用途，属于貂用复合麻醉剂的制备和应用领域。本发明首先公开了一种貂用复合麻醉剂，包括以下各组分：地托咪定、劳拉西泮和纳布啡。本发明进一步公开了制备所述貂用复合麻醉剂的方法，包括：(1)地托咪定、劳拉西泮和纳布啡混合；(2)加入注射用水，混合均匀，即得。本发明貂用复合麻醉剂对貂的麻醉诱导迅速，麻醉时间较长，镇痛、镇静、肌松效果良好，苏醒平稳，对貂的各项临床常规指标和特殊指标影响轻微，几乎无副作用，操作简单，可用于貂长途运输、电刺激采精、剖腹产、外伤、骨折等需要化学保定或镇静的操作中。

权利要求

1.一种貂用复合麻醉剂，其特征在于，由以下组分制成：地托咪定、劳拉西泮和纳布啡；

每毫升复合麻醉剂中地托咪定的用量是0.25-0.35mg，劳拉西泮的用量是1.5-2.5mg，纳布啡的用量是3.5-4.5mg。

2.按照权利要求1所述的貂用复合麻醉剂，其特征在于，每毫升复合麻醉剂中地托咪定的用量是0.3mg，劳拉西泮的用量是1.5mg，纳布啡的用量是4.0mg。

3.一种制备权利要求1或2所述的貂用复合麻醉剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将地托咪定、劳拉西泮和纳布啡混合；(2)加入注射用水，混合均匀，即得。

4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述混合是在涡旋振荡器上进行震荡。

5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：在涡旋振荡器上震荡20s，共震荡10次。

6.按照权利要求4或5所述的方法，其特征在于：涡旋振荡器上振荡时，设置的参数为

50Hz、25w、1500rpm。

7.权利要求1或2所述貂用复合麻醉剂在制备貂用麻醉药物中的用途。

说明书

一种貂用复合麻醉剂及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种复合麻醉剂，尤其涉及一种貂用复合麻醉剂及其制备方法和应用，属于貂用复合麻醉剂的制备和应用领域。

背景技术

[0002] 貂是一种珍贵的毛皮经济犬科动物，其皮毛经济价值较高，素来有“裘皮之王”的美称。貂皮制品为世界裘皮市场的支柱商品之一。貂皮制品、狐狸皮制品及波斯羔羊皮制品，为世界裘皮市场的三大支柱商品。貂的主产品是貂皮，其副产品貂油、貂肉、貂心、貂鞭、其它内脏及貂粪等也有较高的经济价值。随着貂养殖量逐渐增加，使得其疾病防治、繁育、比较医学研究等诊疗及科研方面的工作大幅增加。开展这些工作，麻醉是其中必不可少的手段。

[0003] 近年来，复合麻醉的研究和应用已成为麻醉领域发展的主流。复合麻醉是应用两种或两种以上麻醉药物进行临床麻醉的技术，以达到良好确实的麻醉效果。当前任何一种麻醉药物单独使用都不能达到理想的麻醉效果。复合麻醉根据平衡麻醉原理，将多种麻醉药和麻醉方法进行有效组合，从而减少单一药物的使用剂量和毒副作用，在对机体生理功能干扰最小的情况下，提供最佳的麻醉技术。

[0004] 在国内，有关貂的麻醉的研究报道较少，其中大多是用于貂剖腹产手术的麻醉。到目前为止，市面上还尚无专用于貂的麻醉剂，大多使用犬用甚至是鹿用的麻醉剂，容易在麻醉过程中出现意外，造成一定的经济损失。有文献报道，采用823与乌拉坦对貂进行麻醉的实验，研究表明，0.2～0.3mL剂量的823对公貂有较好的麻醉效果，注射后约3min即可产生麻醉作用，确实麻醉维持时间可达1～2h；0.1～0.2mL剂量的823对母貂有较好麻醉效果，麻醉诱导时间为3～8min，麻醉维持时间与公貂相似；当剂量低于0.05mL时，麻醉效果不佳，当超过0.5mL时，水貂麻醉过深易发生死亡。在使用乌拉坦麻醉时，当剂量低于lmL时，貂表现出麻醉过浅现象。超过3.5mL时则容易引起貂死亡。该药肌肉注射有一定的刺激性，水貂表现为尖叫、嘶咬、骚动不安等，乌拉坦对呼吸中枢抑制作用不明显(李兴林，刘庆仁，郑广林.823、乌拉坦两种药物对水貂麻醉效果的观察[J].毛皮动物饲养，1991(4)：21-23)。在国外，曾采用美托咪定、咪达唑仑以及氯胺酮等药物对貂进行麻醉(Schernthaner A，Lendl C E，Hartmann K，et al.Medetomidine/midazolam/ketamine anaesthesia in ferrets：effects on cardiorespiratory parameters and evaluation of plasma drug concentrations[J].Veterinary Anaesthesia&Analgesia，2011，38(5)：439–450)。此外，在进行一些简易实验操作时，可进行徒手保定。术者可用手抓紧雪貂的颈背部皮肤使其四肢悬空进行固定，用另一只手托其臀部。而且多数雪貂在这种保定姿势下会比较放松、配合，在这种保定情况下可轻抚雪貂背部和腹部，可让貂的应激反应得到一定缓解。雪貂牙齿的比较锋利。如果没有有效的护具或正确熟练的抓取方式，在操作过程中可给术者带来一定的危险性，用纺纶、厚皮革或金属网手套等器具可有效的防止貂的攻击。但徒手保定的方法并不适合某些精细操作，特别不适合严格的科研工作，术者也要担一定风险(罗改焕.介绍一种简易的水貂保定法[J].畜牧兽医杂志，1983(3))。

