利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法

摘要

本发明涉及一种利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法，属于药物合成技术领域。本发明以溴代沙坦联苯废渣为起始原料，在碱性条件下，以钯碳为催化剂，并加入抑制剂，进行一步氢化反应制得溴代沙坦联苯。本发明不仅将生产溴代沙坦联苯废渣直接还原到产物，实现了废物再利用，而且提高了原料的利用率和反应的收率，成本低，简单方便，易于实现工业化。

权利要求

1.一种利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法，其特征在于：取20克固体废渣，2-氰基-4'-二溴甲基联苯的质量百分含量为95％，投入到500ml氢化反应釜中，加入

200ml甲醇作为溶剂，在氮气保护下投入10％的钯碳0.10克，加入醋酸铅二水合物0.01克，加入碳酸氢钠2.60克，用氮气置换3～5次后，抽真空，通入氢气到0.3MPa，保持反应温度为

15±5℃，保温过程中，压力下降0.1MPa后，补加氢气到压力为0.3MPa；

保温40小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中二溴代沙坦联苯HPLC含量小于

1.0％时，停止反应，继续保温8小时，过滤，浓缩反应液，固体残渣用二氯甲烷溶解，并用水洗两次；减压蒸馏有机相至干，得到溴代沙坦联苯粗品，精制后，得溴代沙坦联苯14.2克，HPLC纯度为99.8％，摩尔收率为91.7％。

说明书

利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

[0002] 沙坦类抗高血压药是一类作用机制新颖、疗效确切且副作用小的新型抗高血压药物。大多数沙坦类药物都是以溴代沙坦联苯作为关键中间体，在制备溴代沙坦联苯经过沙坦联苯与溴代试剂反应过程中，有10％左右的二溴代沙坦联苯生成，形成溴代沙坦联苯废渣，对环保处理形成很大压力。在溴代沙坦联苯废渣回收处理方面的专利文献EP1683777A1中，提出用5.0％的铂碳作为氢化反应催化剂的方法，其溴代沙坦联苯废渣与铂碳的质量比为1:0.5，由于铂碳价格昂贵，故其不适合工业化。另外专利CN102659626B中，提供了一种用雷尼镍作为氢化反应催化剂的方法，其方法同专利文献EP1683777A1一样，是将2-氰基-4'-二溴甲基联苯和2-氰基-4'-溴甲基联苯氢化还原为沙坦联苯，而沙坦联苯一般是作为合成溴代沙坦的原料，再进行一步溴代才能得到溴代沙坦联苯，其经济性显而易见的不如直接将2-氰基-4'-二溴甲基联苯一步氢化到2-氰基-4'-溴甲基联苯。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于提供一种利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法，不仅将生产溴代沙坦联苯废渣直接还原到产物，实现了废物再利用，而且提高了原料的利用率和反应的收率，成本低，简单方便，易于实现工业化。

[0004] 本发明所述的利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法，以溴代沙坦联苯废渣为起始原料，在碱性条件下，以钯碳为催化剂，并加入抑制剂，进行一步氢化反应制得溴代沙坦联苯。

[0005] 上述反应制得的溴代沙坦联苯为粗品，经过一次精制后即可得到精品溴代沙坦联苯。

[0006] 所述溴代沙坦联苯废渣中的主要成分为2-氰基-4'-二溴甲基联苯(Ⅰ)，其结构式如下：

[0007]

[0008] 溴代沙坦联苯废渣中2-氰基-4'-二溴甲基联苯(Ⅰ)的质量百分含量为90-99％。

[0009] 氢化反应方程式如下：

[0010]

[0011] 所述氢化反应时氢气压力为0.1～1.0MPa。

[0012] 所述氢化反应温度为10～40℃，氢化反应时间为15～50h。

[0013] 所述钯碳中钯的含量为5％～10％。

[0014] 所述钯碳与溴代沙坦联苯废渣的质量比为0.005～0.01。

[0015] 所述抑制剂为醋酸铅、氯化铅或溴化铅，优选为醋酸铅。

[0016] 所述抑制剂与溴代沙坦联苯废渣的质量比为0.0005～0.0015。

[0017] 所述碱性条件为反应还添加缚酸剂，缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钙，优选为氢氧化钠。

[0018] 所述缚酸剂与溴代沙坦联苯废渣的质量比为0.12～0.15。

[0019] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0020] 本发明不仅将生产溴代沙坦联苯废渣直接还原到产物，实现了废物再利用，而且提高了原料的利用率和反应的收率，反应易于控制，成本低，简单方便，易于实现工业化，具有更高的经济性。

具体实施方式

[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。

[0022] 实施例1

[0023] 取20.0克固体废渣(2-氰基-4'-二溴甲基联苯的质量百分含量为90％)，投入到500ml氢化反应釜中，加入200ml甲醇作为溶剂，在氮气保护下投入10％的钯碳0.15克，加入醋酸铅二水合物0.02克，加入片碱2.60克，用氮气置换3～5次后，抽真空，通入氢气到
0.5MPa，保持反应温度为25±5℃，保温过程中，压力下降0.3MPa后，补加氢气到压力为
0.5MPa。

