晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法

摘要

本发明涉及一种晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法,该晶体态产品用X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°和DSC的特征峰进行定义。在搅拌作用下，温度为40～60℃，将无定型态盐酸沃尼妙林原料溶于某种有机溶剂中，搅拌1小时溶解完全，最终溶液浓度为0.5～1g/mL；在上述温度下，一边保持搅拌，一边将超声波装置加入到上述溶液中进行超声1-2小时；然后按照某种降温速率将溶液温度降至终点温度5～15℃；在终点温度下继续保持搅拌，进行养晶1～2小时，晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。本发明的产品色泽较白，粒度均匀，流动性好，稳定性好，吸湿性能低，堆密度大，结晶过程单程收率在90％以上。

权利要求

1.一种晶体态盐酸沃尼妙林产品，其特征是晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝

8.5±0.1,10.6±0.1,10.9±0.1,11.2±0.1,12.1±0.1,12.6±0.1,15.0±0.1,17.8±

0.1，18.4±0.1,19.3±0.1,20.2±0.1,20.8±0.1,25.8±0.1,27.7±0.1,28.4±0.1,

29.0±0.1度处有特征峰。

2.如权利要求1所述的晶体态盐酸沃尼妙林产品，其特征是晶体的DSC图在110±1℃处有特征峰。

3.如权利要求1或2所述的晶体态盐酸沃尼妙林产品的制备方法；其特征是步骤如下：

1)在搅拌条件下，将无定型态盐酸沃尼妙林原料于40～60℃的温度下溶于有机溶剂中，恒温搅拌1小时使固体完全溶解，最终溶液浓度为0.5～1g/mL；

2)在上述温度下，将超声波探头装置加入到由步骤1得到的溶液中，并且继续保持搅拌；然后开启降温程序，将溶液温度降至终点温度5～15℃；

3)在上述终点温度下继续保持搅拌，进行养晶1～2小时；

4)晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。

4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、正丁醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。

5.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的步骤1)～3)中搅拌速率为300～500rpm。

6.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的步骤2)超声功率为1.5～2kW，超声时间为

1～2小时。

7.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的步骤2)降温速率为3～12℃/h。

8.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的步骤4)干燥条件是20～30℃，真空度为

0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24小时。

说明书

晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸沃尼妙林，英文名称为Valnemulin Hydrochloride，分子式为C31H52N2O5S·HCl，分子量为601.29，其为白色粉末，有刺激性，其结构式如下：

[0003]

[0004] 盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。其主要浓集于肺部，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。沃尼妙林通过与病原微生物核糖体上的50S亚基相互作用，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

[0005] 由于晶体态盐酸沃尼秒林很难由普通的结晶方法制备得到，因此，目前国内外生产和销售的盐酸沃尼妙林药物均为无定型态。市场销售的盐酸沃尼妙林药物的XRD图谱如附图1所示，其DSC图谱如附图2所示。从图1可以看到，市售产品的XRD图谱中没有晶体的特征峰，只有类似无定型态的馒头峰。从图2可以看到，DSC图谱中也没有显示晶体态的特定的熔点。同时，在温度较低时，无定型产品会因为吸湿导致出现脱溶剂峰，在温度高时只有比较强的分解峰出现。

[0006] 对于固体药物，其固体形式会对其诸如稳定性、溶解度、溶出速率、堆密度、流动性等物理化学性质产生重要影响，从而造成其在使用过程中可能会存在不同的药效和生物利用度。因此，对固体药物产品，开发不同固体形态更有利于根据药物制剂特点选择合适晶型。对盐酸沃尼秒林产品而言，其无定型态产品与晶体态产品相比存在稳定性差、易吸湿、外观差、流动性差、不容易存储等问题。同时，在制剂过程中，无定型盐酸沃尼秒林产品水溶液不稳定，实验表明在75℃下制粒会有11.6％的损失。因此，急需开发一种稳定的晶体态盐酸沃尼妙林产品来满足兽药市场需求。但是通过文献检索发现，没有关于晶体态盐酸沃尼秒林及其制备方法的报道。大多数文献是关于盐酸沃尼妙林产品的合成以及制剂方面的，而且得到的产品均为无定型。

[0007] 比如专利CN102225906A提出了一种盐酸沃尼妙林的制备方式。在0～20℃下，将沃尼妙林溶于有机溶剂，再加入干燥氯化氢气体或者氯化氢有机溶液进行反应(沉淀)，生成盐酸沃尼妙林，由于其在有机溶剂中的溶解度比沃尼妙林小，所以盐酸沃尼妙林会从溶剂中以固体的形式，析出的固体经过滤、洗涤和干燥，得到粉末状盐酸沃尼妙林。该方法的缺点是得到的盐酸沃尼妙林产品是无定型，产品不稳定易吸湿。

[0008] 专利CN102344397A提出一种纯化盐酸沃尼妙林的工艺方法。将盐酸沃尼妙林粗品在其水溶液中碱化，然后在醇溶液中磷酸成盐为固体，再将固体溶解在有机溶剂中，操作温度为0～20℃，用盐酸调节pH值至2.5～4，通过盐酸与沃尼妙林进行反应(沉淀)，生成盐酸沃尼妙林并以固体的形式从溶剂中析出，得到盐酸沃尼妙林产品。该方法的缺点是无机酸在有机溶剂中溶解度不是很大，所以酸化过程效率低，同时得到的产品同样为无定型产品。