[0005] 针对上述问题，急需一种专门针对貂的生理特性而研制出的貂用复合麻醉剂。

发明内容

[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种适用于貂的作用均衡、效果理想的复合麻醉剂，该复合麻醉剂克服其它麻醉药物安全性较差，麻醉并发症及意外频发等缺点。

[0007] 为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

[0008] 本发明首先提供了一种貂用复合麻醉剂，由地托咪定、劳拉西泮和纳布啡组成。

[0009] 所述貂用复合麻醉剂，每毫升复合麻醉剂中地托咪定的用量是0.25-0.35mg，劳拉西泮的用量是1.5-2.5mg，纳布啡的用量是3.5-4.5mg；

[0010] 最优选的，每毫升复合麻醉剂中地托咪定的用量是0.3mg，劳拉西泮的用量是1.5mg，纳布啡的用量是4.0mg。

[0011] 地托咪定(Detomidine)是4-(2、3-二甲苯基)甲基-1-氢-咪唑盐酸化物，是咪唑的衍生物。该药物口服无效，可经静脉和肌肉两种方式给药。抑制中枢神经系统的活动，产生镇静及镇痛作用，可用于动物的镇静剂和止痛药。在临床剂量下具有中度的镇静、镇痛和肌松作用。对循环系统有明显的影响。

[0012] 劳拉西泮(Lorazepam)又名氯羟安定或氯羟二氮卓，商品名为Ativan。化学名7-氯-5-(2'-氯苯基)-1,3二氢-3-羟-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮，本品不溶于水，临床所用的注射制剂为溶于聚乙二醇和丙二醇的溶液。此药有很强的抗焦虑、镇静、催眠作用。对动物循环系统无明显的影响，对呼吸系统没有影响。

[0013] 纳布啡(Nalbuphine)又名纳丁啡，化学结构与羟基吗啡酮相似，是一种有效的镇痛药物和拮抗药物，主要用于解除中度至重度疼痛，手术前用药和辅助外科手术麻醉。其镇痛强度与吗啡相似，约为喷他佐辛的3倍，颉颃作用强度介于烯丙吗啡与喷他佐辛之间，相当于前者的1/4。有呼吸抑制作用但不明显。同时其抑制有封顶效应，无心血管副反应。

[0014] 本发明对麻醉药物的筛选采用对具有麻醉、镇静和镇痛作用的三类药物进行逐一筛选的方式。首先对具有麻醉作用的三种药物作用于貂，选出最佳药剂后，与三种镇静药剂分别复合作用于貂，选出最佳组合后，与三种镇痛药物分别复合作用于貂，在整个过程中主要观察镇痛、镇静和肌松效果以及脉搏血氧饱和度(低于95％为缺氧状态)和心率的变化。结果表明，由地托咪定、劳拉西泮和纳布啡组成的貂用复合麻醉剂的麻醉效果明显优于其它组合，各组分在复合制剂中药效互相补充，镇静、镇痛及肌松作用均衡，对貂产生良好的麻醉效果，对呼吸、循环系统影响轻微，对血常规、血液离子及肝肾功能无显著的影响。本发明通过组方用量筛选实验筛选出地托咪啶、劳拉西泮、纳布啡的最佳用药量，分别为
0.06mg/kg、0.3mg/kg、0.8mg/kg。