[0024] 保温25小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中二溴代沙坦联苯HPLC含量小于1.0％时，停止反应，继续保温5小时，过滤，浓缩反应液，固体残渣用二氯甲烷溶解，并用水洗两次；减压蒸馏有机相至干，得到溴代沙坦联苯粗品，精制后，得溴代沙坦联苯13.4克，HPLC纯度为99.7％，摩尔收率为86.4％。

[0025] 实施例2

[0026] 取20克固体废渣(2-氰基-4'-二溴甲基联苯的质量百分含量为99％)，投入到500ml氢化反应釜中，加入200ml甲醇作为溶剂，在氮气保护下投入10％的钯碳0.2克，加入氯化铅0.02克，加入氢氧化钾2.60克，用氮气置换3～5次后，抽真空，通入氢气到1.0MPa，保持反应温度为25±5℃，保温过程中，压力下降0.8MPa后，补加氢气到压力为1.0MPa。

[0027] 保温15小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中二溴代沙坦联苯HPLC含量小于1.0％时，停止反应，继续保温5小时，过滤，浓缩反应液，固体残渣用二氯甲烷溶解，并用水洗两次；减压蒸馏有机相至干，得到溴代沙坦联苯粗品，精制后，得溴代沙坦联苯11.2克，HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为76.9％。

[0028] 实施例3

[0029] 取20克固体废渣(2-氰基-4'-二溴甲基联苯的质量百分含量为95％)，投入到500ml氢化反应釜中，加入200ml甲醇作为溶剂，在氮气保护下投入10％的钯碳0.10克，加入醋酸铅二水合物0.01克，加入碳酸氢钠2.60克，用氮气置换3～5次后，抽真空，通入氢气到
0.3MPa，保持反应温度为15±5℃，保温过程中，压力下降0.1MPa后，补加氢气到压力为
0.3MPa。

[0030] 保温40小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中二溴代沙坦联苯HPLC含量小于1.0％时，停止反应，继续保温8小时，过滤，浓缩反应液，固体残渣用二氯甲烷溶解，并用水洗两次；减压蒸馏有机相至干，得到溴代沙坦联苯粗品，精制后，得溴代沙坦联苯14.2克，HPLC纯度为99.8％，摩尔收率为91.7％。

[0031] 实施例4

[0032] 取20克固体废渣，投入到500ml氢化反应釜中，加入200ml甲醇作为溶剂，在氮气保护下投入5％的钯碳0.20克，加入溴化铅0.01克，加入碳酸钠2.60克，用氮气置换3～5次后，抽真空，通入氢气到0.8MPa，保持反应温度为35±5℃，保温过程中，压力下降0.6MPa后，补加氢气到压力为0.8MPa。

[0033] 保温35小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中二溴代沙坦联苯HPLC含量小于1.0％时，停止反应，继续保温5小时，过滤，浓缩反应液，固体残渣用二氯甲烷溶解，并用水洗两次；减压蒸馏有机相至干，得到溴代沙坦联苯粗品，精制后，得溴代沙坦联苯12.5克，HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为80.6％。

[0034] 实施例5

[0035] 取20克固体废渣，投入到500ml氢化反应釜中，加入200ml甲醇作为溶剂，在氮气保护下投入10％的钯碳0.10克，加入醋酸铅二水合物0.02克，加入碳酸钙3.00克，用氮气置换3～5次后，抽真空，通入氢气到0.3MPa，保持反应温度为25±5℃，保温过程中，压力下降
0.1MPa后，补加氢气到压力为0.3MPa。

[0036] 保温40小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中二溴代沙坦联苯HPLC含量小于1.0％时，停止反应，继续保温5小时，过滤，浓缩反应液，固体残渣用二氯甲烷溶解，并用水洗两次；减压蒸馏有机相至干，得到溴代沙坦联苯粗品，精制后，得溴代沙坦联苯13.8克，HPLC纯度为99.4％，摩尔收率为89.1％。

[0037] 实施例6

[0038] 取20克固体废渣，投入到500ml氢化反应釜中，加入200ml甲醇作为溶剂，在氮气保护下投入8％的钯碳0.2克，加入醋酸铅二水合物0.01克，加入片碱2.60克，用氮气置换3～5次后，抽真空，通入氢气到1.0MPa，保持反应温度为35±5℃，保温过程中，压力下降0.8MPa后，补加氢气到压力为1.0MPa。

[0039] 保温10小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中二溴代沙坦联苯HPLC含量小于1.0％时，停止反应，继续保温2小时，过滤，浓缩反应液，固体残渣用二氯甲烷溶解，并用水洗两次；减压蒸馏有机相至干，得到溴代沙坦联苯粗品，精制后，得溴代沙坦联苯11.0克，HPLC纯度为99.6％，摩尔收率为71.2％。