一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质转让专利
申请号 : CN201510349134.9
文献号 : CN104877127B
文献日 : 2017-11-10
发明人 : 翁文桂 , 刘超 , 闫策 , 苏辉煌 , 周纯
申请人 : 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述八臂聚乙二醇衍生物的结构如通式(1)所示:
其中,八臂聚乙二醇衍生物具有8个PEG链,且具有一个八价中心结构CORE8;所述八价中心结构含有由一个四价中心结构U和四个三价支化结构E1、E2、E3、E4组合而成的核CORE其中,U为四价中心结构;E1、E2、E3、E4为连接于四价中心结构U的三价支化结构,且在同一分子中,E1、E2、E3、E4可以彼此相同也可以不同;
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42为连接聚乙二醇链段与CORE的八个端基的二价连接基;
L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42各自独立地存在或不存在,且在同一分子中相同;
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8为PEG链段的聚合度,各自独立地选自2至1000,且在同一分子中可以彼此相同或不同;
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG链段各自独立为多分散性或单分散性;
G为末端支化基团,选自三价或更高价态的连接基,连接PEG链段与末端的功能性基团;
L0为二价连接基,连接PEG链段与末端支化基团G;
g为0或1;整数k为1或2~250;当八个分支链末端的k均大于2时,八个分支链末端的k可以各自独立地相等或不同;
g=0时,k=1,L0、G均不存在;
g=1时,G存在,L0可以存在或不存在,k为2~250;
F中含有功能性基团,F的结构为 其中,q、q1各自独立地为0或1;Z1、Z2各自独立地为二价连接基;R01为能与生物相关物质相互反应的功能性基团;
所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解;同一分子中,U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且上述任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
2.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述Ei(i=1,2,3,4)中任两个三价支化中心之间的最大链长DEmax、DEmax与最短链长DEmin的差值dDE、两个分支的长度差dE2,满足以下条件中至少1个:DEmax≤15、dDE≤2、dE2≤1;其中,任两个三价支化中心之间的链长指横跨U的骨架原子数,不包含两个支化点,Ei的两个分支的长度指自靠近PEG侧的三价支化中心至PEG链的氧原子的骨架原子数。
3.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得;数均聚合度选自5至
500。
4.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得;数均聚合度选自11至500。
5.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得;数均聚合度选自22至500。
6.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得;数均聚合度选自30至250。
7.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得;数均聚合度选自34至150。
8.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为多分散性,数均分子量选自500,600,700,800,900,1000,1500,2000,
2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,
10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000Da。
9.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为单分散性,且n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;其EO单元数选自2~
70。
10.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为单分散性,且n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;其EO单元数选自3~
70。
11.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为单分散性,且n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;其EO单元数选自3~
50。
12.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8对应的PEG分支链均为单分散性,且n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;其EO单元数选自3~
25。
13.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,其降解性质选自以下任一种情况:(a)仅U可降解;
(b)仅U-Ei(i=1,2,3 or 4)的4个连接位置可降解;
(c)仅Ei(i=1,2,3,4)的四个三价支化结构可降解;
(d)仅在Ei-Li1-O(i=1,2,3 or 4)、Ei-Li2-O(i=1,2,3 or 4)的八个连接位置可降解;
(e)仅在-(Z2)q-(Z1)q1-的位置可降解,含其与PEG侧的相邻基团形成的连接基;
(f)g=1,且仅在L0的位置可降解;
(g)g=1,且仅在G内可降解。
14.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,八价结构CORE8(O-)8、末端连接基选自以下任一种组合:
(1)具有稳定的八价中心和稳定的末端连接基;
(2)具有稳定的八价中心和可降解的末端连接基;
(3)具有可降解的八价中心和稳定的末端连接基;
(4)具有可降解的八价中心和可降解的末端连接基;
其中,g选自0或1;当g=0时,具有二价末端连接基-O(Z2)q(Z1)q1-;当g=1时,具有支化末端连接基-O-L0-G-((Z2)q(Z1)q1-)k;当CORE8(O-)8可降解时,CORE8(O-)8包含1个或更多的可降解的连接基。
15.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U为支化结构或含环状结构;所述U可稳定存在或可降解。
16.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述E1、E2、E3、E4具有相同的结构类型,均具有三价原子核、或均具有三价不饱和键核、或均具有三价环状核;E1、E2、E3、E4具有相同的稳定性,均可稳定存在,或均可降解。
17.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述E1、E2、E3、E4具有相同的结构E0,且E0含有原子CM3、不饱和键CB3、环状结构CC3中任一个三价核结构;其中,CM3选自三价氮原子核、三价碳原子核、三价硅原子核、三价磷原子核中任一种;其中,环状结构选自脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环中任一种。
18.根据权利要求17所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述E0含有
中任一个三价核结构;
其中,R1为氢原子,或选自以下任一种基团:甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基、取代的C1-20烷基、取代的芳烃基、取代的C1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基;
其中,R37选自C1-20烃基;
其中,M19为氧原子或硫原子;
其中,M5、M6、M7、M23为成环原子,各自独立地选自碳原子、氮原子、磷原子、硅原子中任一种;M5、M6、M7、M23所在的环状结构为3~50元环。
19.根据权利要求18所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,
所述R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、C1-10卤代烃基、卤代乙酰基或烷氧基取代的C1-10脂肪烃基;
所述R37选自C1-20烷基;
所述M5、M6、M7、M23所在的环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式:环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-
5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔。
20.根据权利要求17所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述E0含有以下任一结构:其中,Q5为H原子、甲基、乙基或丙基;当Q5位于环上时,数量是一
个或更多个;当大于1个时,为相同结构,或为两种或两种以上不同结构的组合。
21.根据权利要求20所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述E0含有氧基、硫基、仲氨基、二价叔氨基与羰基中1个、2个或3个相同或不同的二价连接基封端;当参与构成活性阴离子聚合的引发剂分子时,不含羰基、仲氨基。
22.根据权利要求21所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述E0选自以下任一结构:当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时不含羰基、仲氨基的结构。
23.根据权利要求18所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述E0为氨基酸或其衍生物的三价骨架结构,但不参与构成活性阴离子聚合的引发剂分子;其中,氨基酸为L-型或D-型;氨基酸或其衍生物来源于以下任一种:丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、络氨酸、羟脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、色氨酸。
24.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U包含原子CM4、不饱和键CB4、环状结构CC4中任一个四价核结构,或包含两个三价核结构;其中,CM4选自四价碳原子核、四价硅原子核、四价磷原子核中任一种;其中,所述环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式:呋喃糖环、吡喃糖环、轮环藤宁、环四肽、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烷、苯、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、四甲基四氢二茚、双嘧哌胺醇骨架、四价三聚乙二醛水合物的环骨架、四价的
2,4-位两个羟基被保护的D-山梨糖醇的六元环骨架。
25.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U含有以下任一种四价基团U0:
其中,整数j选自2~20;其中,整数j1选自2~20;其中,dj对应单分散结构,且dj选自1~
70;其中,R29选自C3-20亚烷基,具有直链、支链或含环状结构;其中,X1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、三苯甲基、苯基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基中任一种;当CORE8(O-)8可稳定存在时,U不为
26.根据权利要求25所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U以4个选自氧基、硫基、仲氨基、二价叔氨基、羰基的相同或不同的二价连接基封端;当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时,以4个选自氧基、硫基、二价叔氨基的相同或不同的二价连接基封端。
27.根据权利要求25所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U0与4个选自以下组的任一种三价支化结构构成CORE8:
28.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U为
且与4个选自以下组的任一种三价支化结构构成CORE8:
其中,整数j选自2~20;其中,整数j1、j5各自独立地选
自2~20,在同一分子中可以相同或不同。
29.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,CORE8(O-)8不含有O(CH2CH2O)j3的片段;当EO单元数小于j3时,以单分散形式存在;其中,j3≥10。
30.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,CORE8(O-)8不含有O(CH2CH2O)j3的片段;当EO单元数小于j3时,以单分散形式存在;其中,j3≥3。
31.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,CORE8(O-)8不含有O(CH2CH2O)j3的片段;当EO单元数小于j3时,以单分散形式存在;其中,j3≥2。
32.根据权利要求17所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U选自以下的组:由二元醇、二元胺、二元硫醇、二元酸、二异氰酸酯、二磺酸酯、二卤代物、二叠氮基化合物、二酰卤化合物、二酰肼化合物、二醛基化合物、双氯甲酸酯、二马来酰亚胺基化合物、二琥珀酰亚胺活性酯基化合物、二氰基化合物、二炔基化合物、二烯基化合物、二醛肟中任一个二官能化小分子化合物,与2个相同的合适的三价的E0直接或间接组合而成的四价结构;其中,所述二官能化小分子化合物为二官能化的烷烃、苯、联苯、烷基取代的苯、烷基取代的联苯;其中,所述间接组合中所用的间隔基L10的数量为1个或更多个,当含有两个或两个以上的L10时,可以彼此相同或不同;L10含有碳原子,或不含碳原子;L10含有杂原子,或不含杂原子;L10为单个原子形成的亚基,或为两个或两个以上原子组成的亚基。
33.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U被4个相同的二价氨基酸或其衍生物骨架封端;其中,所述氨基酸或其衍生物骨架源自中性氨基酸、ω-氨基羧酸。
34.根据权利要求33所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述氨基酸或其衍生物骨架源自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、H2N(CH2)j1COOH;其中,整数j1选自2~20。
35.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述R01选自:反应性基团、反应性基团的变化形式、具有治疗靶向性的功能性基团、荧光性功能性基团;其中,所述变化形式包括反应性基团的前体、以其作为前体的活性形式、被取代的活性形式、被保护的形式、脱保护形式中任一种变化形式;其中,所述反应性基团的前体指经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化中至少一个过程,可转变为该反应性基团的结构;其中,所述反应性基团的变化形式,指一个反应性基团经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、被取代、脱保护中至少一个过程后仍具有活性的形式,或经过被保护后的非活性形式。
36.根据权利要求35所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述R01选自下述类A~类H的功能性基团及其变化形式构成的组中任一种功能性基团:
类A:活性酯基、活性酯基的类似结构;其中,活性酯基包括:琥珀酰亚胺活性酯基、对硝基苯活性酯基、邻硝基苯活性酯基、苯并三唑活性酯基、1,3,5-三氯苯活性酯基、1,3,5-三氟苯活性酯基、五氟苯活性酯基、咪唑活性酯基;其中,活性酯基的类似结构包括:2-硫酮-
3-噻唑烷甲酸酯基、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯基、2-硫酮吡咯烷-N-羧酸酯基、2-硫酮吡咯烷-N-甲酸酯基、2-硫酮苯并噻唑-N-甲酸酯基、1-氧代-3-硫氧代异吲哚啉-N-甲酸酯基;
类B:磺酸酯基、亚磺酸酯基、砜基、亚砜基、1,3-二砜基-2-丙基羰基苯基、砜甲基丙烯酰基;
类C:羟胺基、巯基、伯氨基、仲氨基、卤原子、卤代乙酰胺基、四甲基哌啶氧基、二氧杂哌啶氧基、铵盐、肼基、双硫化合物基、酯基、硫酯基、硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、黄原酸酯基、过硫代碳酸酯基、四硫双酯基、O-羰基羟胺基、酰胺基、酰亚胺基、酰肼基、磺酰肼基、腙基、亚胺基、烯胺基、炔胺基、氨基甲酸酯基、一硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、被保护的氨基;
类D:羧基、磺酸基、次磺酸基、异羟肟酸基、硫代异羟肟酸基、黄原酸基、酰卤基、磺酰氯基、醛基、乙二醛基、缩醛基、半缩醛基、水合醛基、酮基、缩酮基、半缩酮基、半酮缩醇基、酮缩醇基、水合酮基、原酸基、原酸酯基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异腈酸酯基、异硫氰酸酯基、酯基、氧羰酰卤基、恶唑啉基、异恶唑啉基、硫醛基、硫酮基、硫缩醛基、硫酮水合物基、酮缩硫醇基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、硫代半缩醛基、单硫代水合物基、二硫代水合物基、硫醇水合物基、硫代羰基的一硫代羧酸基、硫代羟基的一硫代羧酸基、二硫代羧酸基、脲基、硫脲基、胍基及其质子化形式、脒基及其质子化形式、酸酐基、方酸基、方酸酯基、半方酸基、半方酸酯基、N-氨基甲酰基-3-咪唑基、N-氨基甲酰基-3-甲基碘化咪唑鎓基、亚氨酸基、亚氨酸酯基、硝酮基、肟基、假脲基;
类E:马来酰亚胺基、丙烯酸酯基、N-丙烯酰胺基、甲基丙烯酸酯基、N-甲基丙烯酰胺基、被保护的马来酰亚胺基、马来酰胺酸基、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮基、线性的偶氮化合物基、环状的偶氮化合物基、环烯烃基;其中,环烯烃基包括环辛烯烃基、降冰片烯基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环庚二烯基、7-氧杂二环庚二烯基;
类F:环氧基、乙烯基、丙烯基、烯基烃基、炔基、炔基烃基;
类G,
类Ga:环炔烃基、环炔杂烃基、线性的共轭二烯烃基、环状的共轭二烯烃基、杂化的环状共轭二烯烃基、1,2,4,5-四嗪基;
类Gb:叠氮基、氧化腈基、氰基、异氰基、醛肟基、重氮基、重氮鎓离子、氧化偶氮基、腈亚胺基、N-氧化醛亚胺基、四氮唑基、4-乙酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基及其重氮化形式;其它可发生1,3-偶极环加成反应的官能化基团;
类H:羟基、被保护的羟基、硅氧基、被保护的双羟基、三羟基硅基、被保护的三羟基硅基;其中,羟基包括醇羟基、酚羟基、烯醇式羟基、半缩醛羟基。
37.根据权利要求35所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述R01选自下述类I~类J的功能性基团成的组:
类I:靶向基团及其药物学上可接受的盐;
类J:荧光性基团,包括荧光素、罗丹明、蒽、芘、香豆素、荧光黄3G、咔唑、咪唑、吲哚、茜素紫中任一种及任一种的功能性的衍生物的残基。
38.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述R01选自下述类A~类J的功能性基团、类A~类H的变化形式、类I-类J的功能性衍生物:
类A:
或类B:
或类C:
或类D:
或类E:
或类F:
或类G:
类Ga:
或类Gb:
或类H:
或类I:
或类J:
其中,E02和E03中任一个对应于碳酰基,即不存在,另一个为OH;
其中,M5为成环原子,选自碳原子、氮原子、磷原子、硅原子中任一种;M5所在的环状结构为3~50元环;
其中,Y1为连接磺酰基、亚磺酰基、氧基磺酰基或氧基亚磺酰基的离去基团,选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种;
其中,W为Br或Cl;
其中,W2为I;
其中,
分别为环骨架上含有氮原子、氮鎓离子、双键、偶氮、三键、二硫键、酸酐、酰亚胺、二烯的环状结构,所述环状结构选自碳环、杂环、苯并杂环、取代的碳环、取代的杂环或取代的苯并杂环;
其中,M是环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子;
其中,M8为位于环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子;M8所在环的成环原子数为4~
32;
其中,M22为位于脂环或脂杂环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子;M22所在环的成环原子数为4、5、6、7或8;