[0015] 本发明还提供了一种制备所述貂用复合麻醉剂的方法，包括以下步骤：将地托咪定、劳拉西泮和纳布啡三种药物混合，加入注射用水，混合均匀，即得。

[0016] 优选的，为20℃无菌条件下准确称量地托咪定、劳拉西泮和纳布啡，将之混合，放入一个灭菌密闭性良好的安瓶内，在加入灭菌注射用水混合均匀，并放在涡旋振荡器(50Hz，25w，1500rpm)上震荡20s，共震荡10次，直至肉眼检查无未溶解药粉为宜。

[0017] 本发明所述的复合麻醉剂应用于貂的临床麻醉中。

[0018] 本发明与现有技术相比有以下优点：

[0019] 1.本发明貂用复合复合剂麻醉效果好

[0020] 本发明复合麻醉剂诱导期较为迅速，注射复合制剂后，实验貂均表现为活动迟缓，生物反射迟钝，之后共济失调，站立不稳，在地上爬行，趴卧；麻醉维持时间较长，进入麻醉期后貂表现为安静趴卧，意识消失，肌肉松弛，部分舌体自然脱出，镇痛、镇静、肌松效果良好等表现，可用于较长时间的手术；苏醒时间较短，平稳，无抽搐、异常兴奋及复睡等现象。

[0021] 2.本发明复合麻醉制剂没有对貂产生明显的呼吸抑制现象，对貂的循环系统几乎无影响

[0022] 心率(RR)在整个监测过程中均低于0min的呼吸频率，但各时间点间没有显著性差异。呼气末二氧化碳分压(PetCO2)、潮气量(TV)和分钟通气量(MV)在整个监测过程的各时间点，未出现明显的变化，动脉血氧饱和度(SpO2)全麻醉过程中均在96％以上，复合制剂没有对貂产生明显的呼吸抑制现象。

[0023] 呼吸频率(HR)在注药后呈现先升高后降低再升高的趋势，各时间点与麻醉初HR比较无明显的变化，未发现其他心电图异常。注射复合制剂后5～10min，DBP、SBP和MAP呈现出了较高的水平，之后血压总体呈现下降趋势，各时间点比较无显著差异。动物在麻醉期及苏醒期没有出现寒颤和异常低体温(T)现象，且在麻醉后3-5h体温基本恢复正常状态，复合制剂对循环系统几乎无影响。

[0024] 3.本发明复合麻醉剂对貂血常规及血清电解质各检测指标影响轻微，指标均在正常的范围内。

[0025] 4.本发明复合麻醉剂剂未对貂的肝脏及肾脏造成明显的损伤，具有较高的安全性[0026] 复合制剂对貂血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)未产生较大的影响，复合制剂未对肝脏造成明显的损伤，不具有较强的肝毒性。

[0027] 貂血清中肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)未产生大的变化，复合制剂未对实验貂肾脏造成明显的损伤，具有较高的安全性。

[0028] 5.操作简单，副作用小，可肌内注射，用于快速诱导麻醉。

[0029] 本发明还提供了所述貂用复合麻醉剂在生产实践中的应用。

[0030] 本发明以貂为实验动物，对需要电刺激采精、剖腹产、外伤、骨折等的貂肌内注射不同剂量(0.10～0.20mL/kg)的复合制剂来评估麻醉效果、观察麻醉副作用与麻醉死亡情况。

[0031] 本项实验中麻醉成功率100％，效果均衡、确实，安全性高，顺利完成临床和生产实践中各类操作，通过大量的实验最终确定本发明复合麻醉剂的推荐使用剂量为：(1)调圈舍、长途运输等抗应激操作：0.05mL/kg肌内注射；(2)采精(电刺激)：0.07～0.08mL/kg肌内注射；(3)临床短小手术操作(外伤、触诊检查等)：0.08mL/kg肌内注射；(4)临床中手术(胃肠内异物剖腹产等)：0.1mL/kg肌内注射；(5)大手术(骨折内固定、眼科和关节部位手术等)：0.12mL/kg肌内注射。

[0032] 如若在麻醉期间未完成目的操作或麻醉作用未达到所需要求，常常需要补充剂量，第一次追加剂量为首次用量的1/3静脉内注射，第二次追加剂量为首次用量的1/4静脉内注射，以后均为1/5静脉内注射。

具体实施方式

[0033] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

[0034] 实施例1 貂用复方麻醉剂的制备

[0035] 20℃无菌条件下准确称量地托咪定2.5mg、劳拉西泮15mg和纳布啡35mg，将之混合，放入一个灭菌密闭性良好的20mL安瓶内，在加入10mL灭菌注射用水混合均匀，并放在涡旋振荡器(50Hz，25w，1500rpm)上震荡20s，共震荡10次，直至肉眼检查无未溶解药粉为宜，即得。

