用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法

摘要

本发明公开了一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法，通过如下式方法实施，该方法反应温和高效，操作简单、环境友好，路线短，收率高，适合工业生产。

权利要求

1.一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮类化合物12的合成方法，其特征在于包含如下步骤：

c.化合物8在催化剂作用下，经Suzuki偶联得到化合物9；

d.化合物9与SM3在碱性条件下反应得到化合物10；

e.化合物10与化合物5在碱的作用下反应得到化合物11；

f.化合物11在碱的作用下，关环得到化合物12；

其中R1为取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、-OC1-6烷基、C4-6氮杂环烷基、氧杂环烷基；R2为6元芳基或杂芳基环，或者6元芳基或杂芳基环并5元或6元环，所并5元或6元环中含有0-3个杂原子和0-2个双键。

2.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述R1为环丙基或叔丁基，所述R2选自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮杂吲哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑。

3.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤c中，所述催化剂为四(三苯基磷)钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种,所述催化剂与化合物8的摩尔投料比为0.01～0.2:1。

4.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤d中，所述化合物SM3与化合物9的摩尔投料比为1～3:1；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯4-二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺中的任意一种或者至少两种的组合；所述碱与化合物9的摩尔比为1～

5:1；所述反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合；所述反应的温度为0～100℃。

5.根据权利要求4所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物SM3与化合物9的摩尔投料比为1～2:1；所述碱为吡啶，其与化合物9的摩尔比为1～2:1；所述反应的溶剂为二氯甲烷；所述反应的温度为20～40℃。

6.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤e中，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺中的任意一种或者至少两种，所述碱与化合物8的摩尔比为1～5:1；所述反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合；所述反应的时间以检测反应完成为止；所述反应的温度为20～40℃。

7.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤f中，碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡中的任意一种或者至少两种；所述碱与化合物5的摩尔比为5～15:1；关环反应使用的溶剂为水、异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或至少两种；反应时间为1～24小时；反应温度为0～120℃。

8.根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物5的制备方法包含如下步骤：

a.化合物1与卤化试剂在醇中反应得到化合物2；

b.化合物2经三步反应合成得到化合物5；

其中R3为取代或非取代的C1-6烷基。

9.根据权利要求8所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤a中，卤化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，其与化合物1的摩尔投料比为1～10:1；所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-戊醇，所述的醇与化合物1的体积比为5～20:1；所述反应的温度为0～100℃。

说明书

用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法，特别是GSK2194069的合成方法，属于有机合成领域。

[0002] 背景介绍

[0003] 人体的脂肪酸可以从食物中摄入为外源性脂肪酸，也可由体内自身合成为内源性脂肪酸。脂肪酸合成酶(FAS)是生物体内源性脂肪酸合成过程中的关键酶，正常情况下FAS在肝脏和脂肪等各组织中表达，其功能是将碳水化合物合成脂肪酸，以甘油三酯的形式储存。研究发现，FAS在肥胖和各种肿瘤患者的肿瘤细胞中有过度表达，如：前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肾癌等，FAS抑制剂的研究对于控制肥胖、肿瘤等疾病的发生和发展有重要的意义。专利WO2011103546报道了一系列有FAS抑制活性的化合物，结构简式如式1，GSK2194069为其中重要的一种。

[0004]

[0005] 专利WO2011103546公开了这类化合物的合成方法，以GSK2194069为例该类化合物的合成方法如附图1所示的流程图。化合物2的合成过程中会有大量胶状物产生，使物料难以分散均匀，对搅拌设备要求很高，且后处理操作复杂。化合物6的合成收率以及产物纯度都较低，影响下一步关环反应的纯化。化合物GSK2194069的合成需要使用微波反应，条件苛刻，不易实现放大生产。该路线总收率35％。

[0006] 因此需要开发一条新路线用以合成该类化合物，该路线反应条件温和、操作简单、后处理方便、总收率高、适合工业生产。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮类化合物的合成方法，该方法反应条件温和、操作简单、后处理方便、总收率高、适合工业生产。