其中,R2为连接氧或硫原子的端基或二价连接基,选自氢原子、R21或R3中任一种原子或基团;
其中,R21为二价连接基,参与成环;R21选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1,2-亚苯基、亚苄基、C1-20氧杂亚烷基、C1-20硫杂亚烷基、C1-20氮杂亚烷基、氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式,任两种或任两种以上相同或不同的基团或其被取代形式的组合;
其中,R3为连接氧基或硫基的端基,选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基、烯丙基中任一种或任一种的被取代形式;
其中,R4为G25及G26结构中C上的氢原子、取代原子或取代基,选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基中任一种原子或基团;
其中,R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为双键-C=C-上的氢原子、取代原子或取代基,且在同一分子中,R8、R9、R10、R11、R12可以彼此相同,也可以不同;R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自:氢原子、氟原子、甲基;类E3中,R8为甲基;
其中,R24为连接于二硫键的端基,选自:C1-20烷基、芳基、芳烃基、杂化的苯基;
其中,R27为连接于偶氮的取代基,选自:苯基、取代的苯基或杂化的苯基;
其中,R30为烃基,选自:C1-20烷基、苄基、苯环氢原子被C1-20烃基取代的苄基;
其中,M19、M20、M21各自独立地为氧原子或硫原子,且在同一分子中,可以彼此相同或不同;
其中,X6为连接于酯基中氧原子的端基,选自羟基保护基或基团LG4;LG4选自C1-20烷基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式;其中,取代原子或取代基为氟原子、烷氧基或硝基;
其中,X11为连接羰基或硫代羰基的端基,选自C1-20烷基;
其中,X12为连接碳酸酯基或硫代碳酸酯基的端基,选自C1-20烃基;
其中,X13为连接硫基的端基,选自:巯基保护基、基团LG2;
其中,LG2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、硝基苯基、硝基苄基中任一种基团或任一种基团的被取代形式;其中,取代原子或取代基为氟原子、烷氧基或硝基;
其中,Q是有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的原子或取代基;当Q处于环上时,数量是一个或多个;当为多个时,为相同结构,或为两种或两种以上不同结构的组合;当为取代基时,Q具有直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构;
其中,Q3为H原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团,选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式;
其中,Q5为H原子、甲基、乙基或丙基;当Q5位于环上时,数量是一个或更多个;当大于1个时,为相同结构,或为两种或两种以上不同结构的组合;
其中,Q6为氢原子或甲基;Q7为氢原子、甲基、苯基或取代的苯基;同一分子中,Q6和Q7可以相同或不同;
其中,Q8为咪唑基上的取代原子或取代基,选自H原子、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基中任一种;当Q8数量是一个或更多个;当大于1个时,为相同结构,或为两种或两种以上不同结构的组合;
其中,Q11为四氮唑的氮原子上的取代基,选自苯基、取代的苯基、氮杂苯基中任一种;
其中,PG2为巯基保护基,被保护的巯基表示为SPG2,选自硫醚、二硫醚、硅基硫醚、硫代酯中任一种;
其中,PG3为炔基保护基,选自硅基;
其中,PG4为羟基保护基,被保护的羟基被表示为OPG4,选自醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯中任一种;
其中,PG5为氨基保护基,被保护的氨基表示为NPG5,选自氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯、吲哚中任一种;
其中,PG6为双羟基保护基,且PG6与两个氧原子构成五元环或六元环的缩醛结构;PG6为亚甲基或取代的亚甲基;其中,PG6的取代基为烃基取代基或含杂原子的取代基,选自:亚甲基、1-甲基亚甲基、1,1-二甲基亚甲基、1,1-亚环戊烷基、1,1-亚环己烷基、1-苯基亚甲基、
3,4-二甲基苯基亚甲基;
其中,PG8为原碳酸或原硅酸的保护基。
39.根据权利要求38所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述M5所在的环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式:环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔。
40.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g=1)、Z1、Z2均为二价连接基,且各自独立,在同一分子中L11、L0(g=1)、Z1、Z2可以彼此相同也可以不同;各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构;各自独立地具有1~50个非氢原子;其中,非氢原子为C、O、S、N、P、Si或B;非氢原子的个数大于1时,非氢原子的种类为1种,或2种,或2种以上;非氢原子为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合;L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0(g=1)、(Z2)q-(Z1)q1中任一个,或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基,各自独立地为可稳定存在的连接基STAG或可降解的连接基DEGG。
41.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述STAG在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性条件、生理条件、体外模拟环境任一条件下可稳定存在;所述低温指液氮治疗的温度。
42.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述STAG在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性任一条件下可稳定存在。
43.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述STAG选自亚烷基、二价杂烷基、双键、三键、二价二烯基、二价环烷基、二价环烯基、二价环烯烃基、二价环炔烃基、芳环基、脂杂环基、杂苯环基、芳并杂环基、杂稠杂环基、取代的亚烷基、取代的二价杂烷基、取代的双键、取代的二烯基、取代的二价环烷基、取代的二价环烯基、取代的二价环烯烃基、取代的二价环炔烃基、取代的芳环基、取代的脂杂环基、取代的杂苯环基、取代的芳并杂环基、取代的杂稠杂环基、醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、不含活泼氢的二价硅基、含硼原子的二价连接基、仲氨基、叔氨基、羰基、硫代羰基、酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑基、4,5-二氢异恶唑基、氨基酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上基团构成的稳定二价连接基。
44.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述STAG选自以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合:
-L7-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-C(R10)=C(R11)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=O)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=S)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38)P(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38O)P(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-P(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38)P(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R38O)P(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2N(R7)CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2-N(R7)-CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)C(=O)CH2-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH2C(=O)N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R8)C=C(NR7R39)-(R6)r2-、-(R5)r1-(NR7R39)C=C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-M17(R22)-(R6)r2-、 ω-氨基羧酸的骨架、源自氨基酸骨架或氨基酸衍生物骨架的二价连接基;
其中,r1、r2各自独立地为0或1;
其中,R5、R6可稳定存在,各自独立地选自C1-20亚烃基与C1-20取代的亚烃基;且在同一分子中,R5、R6可以彼此相同,也可以不同;R5、R6各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构;R5、R6各自独立地选自亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基,或任一种的被取代形式,或任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合;
其中,L7为可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基;具有直链结构、支链结构或含环状结构;
其中,R7、R18、R19各自独立地为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基或三氟甲基苄基;
其中,R8、R9、R10、R11各自独立地为氢原子或甲基;
其中,R38为烃基;
其中,R39为连接氮原子的氢原子或取代基,选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苄基中任一种;
其中,-M17(R22)-为1,1-环状二价连接基,其成环原子数为3、4、5、6、7或8;
其中,M17为位于环上的碳原子、磷原子或硅原子;
其中,R22为二价连接基,参与成环;R22的碳原子数为1~20;R22的结构为直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构;R22含有杂原子,或不含杂原子;R22选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、C1-20二价氧杂烷基、C1-20二价硫杂烷基、C1-20二价氮杂烷基、二价氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式、任两种或任两种以上相同或不同的基团或基团被取代形式的组合。
45.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述DEGG在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境任一条件下可降解;所述低温指液氮治疗的温度。
46.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述DEGG在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性任一条件下可降解。
47.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述DEGG含有二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛基、环缩醛基、缩硫醛基、氮杂缩醛基、氮杂环缩醛基、氮硫杂缩醛基、二硫代缩醛基、半缩醛基、硫代半缩醛基、氮杂半缩醛基、缩酮基、缩硫酮基、氮杂缩酮基、氮杂环缩酮基、氮硫杂缩酮基、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼基、硫代卡巴肼基、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺基、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、聚酰胺基、磷酰胺基、亚磷酰胺基、焦磷酰胺基、环磷酰胺基、异环磷酰胺基、硫代磷酰胺基、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物骨架、脱氧核苷酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或任两种以上二价连接基的组合。
48.根据权利要求40所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述DEGG含有以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合:-(R5)r1-S-S-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(R9)=C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R18R19N)C(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19))-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-(R6)r2-、-(R5)r1-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-N(R7)-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-N(R7)-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-N(R18)-N=C-(R6)r2-、-(R5)r1-C=N-N(R18)-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-N(R18)-N=C-(R6)r2-、-(R5)r1-C=N-N(R18)-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=O)-N=N-(R6)r2-、-(R5)r1-N=N-C(=O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=S)-N=N-(R6)r2-、-(R5)r1-N=N-C(=S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=O)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=S)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N=N-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-+(R5)r1-N(R7)-C(=NR18)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NH2)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=NH2+)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=NR18)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=NH2+)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NH2+)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=O)-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-C(=O)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=S)-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-C(=S)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=NH2+)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=NH2+)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NH2+)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R23)-N(R18)-C(=NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(=NR7)-N(R18)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=NH2+)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(=NH2+)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(=NH2+)-、-(R5)r1-C(=NH2+)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NH2+)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NH2+)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NH2+)-+(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NH2)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-S(=O)2-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-N(R18)-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-N(R18)-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-(CH2)r3-O-C(=O)-、-(R5)r1-N(R7)-(CH2)r3-O-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-Si(R41R42)-O-(R6)r2-、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、聚酰胺基、磷酰胺基、亚磷酰胺基、焦磷酰胺基、环磷酰胺基、异环磷酰胺基、硫代磷酰胺基、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物的二价连接基、脱氧核苷酸及其衍生物的二价连接基、其中,r1、r2各自独立地为0或1;
其中,r3为2、3、4、5或6;
其中,R5、R6各自独立地为可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基;且在同一分子中,R5、R6可以彼此相同,也可以不同;R5、R6各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构;R5、R6各自独立地选自亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基,或任一种的被取代形式,或任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合;
其中,R7=R18=R19=R23为氢原子或甲基;
其中,R8=R9=R13=R14=R15=H;
其中,R3为甲基、乙基或苄基;
其中,M15为杂原子,选自氧原子、硫原子、氮原子;PG9为对应于M15的保护基;当M15为O时,PG9对应于羟基保护基PG4,当M15为S时,PG9对应于巯基保护基PG2,当M15为N时,PG9对应于氨基保护基PG5;
其中,n11为双键的个数,选自0或1~10的自然数;
其中, 为可降解成至少两个独立的片段的环状结构;
其中,R13为仲碳或叔碳上的氢原子、杂原子或取代基,选自:氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形式;