[0036] 实施例2 貂用复方麻醉剂的制备

[0037] 20℃无菌条件下准确称量地托咪定3.5mg、劳拉西泮25mg和纳布啡45mg，将之混合，放入一个灭菌密闭性良好的20mL安瓶内，在加入10mL灭菌注射用水混合均匀，并放在涡旋振荡器(50Hz，25w，1500rpm)上震荡20s，共震荡10次，直至肉眼检查无未溶解药粉为宜，即得。

[0038] 实施例3 貂用复方麻醉剂的制备

[0039] 20℃无菌条件下准确称量地托咪定3.0mg、劳拉西泮15mg和纳布啡40mg，将之混合，放入一个灭菌密闭性良好的20mL安瓶内，在加入10mL灭菌注射用水混合均匀，并放在涡旋振荡器(50Hz，25w，1500rpm)上震荡20s，共震荡10次，直至肉眼检查无未溶解药粉为宜，即得。

[0040] 实验例1 复合麻醉剂的组分筛选实验

[0041] 1.实验方法

[0042] 第一阶段为主要组分的筛选实验，对实验貂分别使用地托咪定(D组，60μg/kg)、右旋美托咪啶(Y组，40μg/kg)和赛拉嗪(S组，1mg/kg)；第二阶段在第一阶段筛选出的效果较好的药物基础上添加镇静药物效果观察实验，将第一阶段对貂效果最好的药物筛选出来，分别复合不同的镇静药物：劳拉西泮(L组，0.4mg/kg)、乙酰丙嗪(YX组，0.3mg/kg)和氟哌利多(F组，2mg/kg)；第三阶段添加镇痛药物效果观察实验，将前两阶段筛选出效果理想的药物组合，再分别复合布托啡诺(B组，0.3mg/kg)、纳布啡(N组，0.8mg/kg)和芬太尼(FT组，0.03mg/kg)。

[0043] 每组药物分别麻醉实验貂，每组5只，使用相应药物分别进行颈部肌肉注射，观察镇痛、镇静和肌松效果同时也注意观测脉搏血氧饱和度(低于95％为缺氧状态)和心率的变化，综合判定各组药物的作用效果，以表1为标准进行评分。

[0044] 表1 麻醉评分标准

[0045]

[0046]

[0047] 2.实验结果

[0048] 第一阶段实验结果见表2。从表2来看，D组的麻醉效果显著优于其它两组(P<0.05)，且效果平稳，未出现较大波动(P>0.05)；在血氧饱和度和心率方面来看，D组和Y组的血氧在95％，其中D组与S组比较有显著差异(P<0.05)；平均心率与10min心率比值，D组与Y组无显著性差异(P>0.05)，与S组比较差异显著(P<0.05)；综合麻醉效果和对呼吸、循环系统代表性指标的影响程度，选择D组作为复合制剂中主要组分进入第二阶段实验。

[0049] 表2 组方研究—不同药物麻醉效果比较(X±SD n＝5)

[0050]

[0051] 注：同列比较，肩标大写字母相同表示差异不显著(P>0.05)，肩标字母不同表示差异显著(P<0.05)；同行比较，肩标小写字母相同表示差异不显著(P>0.05)，肩标字母不同表示差异显著(P<0.05)。血氧饱和度和心率不参与同行比较。

[0052] 第二阶段实验结果见表3。从表3可见，D+L组的镇静效果显著优于其它两组(P<0.05)，且效果平稳，未出现较大波动(P>0.05)，在血氧饱和度和心率方面来看，D+L组与D+F组的血氧在95％，三组间比较没有显著差异(P>0.05)；平均心率与10min心率比值，三组间无显著性差异(P>0.05)综合麻醉效果和对呼吸、循环系统代表性指标的影响程度，遵循着优中选优的原则选择D+L组进入下一阶段实验。

[0053] 表3 组方研究—镇静药物筛选实验结果(X±SD n＝5)

[0054]

[0055] 注：统计分析标记同表2。

[0056] 第三阶段实验结果见表4。从表4可见，D+L+B组的镇痛效果显著优于其它两组(P<0.05)，在血氧饱和度和心率方面来看，D+L+B组与D+L+N组的血氧在95％，这两组与D+L+FT比较有显著差异(P<0.05)；平均心率与10min心率比值，三组间无显著性差异(P>0.05)。综合各方面的结果，遵循着优中选优的原则，最终选择D+L+N组作为貂用复合制剂的组方进入下一步实验研究。

[0057] 表4 组方研究—镇痛药物筛选实验结果(X±SD n＝5)

[0058]