[0008] 下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。

[0009] 本发明提供的三唑酮类化合物的合成方法如附图2所示的流程表示：

[0010] 更具体的，本发明的制备方法包含如下步骤：

[0011] a.化合物1与卤化试剂在醇中反应得到化合物2；

[0012]

[0013] 其中R3的定义同附图2，优选为甲基；

[0014] 所述的卤化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，优选为氯化亚砜；所述的卤化试剂与化合物1的摩尔投料比为1～10:1，优选为1～3:1；

[0015] 所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-戊醇，优选为甲醇，乙醇；所述醇与化合物1的体积比为5～20:1，优选为5～10:1；

[0016] 所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，优选为3～5小时。

[0017] 所述的反应温度为0～100℃，优选为20～30℃。

[0018] 化合物1为市售购买得到。

[0019] b.化合物2经三步反应合成得到化合物5；

[0020]

[0021] 其中R1和R3定义同附图2，R1优选为环丙基。

[0022] 由化合物2合成化合物5的方法同专利WO2011103546。

[0023] c.化合物8经Suzuki偶联得到化合物9；

[0024]

[0025] 其中R2的定义同附图2，优选的，R2选自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮杂吲哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑，更优选为苯并呋喃，所述R2的溴代物与化合物8的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。

[0026] 所述Suzuki偶联催化剂为四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2(dba)3，其中优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述催化剂与化合物8的摩尔投料比为
0.01～0.2:1，优选为0.05～0.1:1。

[0027] 所述Suzuki偶联反应的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡、乙酸钾、丙酸钾等，优选为碳酸钾，所述碱与化合物8的摩尔投料比为2～10:1，优选为3～5:1。

[0028] 所述的溶剂为DMF、DMSO、NMP、四氢呋喃、乙腈、二氧六环等，优选为DMF。

[0029] 所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，优选为10～14小时。

[0030] 所述的反应温度为0～120℃，优选为80～100℃。

[0031] 所述的化合物8和R2的溴代物均为市售购买得到。

[0032] d.化合物9与SM3在碱性条件下反应得到化合物10；

[0033]

[0034] 其中R2的定义同附图2，R2优选为5-苯并呋喃基。

[0035] 所述化合物SM3与化合物9的摩尔投料比为1～3:1，优选为1～2:1。

[0036] 所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为吡啶，所述碱与化合物9的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。

[0037] 所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为二氯甲烷。

[0038] 所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，优选为10～14小时。

[0039] 所述的反应温度为0～100℃，优选为20～40℃。

[0040] 所述的化合物SM3为市售购买得到。

[0041] e.化合物10与化合物5反应得到化合物11；

[0042]

[0043] 其中R1和R2的定义同附图2，R1优选为环丙基，R2优选为5-苯并呋喃基。

[0044] 所述化合物10与化合物5的摩尔投料比为1～3:1，优选为1～2:1。

[0045] 所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为三乙胺，所述碱与化合物5的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1。

[0046] 所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为二氯甲烷。

[0047] 所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～12小时，优选为1～3小时。

[0048] 所述的反应温度为0～100℃，优选为20～40℃。

[0049] f.化合物11在碱性条件下，关环得到化合物12；

[0050]

[0051] 其中R1和R2的定义同附图2，R1优选为环丙基，R2优选为5-苯并呋喃基。

[0052] 所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等，所述碱与化合物11的摩尔比为5～15:1，优选为5～7:1。

[0053] 所述的溶剂为水、异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚，或上述溶剂的任意混合，优选为水和异丙醇。