其中,R41、R42各自独立地选自C1-20烷基、苯基、苄基、C1-20烷基取代的苯基、C1-20烷基取代的苄基、C1-20烷氧基中任一种;
其中,M5、M6为成环原子,各自独立地选自碳原子、氮原子、磷原子、硅原子中任一种;M5、M6所在的环状结构为3~50元环;所述环状结构选自以下组中任一种、任一种的被取代形式、或任一种的被杂化形式:环己烷、呋喃糖环、吡喃糖环、苯、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽、硫代呫吨、二氢菲、10,
11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔;
其中,M20为氧原子或硫原子;
其中,Q是有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的原子或取代基;当Q处于环上时,数量是一个或多个;当为多个时,为相同结构,或为两种或两种以上不同结构的组合;当为取代基时,Q具有直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。
49.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述g=1;所述八臂聚乙二醇衍生物的末端支化基团G具有相同的结构类型,所述G的结构类型为支化、含环状结构、梳状、树状、超支化类型中任一种;G可降解或可稳定存在。
50.根据权利要求17所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述g=1;
所述k=2时,G为三价基团;L0-G含有选自以下组中任一结构:任一种E0,所述k=3时,G为四价基团;四价的G含有原子CM4、不饱和键CB4、环状结构CC4中任一个四价核结构,或包含两个三价核结构;L0-G含有以下任一种结构:
其中,X1选自
甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基中任一种;
所述k≥3时,即G的价态≥4时,k+1价的G含有1个k+1价的核结构,或由2~k-1个3~k价的低价基团直接连接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基L10间接组合而成;所述3~k价的低价基团可以相同或不同,其价态可以相同或不同;对于k+1价的核结构,k≥4且含有k+1价核结构时,该k+1价核结构为环状结构;当含有两个或两个以上的L10时,L10可以彼此相同或不同;直接或间接组合而成的k+1价的G,k≥4时,所述组合方式选自梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合方式、环状组合方式中任一种。
51.根据权利要求50所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述直接或间接组合而成的k+1价的G,k≥4时,
其中,树状组合结构选自以下任一种:
其中,d表示树状组合方式的代数,选自2、3、4、5或6;其中,ng表示
树状组合方式的代数;
其中,构成支化或超支化组合结构的多价G的基本单元选自三价G、四价G,且为多价G与其低价形式的混合式组合;
其中,构成梳状组合结构的多价G的基本单元为三价G、四价G或五价G;由选自以下组的任一基本单元构成梳状组合结构:多聚甘油、多聚季戊四醇、取代的环氧丙烷、取代的环氧丙烷与二氧化碳的组、丙烯酸酯及其衍生物、甲基丙烯酸酯及其衍生物、含缩醛结构的基本单元、含羟基或硫基的氨基酸及其衍生物、酸性氨基酸及其衍生物、碱性氨基酸及其衍生物,或由D-吡喃葡萄糖单元通过β-1,6糖苷键、α-1,6糖苷键、β-1,4糖苷键、α-1,4糖苷键、β-
1,3糖苷键、α-1,3糖苷键中任一种键合形式进行首尾相连形成的缩醛化葡聚糖,及上述多聚体的被氧化形式;
其中,环状组合方式的多价G选自:环肽或其衍生物的残基、环状单糖或其衍生物的残基、环状多糖或其衍生物的残基、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的骨架、
2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇的骨架、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4H,5H]-1,2,3-三醇的骨架。
52.根据权利要求44所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述g=1;所述L0可稳定存在,且L0选自以下两类中任一类:(1)包含多个氨基酸的N端和C端首尾相连形成的寡肽或多肽,所述氨基酸可以相同或不同,但不包括可被体内生物酶降解的多肽片段;(2)L0含有-(L7O)nj-、-(OL7)nj-、-(R29O)nj-、-(OR29)nj-、-(CH2CH2O)nj-、-(OCH2CH2)nj-中任一种;其中,R29选自C3-20亚烷基,具有直链、支链或含环状结构;其中,整数nj为单分散结构的重复单元数,选自2~20。
53.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,八条PEG链经共同的聚合步骤获得且聚合度为n或n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n,对应通式(5);所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解;同一分子中,U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
54.根据权利要求53所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,
所述g=0,对应通式(3);所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解;同一分子中,U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解;
或所述g=1,对应通式(4);所述八臂聚乙二醇衍生物可稳定存在或可降解;同一分子中,U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
55.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述k选自1~100。
56.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述k选自1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33~64。
57.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得或n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;所述CORE8选自以下任一结构:其中,g选自0或1;当g=0时,分别对应通式(6)、(8)、(10)、(12)、(14)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28),在同一分子中,(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解;
当g=1时,分别对应通式(7)、(9)、(11)、(13)、(15)、(17)、(19)、(21)、(23)、(25)、(27)、(29),在同一分子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
58.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U选自以下任一结构:Ei(i=1,2,3,4)=E0选自以下结构:
且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得或n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;其中,整数j选自2~
20;其中,R29选自C3-20亚烷基,具有直链、支链或含环状结构;
其中,g为0或1;当g=0时,同一分子中,(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解;当g=1时,同一分子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
59.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U由烷基二醇与2个选自 的任一种三价基团
构成四价中心结构,Ei(i=1,2,3,4)选自
中任一种三价基团,且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得或n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;其中,烷基二醇的结构为-O(CH2)j1O-或-O(R29)j1O-;其中,整数j1选自2~20;其中,R29选自C3-20亚烷基,具有直链、支链或含环状结构;
其中,g为0或1;当g=0时,同一分子中,(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解;当g=1时,同一分子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
60.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U由-O(CH2CH2O)dj-与2个选自 的任一种三价基
团构成四价中心结构,Ei(i=1,2,3,4)选自
中任一种三价基团,且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得或n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;其中,dj为EO单元数,选自
1~70,且对应单分散结构;
其中,g为0或1;当g=0时,同一分子中,(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解;当g=1时,同一分子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
61.根据权利要求1所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述U为四价烃基二伯胺的四价残基, 且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在,且八条PEG链经共同的聚合步骤获得或n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8;
其中,g为0或1;当g=0时,同一分子中,(Z2)q-(Z1)q1及其与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解;当g=1时,同一分子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
62.根据权利要求61所述八臂聚乙二醇衍生物,其特征在于,所述四价烃基二伯胺选自四价烷基二伯胺,选自NH2(CH2)jNH2或NH2(R29)jNH2,对应于其中,整数j选自2~20;其中,R29选自C3-20亚烷基,具有直链、支链或含环状结构。
63.一种权利要求1~62中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其结构如通式(2):
其中,g为0或1;EF可表示为ED或EF1,所述ED的结构为 所述EF1的结构为其中,D不等于E01;其中,D为被修饰的生物相关物质与八臂聚乙二醇衍生物反应后形成的残基,所述D来自同一种生物相关物质,但允许为不同反应位点与R01反应后生成的残基,且1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团发生反应;L为八臂聚乙二醇衍生物中的功能性基团与生物相关物质反应后形成的连接基,选自共价连接方式、非共价连接方式中任一种,其中,非共价连接包括二氢键和多重氢键;E01为R01、被保护的R01、脱保护的R01或被封端的R01;一个分支链的D的数量标记为kD,即功能性基团中实际与生物相关物质发生反应的位点的个数,满足0≤kD≤k,同一分子中各分支链的D各自独立地相同或不同,且一个八臂聚乙二醇分子中的D数量总和至少为1;当g=1时,则G-(EF)k可表示为所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质可稳定存在或可降解;同一分子中,U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、L0、G、(Z2)q-(Z1)q1、(Z2)q-L各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
64.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述同一分子中,八个PEG链末端的kD均满足1≤kD≤k,即每个分支链至少连接一个D。
65.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述同一分子中,八个PEG链末端的kD均满足等于k,即八臂聚乙二醇衍生物分子中所有的末端反应位点各自独立地连接一个D。
66.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述通式(2)所示的宏观物质中,D的平均含量大于75%。
67.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述通式(2)所示的宏观物质中,D的平均含量大于80%。
68.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述通式(2)所示的宏观物质中,D的平均含量大于85%。
69.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述通式(2)所示的宏观物质中,D的平均含量大于90%。
70.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述通式(2)所示的宏观物质中,D的平均含量大于94%。
71.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述通式(2)所示的宏观物质中,D的平均含量等于100%。
72.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述通式(2)所示的宏观物质中,D的平均含量小于75%。
73.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述L为直链结构、支链结构或含环状结构;所述L为二价连接基或三价连接基;任一个L各自独立地可稳定存在或可降解,且L与相邻杂原子基团形成的连接基可稳定存在或可降解;所述可稳定存在指在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境中任一条件下可稳定存在,所述可降解指在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境中任一条件下可降解。
74.根据权利要求73所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述同一分子的八个PEG链末端的L具有相同的稳定性,即均可稳定存在或均可降解。
75.根据权利要求74所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质的稳定性质选自以下任一种情况;且对于情形(4)~(11),所述-O-L0-G-不含G与Z2的连接,所述-(Z2)q-L-包含G与Z2的连接:(1)g=0,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-L-;
(2)g=0,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、可降解的-O-(Z2)q-L-;
(3)g=0,具有可降解的八价结构CORE8(O-)8、可降解的-O-(Z2)q-L-;
(4)g=1,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-、稳定的-(Z2)q-L-;
(5)g=1,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-、稳定的-(Z2)q-L-;
(6)g=1,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-、可降解的-(Z2)q-L-;
(7)g=1,具有可降解的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-、稳定的-(Z2)q-L-;
(8)g=1,具有可降解的八价结构CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-、稳定的-(Z2)q-L-;
(9)g=1,具有可降解的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-、可降解的-(Z2)q-L-;
(10)g=1,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-、可降解的-(Z2)q-L-;
(11)g=1,具有可降解的八价结构CORE8(O-)8、可降解的-O-L0-G-、可降解的-(Z2)q-L-;
(12)g=0,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-、可降解的L;
(13)g=1,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-[(Z2)q-]k、可降解的L;
(14)g=0,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-(Z2)q-、可降解的L-D;
(15)g=1,具有稳定的八价结构CORE8(O-)8、稳定的-O-L0-G-[(Z2)q-]k、可降解的L-D。
76.根据权利要求73所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述L含有以下任一种可稳定存在的连接基:醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、仲氨基、叔氨基、酰胺基、酰亚胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑基、异恶唑基,或含有以下任一种可降解的连接基:二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛基、环缩醛基、缩硫醛基、氮杂缩醛基、氮杂环缩醛基、氮硫杂缩醛基、二硫代缩醛基、半缩醛基、硫代半缩醛基、氮杂半缩醛基、缩酮基、缩硫酮基、氮杂缩酮基、氮杂环缩酮基、氮硫杂缩酮基、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼基、硫代卡巴肼基、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰胺基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺基、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺基、硫代酰胺基、磷酰胺基、亚磷酰胺基、焦磷酰胺基、环磷酰胺基、异环磷酰胺基、硫代磷酰胺基、乌头酰基、肽键及硫代酰胺键。
77.根据权利要求76所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述L含三氮唑基、4,5-二氢异恶唑基、醚键、硫醚基、酰胺键、酰亚胺基、亚胺键、仲氨键、叔胺键、脲键、酯基、硫酯基、二硫基、硫代酯基、二硫代酯基、硫代碳酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、硫代半缩醛基、碳酸酯基中任一种连接基。
78.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述PEG链满足n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n,对应于单分散性的PEG链,或满足八条PEG链经共同的聚合步骤获得且聚合度为n,对应多分散性的PEG链,其通式如(41)所示。
79.根据权利要求78所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述kD=k;g选自0或1;当g=0时,通式如(42)所示;当g=1时,通式如(43)所示。
80.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述生物相关物质选自以下任一种:药物、蛋白质、多肽、寡肽、蛋白模拟物、片段及类似物、酶、抗原、抗体及其片段、受体、核苷、核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、适配体、多糖、蛋白多糖、糖蛋白、脂类化合物、激素、维生素、囊泡、脂质体、染料、荧光物质、靶向因子、细胞因子、神经递质、细胞外基质物质、植物或动物提取物、病毒、疫苗、细胞与胶束。
81.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述生物相关物质选自小分子药物、核酸、甾类化合物中任一种。
82.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述生物相关物质选自类固醇、磷脂、糖脂中任一种。
83.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述生物相关物质选自以下任一种状态:生物相关物质自身、二聚体或多聚体、部分亚基或片段、前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质中任一种,及任一种的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶或酶的底物。