[0059] 注：统计分析标记同表2。

[0060] 综合麻醉、镇痛、镇静效果和对呼吸、循环系统代表性指标的影响程度，遵循着优中选优的原则，最终确定，由地托咪定、劳拉西泮和纳布啡组成的复合麻醉剂的麻醉效果明显优于其它组合，该复合麻醉剂的各组分在复合制剂中药效互相补充镇静、镇痛及肌松作用均衡，对貂产生良好的麻醉效果，对呼吸、循环系统影响轻微，对血常规、血液离子及肝肾功能无显著的影响。

[0061] 实验例2 复合麻醉剂的组分用量筛选实验

[0062] 在实验例1的基础上，将地托咪定、劳拉西泮和纳布啡按三因素三水平正交实验(表5)测定各种组合的麻醉效果，具体结果见表6。

[0063] 表5 因素水平表

[0064]

[0065] 表6 组分剂量的确定(三种药物复合注射后20min进行评分，n＝10)[0066]

[0067] 注：数据比较肩标不同大写字母表示差异显著(P＜0.05)；肩标相同大写字母表示差异不显著(P＞0.05)。

[0068] 用由地托咪啶、劳拉西泮和纳布啡组成的不同组合对小白鼠进行腹腔注射，观察麻醉效果、麻醉深度和副作用等情况，对不同组合的麻醉作用进行综合分析和评价(见表6)，最终筛选出地托咪啶的最佳用量为0.06mg/kg，劳拉西泮的最佳用量为0.3mg/kg，纳布啡的最佳用量为0.8mg/kg。

[0069] 实验例3 复合麻醉剂对貂的麻醉效果观察

[0070] 1.供试复合麻醉剂

[0071] 实施例3所配置的貂用复合麻醉剂。

[0072] 2.实验方法

[0073] 实验貂实验前禁食8～12h，禁水2h以上。对实验貂颈部肌肉注射复合制剂0.2mL/kg，随后监测实验过程中各项指标。

[0074] 2.1监测指标

[0075] 2.1.1麻醉时期监测

[0076] 诱导期：从注药后到貂翻正反射消失，使用计时器记录。

[0077] 麻醉期：从翻正反射消失到其恢复之前，使用计时器记录。

[0078] 苏醒期：从翻正反射恢复到貂可站立行走，使用计时器记录。

[0079] 2.1.2麻醉效果进行监测

[0080] 在进入麻醉期即可及麻醉后0、5、10、20、30、40、50和60min进行麻醉效果监测。镇痛、镇静、肌松，以表1为标准进行评分，在各时间点分别对各项测试进行监测。

[0081] 2.1.3实验室指标监测

[0082] (1)麻醉期间的临床常规监测

[0083] 注药后5、10、20、30、40、50和60min。

[0084] T：用体温计测取直肠温度。

[0085] RR：观测胸、腹壁起伏运动进行监测。

[0086] HR：用听诊器进行监测。

[0087] (2)麻醉期间的临床特殊监测

[0088] 以下监测时间：麻醉前及注药后5、10、20、30、40、50和60min。

[0089] 1)循环系统监测：

[0090] 操作方法：将SpO2传感探头夹持在舌中部监测SpO2的变化；将重症监护仪的袖套放置到貂的左前肢肘关节处监测SBP、DBP和MAP。

[0091] 监测指标：SpO2、无创血压。

[0092] 2)呼吸系统监测：

[0093] 方法：在貂麻醉后，对其进行气管插管，并连接在Datex呼吸监护仪上。

[0094] 监测指标：RR、PetCO2、TV和MV每10min监测一次并记录结果，直至动物有苏醒迹象。

[0095] 3)心电图的监测:

[0096] 监测方法：心电数据是通过连接单级加压导联的方法在LabChart软件下进行电脑自动分析获取。使用复合麻醉剂对貂进行麻醉，仰卧保定后，将艾德多通道生理监测仪测量ECG的三根针式电极NEG(负极)、POS(阳极)、EARTH(接地极)分别刺入貂右前爪、右后爪、左后爪的背面皮下。其中采样频率为1K，量程为5mv，动物选择选择small dog。

[0097] (3)复合制剂副作用观察

[0098] 针对复合制剂组分可能引起的副作用，以及在常规监测和特殊监测中监测指标变化可能导致的麻醉并发症进行麻醉中及麻醉后观察。观察内容主要包括：麻醉期流涎情况、诱导期及苏醒期呕吐情况、麻醉期及苏醒期寒战情况、麻醉期和苏醒期是否出现异常呼吸类型、注药后8h食欲恢复情况等。