[0054] 所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～24小时，优选为10～14小时。

[0055] 所述的反应温度为0～120℃，优选为80～100℃。

[0056] 本发明方法的优点主要在于：

[0057] 1)化合物2的合成反应温和又快速，后处理简单；

[0058] 2)用氯甲酸对硝基苯酯引入羰基的方法，反应温和高效，后处理简单；

[0059] 3)路线短，收率高，总收率50％；

[0060] 4)操作简单、环境友好，适合工业生产；

[0061] 本方法是一条全新的可工业化的合成路线，同时，该路线对类似化合物的合成具有很好的方法学意义。

附图说明

[0062] 图1是专利WO2011103546公开的三唑酮类化合物合成方法的流程图；

[0063] 图2是本发明提供的三唑酮类化合物合成方法的流程图，其中R1为取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、-OC1-6烷基、C4-6氮杂环烷基、氧杂环烷基；R2为6元芳基或杂芳基环，或者6元芳基或杂芳基环并5元或6元环，其含有0-3个杂原子和0-2个双键；R3为取代或非取代的C1-6烷基。具体实施例

[0064] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。

[0065] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

[0066] 实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254  0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。

[0067] 1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。

[0068] 本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。

[0069] 实施例1

[0070]

[0071] 500mL的三口瓶中加入化合物A(15g，65.4mmol)和甲醇(300mL)，缓慢滴加二氯亚砜(4.6mL,65.4mmol)，控制滴加速度，使反应液温度稳定在30℃以下。二氯亚砜滴加完后，反应液在室温继续搅拌3h。反应液浓缩，得到化合物2-1为无色油状物(15.9g，收率：100％，纯度97.1％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝244[M+H]+

[0072] 实施例2

[0073]

[0074] 1L的三口瓶中加入化合物2-1(15.9g，65.4mmol)和500mL HCl/甲基叔丁基醚的溶液，室温搅拌过夜，TLC检测原料消失。反应液旋蒸浓缩，将浓缩残余物溶于二氯甲烷(200mL)，将混合溶液加入到500mL的三口瓶中，室温搅拌下加入三乙胺(27.8mL，199.5mmol)，反应液冷却到0℃，滴加环丙基酰氯(6.8g,65.4mmol)。滴加完毕，反应液慢慢升到室温，搅拌2小时。反应液用0.5N HCl(100mL)、1M碳酸氢钠水溶液洗(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗，分离有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品。将浓缩残余物溶于乙醇(200mL)，加入水合肼(66.5g，1.33mol)。反应液加热到回流，并搅拌过夜。反应液浓缩得油状物，加入
200mL乙醇，再次旋蒸浓缩，得到的油状物用二氯甲烷稀释，干燥，过滤，浓缩，得到白色浆状化合物5-1(13g，收率：94％，纯度：96.8％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝212[M+H]+

[0075] 实施例3

[0076]

[0077] 250mL反应瓶中加入5-溴苯并呋喃(21g,0.1mol)，对氨基苯硼酸频哪醇酯(21.9g,0.1mol)，PdCl2(dppf)(4g,0.005mol)，碳酸钾(27.2g,0.2mol)，100mL DMF，氮气置换三次。
反应加热到100℃，并搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩的粗产品。经柱层析纯化，得化合物9-1为白色固体产品(19.8g,收率：89％，纯度98.2％)。

[0078] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.57(d,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),6.95(s,1H),6.64(d,2H),5.18(s,2H)ppm，LC-MS(ES+)m/z＝210[M+H]+[0079] 实施例4

[0080]

[0081] 500mL反应瓶中依次加入化合物9-1(12g,57mmol),氯甲酸对硝基苯酯(12g,57mmol)，二氯甲烷(200mL)，吡啶(4.8g,61mmol)，反应液室温搅拌过夜。向反应体系中加入饱和食盐水(500mL)，用1N HCl调pH值至3-4，用二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得化合物10-1为浅黄色固体(21g,收率：97.7％，纯度：97％)，固体直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝375[M+H]+

[0082] 实施例5

[0083]

[0084] 500mL反应瓶中依次加入化合物10-1(21g,56mmol)，化合物5-1(12g,56mmol),二氯甲烷(300mL)，然后滴加三乙胺(9.5mL)。反应液室温搅拌1个小时，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得化合物11-1为黄色固体产品(24g，收率：95.8％，纯度：96.7％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝447[M+H]+

[0085] 实施例6

[0086]

[0087] 250mL反应瓶中依次加入化合物11-1(24g,54mmol)，碳酸钾(39g,278mmol)，水(150mL)，异丙醇(15mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物GSK2194069为白色固体(20g,收率：87％,纯度：98.1％)。