84.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述生物相关物质为生物相关物质,改性的生物相关物质,或复合的生物相关物质;所述生物相关物质在与八臂聚乙二醇衍生物结合之前或之后,允许有与其结合的目标分子、附属物或递送载体,形成改性的生物相关物质或复合的生物相关物质。
85.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述生物相关物质作为药物使用,选自以下任一种:治疗癌症、肿瘤、肝病、糖尿病、痛风、风湿、类风湿、老年痴呆、心血管疾病中任一种疾病的药物、抗过敏药物、抗感染剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗、中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、阿尔茨海默病药物或化合物、显像剂、解毒剂、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、抗疟药、止呕剂、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂、食品添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂、对比剂、催眠药、镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、抗帕金森病药、止痛剂、抗焦虑药物、肌肉感染剂及听觉疾病制剂;其中,抗癌或抗肿瘤药物用于治疗以下任一种疾病:乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、胃肠癌、肠癌、转移性大肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、喉癌、食管癌、食道癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、鼻咽癌、头颈癌、胆囊和胆管癌、视网膜癌、肾细胞癌、胆囊腺癌、多药耐药性癌症、黑素瘤、淋巴瘤病、非霍奇金淋巴瘤、腺瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、维尔姆斯瘤、脂肉瘤、子宫内膜肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤与AIDS相关的癌症中任一种原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
86.根据权利要求63所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述生物相关物质为小分子药物,选自:分子量不超过1000Da的生物相关物质及任一生物相关物质的小分子拟态物或活性片段;所述小分子药物选自任一种小分子药物、或任一种的衍生物、或任一种的药物学上可接受的盐。
87.根据权利要求86所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述小分子药物的分子量选自以下任一区间任一分子量:0~300Da,300~350Da,350~400Da,
400~450Da,450~500Da,500~550Da,550~600Da,600~650Da,650~700Da,700~750Da,
750~800Da,800~850Da,850~900Da,900~950Da,950~1000Da。
88.根据权利要求86所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述小分子药物选自黄酮类、类萜、类胡萝卜素、皂草苷、类固醇、甾体、醌、蒽醌、氟醌、香豆素、生物碱、卟啉、多元酚、大环内酯物、单内酰环类、苯丙素酚类、蒽环类、氨基配醣中任一种。
89.根据权利要求86所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述小分子药物选自以下任一种治疗领域:抗癌药物、抗肿瘤药物、抗肝炎药物、糖尿病治疗药物、抗感染药、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药、疫苗、抗呼吸道药物、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、治风湿药、抗疟药、止呕剂、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、心血管药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂和食品添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂、对比剂。
90.根据权利要求86所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述小分子药物选自抗癌或抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物、抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物。
91.根据权利要求86所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述小分子药物选自抗癌或抗肿瘤药物、抗真菌药物。
92.根据权利要求86所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述小分子药物选自以下以下任一类别中任一种小分子药物:
类I:抗癌或抗肿瘤药物,包括:紫杉烷类、紫杉醇及其衍生物、多烯紫杉醇、多西他赛、喜树碱及其衍生物、伊立替康、SN38、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托泊替康、贝洛替康、依沙替康、卢托替康、吉尼替康、二氟替康、卡尼替康、卢比替康、依喜替康、吉咪替康、吉马替康、伊沙替康、阿非替康、勒托替康、顺铂、奥沙利铂、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、吐根碱、盐酸吐根碱、秋水仙碱、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、戊柔比星、阿霉素或盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、道诺霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、伊达霉素、博来霉素、培洛霉素、光辉霉素、雷帕霉素、争光霉素、链脲霉素、鬼臼毒素、放线菌素D、美登木素类、阿米卡星、米托蒽醌、全反式维A酸、长春地辛、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、克拉曲滨、培美曲塞二钠、替吉奥、来曲唑、阿那曲唑、氟维司群、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、替莫唑胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、吉非替尼、舒尼替尼、埃罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、索拉非尼、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、西罗莫司、依维莫司、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、羟基脲、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、阿糖胞苷、依托泊苷、氮杂胞苷、替尼泊苷、普萘洛尔、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、蓓萨罗丁、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、甲基苄胼、噻替派、厄洛替尼、普利肽新、雷莫司汀及金雀异黄酮;
类II:抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物,包括:大环内酯物、防御素、多粘菌素E甲磺酸、多粘菌素、多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、短杆菌肽、两性霉素B、氨基糖苷类抗生素、庆大霉素、草履虫素、妥布霉素、卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、新霉素、链霉素、制霉菌素、棘白霉素类、羧苄青霉素、青霉素、青霉素敏感药剂、青霉素G、青霉素V、青霉素酶抵抗剂、青霉烯、羟氨苄青霉素、万古霉素、达托霉素、蒽环霉素、氯霉素、环酯红霉素、黄霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、达发新、红霉素、地红霉素、罗红霉素、氮红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、美地加霉素、白霉素、米欧卡霉素、罗他霉素、多西环素、思维奴利德A、替考拉宁、兰普拉宁、麦地拉宁、克利斯汀、氟代胞嘧啶、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克霉唑、联苯苄唑、奈替米星、阿米卡星、卡泊芬净、米卡芬净、特比萘芬、氟喹诺酮、洛美沙星、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲氟沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、格帕沙星、加替沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、西他沙星、伊达比星、妥舒沙星、雷莫拉宁、核苷抗病毒药、利巴韦林、抗单假胞菌青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、革兰氏(染色)阴性微生物活性剂、氨苄西林、海他西林、格拉皮西林、阿莫西林、头孢菌素、单内酰环类、氨曲南、碳青霉烯、亚胺培南、戊烷脒羟乙磺酸盐、伊米配能、美洛培南、喷他脒爱瑟硫脲、沙丁胺醇硫酸盐、利多卡因、奥西那林硫酸盐、氯地米松、二丙酸氯地米松、间羟异丙肾上腺素硫酸盐、二丙酸倍氯米松、去炎松乙酰胺、丁地去炎松、布地奈德丙酮化合物、氟替卡松、丙酸氟替卡松、异丙托溴化物、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺、喷他脒、喷他脒羟乙磺酸盐及绿原酸;
类III,包括:细胞松弛素B、氨甲苯酸、对氨马尿酸钠、氨鲁米特、氨基酮戊酸、氨基水杨酸、帕米膦酸、安吖啶、阿那格雷、阿纳托唑、左咪唑、白消安、卡麦角林、柳菩林、卡铂、西司他丁钠、氯屈膦酸二钠、胺碘酮、恩丹西酮、去乙酰环丙氯地孕酮、甲地孕酮、睾酮、雌莫司汀、依西美坦、氟羟甲基睾丸素、己烯雌酚、非索非那定、氟达拉滨、氟氢可的松、16α-甲基表氢化可的松、氟替卡松、去铁胺、氟他胺、必卡他胺、沙利度胺、L-多巴、甲酰四氢叶酸、赖诺普利、左甲状腺素钠、氮芥气、安宫黄体素、间羟基去甲麻黄碱二酒石酸盐、灭吐灵、美西律、米托坦、烟碱、酒石酸烟碱盐、尼鲁米特、奥曲肽、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆、泼尼松、丙卡巴肼、普鲁氯哌嗪、雷替曲噻、链脲佐菌素、西罗莫司、他可莫司、它莫西芬、替尼泊苷、四氢大麻酚、硫鸟嘌呤、塞替派、多拉司琼、格拉司琼、福莫特罗、富马酸福莫特罗、美法仑、咪达唑仑、阿普唑仑、鬼臼毒素、舒马曲坦、低分子量肝素、阿米福汀、卡莫司汀、吉西他汀、洛莫司汀、泰福斯汀、骨关节炎治疗药物、氨多索韦、氰尿蓝、氨基芳酮、氨基己酸、氨基苯乙哌啶酮、氨基乙酰丙酸、甲磺酸丁二醇二酯、氯甲双磷酸、氯甲双磷酸二钠、L-二羟基苯丙氨酸、左旋甲状腺素钠、二氯甲基二乙胺、间羟胺酒石酸氢盐、邻对二氯苯二氯乙烷、普鲁氯嗪、昂丹司琼、雷替曲塞、他克罗姆、三苯氧胺、塔尼普斯德、四氢大麻醇、芳酰基腙、舒马普坦、美欧卡霉素、螺他霉素、麦芽米曲霉素、异鼠李素、杨梅素、二氰杨梅素、儿茶素、表儿茶素、根皮苷、阿卡波糖、沙美特罗、昔美酸沙美特罗、纳洛酮、阿片类制剂、苯妥英、西那卡塞及苯海拉明。
93.根据权利要求86所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质,其特征在于,所述小分子药物选自SN38、伊立替康、白藜芦醇、斑蝥素及其衍生物、黄杨木碱、雷公藤提取物、黄酮或类黄酮药物、丹参提取物、水飞蓟提取物中任一种、或任一种的衍生物、或任一种的药物学上可接受的盐。
94.一种权利要求1~62中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,该方法涉及一种八个末端羟基的多分散八臂聚乙二醇CORE8(PEG-OH)8的合成,由具有八价结构CORE的八羟基小分子引发剂CORE8(OH)8与碱组成共引发体系,在活性阴离子聚合条件下引发环氧乙烷聚合而合成,其中,所述CORE的结构为 所述八羟基小分子引发剂CORE8(OH)8记为OctaIN,所述CORE8中不存在影响活性阴离子聚合的基团;
当目标八臂聚乙二醇衍生物的结构不同于CORE8(PEG-OH)8时,该方法还包括对八臂聚乙二醇CORE8(PEG-OH)8的末端官能化过程,所述末端官能化选自末端线性官能化、末端支化官能化中任一种;当g=0时,进行末端线性官能化,当g=1时,进行末端支化官能化。
95.根据权利要求94所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述OctaIN的CORE8满足以下任一种条件:
(1)含杂原子的连接基只以醚键形式存在;
(2)含杂原子的连接基只以硫醚键形式存在;
(3)含杂原子的连接基中的杂原子只存在N原子,选自二价叔氨基、三价叔氨基中任一种或其组合;
(4)含杂原子的连接基存在至少一种不含活泼氢的硅基,选自三价硅基、二价硅基中任一种或其组合;
(5)含杂原子的连接基只以醚键、硫醚键两种形式存在;
(6)含杂原子的连接基同时含有氧基和氨基,其中氨基选自三价叔氨基、二价叔氨基或其组合;
(7)含杂原子的连接基只存在三价硅基、醚键两种形式,所述三价硅基不含活泼氢;
(8)含杂原子的连接基只存在二价硅基、醚键两种形式,所述二价硅基不含活泼氢;
(9)含杂原子的连接基同时含有硫基和氨基,其中氨基选自三价叔氨基、二价叔氨基或其组合;
(10)含杂原子的连接基只存在三价硅基、硫醚键两种形式,所述三价硅基不含活泼氢;
(11)含杂原子的连接基只存在二价硅基、硫醚键两种形式,所述二价硅基不含活泼氢;
(12)含杂原子的连接基只存在三价叔氨基、醚键两种形式;
(13)含杂原子的连接基只存在三价叔氨基、硫醚键两种形式;
(14)含杂原子的连接基含有2种或2种以上的杂原子,选自醚键、硫醚键、双硫键、三价叔氨基、二价叔氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基中的合适组合;
(15)含杂原子的连接基含有2种或2种以上的杂原子,选自醚键、硫醚键、三价叔氨基、二价叔氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基中的合适组合。
96.根据权利要求94所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述OctaIN不含有O(CH2CH2O)j3的片段,该片段为单分散或多分散结构;其中,j3≥10。
97.根据权利要求94所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述OctaIN不含有O(CH2CH2O)j3的片段,该片段为单分散或多分散结构;其中,j3≥3。
98.根据权利要求94所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述OctaIN不含有O(CH2CH2O)j3的片段,该片段为单分散或多分散结构;其中,j3≥2。
99.根据权利要求95所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述OctaIN含有硫原子,且不形成双硫键。
100.根据权利要求95所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述CORE8中含杂原子的连接基只以醚键形式存在;OctaIN通过以下任一方法制备:
(1)以四元醇作为起始原料,通过烷基化反应或脱水缩合反应生成4个醚键而各自连接含两个被保护羟基的一价基团,进而脱保护使每个醚键各自连接2个裸露的羟基而获得;其中,烷基化反应除四元醇以外的另一种原料为三元醇中任一个羟基被磺酸酯基或卤原子所替代、另两个羟基被保护的衍生形式;其中,脱水缩合反应除四元醇以外的另一种原料为三元醇中任两个羟基被保护的、另一个羟基裸露存在的变形形式;
(2)以四元醇作为起始原料,通过烷基化反应或脱水缩合反应生成4个醚键而各自连接一个环氧基,进而在碱性条件下开环形成八个裸露的羟基而获得;其中,除四元醇以外的另一种原料,为一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂,或为一端为环氧基、另一端为羟基的试剂;
(3)用四磺酸酯或四卤代物作为起始原料,通过含有两个被保护羟基或一个环氧基、且还有1个裸露羟基的试剂经烷基化反应获得。
101.根据权利要求100所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述CORE8中含杂原子的连接基只以醚键形式存在;所述OctaIN选自以下任一种:
102.根据权利要求95所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述CORE8中含杂原子的连接基只以硫醚键形式存在;OctaIN通过以下任一方法制备:
(1)以四元硫醇作为起始原料,通过烷基化反应生成4个硫醚键而各自连接含两个被保护羟基的一价基团,进而脱保护使每个硫醚键各自连接2个裸露的羟基而获得;除四元硫醇以外的另一种原料为三元醇中任一个羟基被磺酸酯基或卤原子所替代、另两个羟基被保护的衍生形式;
(2)以四元硫醇代替四元醇作为起始原料,通过烷基化反应生成4个硫醚键而各自连接一个环氧基,进而在碱性条件下开环形成八个裸露的羟基而获得;其中,除四元硫醇以外的另一种原料,为一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂;
(3)以四磺酸酯或四卤代物与含有两个被保护羟基或一个环氧基、且还有1个裸露巯基的试剂经烷基化反应获得;
(4)从二元硫醇出发,与含2个巯基或2个被保护巯基的三官能化小分子,再与含2个羟基或2个被保护羟基的三官能化小分子,先后经两个生成硫醚键的烷基化反应获得。
103.根据权利要求102所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述CORE8中含杂原子的连接基只以硫醚键形式存在;所述OctaIN选自以下任一种:
104.根据权利要求95所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述CORE8中含杂原子的连接基中的杂原子只存在N原子;OctaIN通过以下任一方法制备:(1)由四磺酸酯或四卤代物与四分子含两个被保护羟基的仲胺进行烷基化反应,脱除羟基保护基后得到;
(2)由含四仲胺与四分子含一个环氧基的卤代物进行烷基化反应,碱性条件下开环后得到;
(3)通过二伯胺与4分子环氧丙醇发生开环加成得到。
105.根据权利要求104所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述CORE8中含杂原子的连接基中的杂原子只存在N原子;所述OctaIN选自以下任一种:
其中,R29选自C3-20亚烷基,整数j选自2~20。
106.一种权利要求1~62中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,该方法涉及一个具有八价结构CORE的八官能化小分子化合物OctaSM分子与八个线性双端官能化PEG衍生物biLPEG分子的偶合反应过程,反应得到一种八臂聚乙二醇衍生物OctafPEG;其中,biLPEG为单分散性或多分散性;其中,biLPEG两端的官能团可以相同或不同;
biLPEG另一端的功能性基团与目标结构相同或不同;当不同时,该方法还包括对OctafPEG的末端官能化过程,所述末端官能化选自末端线性官能化、末端支化官能化中任一种;当g=0时,进行末端线性官能化,当g=1时,进行末端支化官能化。
107.一种权利要求1~62中任一项所述八臂聚乙二醇衍生物的制备方法,该方法涉及一个四官能化小分子化合物tetraSM分子与八个线性双端官能化PEG衍生物biLPEG分子的加成反应过程,反应得到一种八臂聚乙二醇衍生物OctafPEG;其中,tetraSM为含四个炔基的小分子化合物,biLPEG参与tetraSM反应的端基为巯基;biLPEG为单分散性或多分散性;
biLPEG另一端的功能性基团与目标结构相同或不同;当不同时,该方法还包括对OctafPEG的末端官能化过程,所述末端官能化选自末端线性官能化、末端支化官能化中任一种;当g=0时,进行末端线性官能化,当g=1时,进行末端支化官能化。
说明书 :
一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关
物质
技术领域
背景技术
类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联,实现
对药物和其他生物相关物质的聚乙二醇修饰。经修饰后的药物分子将具备聚乙二醇的许多
优良性质(如亲水性、柔性、抗凝血性等)。同时,由于空间排斥效应,聚乙二醇修饰后的药物
避免肾小球的过滤及生物反应如免疫反应,使其比未修饰的药物在血液中有着更长的半衰
期。例如:Greenwald等人(J.Org.Chem.1995,331-336)通过与聚乙二醇偶联的手段修饰紫
杉醇,增加其水溶性。
白质修饰研究(Bioconjugate Chem.1995,6,62-69)以后,这种方法被推广为最普遍的制备