[0099] (4)血常规及生化指标监测

[0100] 1)血常规检测

[0101] 采血时间点：麻醉前及进入麻醉期后0、1、2、4h。

[0102] 操作方法：在以上时间点分别用采血针采取少量血样，用迈瑞BC-2600Vet兽用全自动血液细胞分析仪进行检测。

[0103] 2)肝功、肾功检测

[0104] 采血时间点：麻醉前及进入麻醉期后0、2、8、12、24、48、72h。

[0105] 操作方法：在以上时间点分别用真空采血管采取血样3mL，用低速自动平衡离心机以3000r/min将血样离心10min。取上层血清，放入冰箱-20℃层，备用。

[0106] 肝功、肾功检测方法：ALT、AST、ALP、CREA、BUN五种试剂盒分别按照说明书操作，用TU-1810紫外可见分光光度计对各样品进行检测，并记录各个结果。

[0107] 2.2数据统计方法

[0108] 数据结果用平均值±标准差 表示，采用SPSS18.0进行数据分析整理。P＜0.05为差异显著，P<0.01为差异极显著。

[0109] 3.实验结果

[0110] 3.1麻醉时期的监测

[0111] 良好的麻醉药物或方法产生的麻醉时期一般要求为诱导迅速、维持时间适宜和苏醒平稳，可满足一般临床诊疗和科学研究的需要。该貂用复合麻醉剂的诱导期较为迅速，平均为3.39±1.39min，期间表现为活动迟缓，生物反射迟钝，之后共济失调，站立不稳，在地上爬行，趴卧。麻醉维持时间平均为68.29±16.82min，该麻醉维持时间可以完成常规的临床诊疗及科学研究工作等方面化学保定的需要，期间安静趴卧，意识消失，肌肉松弛，部分舌体自然脱出，镇痛效果良好。苏醒期平均时间为21.15±6.28min，无抽搐、异常兴奋及复睡等现象，苏醒平稳、安全。实验结果(见表7)表明复合制剂的麻醉时期较为适合临床诊疗及科研工作。

[0112] 表7 麻醉时期监测结果(min，n＝10)

[0113]

[0114] 3.2麻醉评分

[0115] 在临床实践和科研工作中镇静、镇痛、肌松是评价麻醉药物及麻醉方法最为直接的指标。良好的麻醉效果要求这三方面指标确实、均衡，任一方面指标不足就无法进行正常的诊疗及科研工作，如镇静不良动物可能出现醒觉现象；镇痛不全手术及实验中动物可能出现体动和肌肉紧张的现象，致使操作终止；肌松不良术中可能出现腹压增高和肌肉强直的现象。

[0116] 实验结果显示(见表8)，在镇静方面，在麻醉初期个别实验貂眼睑反射有轻微的反应，在5min～50min内各时间点均为满分(P<0.05)，到60min时，个别貂眼睑反射恢复，但其眼球仍呈现下转状态。

[0117] 在镇痛方面，进入麻醉状态后，在0～5min部分实验貂钳夹后肢趾间皮肤，该肢出现轻微抽动现象，之后这种现象消失，在10min～50min内各时间点均为满分(P<0.05)，到60min时，部分实验貂腹部皮肤和钳夹后肢趾间皮肤的痛觉开始恢复。

[0118] 在肌松方面，进入麻醉状态后，在麻醉初期部分实验貂打开口腔仍感到下颚有轻微的阻力，在5min～50min内各时间点均为满分(P<0.05)，到60min时，个别貂打开口腔可感到下颚有轻微的阻力。

[0119] 综合分析表明：复合制剂可提供40-50min具有良好麻醉效果的时间，三方面效果较为平衡和良好。

[0120] 表8 麻醉评分结果

[0121]

[0122] 注：组内数据比较：**代表与0min比较P＜0.01，差异极显著；*代表与0min比较P＜0.05，差异显著。

[0123] 3.3麻醉效果综合检测结果

[0124] 3.3.1麻醉期间临床常规监测结果

[0125] 在全麻过程中监测T是反映外周循环情况最简单易行的指标，一般情况下T在麻醉中会出现一定程度降低的现象，而T过低或过高都是较为严重的麻醉并发症。实验结果表明(见表9)，复合制剂对貂正常T有明显的影响，表现为注射后T开始下降，从10min开始T与0min比较，有显著或极显著差异(P＜0.05或P＜0.01)，到注药60min时，T降至最低值，与
0min比较，降低了2.6℃(P＜0.01)。复合制剂对T的影响，并没有造成动物在麻醉期及苏醒期发生寒颤和异常低体温的发生，且在麻醉后3-5h基本恢复正常状态，表明复合制剂引起的T下降在动物生理耐受范围之内。