[0088] 1H NMR(CDCl3,400MHz):9.77-9.87(d,1H),7.83(d,1H),7.77(d,2H),7.71(d,1H),7.56(d,1H),7.54(d,1H),7.41(d,2H),6.87(s,1H),3.94(m,0.5H),3.62-3.74(m,2H),3.42(m,0.5H),3.24(m,0.5H),3.12(m,0.5H),2.57-2.71(m,3H),2.22(m,0.5H),2.1(m,0.5H),
1.57-1.75(m,2H),0.98-1.01(m,2H),0.75-0.77(m,2H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝429[M+H]+[0089] 实施例7

[0090]

[0091] 100mL反应瓶中加入5-溴吲哚(10g,51mmol)，对氨基苯硼酸频哪醇酯(11g,51mmol)，PdCl2(dppf)(1.8g,2.5mmol)，碳酸钾(13.8g,0.1mol)，50mL DMF，氮气置换三次。
反应加热到100℃，并搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩的粗产品。经柱层析纯化，得化合物9-2白色固体产品(9.7g，收率：91％，纯度97.5％)。

[0092] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.98(s,1H),7.64(s,1H),7.39(d,1H),7.32(d,2H)，7.31(d,1H),7.27(d,1H),6.63(d,2H),6.42(d,1H),5.04(s,2H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝209[M+H]+

[0093] 实施例8

[0094]

[0095] 500mL反应瓶中依次加入化合物9-2(9.7g,47mmol),氯甲酸对硝基苯酯(9.4g,47mmol)，二氯甲烷(200mL)，吡啶(4g,51mmol)，反应液室温搅拌过夜。向反应体系中加入饱和食盐水(500mL)，用1N HCl水溶液调水相pH值至3-4，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得化合物10-2为淡黄色固体(17g,收率：97％，纯度：97.2％)，固体直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝374[M+H]+

[0096] 实施例9

[0097]

[0098] 500mL反应瓶中依次加入化合物10-2(17g,46mmol)，化合物5-1(9.6g,46mmol),二氯甲烷(300mL)，然后滴加三乙胺(8mL)。反应液室温搅拌1个小时，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得化合物11-2为黄色固体产品(20g，收率：93％，纯度：96％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝446[M+H]+

[0099] 实施例10

[0100]

[0101] 250mL反应瓶中依次加入化合物11-1(20g,45mmol)，碳酸钾(39g,278mmol)，水(200mL)，异丙醇(20mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物12-2为白色固体(16.5g,收率：86％,纯度：97.5％)。

[0102] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝11.72(d,1H),11.23(s，1H),7.82(d，2H),7.69(s，1H),7.64(d，1H),7.48(d，2H),7.41(t,1H),7.36(d,1H),6.47(t,1H),3.61-3.86(m,1H),
3.47-3.60(m,1H),2.87-3.43(m,2H),2.34-2.66(m,3H),1.91-2.13(m,1H),1.44-1.74(m,+
2H),0.61-0.73(m,4H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝428[M+H]。

[0103] 实施例11

[0104]

[0105] 100mL反应瓶中加入6-溴喹啉(10g,48mmol)，对氨基苯硼酸频哪醇酯(10.6g,48mmol)，PdCl2(dppf)(1.8g,2.4mmol)，碳酸钾(13.2g,0.096mol)，50mL DMF，氮气置换三次。反应加热到100℃，并搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩的粗产品。经柱层析纯化，得化合物9-3的白色固体产品(9.8g，收率：92％，纯度97.1％)。

[0106] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.83(m,1H),8.34(m,1H),8.12(s,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.54(d,2H),7.50(m,1H),6.71(d,2H),5.35(s,2H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝221[M+H]+

[0107] 实施例12

[0108]