单一官能化的支化聚乙二醇及其药物衍生物的方法,并已经在三种商业化的药物中得到应
用。相比于相同分子量的线性聚乙二醇,由于具有特殊的分子形态,带支链的聚乙二醇可以
在药物的表层形成一层伞形的保护层,增大了药物分子周围的空间位阻,比线性聚乙二醇
能更有效地阻止体内其它大分子物质对药物的进攻,减少了药物在生物体内失活或被酶水
解的程度,延长了药物在体内的作用时间。
开始占据一席之地。尤其是对于小分子药物,由于溶解性低、毒副作用大,极大地限制了其
在临床上的应用。而采用传统的线性结构,不论是单官能化还是双官能化,在提升溶解性并
降低毒副作用的同时,也往往由于药物分子被PEG链所包埋,而导致药物活性大大降低。相
对于线性结构,多臂支化结构的聚乙二醇衍生物可同时实现溶解性的提高、毒副作用的降
低和药物活性的高保持度。此外,多臂结构的体系粘度大大降低,还有利于获得更佳的药代
动力学。目前已有两例四臂聚乙二醇修饰的小分子药物进入临床II、III期。
]3-)及六聚甘油(-O[CH2CH(O-)CH2O]6-)两种八价中心结构,但据我们所知尚未有进入临床
前研究或临床阶段的案例。
差异,使得聚乙二醇的链长参差不齐,分子量均一性不够理想。
发明内容
品合成过程中,分子量及其分布控制更加精确。分子结构中可引入可降解基团,允许在特定
的环境下发生降解释药,从而提高药物的主动靶向性,可用于制备环境响应性的药物。
CORE 其中,U为四价中心结构;E1、E2、E3、E4为连接于四价中心结构U的三价支
化结构,且在同一分子中,E1、E2、E3、E4可以彼此相同也可以不同;优选相同,记为Uc;
E01选自R01、被保护的R01、脱保护的R01或被封端的R01;R01为能与生物相关物质发生反应的反
应性基团;L为八臂聚乙二醇衍生物中的反应性基团与生物相关物质反应后形成的连接基。
其中一个分支链末端的D的数量标记为kD,0≤kD≤k,同一分子中各个分支链的kD各自独立
地相同或不同,且任一个八臂聚乙二醇衍生物分子中的D数量总和至少为1,优选至少为8。
当g=1时,则G-(EF)k可表示为
解。
速率相近甚至相等,使不同PEG臂之间的分子量较为一致,分子量分布控制更窄,与三聚季
戊四醇或六聚甘油作为引发剂相比,所得产物性能更佳。(2)相比于线性聚乙二醇、三臂、四
臂及六臂聚乙二醇,八臂结构具有更低的粘度系数,有利于改善药代动力学,同时也增加了
活性基团的数量,提高载药量。(3)在功能化基团和PEG臂之间可引入三价及三价以上的末
端支化基团,进一步增加了聚乙二醇中的活性基团数量,很大程度上提高了载药量,可进一
步提高药效。(4)除利用八元醇引发剂直接引发环氧乙烷聚合,从而引入八个聚乙二醇臂以
外,还可以通过共价反应的方式将八个PEG臂偶联至八官能化小分子(OctaSM)的末端,随分
子量重量百分比的重新分配而使得高分子量的偶合产物分子量更为均一,多分散性系数
(PDI)更低;对于八臂结构分子量较高时,可通过降低单链原料PDI而实现更窄的分子量分
布。(5)上述OctaSM为单分散性时,可得到PDI=1的单一分子量的产物,对应的八臂聚乙二
醇衍生物及其修饰的生物相关物质具有确定的结构和分子量,标准化控制和生产的程度更
高。(6)本发明的八臂聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质中,八价中心结构(CORE8)、功能
性基团(F)与聚乙二醇链之间各自独立地允许可降解连接基的存在,允许在特定的环境下
发生降解释药,改善药物的组织分布,增加在病灶部分的蓄积,提高药效。
原子数,也称主链原子数,横跨U,不包含两个支化位点)、DEmax与最短链长DEmin的差值dDE越
小、任一个Ei(i=1,2,3,4)中的两个分支长度越接近(靠近PEG侧,自三价支化中心至PEG链
的氧原子的骨架原子数,也称主链原子数),则CORE8的八个末端分布越均一。采用聚合方式
引入PEG链时,所得八个PEG链的长度约接近,则修饰药物后的产物质量越均匀,性能越高;
采用偶联方式时,PEG链数小于8的副产物的含量则越低。本发明优选Li1(i=1,2,3,4)、Li2
(i=1,2,3,4)八个二价连接基完全相同。
长度记为2,如 假设末端
O均直接连接三价支化中心,则DEmax分别为14、12,dDE分别为10、6。
但dE2=0时,仅表示两个支链长度相同,可能为对
称结构,也可能为不对称结构,是否对称取决于两个支链的结构是否相同。ddE2≥1时,Ei(i
=1,2,3,4)具有不对称结构。以下以Li1和Li2相等时为例。dE2=1的举例如
dE2=2的举例如
dE2=3的 举例如 dE2=4的举例如
(24)和(25)、通式(26)和(27)、通式(28)和(29)、通式(30)和(31)、通式(32)和(33)、通式
(34)和(35)对应的(DEmax,dDE,dE2)依次为(7,0,1),(5,0,0),(6,2,0),(8,2,1),(11,4,1),
(9,4,0),(11,5,1),(9,5,0),(7,2,0),(9,2,1),(9,2,0),(11,5,0),(10,3,0),(14,7,0),
(17,11,0)。传统的三聚季戊四醇(-O[CH2C(CH2O-)2CH2O]3-)、六聚甘油(-O[CH2CH(O-)CH2O
]6-),最远的两个支化点之间的间距、最近的两个支化点之间的间距差、各羟基氧原子与末
端支化中心之间的间距差,近似上述的参数DEmax,dDE,dE2,对应于(6,3,0),(19,16,1)。从对
比可知,本发明提供的八臂聚乙二醇衍生物可实现更佳的综合性质。
具体实施方式
述。其中的术语解释及相关结构举例作为参考一并纳入本发明中。
不饱和脂肪烃、烯烃、炔烃、二烯烃、开链烃、直链结构(不含侧基)、直链烃、直链脂肪烃、支
链烃、支链结构(含侧基)、支链脂肪烃、环烃、环状结构、树状结构、梳状结构、超支化结构、
成环原子、环骨架、碳环、脂环烃、脂环、饱和脂环、饱和脂环烃(环烷烃)、不饱和脂环、不饱
和脂环烃、环烯烃、环炔烃、环二烯烃、苯环、芳环、稠环、构成环骨架的结构单元、含有或不
含嵌套的环状结构、杂原子、杂原子的种类、杂环、脂杂环、芳杂环、杂脂环、杂芳环、氧杂、氮杂、硫杂、磷杂、杂原子的数量、氮氧杂化合物、氮硫杂化合物、杂原子的位置、环状结构的数
量、单环、多环、单环化合物、多环化合物、环的数量、双环、三环、四环、环状结构之间的连接方式、螺环、稠环、桥环、多环中任意两个相连接的环、 杂单环(单杂环)、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂稠环、稠芳环、稠杂环(杂稠环)、芳稠杂环(芳并杂环)、苯并杂环、杂稠杂环、杂稠芳
环、单环烃、多环烃、螺环烃、桥环烃、稠环烃、稠芳烃、饱和环烃(环烷烃)、不饱和环烃、不饱和脂环烃、芳烃、杂烃、开链杂烃、杂环烃、脂杂烃、芳杂烃、脂杂环烃、脂杂开链烃、饱和脂杂烃(杂烷烃)、杂芳烃、稠杂烃、稠杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃、杂芳烷烃、开链杂烃、杂
环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等。
状结构、任两种或两种以上环状结构的组合,所述组合中环状结构的数量没有特别限制。本
发明中通常根据是否含有芳环或杂芳环进行两类。
一百价基团、连接基、氧基、硫基、烃基、一价烃基、二价烃基(亚烃基)、三价烃基、取代原子、取代基、烃基取代基、含杂原子的基团、杂烃基、含杂原子的取代基、酰基、碳酰基、非碳酰
基、烃基氧基、烃基硫基、酰基氧基(酰氧基)、氧基酰基、氨基酰基、酰基氨基、取代的烃基、
烃基取代的烃基(仍属于烃基)、饱和烃基(烷基)、不饱和烃基、烯基、炔基、二烯基、烯烃基、
炔烃基、二烯烃基、开链烃基、直链烃基、支链烃基、环烃基、脂肪烃基、脂环烃基、环烷烃基、不饱和脂环烃基、单环烃基、多环烃基、芳基、芳烃基、芳烷基、杂烃基取代的烃基(属于杂烃
基)、脂杂烃基、杂烷基、开链杂烃基、脂杂环烃基、杂环烃基、杂环取代的烃基、芳杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、杂芳烷基、稠环烃基、稠芳基、稠杂环烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基、
氧杂烃基、氮杂烃基、硫杂烃基、磷杂烃基、单杂的杂烃基、双杂的杂烃基、多杂的杂烃基、亚
烷基、亚烃基的来源、不饱和脂肪烃获得的亚烃基、亚环烃基、亚脂环烃基、亚芳基、亚芳烃
基、环状结构作为取代基、亚烃基中可以含有或不含取代基或侧基、亚烃基中连接其它基团
的两个位置、保护基、巯基保护基、炔基保护基、羟基保护基、氨基保护基、氨基、二价连接基
等。
中的一个或多个氢原子可以被杂原子或任意合适的基团所取代,依次对应取代的烃、取代
的脂肪烃、取代的芳烃、取代的芳烷烃、取代的饱和烃、取代的烷烃、取代的不饱和烃、取代
的烯烃、取代的炔烃、取代的二烯烃、取代的开链烃、取代的直链烃(取代的直链脂肪烃)、取
代的支链烃(取代的支链脂肪烃)、取代的环烃、取代的脂环烃、取代的环烷烃、取代的不饱
和脂环烃、取代的环烯烃、取代的环炔烃、取代的环二烯烃、取代的单环烃、取代的多环烃、
取代的螺环烃、取代的桥环烃、取代的稠环烃、取代的稠芳烃、取代的杂烃、取代的脂杂烃、
取代的开链杂烃、取代的杂环烃、取代的杂芳烷烃、取代的脂杂环烃、取代的芳杂烃、取代的
杂芳烃、取代的稠杂环烃、取代的芳稠杂环烃、取代的杂稠杂环烃等等。本发明中,将所述用
于取代的杂原子称为“取代原子”,所述用于取代的任一基团称为“取代基”。
基氧基、氧基酰基、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-等含杂原子的连接基直接相连形成的基团等
等。 以烃基为例,依次形成烃基氧基、烃基硫基、酰基、酰基氧基、烃基氧基酰基、氨基酰基、酰基氨基等。
代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。并优选羰基、硫代羰基、磺酰基或亚磺酰基。没
有特别指明的情况下,酰基特指碳酰基。
和度的角度,例如可以源自烷烃、烯烃、炔烃、二烯烃等;对于环烃,例如可以源自脂环烃或
芳烃、单环烃或多环烃;对于杂环烃,例如可以源自脂杂环烃或芳杂环烃。
CN104530417A中记载的保护基均作为参考纳入本发明之中。其中,所述被羟基保护基保护
的羟基没有特别限制,例如可以为醇羟基、酚羟基等的羟基。其中,所述由氨基保护基的氨
基没有特别限制,例如可以来自伯胺、仲胺、联胺、酰胺等。本发明中氨基没有特别限制,包
括但不限于伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵离子。
基时,可选自下标所示范围中任一种碳原子数的烃基,即可选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10烃基中任一种烃基。本发明中,在没有特别说明的情况下,以区间形式标记的下标均
表示可选自该范围内任一整数,该范围包括两个端点。
个为最大范围、另一个为任一种优选情况,也可以选自同级的优选。例如,“R8、R9、R10、R11、R12的碳原子数各自独立地优选为1~20,更优选为1~10”,可以均为1~20,也可以均为1~10,
也可以部分为1~20,而其它的为1~10。
酰胺键作为二价连接基时,可以为A-CH2CH2-C(=O)NH-CH2-B或A-CH2CH2-NHC(=O)-CH2-B。
有的结构式中用星号加以标记作为定向的连接端。
基,没有特别指定的情况下,指失去任一位置的氢原子形成的烃基。具体地,如丙基指正丙
基、异丙基中任一种,亚丙基指1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基中任一种。
特别标记,如以下的苯撑结构
氮唑的环状结构。
CN104530417A中相关举例均纳入本发明中。
4,7-三氮杂环壬烷、轮环藤宁等,需要补充说明的是,呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、吡唑等具有弱芳香性的环也包括在脂肪族环中,三氮唑也包括在此类,可归
为脂杂环。
呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二
苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛
炔、氮杂二苯并环辛炔等,任一种的被取代形式,或任一种的被杂化形式。其中,环上的氮原
子还允许以阳离子的形式存在。如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪是苯的氮杂形式,吲哚、异吲哚是
茚的氮杂形式,咔唑是芴的氮杂形式,呫吨是二氢蒽的氧杂形式,硫代呫吨是二氢蒽的硫杂
形式,9H-硫代呫吨-10,10-二氧化物是二氢蒽的砜杂化形式。吡啶嗡是吡啶的取代形式,此
时,氮原子以阳离子形式存在。芳香族环除包括CN104530417A中的[130]~[131]段外,还包
括[267]~[284]段。需要说明的是,三价联苯中的联苯并非基础环状核结构,而是由一个三
价苯基的环状核结构与一个二价苯基组合而成;三价的二苯基甲烷与三价联苯类似。
没有特别限制,包括但不限于上述术语部分列举的所有取代基,选自所述烃基取代基或含
杂原子的取代基中任一种。进行描述时,可直接对可选的取代原子和取代基的组合进行说
明,如“所述取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。”
存在”的范畴。所述可降解的条件没有特别限制,既可为体内生理条件,也可为体外模拟生
理环境或其它条件,优选在体内生理条件及体外模拟生理条件。所述生理条件没有特别限
制,包括但不限于血清、心、肝、脾、肺、肾、骨骼、肌、脂肪、脑、淋巴结、小肠、生殖腺等部位,可以指细胞内,也可指细胞外基质中,可以指正常生理组织,也可以指病变生理组织(如肿
瘤、炎症等)。所述体外模拟环境没有特别限制,包括但不限于生理盐水、缓冲液、培养基等。
所述可降解的速度没有特别限制,例如既可以为酶作用下的快速降解,也可以指生理条件
下的缓慢水解等。所述的体内生理条件包括治疗时的生理条件,如紫外照射、热疗等情况。
包括但不限于在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下
可降解,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可降解。所述可降解指在上述任一
条件下的刺激下发生降解。所述光条件包括但不限于可见光、紫外光、红外光、近红外光、中
红外光等光照条件。所述热条件指高于正常生理温度,通常指高于37℃的温度条件,且通常
低于45℃,优选低于42℃。所述低温条件,如液氮治疗时的低温。所述酶条件没有特别限制,
生理条件下可生成的酶均包含在内,作为举例,如肽酶、蛋白酶、裂解酶等。所述氧化还原条
件没有特别限制,如巯基与二硫键之间的氧化还原转变、氢化还原转变。所述酸性、碱性条
件主要指正常组织、病变组织、处于治疗期的器官或组织等体内部位的pH条件,比如胃为酸
性条件,肿瘤部位也往往偏酸性。这里的可降解指可通过体内代谢作用发生降解(如生理作
用、如酶、如氧化还原等)、在体内特定部位因微环境刺激而发生降解(如酸性、碱性)、或在
临床治疗刺激下发生降解(如光、如热、如低温)等。需要说明的是,有机化学中相对于生物
体而言的一些极端条件,如强酸、强碱、高温(如100℃以上)等条件下的键断裂,并不包括在
本发明的可降解条件的范畴。又如,虽然醚键可在如氢溴酸的强酸条件下发生断裂,但本发
明中将其归为可稳定存在的连接基。
于异构化转变、氧化、还原、离子化、质子化、去质子化、取代反应等。可稳定存在的条件没有
特别限制,包括但不限于光、热、低温、酶、氧化还原、中性、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可稳定存在。这
里的稳定存在指不进行特殊刺激(如特殊部位的pH条件、治疗时的光、热、低温等)的条件
下,在体内代谢循环中可保持稳定的连接,不因发生链的断裂而导致分子量降低。
是比如肽键遇到特定酶作用时,则可以断裂,因此也包括在“可降解”的连接基中。同样地,
氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等既可以为可稳定存在的连接基,也可以为可降解的连
接基。更普遍地,氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等更倾向会发生缓慢降解,而非肽键的
酰胺键则在体内循环过程中可稳定存在。又如常见的酯键可在酸、碱条件下降解,而包含在
特殊结构 的中酯键也可在紫外光条件下发生降解。
有氨基酸基本特征的残基,具体指失去羧羟基(包括所有的C端羧羟基,还包括如天冬氨酸、
谷氨酸中侧基上的羧羟基)、羟基上的氢原子、酚羟基上的氢原子(络氨酸)、巯基上的氢原
子(如半胱氨酸)、氮原子上的氢原子后(包括所有的N端氢原子,还包括侧基中氨基中的氢
原子如赖氨酸上的ε-氨基上的氢原子、组氨酸及色氨酸的侧基环上的氨基中的氢原子等)、
酰胺上的氨基(如天冬氨酰胺、谷氨酸谷氨酰胺等)、胍基侧基中的氨基或氨基中的氢原子
形成的残基。氨基酸衍生物骨架指除具有氨基酸骨架外,还具有其基本特征的原子或基团
部分。单糖骨架指具有环状结构的单糖失去所有的羟基后形成的残基,包括开链式单糖骨
架、也包括环状单糖骨架(如呋喃糖环、吡喃糖环)。
CORE 其中,U为四价中心结构;E1、E2、E3、E4为连接于四价中心结构U的三价支
化结构,且在同一分子中,E1、E2、E3、E4可以彼此相同也可以不同;优选相同,记为Uc,通式(1)表示为式(1a),CORE表示为CORE0。
特别指明的情况下,一般特指多分散性的聚合物。
选约30至约250;更优选约34至约150。上述越优选的情况,对应的PEG链段的分子量越常规,
制备越简单易控,分子量的PDI(多分散系数)越窄,性能越均一。常见的聚合法获得的线性
PEG的数均分子量约2kDa~40kDa。本发明中,数均分子量优选约500,600,700,800,900,
1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,
8500, 9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或
20000,单位为Da。更优选约1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,
6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000或12000Da。更优选约1000,
1500,2000,3000,3350,3500,4000,5000,6000,7000,8000,9000或10000Da。更优选约1000,
1500,2000,3350,3500,4000,5000或6000Da。
EO单元数大约在1~70之间,包括但不限于参考文献《Expert Rev.Mol.Diagn.2013,13(4),
315-319》、《J.Org.Chem.2006,71,9884-9886》、《Angew.Chem.2009,121,1274-1278》、
《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25:38-42》、《Angew.Chem.Int.Ed.,
2015,54:3763-3767》及上述文献所引用文献中所列举的EO单元数。典型的单分散PEG的EO
单元数包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、16、20、22、24、27、29、36、44、48、56、
62、64、67等。需要特别指出的是,本发明中所指的单分散性除了只具有一种EO单元数的单
一组分外,还可以为单分散性的混合物,但要求不同组分的相对含量百分数是确定的,也即
混合物的PDI为1,此时对应的数均聚合度可以为整数,也可以为非整数。如果由单分散性嵌
段或物质的混合物构成的产物中,各组分含量不确定,PDI大于1,仍形成多分散性的嵌段或
物质。单分散性的PEG嵌段,其EO单元数优选2~70;更优选3~70;更优选3~70;更优选3~
50;更优选3~25。越优选的情况,其制备方法越多样。
且八个PEG链的分子量相接近或相等。
好。因此,对于通式(1)所示的八臂聚乙二醇衍生物的八条PEG链的链长分布,优选n1≈n2≈
n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8(此时八条链的数均分子量可以各自独立地相同或相接近)或n1=n2
=n3=n4=n5=n6=n7=n8(此时八条链具有固定分子量,且彼此相等)。此时PEG链的链长相
等或相近,其修饰的生物相关物质更易获得均一的结构,有利于提高产物纯度和性能。n1≈
n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8的情形适用于多分散性结构,可满足不同分子量的需求,而n1=
n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8的情形适用于单分散性结构,产品结构控制更精准,可获得质
量更佳的修饰产物。
形,所述可降解的基团中,含有酯基、碳酸酯基等可降解的二价连接基。对于第二种情形,则
在U-Ei(i=1,2,3or 4)、Ei-Li1(i=1,2,3or 4)、Ei-Li2(i=1,2,3or 4)、Li1(i=1,2,3or
4)-O、Li2(i=1,2,3or 4)-O、O-L0、L0-G、G-Z2、Z2-Z1中任一个连接位置各自独立地可发生降
解。
性基团与聚乙二醇链之间可发生降解时,即-(Z2)q-(Z1)q1-的位置,药物分子和聚乙二醇结
构脱离,使药物分子的活性位点最大程度暴露化,药物分子可最大程度地接近未修饰前的
状态。(2)当在 八价中心结构CORE8(O-)8位置发生降解时,包括U、E1、E2、E3、E4、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、U-Ei(i=1,2,3or 4)、Ei-Li1(i=1,2,3or 4)、Ei-Li2(i=1,2,3or 4)、Li1(i=1,2,3or 4)-O、Li2(i=1,2,3or 4)-O中任一位置,此时药物可连接的聚乙二醇的分
子量下降,从而降低对药物的包裹,增加药效。
生降解时,可降解为4个两臂PEG结构;(c)当g=0或1,当仅在Ei(i=1,2,3or 4)内发生降解
时,包括但不限于可降解为4个两臂PEG结构、或降解为8个线性PEG结构、或降解为1个四臂
PEG结构及4个线性PEG结构;(d)当g=0或1,当仅在Ei-Li1(i=1,2,3or 4)、Ei-Li2(i=1,2,