[0126] HR在注药后呈现先升高后降低再升高的趋势，在20min和50min分别达到最高值和降至最低值，在整个监测过程中与5min比较各时间点均无显著性差异(P>0.05)。

[0127] 注射复合制剂后，RR在整个监测过程中均低于0min的呼吸频率，但各时间点间没有显著性差异(P>0.05)。

[0128] 表9 麻醉期间临床常规监测结果(n＝10)

[0129]

[0130] 注：组内数据比较：**代表与0min或5min比较P＜0.01，差异极显著；*代表与0min比较P＜0.05，差异显著。

[0131] 3.3.2麻醉期间临床特殊监测结果

[0132] 3.3.2.1 SpO2和无创血压的监测结果

[0133] 麻醉药物和麻醉方法对循环系统有着或多或少的影响，影响严重时可引起低血压、心律失常和心搏骤停等情况的发生，有可能导致动物死亡。注射复合制剂后5～10min，DBP、SBP和MAP呈现高值水平，之后血压总体呈现下降趋势，各时间点相互比较，差异不显著(P>0.05)。结合临床常规检测T和HR的结果，表明复合制剂对循环系统的影响较小。

[0134] 监测SpO2可快速发现麻醉初期低氧血症。另外，SpO2为综合性检测指标，还可判断中枢神经系统受抑制程度、循环系统功能改变、体温下降的幅度等，对该指标的监测对判断麻醉及手术过程的安全性有着重要的意义。一般认为麻醉过程中SpO2正常应不低于95％，低于此标准表现为轻度的呼吸抑制，开始出现了供氧不足的情况。实验结果表明(见表10)，在整个麻醉过程中SpO2均在96％以上，在注药后5min至10min SpO2处于低值状态，与0min比较，有显著差异之后逐渐升高，从注药后20min起，直至监测结束，在监测结束时(注药后80min)，SpO2出现了监测过程的最高值(98.50±0.43)％。这表明复合制剂未引起实验动物出现明显的呼吸抑制现象。

[0135] 表10 复合制剂对SpO2和无创血压的影响(n＝10)

[0136]

[0137] 注：组内数据相互比较：肩标大写字母不同，表示差异显著(P＜0.05)；肩标大写字母相同，代表，表示差异不显著P>0.05。

[0138] 3.3.2.2 PetCO2、TV和MV的监测结果

[0139] PetCO2作为一种精准的无创伤监测技术，已逐渐地应用于麻醉和手术的监测过程中，其具有高灵敏性，不仅可监测通气功能，也可反映出循环功能及肺血流情况。动物在麻醉期间发生低血压、低血容量休克和心衰时，随着肺血流减少，PetCO2逐渐降低。PetCO2对血液循环障碍和停止极为敏感，如若其突然急剧下降时，常提示动物心搏骤停的情况即将发生。TV代表肺泡通气量，可反映动物的通气状态，潮气量大表明肺泡通气状态好，潮气量小反映肺泡通气不足，肺内可能出现肺泡死腔。MV可以反映每分钟时间内机体是否充分利用全部通气量，间接反映出肺脏的换气能力。实验结果表明(见表11)，对貂注射复合制剂后，各时间点PetCO2、TV和MV在整个监测过程中，未出现明显的变化(P＞0.05)。结合上述RR和SpO2的检测结果，表明复合制剂对呼吸系统的影响较小。

[0140] 综合呼吸系统的监测结果，劳拉西泮临床剂量通常对呼吸系统没有影响；地托咪定和纳布啡临床常规剂量对呼吸系统影响轻微，因此将三者复合，发挥了复合麻醉的优越性，即各自的使用剂量降低，减轻了地托咪定和纳布啡对呼吸系统抑制作用。

[0141] 表11 复合制剂对PetCO2、TV和MV的影响(n＝10)

[0142]

[0143] 注：统计学标注，同10。

[0144] 3.3.2.3心电的监测结果

[0145] 心电图是反映心脏兴奋的电活动过程，主要是大量心肌细胞构成的功能性合胞体瞬间的电位变化，是随整个心脏这个功能合胞体兴奋的发生传布和恢复过程而变化的。实验结果表明，在注射复合制剂后10min时，貂的心率呈现先升高后降低再升高低的变化趋势，随着麻醉过程的进行，实验貂出现不同程度的心律不齐，而且心率越慢，这种心律不齐的现象越为明显。实验中未发现其他心电图异常的情况。其心律不齐的原因主要是由地托咪定引起的，该类药物的典型性质是使心血管功能发生变化。