[0009] 为解决无定型盐酸沃尼秒林产品存在的稳定性差、易吸湿等缺点，本发明成功开发出了晶体态盐酸沃尼秒林产品及其超声波冷却结晶制备新方法。制备工艺比较简单，而且成本较低，无污染。制备得到的盐酸沃尼妙林具有稳定晶体态结构，结晶度高，堆密度大，流动性好，吸湿性能低，容易存储。

发明内容

[0010] 本发明开发了一种晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法，制备得到了一种稳定的晶体态盐酸沃尼妙林产品。该晶体态产品与无定型态产品相比具有明显的优点。例如，在80％相对湿度下，晶体态产品吸湿能力比无定型产品降低了40％；晶体态产品熔点为111℃，比原来的无定型产品脱溶剂温度高了30℃，因此具有更好的热力学稳定性；晶体态产品堆密度为500g/L，无定型态产品堆密度为115g/L，堆密度提高将近3倍。且与原来无定型产品气味相比，晶体态产品没有刺激性气味。以上数据表明该晶体态产品稳定性好，堆密度大，不易吸湿，基本无刺激性气味，因此更便于生产和使用。

[0011] 本发明发现的晶体态盐酸沃尼妙林产品，该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝8.5±0.1,10.6±0.1,10.9±0.1,11.2±0.1,12.1±0.1,12.6±0.1,15.0±0.1,17.8±0.1，18.4±0.1,19.3±0.1,20.2±0.1,20.8±0.1,25.8±0.1,27.7±0.1,28.4±0.1,29.0±0.1度处有特征峰，如附图3所示。

[0012] 所述的晶体态盐酸沃尼妙林产品，其特征是该晶体的DSC图谱在110±1℃处有特征熔点峰，如附图4所示。

[0013] 所述的晶体态盐酸沃尼妙林产品，其特征是该晶体外观如图5所示。

[0014] 所述的晶体态盐酸沃尼妙林产品的制备方法如下：

[0015] 1.在搅拌条件下，将无定型态盐酸沃尼妙林原料于40～60℃的温度下溶于有机溶剂中，恒温搅拌1小时使固体完全溶解，最终溶液浓度为0.5～1g/mL。

[0016] 2.在上述温度下，将超声波探头装置加入到由步骤1得到的溶液中，并且继续保持搅拌过程；然后开启降温程序，将溶液温度降至终点温度5～15℃；

[0017] 3.在上述终点温度下继续保持搅拌，进行养晶1～2小时；

[0018] 4.晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。

[0019] 上述方法中,步骤1所述的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、正丁醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。

[0020] 上述方法中,步骤1-3中所述的搅拌速率为300～500rpm。

[0021] 上述方法中,步骤2所述的超声功率为1.5～2kW,所述的超声时间为1～2小时。

[0022] 上述方法中,步骤2所述的降温速率为3～12℃/h。

[0023] 上述方法中,步骤4所述的干燥条件是20～30℃，真空度为0.02～0.08MPa，干燥时间为12～24小时。

[0024] 本发明提供的冷却-超声结晶制备盐酸沃尼妙林的方法，产品纯度达到98％以上，晶体结晶度高，XRD图谱峰比较尖锐。晶体态产品稳定性和流动性更好，堆密度更高，粒度分布均匀，容易过滤，不容易吸湿，且与原来无定型产品气味相比，没有刺激性气味。同时，结晶过程收率达到90％以上。

附图说明

[0025] 图1市售无定型盐酸沃尼妙林产品XRD图谱；

[0026] 图2市售无定型盐酸沃尼妙林产品DSC图；

[0027] 图3本发明晶体态盐酸沃尼妙林产品XRD图；

[0028] 图4本发明晶体态盐酸沃尼妙林产品DSC图；

[0029] 图5本发明晶体态盐酸沃尼妙林产品扫描电镜图片。

具体实施方式

[0030] 下述实施例对本发明进行详细描述：

[0031] 实施例1：

[0032] 将纯度为98％的5g无定型盐酸沃尼妙林加入到盛有10mL甲醇溶剂的结晶器中，在40℃下恒温以300rpm搅拌速率搅拌1小时至溶解完全；然后插入超声探头装置进行超声，超声功率为1.5kW，同时进行冷却结晶，降温速率8℃/h，降温至10℃，超声2小时停止；在10℃下继续搅拌养晶1小时，然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在20℃、真空度0.08MPa的条件下干燥
24小时，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。该结晶过程质量收率91.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝8.4,10.5,10.8,11.2,12.2,12.6,15.1,17.8和18.5,19.4,20.2,20.8,25.8,
27.7,28.4,29.0度处有特征峰，DSC图在110.2℃处有特征峰。晶体产品主粒度25μm，产品纯度98.5％；在80％相对湿度下，晶体态产品吸湿能力比无定型产品降低了45％；晶体态产品熔点为110.2℃，比原来的无定型产品脱溶剂温度高了30℃；晶体态产品堆密度为505g/L，无定型态产品堆密度为115g/L，堆密度提高将近3倍。