3or 4)、L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42、Li1(i=1,2,3or 4)-O、Li2(i=1,2,3or 4)-O的位置发生降解时,可降解为8个线性PEG结构、或降解为1个四臂PEG结构及4个线性PEG结构;(e)
当g=0或1,当仅在-(Z2)q-(Z1)q1-的位置发生降解,所述位置含其与PEG侧的相邻基团形成
的连接基,降解为八臂PEG结构,与独立的官能团残基;(f)当g=1,且仅在L0的位置(包括L0
内、O-L0连接、L0-G连接),降解为八臂PEG结构及通过G连接的多个官能基团的团簇;(g)当g
=1,且仅在G内发生降解时,降解为八臂PEG、独立的官能团残基或多个官能团簇的残基。
修饰的药物,其体内的药代动力学的控制更为灵活和精细,更能满足复杂的治疗效果的需
求。
G-((Z2)q(Z1)q1-)k。包括但不限于以下几种情况:
(2)。
26、27、28、29、30、31、32或33~251。相应地,G的价态为3~251,即G为三价、四价、五价、六价、七价、八价、九价、十价、十一价、十二价、十三价、十四价、十五价、十六价、十七价、十八价、十九价、二十价、二十一价、二十二价、二十三价、二十四价、二十五价、二十六价、二十七价、二十八价、二十九价、三十价、三十一价、三十二价、三十三价或34~251价的连接基。
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33~64;更优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
的基团。
核结构CC3及三者的优选情况包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、
CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例,对应段[0211]~[0284]。
)等。三价核原子可以不连接任何原子或基团,如三价氮原子核,也可以连接
其它原子或基团,如三价碳原子核、三价硅原子核、三价磷原子核等。
合环。
自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子及取代基选自卤素
原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-6
烷基、烷氧基或硝基。
如 等。
不限于脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。该环状结构可以是单环,如来自环己烷、呋喃糖
环、吡喃糖环、苯环、吡啶、三氮唑、三氮杂环壬烷等的三价环;也可以是多环,如来自芴、咔
唑、金刚烷等的环。可以是天然存在的环状结构,如来自任一环状单糖的任一个三价单环,
也可以是经化学反应生成的三价环,如环肽、内酯、内酰胺、交酯等。被引出的共价单键可以
直接从成环原子引出,可以通过不饱和键引出。被引出的三个共价单键,可同时从三个成环
原子引出三个共价单键,如 也可以其中两个共价单键来自同一个成环原子
3~18。
硼原子等。脂环的成环原子上的氢原子可以被任一取代原子或取代基取代,也可以不被取
代。所述取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或
任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。概况地讲,所述脂环
与脂杂环包括但不限于单环、多环、螺环、桥环、稠环、碳环、杂环、脂杂环、杂单环、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂脂环中任一种环状结构或任两种或两种以上环状类型的组合结构。
的 成环原子上的氢原子可以被任一取代原子或任一取代基取代,也可以不被取代。所述取
代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代
基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。所述取代原子优选卤素原子。
所述取代基优选有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团。概况地讲,所述芳环与芳杂
环:包括但不限于单环、多环、稠环、稠芳环、稠杂环、芳稠杂环、芳并杂环、苯并杂环、杂稠杂环、碳环、杂环、芳杂环、杂单环、杂多环、杂稠环、杂芳环中任一种环状结构或任两种或两种
以上环状类型的组合结构。芳香族环优选上述的苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、四
嗪(1,2,3,4-、1,2,4,5-和1,2,3,5-三种异构体)、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二
氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚
烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔等,任一种的被取代形式,或任一种的被杂化形式。
体、旋光异构体、构象异构体、旋转异构体中任一种形式或任两种或两种以上的组合形式。
的优选情况包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列
举的基团。以CN104530417A为例,对应段[0231]~[0234]。
种以上形式的组合形式。优选具有6个碳原子的环状单糖骨架的单糖或单糖衍生物,作为举
例,包括但不限于葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格酮糖、肌醇中任一种单糖。环状结构优选五元环或六元环。
例,可以组合形成α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中任一种环糊精或其衍生物。
喃葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键依次相连形成线性组合;上述线性结构首尾相连,则可以形
成环状组合方式。又如,当至少一个D-吡喃葡萄糖单元之间通过α-1,2糖苷键、α-1,3糖苷
键、α-1,4糖苷键、α-1,6糖苷键中至少两种与相邻葡萄糖单元键合时,则形成支化或超支化
组合方式。当所有的葡萄糖单元均通过特定的三个以上糖苷键以规则方式重复连接时,可
形成梳状组合方式。具体地,作为举例,多糖或多糖衍生物可以为淀粉、几丁质、纤维素、葡
聚糖中任一种。
4,7-三氮杂环壬烷、环三肽、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂 蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯
酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、萘乙环、二苯并环辛炔、氮杂二苯并环辛炔等,任一种的被取代形式,或任一种的被杂化形式。
中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例,对应段[0287]~[0291]。还包括但不限于
等。
或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷
酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代
膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG4
酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20
杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、
芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫
代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰
基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰
基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、 C1-20杂烷基
硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、
杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁
基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄
基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、
叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃
基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯
基或硝基。
氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫
基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨
基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫
代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基
硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁
基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝
基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,
取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
基、四氢吡喃基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄
氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
于脂肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。可以是天然存在的环状结构,如糖环;也可以是经化
学反应生成的环等。被引出的共价单键可直接从成环原子引出,也可通过不饱和键引出。任
一个被引出的共价单键单独从一个成环原子引出,也可以两个共价单键同时从同一个成环
原子引出。比较典型的CC4的结构是同时从四个成环原子引出四个共价单键。CC4的四价环结
构优选包括但不限于呋喃糖环、吡喃糖环、轮环藤宁、环四肽、四氢呋喃、吡咯烷、噻唑烷、
环己烷、苯、环己烯、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、茚、二氢化茚、吲哚、异吲哚、嘌呤、萘、二氢蒽、氧杂蒽(呫吨)、硫代呫吨、二氢菲、10,11-二氢-5H-二苯并
[a,d]环庚烷、二苯并环庚烯、5-二苯并环庚烯酮、喹啉、异喹啉、芴、咔唑、亚氨基二苄、四甲基四氢二茚、双嘧哌胺醇骨架、四价三聚乙二醛水合物的环骨架、四价的2,4-位两个羟基被
保护的D-山梨糖醇的六元环骨架等,任一种的被取代形式,或任一种的被杂化形式。
CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例,对应段[0292]
~[0295]。作为举例,
自吡喃糖环,又如来源于环肽等,又如 等。
含杂原子的亚烃基。所述杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si、F、Cl、Br、I、B等。其中,杂原子的数量可以为一个,也可以为两个或两个以上。杂原子可以作为取代原子存在;也可以独立地
作为二价连接基存在,举例如-O-(氧基或醚键)、-S-(硫基或硫醚键)、-N(R7)-(仲氨基或二
价叔氨基)等;也可以作为二价取代基存在,举例如-C(=O)-、-C(=S)-、-P(=O)-、-S(=
O)2-、-S(=O)-等;还可以组合形成一些特定的共价键,举例如-C(=O)-N(R7)-、-N(R7)-C
(=O)-、-S-S-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-S-、-S-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=
S)-、-C(=S)-S-、-S-C(=S)-、-O-C(=O)-O-、-S-C(=O)-O-、-O-C(=S)-O-、-O-C(=O)-
S-、-S-C(=S)-O-、-O-C(=S)-S-、-S-C(=O)-S-、-S-C(=S)-S-、-N(R7)-C(=O)-O-、-O-C
(=O)-N(R7)-、-N(R7)-C(=S)-O-、-O-C(=S)-N(R7)-、-N(R7)-C(=O)-S-、-S-C(=O)-N
(R7)-、-N(R7)-C(=S)-S-、-S-C(=S)-N(R7)-、-N(R19)-N(R18)-、-N(R19)-C(=O)-N(R18)-、-N(R19)-C(=S)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(=O)-、-C(=O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(=S)-、-C(=S)-N(R19)-N(R18)-、-(R15)C=N-、-N=C(R15)-、-(R15)C=N-N(R7)-、-N(R7)-N=C(R15)-、-(R15)C=N-N(R7)-C(=O)-、-C(=O)-N(R7)-N=C(R15)-、-(R15)C=N-O-、-O-N=
C(R15)-、-(R15)C=N-S-、-S-N=C(R15)-、-N=N-、-N(R18)-N(R19)-C(=O)-N=N-、-N=N-C
(=O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-C(=O)-N(R19)-、-C(=NR7)-N(R23)-、-N(R23)-C(=NR7)-、-N(R7)-C(=NH2+)-、-C(=NH2+)-N(R7)-、-C(=NR7)-O-、-O-C(=NR7)-、-O-C(=NH2+)-、-C(=
NH2+)-O-、-C(=NR7)-S-、-S-C(=NR7)-、-S-C(=NH2+)-、-C(=NH2+)-S-、-S(=O)2-O-、-O-S(=O)2-、-S(=O)-O-、-O-S(=O)-、-S(=O)2-N(R7)-、-N(R7)-S(=O)2-、-S(=O)2-N(R18)-N
(R19)-、-N(R19)-N(R18)-S(=O)2-等。所述不含杂原子的亚烃基没有特别限制,优选C1-10亚烃
基。
或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷
酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代
膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG5
酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基
硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、
C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基
硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基
氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、
C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基
硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被
取代形式。
酰基、苄氧基酰基、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基
羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、
乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形
式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,
取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原
子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯基或硝基。
甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基
氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰
基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代
羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基
硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、2-甲基磺酰基乙
基氧基羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、2-碘乙氧基羰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子
或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苄
氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
结构包括但不限于-C=N-、-C=N=N 、-C=N-NH-、-C=N-NH-C(=O)-等等。本发明中,C=
N称为亚胺键。
合环。
或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦
酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。R15中的酰基更优选为
碳酰基或硫代碳酰基。
子、烯基或硝基。
团,或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂
原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫
代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的C1-20
烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的C1-20烷基硫基羰基、取
代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的C1-20烷氧基硫
代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰
基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其
中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代
原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯
原子、溴原子、碘原子或硝基。
基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰
基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基等中任一种原子
或基团,或任一种基团的被取代形式。
CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例,对应段[0314]~[0315]。还包
括但不限于以下结构:
例,对应段[0316]~[0320]。还包括但不限于以下结构:
合G3中三价基团的特点,并非对集合G3的范围进行限定。
没有特别限定,优选1~20个碳原子,更优选1~10个碳原子。
合环。
种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,Q中的取代杂原子或取代基没有特别限
制,包括但不限于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、
含杂原子的取代基中任一种。
基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、 芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基等中任一种原子或基团,或任一种基团的
被取代形式。其中,所述酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分的任一酰基类型。作为
举例,Q中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、
二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰
基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。所述酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰
基、磺酰基或亚磺酰基。
基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫
代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基
硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、C1-20烷基、