[0146] 3.3.2.4血常规及血清电解质的监测结果

[0147] 在临床麻醉过程中血常规检查是必要的实验室检测项目，是对血液中有形成分即红细胞、白细胞及血小板等系统的量和质进行检测与分析。血液中的任何有形成分发生病理变化，均会影响机体的器官或组织的功能；相反如肝脏、肾脏及骨髓等器官或组织的病理变化均可引起血液成分出现不同程度的改变，因此分析麻醉期间血常规对了解围术期并发症有一定的帮助。监测麻醉期间貂血清中钠(Na)、钾(K)、钙(Ca)、镁(Mg)及氯(Cl)等离子浓度，对于那些患有肾功能不全、胃肠紊乱、心脏疾病的动物极为重要。在麻醉前、麻醉及手术期间纠正电解质平衡及合理补液，可有效保证麻醉及手术安全，减少和避免麻醉并发症及意外的发生。实验结果表明(见表12)，复合制剂对貂血常规及血清电解质各检测指标影响轻微，指标均在正常的范围内，且各时间点相互比较，指标之间无显著差异(P＞0.05)，表明复合制剂对血常规和血清电解质均无明显的影响。

[0148] 表12 血常规及血清中电解质的监测结果

[0149]

[0150]

[0151] 注：统计学标注，同10。

[0152] 3.3.2.5肝、肾功能监测结果

[0153] 绝大部分麻醉药需要在肝脏中进行代谢，因此，评价麻醉药物安全性时，需要对肝功能进行检测。血清中ALT和AST是反映肝细胞损伤程度的重要指标。ALP的升高常反映阻塞性黄疸、肝硬化、肝坏死，碱性磷酸酶明显升高(肝细胞性黄疸则升高不明显)等病理情况。

[0154] 肾脏是将麻醉药物从体内排除的主要器官，其在维持机体内环境稳定方面发挥着极为重要作用。血清BUN作为评估肾脏功能常用指标，是以肾脏清除血液中含氮废物能力作为判定标准的。血清中CREA总含量是反映机体总肌群的功能指标。

[0155] 实验结果显示(表13)，各指标ALT、AST、ALP、CREA、BUN在麻醉过程中差异不显著(P>0.05)，且这些指标也均在正常范围内波动，说明复合制剂未对肝脏和肾脏造成明显的损伤，具有较高的安全性。

[0156] 表13 肝、肾功监测结果

[0157]

[0158] 注：统计分析标记同表10.

[0159] 3.3.3复合制剂副作用观察

[0160] 从实验结果(表14)可见，除了2只的实验貂出现8h内食欲不振的现象，这种状况一般持续10～12h，其他异常情况均未出现，可应用于临床和生产实际应用中。

[0161] 表14 复合制剂的副作用观察(n＝10)

[0162]

[0163] 实验例4 复合麻醉剂在貂临床和生产实际操作中的麻醉效果观察

[0164] 1.实验方法

[0165] 将本发明实施例1-3所制备的复合麻醉剂用于貂长途运输、电刺激采精、剖腹产、外伤、骨折等需要化学保定或镇静的操作中，通过记录麻醉的时间、由制剂的使用者来评估麻醉效果、观察麻醉副作用与麻醉死亡情况，收集反馈信息，总结分析。

[0166] 2.实验结果

[0167] 从现场应用效果来看(见表15)，在貂养殖场(户)、动物医院等根据不同使用目的，给予临床剂量的复合制剂均可得到良好的麻醉效果，麻醉成功率100％，均顺利完成临床和生产实践操作。肌内注射不同剂量(0.10～0.20mL/kg)的复合制剂可稳定的维持30～80min的镇静、抗应激及手术需要的麻醉效果，均无麻醉意外发生，麻醉后动物也无明显毒副作用。通过该项实验最终确定的推荐使用剂量为：(1)调圈舍、长途运输等抗应激操作：0.05mL/kg肌内注射；(2)采精(电刺激)：0.07～0.08mL/kg肌内注射；(3)临床短小手术操作(外伤、触诊检查等)：0.08mL/kg肌内注射；(4)临床中手术(胃肠内异物剖腹产等)：0.1mL/kg肌内注射；(5)大手术(骨折内固定、眼科和关节部位手术等)：0.12mL/kg肌内注射。

[0168] 如若在麻醉期间未完成目的操作或麻醉作用未达到所需要求，常常需要补充剂量，第一次追加剂量为首次用量的1/3静脉内注射，第二次追加剂量为首次用量的1/4静脉内注射，以后均为1/5静脉内注射。

[0169] 表15 复合制剂在临床实用效果观察(n＝51)

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