[0109] 500mL反应瓶中依次加入化合物9-3(9.8g,44mmol),氯甲酸对硝基苯酯(8.9g,44mmol)，二氯甲烷(200mL)，吡啶(3.5g,44mmol)，反应液室温搅拌过夜。向反应体系中加入饱和食盐水(500mL)，用1N HCl水溶液调pH值至3-4，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得化合物10-3为淡黄色固体(17g,收率：94％，纯度：97.8％)，固体直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝386[M+H]+

[0110] 实施例13

[0111]

[0112] 500mL反应瓶中依次加入化合物10-3(17g,44mmol)，化合物5-1(9.3g,44mmol),二氯甲烷(300mL)，然后滴加三乙胺(8mL)。反应液室温搅拌1个小时，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得化合物11-3为黄色固体产品(18.4g，收率：91％，纯度：96.5％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝458[M+H]+

[0113] 实施例14

[0114]

[0115] 250mL反应瓶中依次加入化合物11-3(18.4g,40mmol)，碳酸钾(33g,240mmol)，水(100mL)，异丙醇(10mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(75mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物12-3为白色固体(15.5g,收率：88％,纯度：97.1％)。

[0116] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.13(s，1H),8.83(d,1H),8.38(d,1H),8.21(d,1H),8.04(d,1H),7.82(d，2H),7.75(s，1H),7.58(t,1H),7.48(d，2H),3.62-3.89(m，1H),3.50-
3.62(m,1H),2.95-3.40(m,2H),2.32-2.59(m,3H),1.90-2.11(m,1H),1.45-1.69(m,2H),
0.63-0.76(m,4H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝440[M+H]+。

[0117] 实施例15

[0118]

[0119] 500mL的三口瓶中加入化合物2-1(10g，41.1mmol)和250mL HCl/甲基叔丁基醚的溶液，室温搅拌过夜，TLC检测原料消失。反应液旋蒸浓缩，将浓缩残余物溶于二氯甲烷(100mL)，将混合溶液加入到250mL的三口瓶中，室温搅拌下加入三乙胺(12.5g，123mmol)，反应液冷却到0℃，滴加三甲基乙酰氯(5g,41.1mmol)。滴加完毕，反应液慢慢升到室温，搅拌2小时。反应液用0.5N HCl(100mL)、1M碳酸氢钠水溶液洗(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗，分离有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品。将浓缩残余物溶于乙醇(200mL)，加入水合肼(41g，822mmol)。反应液加热到回流，并搅拌过夜。反应液浓缩得油状物，加入100mL乙醇，再次旋蒸浓缩，得到的油状物用二氯甲烷稀释，干燥，过滤，浓缩，得到白色浆状化合物5-2(8.7g，收率：93％，纯度：97.2％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝228[M+H]+[0120] 实施例16

[0121]

[0122] 500mL反应瓶中依次加入化合物10-3(14.7g,38mmol)，化合物5-2(26.1g,114mmol),甲苯(300mL)，然后滴加三乙胺(16.6mL)。反应液缓慢升温至100℃，搅拌0.5h，缓慢降温至室温，有大量固体析出。过滤得黄色固体，用甲苯洗涤，干燥后得化合物11-4为黄色固体产品(16.8g，收率：93％，纯度：97.8％)，直接用于下步反应。LC-MS(ES+)m/z＝474[M+H]+

[0123] 实施例17

[0124]

[0125] 250mL反应瓶中依次加入化合物9-1(16.8g,35.5mmol)，碳酸钾(29g,213mmol)，水(150mL)，异丙醇(15mL)，反应液加热回流过夜。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机相合并，干燥，浓缩得粗品。粗品用柱层析纯化，得化合物12-4为白色固体(14.4g,收率：89％,纯度：98.4％)。

[0126] 1H NMR(CDCl3,400MHz):11.09(s,1H),8.81(d,1H),8.40(d,1H),8.19(d,1H),8.03(d,1H),7.81(d，2H),7.76(s，1H),7.60(t,1H),7.49(d，2H),3.59-3.83(m，1H),3.47-3.60(m,1H),2.91-3.32(m,2H),2.30-2.51(m,3H),1.47-1.67(m,2H),1.29(s,9H)ppm,LC-MS(ES+)m/z＝456[M+H]+。