C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫
代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基
硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、C1-20烷基、
C2-10烯基、C3-10开链烯烃基、C3-10环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-10杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-10烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-10杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-10烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-10杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-10卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
羰基、苄氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙
基氨基酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代
羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、
叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基硫代
羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己
基、庚基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙
基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被
取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己
基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选
为卤素原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙基氨基
酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代
形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
的基团。以CN104530417A为例,对应段[0321]~[0323]。除四价核结构以外的部分包括杂原
子的四价基团,包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及
列举的基团。以CN104530417A为例,对应段[0324]~[0325]。
基L10间接组合而成。例如,当k=3时,对于四价基团,可由2个三个基团组合而成;对于五价
基团,可有3个三价基团组合而成,也可由1个三价基团和1个四价基团组合而成。
S)-、-C(=S)-S-、-S-C(=S)-、-O-C(=O)-O-、-S-C(=O)-O-、-O-C(=S)-O-、-O-C(=O)-
S-、-S-C(=S)-O-、-O-C(=S)-S-、-S-C(=O)-S-、-S-C(=S)-S-、-N(R7)-C(=O)-O-、-O-C
(=O)-N(R7)-、-N(R7)-C(=S)-O-、-O-C(=S)-N(R7)-、-N(R7)-C(=O)-S-、-S-C(=O)-N
(R7)-、-N(R7)-C(=S)-S-、-S-C(=S)-N(R7)-、-N(R19)-N(R18)-、-N(R19)-C(=O)-N(R18)-、-N(R19)-C(=S)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(=O)-、-C(=O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(=S)-、-C(=S)-N(R19)-N(R18)-、-(R15)C=N-、-N=C(R15)-、-(R15)C=N-N(R7)-、-N(R7)-N=C(R15)-、-(R15)C=N-N(R7)-C(=O)-、-C(=O)-N(R7)-N=C(R15)-、-(R15)C=N-O-、-O-N=
C(R15)-、-(R15)C=N-S-、-S-N=C(R15)-、-N=N-、-N(R18)-N(R19)-C(=O)-N=N-、-N=N-C
(=O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-C(=O)-N(R19)-、-C(=NR7)-N(R23)-、-N(R23)-C(=NR7)-、-N+ + +
(R7)-C(=NH2)-、-C(=NH2)-N(R7)-、-C(=NR7)-O-、-O-C(=NR7)-、-O-C(=NH2)-、-C(=
NH2+)-O-、-C(=NR7)-S-、-S-C(=NR7)-、-S-C(=NH2+)-、-C(=NH2+)-S-、-S(=O)2-O-、-O-S(=O)2-、-S(=O)-O-、-O-S(=O)-、-S(=O)2-N(R7)-、-N(R7)-S(=O)2-、-S(=O)2-N(R18)-N
(R19)-、-N(R19)-N(R18)-S(=O)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-R29-、-R29-O-、-O-R29-O-等中任一种含有杂原子的共价键的二价连接基或其被取代
形式。其中,R7、R18、R19、R23、R15的定义与上述一致。其中,R29选自 C3-20亚烷基,其结构没有特别限制,可以为直链、支链或含环状结构;R29的碳原子数优选C3-12烃基;R29的结构优选直链
结构。
价基团可以看做由虚线分割的两个三价基团连接而成。又如,两分子氨基酸或其衍生物骨
架直接相连形成的四价基团等。其组合方式也可以通过1个或1个以上的二价间隔基L10间接
连接。当集合G4中的四价基团中含有两个或两个以上的L10时,可以彼此相同或不同。一些常
见的两分子三元醇缩合而成的四元醇脱去羟基或羟基氢原子后对应的四价基团可属于用
醚键间隔基连接的类型。
限于以下结构:
来苏糖的五价碳骨架。五价基团还包括但不限于六元环状单糖如葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、
甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格酮糖等的五价骨架
结构。
例,对应段[0342]~[0347]。其中,六价基团还包括但不限于 来自肌醇、
山梨糖醇、甘露醇、D-葡糖胺、1-巯基山梨糖醇、N-甲基-D-葡糖胺、磷酸三(2,3-二氯丙基)
酯或3-磷酸D-山梨糖醇酯的脱除位于羟基、氨基或/及巯基的6个氢原子后的六价骨架结
构,来自D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖、D-塔罗
糖、D-阿洛酮糖的六价碳骨架等。
团之间的组合方式没有特别限制。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、
CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例,对应段[0348]~[0407]。包括
但不限于梳状组合方式、树状组合方式、支化组合方式、超支化组合方式、环状组合方式等。
对于多个低价基团组合而成的梳状、树状或超支化的基团,多个低价基团可以彼此相同或
不同,优选由相同的低价基团组合而成。
100,更优选3~50。所述树状组合方式为2~6代;优选2~5代,更优选2、3或4代。
支化、含环状结构等类型。优选具有相同的结构类型,均具有三价原子核、或均具有三价不
饱和键核、或均具有三价环状核。但E1、E2、E3、E4的结构可以相同或不同。E1、E2、E3、E4的稳定性没有特别限制,各自独立地可稳定存在或可降解。优选E1、E2、E3、E4具有相同的稳定性,即
均可稳定存在,或均可降解。
E1、E2、E3、E4具有相同的结构。U0与E0直接组合或通过L10组合成CORE。当U=U0且E=E0时,不需要间隔基L10的连接。L10的定义与上述一致。
中任一个三价核结构。其中,R1、R37、M5、M6、M7、M23及M5、M6、M7、M23所在的环的定
义与上述一致。M19为氧原子或硫原子。
时,进一步优选不含羰基、仲氨基的结构。其中,Q5选自氢原子、取代原子或取代基,没有特
别限制,优选自H原子、甲基、乙基或丙基。当Q5位于环上时,可以是一个或更多个。当大于1
个时,可以为相同结构,也可以为两种或两种以上不同结构的组合。Q5所在的环包括但限于
芴、咔唑、降冰片烯、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基。作为举例,E0可选自以下任一结
构:
等。当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时,进一步优选不含羰
基、仲氨基的结构。Q5的定义与上述一致。
但不限于下述氨基酸或其衍生物:含羟基或硫的氨基酸及其衍生物:丝氨酸、苏氨酸、半胱
氨酸、络氨酸、羟脯氨酸;酸性氨基酸及其衍生物:天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺;
碱性氨基酸及其衍生物:赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、组氨酸、色氨酸。
中任一种四价核结构,或含有两个三价核直接或间接组合而成的四价结构。其
中,M3的定义与M5、M6、M7一致,在同一分子中,M5、M6、M7、M3可以彼此相同或不同,且允许其中两个为同一个原子,如
整数j选自2~20,优选自2~12的偶数,更优选为2、4、6或12,最优选2。上述结构存在同分异
构形式时,可以选自任一种同分异构形式,例如 的同分异构结构包括但不限
于D-赤藓糖、D-苏阿糖的四价碳骨架。当构成活性阴离子聚合的引发剂分子时,U进一步优
选不含羰基、仲氨基、硝基的结构。
其中,j的定义与上述一致。其中dj为氧化烯单元的重复单元数,对应单分散性结构或多分
散结构,优选单分散结构;所述氧化烯优选氧化乙烯;dj优选1-70,更优选1-16,更优选1-9,
更优选1,2,3,4,5或6,更优选1或2,最优选1。
但不限于以下基团:亚甲基、1-甲基亚甲基、1,1-二甲基亚甲基、1,1-亚环戊烷基、1,1-亚环
己烷基、1-苯基亚甲基、3,4-二甲基苯基亚甲基等。
物、二叠氮基化合物、二酰卤化合物、二酰肼化合物、二醛基化合物、双氯甲酸酯、二马来酰
亚胺基化合物、二琥珀酰亚胺活性酯基化合物、二氰基化合物、二炔基化合物、二烯基化 合
物、二醛肟等中任一个二官能化小分子化合物与2个相同的合适的Ei直接或间接组合而成
的四价结构;其中,j的定义与上述一致。所述二官能化小分子化合物优选为二官能化的烷
烃或芳烃,优选烷烃、苯、联苯、烷基取代的苯、烷基取代的联苯,更优选C2-20烷烃。所述二元胺优选衍生自C2-20烃基的二元胺,更优选H2N(CH2)jNH2;所述二元醇优选衍生自C2-20烃基构
成的二元醇或小分子二元醇的寡聚或聚合形式。优选为二元醇的单分子结构。当二元醇为
小分子二元醇的寡聚形式时,优选乙二醇的寡聚或聚合形式,可以为多分散性,也可以为单
分散性,优选单分散性。当为乙二醇的寡聚或聚合形式时,对于单分散性,其EO单元数j2选
自2-70,优选2~50,更优选2~32,更优选2~16,更优选2~6,更优选2、3或4。所述间接组合
用的间隔基优选上述的L10,L10的数量可以为1个或更多个,当含有两个或两个以上的L10时,
可以彼此相同或不同。
叔氨基的相同或不同的二价连接基封端的结构。以氧基封端为例,如下:
其中,j、dj的定义与上述一致。其中,整数j1选自2~20,优选2~12,更优选2~6,最优选2。
氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、β-丙氨酸等。所述ω-氨基羧酸优选H2N(CH2)j1COOH,其中j1的定义与上述一致。
价间隔基组装而成。所述二价间隔基包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、
CN104530417A中所描述及列举的可稳定存在二价连接基与可降解的连接基。以
CN104530417A为例,包括但不限于段[0613]~[0725]所列举。所述二价间隔基优选自L10。当
参与构成阴离子聚合的引发剂时,八元醇引发剂CORE8(OH)8不含在阴离子聚合条件下不稳
定的基团。当参与构成阴离子聚合的引发剂时,CORE8中的U和Ei(i=1,2,3,4)形成的共价键
优选通过氧基、硫基或二价叔氨基。
子中心、三价环状核结构CC3、四价环状核结构CC4,以及上述支化中心的氢原子被烃基、烷氧
基、烷硫基、二烷基氨基、三烃基硅基等含杂原子但不含活泼氢的一价端基所取代的三价基
团。所述CORE8优选含有1个四价核结构与4个三价核结构,或含有6个三价核结构。所述CC3的
三价环结构、CC4的四价环结构的优选结构与上述一致。所述CORE8的支化中心进一步优选自
四价碳原子中心、三价碳原子中心、三价氮原子中心、不含活泼氢的三价硅原子中心、三价
芴、三价咔唑、三价饱和六元碳环、三价苯基、三价萘基、三价的氮杂苯基(如吡啶、吡嗪、嘧
啶等)、三价氧杂的五元环、三价喹啉基、四价氧杂的五元环、四价D-呋喃糖环、四价D-吡喃
糖环、四价二氧杂饱和六元环(如甘油醛二聚体的环骨架)、四价三聚乙二醛水合物的环骨
架、四价的2,4-位两个羟基被保护的D-山梨糖醇的六元环骨架等。
三价叔氨基、二价叔氨基、仲氨基、不含活泼氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基中的合
适组合。CORE8中可允许如烷氧基、烷硫基、二烷基氨基、三烃基硅基等含杂原子但不含活泼
氢的一价端基存在。此时CORE8(O-)8可稳定存在。
数小于j3时,则优选以单分散形式存在。
连接基相连组合而成八价中心结构CORE,如以氧基、硫基、氨基、酯键、酰胺键或氨基甲酸酯
键连接可形成包括但不以下的八价结构:
1,2,3,4)还可以通过脲键、碳酸酯键、硫酯键、缩醛结构、硫缩醛结构、肟键、二代硫酸酯键、
三硫酯键等含杂原子的特殊连接键进行组合。所述八价中心结构CORE还包括但不限于以下
基团:
过甘氨酸骨架组合而成的八价结构
选自以下任一种:
其中,j、j1、dj、R29的定义与上述一致。整数j5的定义
与j1一致,在同一分子中,两者彼此独立,可以相同或不同。
团、反应性基团的变化形式、具有治疗靶向性的功能性基团、荧光性功能性基团。反应性基
团是活性的,可与生物相关物质之间发生键合反应而形成连接,且主要指形成共价键的反
应,而形成非共价连接时,通过二氢键或多重氢键进行络合。所述的共价键包括但不限于可
稳定存在的共价键、可降解的共价键、动态共价键。所述变化形式包括但不限于反应性基团
的前体、以其作为前体的活性形式、被取代的活性形式、被保护的形式、脱保护形式等变化
形式。所述反应性基团的前体指经过氧化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与
解络合、离子化、质子化、去质子化等至少一个过程,可转变为该反应性基团的结构。前体可
以是活性的,也可以是非活性的。所述反应性基团的变化形式,指一个反应性基团经过氧
化、还原、水合、脱水、电子重排、结构重排、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、被取代、脱保护等至少一个过程后仍具有活性的形式(仍是反应性基团),或经过被保护后的
非活性形式。只要能发出荧光,或者经体内微环境作用能发出荧光(如二乙酸荧光素),或者
经临床性刺激可发出荧光(如光刺激、热刺激等),则均归为荧光性功能基团。
活性酯基(如A3、A8)、A12及A13(如1,3,5-三氟苯活性酯基、五氟苯活性酯基)、咪唑活性酯
基(如A4、A9)),及活性酯基的类似结构A16-A18(如2-硫酮-3-噻唑烷甲酸酯基(四氢噻唑-
2-硫酮-N-甲酸酯基)、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯基、2-硫酮吡咯烷-N-羧酸酯基、2-硫酮吡
咯烷-N-甲酸酯基、2-硫酮苯并噻唑-N-甲酸酯基、1-氧代-3-硫氧代异吲哚啉-N-甲酸酯基
等)等;
等)、C17(酯基、硫酯基、硫代酯基)、C18(碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫酯
基/三硫代碳酸酯基)、黄原酸酯基、过硫代碳酸酯基、四硫双酯基、O-羰基羟胺基、酰胺基、
酰亚胺基、酰肼基、磺酰肼基、腙基、亚胺基、烯胺基、炔胺基、被保护的羟基或巯基(氨基甲
酸酯基、一硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基)、被保护的氨基(氨基甲酸酯基、一硫
代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基)等;
基、酮缩醇基、水合酮基、原酸基、原酸酯基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异腈酸酯基、异硫氰酸
酯基、酯基、氧羰酰卤基、二氢恶唑基(恶唑啉基D13、异恶唑啉基)、硫醛基、硫酮基、硫缩醛
基、硫酮水合物基、酮缩硫醇基、硫酯基(如D26)、硫代酯基(如D27)、双硫酯基(二硫代酯基,
如D18)、硫代半缩醛基、单硫代水合物基、二硫代水合物基、硫醇水合物基、硫代羧酸基(一
硫代羧酸基(硫代羰基D16或硫代羟基D15)、二硫代羧酸基D17)、脲基、硫脲基、胍基及其质
子化形式、脒基及其质子化形式、酸酐基、方酸基、方酸酯基、半方酸基、半方酸酯基、N-氨基
甲酰基-3-咪唑或N-氨基甲酰基-3-甲基碘化咪唑鎓、亚氨酸基、亚氨酸酯基、硝酮基、肟基、
假脲基等;
(如线性的偶氮化合物基、环状的E7等)、环烯烃基(如环辛烯烃基、降冰片烯基、7-氧杂-双
环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环庚二烯基/2,5-降冰片二烯基、7-氧杂二环庚二烯基等)等;
(G31)及其重氮化形式(G32)等;其它可发生1,3-偶极环加成反应官能化基团亦纳入本发明
中;
胺盐-NH2HCl的前体,-COOH为其钠盐-COONa、负离子-COO—的前体,G25与G26互为前体, G5、
G6分别为G2、G3的前体,G31为G32的前体等。被保护形式包括但不限于被保护的羟基(如
H2)、被保护的双羟基(如H3)、被保护的三羟基(如H5)、被保护的原碳酸(D8)、被保护的巯基
(如C2)、被保护的氨基(如C6、C16)、被保护的羧基(如D11)、被保护的醛基(如D7)、被保护的
马来酰亚胺基(如E4)、被保护的炔基(如F4)等。A13、A14、E9-E12中也包括被取代的形式。-
+
NH(C=NH2)NH2是胍基的质子化形式。一个功能性基团可以同时隶属于两个子类别。C13中
的邻吡啶二硫醚也属于巯基的被保护形式。C9既是一种被保护的氨基,也是一种被保护的
双羟基H3。C17的酯、硫酯、硫代酯及C18的碳酸酯或硫代碳酸酯也属于被保护的羟基或巯
基。
离去的卤素等。C10中如碘代乙酰胺还可以进行巯基修饰。
与此类别中的其它基团发生反应,例如D25可以与D1发生反应,D13可以与D1、D4发生反应。
其中,胍基可与丹参酮IIa的两个羰基形成二氢键。
环加成反应等。F2的烯基可发生加成反应。F3和脱保护的F4是click反应的常见基团。
二烯等类型的基团可发生1,3-偶极环加成反应。另外,G31可经联胺等处理转化为G32所示
的反应性基团,G32可与羧基反应生成酯键。
发环氧乙烷聚合的引发剂中心的必要构成。类H中的羟基也可存在于生物相关物质的被修
饰位点。此外,H6、H7可在光条件下转化为烯醇式的羟基,进而与如类E中的α,β-不饱和键发
生加成反应。
可归为相应的靶向基团和荧光性基团。此类R01包括但不限于类I~类J:
羧基-X-罗丹明、6-羧基-X-罗丹明、磺酰罗丹明B、磺酰罗丹明G、磺酰罗丹明101、罗丹明X
(R101)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明123、罗丹明700、罗丹明800等,还包括但不限于文献
《Progress in Chemistry,2010,22(10):1929-1939》及其引用文献中所记载的罗 丹明衍
生物。
CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的基团。以CN104530417A为例,包括但不限于
段[0423]~[0432]所列举。概括地,
2-乙基-2-甲基-丁二酸酯、2,3-二甲基丁二酸酯、戊二酸酯、2-甲基戊二酸酯、3-甲基戊二
酸酯、2,2-二甲基戊二酸酯、2,3-二甲基戊二酸酯、3,3-二甲基戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸
酯、辛二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、马来酸酯、富马酸酯、氨基酸酯、多肽酸酯、聚氨基酸酯
等中任一种。
酸、氨基酸衍生物、ω-氨基羧酸(如β-丙氨酸、γ-丁氨酸、δ-戊氨酸、ε-己氨酸等)、多肽或多肽衍生物失去C-羧基或侧基羧基的羟基后形成的残基,此时R01为N-氨基或位于侧基的氨
基。
式。如所述丁醛包括但不限于正丁醛、异丁醛(含2-甲基丙醛)、2,2-二甲基乙醛。
生四烯酸、二十四烷酸、二十四烯酸(神经酸)、甘醇酸、乳酸、异烟酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡
萄糖酸、糖醛酸、山梨酸、N-(ω-氨基羧酸)基等。所述二元酸还包括但不限于草酰乙酸、二
甲基丙二酸、异丙基丙二酸、苄基丙二酸、1,1-环氧基二羧酸、1,1-环丁基二羧酸、二丁基丙
二酸、乙基(1-甲基丙基)丙二酸、乙基(1-甲基丁基)丙二酸、乙基(异戊基)丙二酸、苯基丙
二酸、2,2-二甲基丁二酸、2-氧代戊二酸、3-氧代戊二酸、5-降冰片烯-内-2,3-二羧酸、1,4-
环己二羧酸、1,3-环己二酸、1,2-环己二酸、吡咯烷-3,4-二羧酸、樟脑酸、氯菌酸、环酸、5-