[0033] 实施例2：

[0034] 将纯度为98％的6g无定型盐酸沃尼妙林加入到盛有10mL乙醇溶剂的结晶器中，在60℃下恒温以400rpm搅拌速率搅拌1小时至溶解完全；然后插入超声探头装置进行超声，超声功率为1.6kW，同时进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至5℃，超声2小时停止；在5℃下继续搅拌养晶2小时，然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在20℃、真空度0.06MPa干燥24小时，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。结晶过程质量收率92.0％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝8.5,
10.5,10.9,11.3,12.1,12.7,15.0,17.8和18.5,19.4,20.3,20.8,25.8,27.8,28.4,29.0度处有特征峰，DSC图在110.3℃处有特征峰。晶体产品主粒度28μm，产品纯度99.0％，在80％相对湿度下，晶体态产品吸湿能力比无定型产品降低了43％；晶体态产品熔点为110.3℃，比原来的无定型产品脱溶剂温度高了30℃；晶体态产品堆密度为508g/L，无定型态产品堆密度为115g/L，堆密度提高将近3倍；且与原来无定型产品气味相比，该晶体态产品没有刺激性气味。

[0035] 实施例3：

[0036] 将纯度为98％的7g无定型盐酸沃尼妙林加入到盛有10mL异丙醇溶剂的结晶器中，在50℃下恒温以500rpm搅拌速率搅拌1小时至溶解完全；然后插入超声探头装置进行超声，超声功率为1.7kW，同时进行冷却结晶，降温速率12℃/h，降温至5℃，超声1小时停止；在5℃下继续搅拌养晶2小时，然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在30℃、真空度0.02MPa干燥12小时，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。结晶过程质量收率93.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝8.5,10.6,10.9,11.3,12.2,12.6,15.1,17.7和18.5，19.3,20.2,20.9,25.7,27.8,28.4,
29.1度处有特征峰，DSC图在110.7℃处有特征峰。晶体产品主粒度26μm，产品纯度98.7％；
在80％相对湿度下，晶体态产品吸湿能力比无定型产品降低了42％；晶体态产品熔点为
110.7℃，比原来的无定型产品脱溶剂温度高了30℃；晶体态产品堆密度为510g/L，无定型态产品堆密度为115g/L，堆密度提高将近3倍；且与原来无定型产品气味相比，该晶体态产品没有刺激性气味。。

[0037] 实施例4：

[0038] 将纯度为98％的8g无定型盐酸沃尼妙林加入到盛有10mL正丁醇溶剂的结晶器中，在60℃下恒温以300rpm搅拌速率搅拌1小时至溶解完全；然后插入超声探头装置进行超声，超声功率为1.8kW，同时进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至10℃，超声2小时停止；在10℃下继续搅拌养晶1小时，进行抽滤、洗涤；将滤饼在20℃、真空度0.08MPa干燥14h，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。结晶过程质量收率91.0％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝8.5,10.6,10.9,11.3,12.2,12.6,15.1,17.7和18.4,19.4,20.3,20.8,25.8,27.8,28.5,29.0度处有特征峰，DSC图在109℃处有特征峰。晶体产品主粒度22μm，纯度98.0％；在80％相对湿度下，晶体态产品吸湿能力比无定型产品降低了46％；晶体态产品熔点为109℃，比原来的无定型产品脱溶剂温度高了30℃；晶体态产品堆密度为502g/L，无定型态产品堆密度为
115g/L，堆密度提高将近3倍；且与原来无定型产品气味相比，该晶体态产品没有刺激性气味。。

[0039] 实施例5：

[0040] 将纯度为98％的10g无定型盐酸沃尼妙林加入到盛有10mL丙酮溶剂的结晶器中，在50℃下恒温以500rpm搅拌速率搅拌1小时至溶解完全；然后插入超声探头装置进行超声，超声功率为2kW，同时进行冷却结晶，降温速率3℃/h，降温至5℃，超声2小时停止；在5℃下继续搅拌养晶1小时，进行抽滤、洗涤；将滤饼在20℃、真空度0.08MPa干燥24小时，得到晶体态盐酸沃尼妙林产品。结晶过程质量收率92.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝8.4,10.7,10.9,11.2,12.2,12.6,15.1,17.9和18.5,19.4,20.2,20.8,25.9,27.7,28.4,29.0度处有特征峰，DSC图在111℃处有特征峰。晶体产品主粒度29μm，纯度98.4％；该产品稳定，在
80％相对湿度下，晶体态产品吸湿能力比无定型产品降低了41％；晶体态产品熔点为111℃，比原来的无定型产品脱溶剂温度高了30℃；晶体态产品堆密度为500g/L，无定型态产品堆密度为115g/L，堆密度提高将近3倍；且与原来无定型产品气味相比，该晶体态产品没有刺激性气味。

[0041] 本发明公开和提出的晶体态盐酸沃尼妙林产品及其结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。