甲基间苯二酸、邻苯二甲酸、4-甲基-1,2-苯二羧酸、4-氯邻苯二酸、3,4-吡啶二羧酸、2,3-
吡啶二羧酸、2,4-吡啶二羧酸、3,5-吡啶二羧酸、2,6-吡啶二羧酸、2,4-二甲基吡咯-3,5-二
羧酸、吡啶-2,3-二羧酸、5-甲基吡啶-2,3-二羧酸、5-乙基吡啶-2,3-二羧酸、5-甲氧基甲
基-2,3-吡啶二羧酸、4,5-哒嗪二羧酸、2,3-吡嗪二羧酸、5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、4,5-咪
唑二羧酸、2-丙基咪唑二羧酸、2-丙基咪唑二羧酸、联苯二甲酸、4,4'-二苯乙烯二羧酸、2,
7-萘二羧酸、4,4'-二苯醚二甲酸、2,2'-联吡啶-5,5'-二羧酸、2,2'-联吡啶-3,3'-二羧酸、
4-吡喃酮-2,6-二羧酸、邻苯二酚-O,O'-二乙酸、噻吩-2,3-二羧酸、2,5-噻吩二羧酸、2,5-
二羧酸-3,4-乙撑二氧噻吩、1,3-丙酮二羧酸、亚甲基丁二酸、2-甲基-2-丁烯二酸(柠康酸
和中康酸)、1,3-丁二烯-1,4-二羧酸、丁炔二酸、降冰片烯-2,3-二羧酸(双环[2.2.1]庚-5-
烯-2,3-二羧酸)、双环[2.2.1]庚-2-烯-2,3-二羧酸、二甘醇酸、二硫醇二羟基乙酸、苹果
酸、酒石酸、2,3-二巯基丁二酸、2,3-二溴丁二酸、吡唑解草酸、4,4'-二氯-2,2'-二羧基联
苯、4,4'-二溴-2,2'-二羧基联苯、葡萄糖二酸、蔗糖酸、双羟萘酸、2-溴丁二酸、2-巯基丁二
酸、1,3-金刚烷二羧酸、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸、羰基丙二酸、3-氧代戊二
酸、乙氧基甲叉丙二酸、3,3'-二硫代二丙酸、5-exo-methyl-2-norbornene-5,6-endo-cis-
dicarboxylicacid、乙酰基丙二酸等。上述结构包括顺式、 反式、D型、L型等各种异构形式,
例如苹果酸包括D型和L型。
卤原子结合形成的酰卤基。
酐、2,2-二甲基琥珀酸酐、环戊烷-1,1-二乙酸酐、1,1-环己基二乙酸酐、2-亚甲基丁二酸
酐、戊二酸酐、卡龙酸酐、环丁烷-1,2-二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、甲基六氢邻苯二甲酸
酐、1,2,3,6-四氢苯酐、1,2,5,6-四氢苯酐、3-甲基四氢苯二甲酸酐、甲基四氢邻苯二甲酸
酐、柠康酸酐、2,3-二甲基马来酸酐、2,3-二氯马来酸酐、3,4,5,6-四氢苯酐、3-甲基邻苯二
甲酸酐、4-叔丁基邻苯二甲酸酐、1,8-萘二甲酸酐、2,2'-联苯二甲酸酐、4-氟邻苯二甲酸
酐、3-氟邻苯二甲酸酐、4-溴邻苯二甲酸酐、4-氯邻苯二甲酸酐、3,6-二氯邻苯二甲酸酐、3-
硝基邻苯二甲酸酐、4-硝基邻苯二甲酸酐、4-溴-1,8-萘二甲酸酐、4,5-二氯-1,8-萘二甲酸
酐、4-硝基-1,8-萘二甲酸酐、降冰片烯二酸酐、甲基内亚甲基四氢苯酐、去甲斑蝥素(7-氧
杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐)、2,3-吡啶二羧酸酐、2,3-吡嗪二酸酐、苯并噻吨二羧
酸酐等的酸酐。
应的邻苯二甲酰亚胺等,不再一一赘述。还包括但不限于邻磺酰苯甲酰亚胺。
酰基、6-(马来酰亚胺基)己酰基、3-马来酰亚胺基苯甲酰基、4-马来酰亚胺基苯甲酰基、4-
(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酰基、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酰基、11-(马来酰亚
胺基)十一烷酸酰基、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酰基、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸酰基、
N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺、N-(4-氨基苯)马来酰亚胺、2-马来酰亚胺基乙基等的马来酰
亚胺基。
素酰胺)乙基]二硫基]丙酸磺酸基琥珀酰亚胺酯、N-(3-叠氮丙基)生物素胺、N-生物素-3,
6-二氧辛烷-1,8-二胺、N-生物素-3,6,9-三氧杂十一烷-1,11-二胺、生物素基-6-氨基喹
啉、N-(6-[生物素胺]己基)-3'-(2'-吡啶二硫)丙酰胺、15-[D-(+)-生物素氨基]-4,7,10,
13-四氧杂十五烷酸、3-(4-(N-生物素-6-氨基己羧基)苯基)丙酸、N-Fmoc-N'-生物素-L-赖
氨酸、D-生物素酰肼、生物素-天冬氨酰-谷氨酰-缬氨酰-天冬氨醛等分子修饰于PEG末端后
形成的残基。
基)荧光 素盐酸盐、6-([4,6-二氯三嗪-2-基]氨基)荧光素盐酸、5'-荧光素氨基磷酸酯、荧
光素5-马来酰亚胺、荧光素6-马来酰亚胺、5-羧基荧光素、6-羧基荧光素、2,7-双(2-羧乙
基)-5(6)-羧基荧光素、5-(46-二氯三嗪)氨基荧光素、CI 45350等分子修饰于PEG末端后形
成的残基
磺酰罗丹明B、磺酰罗丹明G、磺酰罗丹明101、罗丹明X(R101)、罗丹明101、罗丹明110、罗丹
明123、罗丹明700、罗丹明800、5-羧基四甲基罗丹明、6-羧基四甲基罗丹明、5-羧基四甲基
罗丹明琥珀酰亚胺酯、6-羧基四甲基罗丹明琥珀酰亚胺酯、5-羧基罗丹明6G琥珀酰亚胺酯、
6-羧基罗丹明6G琥珀酰亚胺酯、四甲基罗丹明-5-马来酰亚胺、四甲基罗丹明-6-马来酰亚
胺、6-羧基-X-罗丹明琥珀酰亚胺酯、四甲基罗丹明-5-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明-6-异硫
氰酸酯、四甲基罗丹明B-5-异硫氰酸酯、四甲基罗丹明B-6-异硫氰酸酯、氯化罗丹明101、磺
化罗丹明B等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
肟、9-蒽丙烯醛等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
乙酸、10-(1-芘)癸酸、1-芘十二酸、Fmoc-3-(1-芘基)-L-丙氨酸、叔丁基氧羰基-3-(1-芘
基)-D-丙氨酸、叔丁基氧羰基-3-(1-芘基)-L-丙氨酸、1-氨基芘、1,3-二氨基芘、1,8-二氨
基芘、1,6-二氨基芘、1-芘甲基胺、N-(1-芘基)马来酰亚胺等分子修饰于PEG末端后形成的
残基。
9-(4-氨基苯基)咔唑、9-咔唑乙酸等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
甲基咪唑、4-羟甲基-5-甲基-2-苯基咪唑、1-羟乙基-3-甲基咪唑、1-羟乙基-3-甲基咪唑氯
盐、4-羟甲基-5-甲基咪唑、4-溴-1H-咪唑、2-溴-1H-咪唑、1-甲基-2-溴-1H-咪唑、5-氯-1-
甲基咪唑、2-氨基咪唑、4-氨基咪唑、1-(3-氨基丙基)咪唑、1-甲基-4-咪唑甲酸、4-咪唑甲
醛(4-甲酰基咪唑)、1-甲酰基咪唑、2-甲酰基咪唑、4-(咪唑-1-基)苯甲醛、1-甲基-2-咪唑
甲醛、2-丁基-1H-咪唑-4-甲醛、5-甲基咪唑-4-甲醛、2-乙基-4-甲酰基咪唑、2-乙基-4-甲
基-5-咪唑甲醛、1-苄基-1H-咪唑-5-甲醛、2-乙基-4-甲酰基咪唑、5-氨基-1H-咪唑-4-甲
腈、组氨酸等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
2-(2-氨基乙基)吲哚、3-(2-氨基乙基)-6-甲氧基吲哚、4-氨基吲哚、5-氨基吲哚、6-氨基吲
哚、7-氨基吲哚、4-甲基-5-氨基吲哚、3-溴吲哚、4-溴吲哚、5-溴吲哚、6-溴吲哚、7-溴吲哚、
5-溴-1-甲基-1H-吲哚、3-(2-氨基乙基)吲哚-5-醇、5-羟基吲哚-2-甲酸、6-羟基-2-吲哚甲
酸、7-羟基吲哚-2-甲酸、5-溴吲哚-2-甲酸、6-溴吲哚-2-甲酸、7-溴吲哚-2-甲酸、5-溴吲
哚-3-甲酸、6-溴吲哚-3-甲酸、4-溴吲哚-3-甲醛、6-溴吲哚-3-甲醛、5-溴-1H-吲哚-3-乙醇
等分子修饰于PEG末端后形成的残基。
基。具体地,作为举例Y1可选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、三氟甲基、
2,2,2-三氟乙基等中任一种。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于
正辛基、2-乙基己基。Y1更优选为甲基、对甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、乙烯基等
中任一种。
状结构,包括但不限于碳环、杂环、苯并杂环、取代的碳环、取代的杂环或取代的苯并杂环
等。
优选为5~18,最优选5~8。M8可为4~50元环上的碳原子或杂原子,优选4~32元环上的碳
原子、氮原子、磷原子或硅原子,更优选5~32元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子,更
优选5~18元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子;最优选5~8元环上的碳原子、氮原
子、磷原子或硅原子。
以为两个或三个独立的端基,相应地,D8对应于 H5对应于
基没有特别限制,包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基,选自卤素原子、烃
基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基,任两种的组合,或任三种的组合形成的二价
连接基。其中,取代原子或取代基优选卤素原子、烷氧基和硝基。
连接基。
子的取代基中任一种,优选卤素原子、烷氧基或硝基。
素原子、烷氧基、烃基、芳基或硝基。
为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝基;更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝
基;更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
合环。
或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
团,或任一种基团的被取代形式。
硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫
代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的C1-20
烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的C1-20烷基硫基羰基、取
代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的C1-20烷氧基硫
代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰
基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其
中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代
原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯
原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰
基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰
基、苄氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基等中任一种原子或基
团,或任一种基团的被取代形式。
肪族环、芳香族环、糖环、缩合环。
任一种。
一种,优选为卤素原子、烯基或硝基
代羰基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。R8中的酰基更优选为碳酰基或
硫代碳酰基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任
一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨
基硫代羰基、取代的C1-20烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取
代的C1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基
羰基、取代的C1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰
基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等
中任一种原子或基团。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、
2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任
一种,优选为卤素原子、烯基或硝基。
代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代
羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基等
中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基选自卤素原
子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基
或硝基。
或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
例,LG2中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、
二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰
基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG2中的酰基更优选为碳酰基、硫代碳
酰基或磺酰基。
基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20
杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫
代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代
羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫
代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基
硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、
杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、
苯硫基酰基、苄硫基酰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、
苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁
基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原
子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或硝
基。
基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫
基羰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙
基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯
氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、
苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫
代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、硝基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原
子、烷氧基或硝基。
硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫
基硫代羰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
于术语部分的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代
基中任一种。
于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其 中,取代原子或取代基选自
卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为卤素原子、烷氧基、烯基或硝
基。
苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优
选为氟原子、烷氧基、烯基或硝基。所述氮杂苯基优选吡啶基、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪。
基团。
两种或两种以上不同结构的组合。
硫醚、取代的苄基硫醚、对硝基苄基硫醚、邻硝基苄基硫醚、乙酰基硫代酯、苯甲酰基硫代
酯、三氟乙酰基硫代酯、叔丁基二硫醚、取代的苯基二硫醚、2-吡啶二硫醚等当中的任一种。
丙基]硅基、联苯基二甲基硅基、三异丙基硅基、联苯基二异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、
2-(2-羟基)丙基等。
基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、甲氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基
醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、甲硫基甲醚、四氢吡喃基醚、三甲基硅基醚、三乙
基硅基醚、三异丙基硅基醚、叔丁基二甲基硅基醚、乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、碳酸酯
等当中的任一种。醚保护结构中,优选1-乙氧基乙基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄
基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、乙烯基乙醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基
醚、四氢吡喃基醚。
胺、三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸9-芴甲
酯、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙
酯、邻苯二甲酰亚胺、二苯基亚甲胺、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲基氨基、三苯基甲基氨基、
叔丁基氨基、烯丙基氨基、苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、苄亚胺等当中的任一种。
~[0592]。还包括但不限于以下类A~类J中任一种类别中的任一种结构:
C3-8的环,更优选C3-8的饱和环。以g1=g2=0,且R01相同为例,例如,F1和F2分别为琥珀酰亚胺丙酸酯与琥珀酰亚胺乙酸酯(对应类A1,R01均为琥珀酰亚胺基,-(Z2)q-(Z1)q1-分别为1,2-
亚乙基、亚甲基)、丙醛与丁醛(对应D5,R01均为CHO,-(Z2)q-(Z1)q1-分别为1,2-亚乙基、1,3-
亚丙基)、乙酸与丙酸(对应D4,R01均为COOH,-(Z2)q-(Z1)q1-分别为亚甲基、1,2-亚乙基)几
个实例中,可取q=0、q1=1、Z2均不存在、具有不同的Z1,或取q=1、q1=0、Z1均不存在、具有不同的Z2。
时,非氢原子可以为碳原子或杂原子。非氢原子的个数大于1时,非氢原子的种类没有特别
限制;可以为1种,也可以为2种或2种以上;非氢原子的个数大于1时,可以为碳原子与碳原
子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。
一种组合。
任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基各自独立地为可稳定存
在的连接基STAG或可降解的连接基DEGG。
中,或任一种多价基团与相邻基团形成的二价连接基中。
氧化还原、酸性、碱性等任一条件下可稳定存在。
基、芳并杂环基、杂稠杂环基、取代的亚烷基、取代的二价杂烷基、取代的双键、取代的二烯
基、取代的二价环烷基、取代的二价环烯基、取代的二价环烯烃基、取代的二价环炔烃基、取
代的芳环基、取代的脂杂环基、取代的杂苯环基、取代的芳并杂环基、取代的杂稠杂环基、醚
键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、不含活泼氢的二价硅基、含硼
原子的二价连接基、仲氨基、叔氨基、羰基、硫代羰基、酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺
基、三氮唑基、4,5-二氢异恶唑基、氨基酸及其衍生物骨架中任一种二价连接基、任两种或
任两种以上基团构成的稳定二价连接基。
存在的二价连接基组合成STAG的方式没有特别限制。包括但不限于CN104530417A的段
[704]。
选情况与上述一致。
代基、含杂原子的取代基中任一种。L7的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、支链
结构或含环状结构。L7的碳原子数没有特别限制,优选1~20个碳原子,更优选1~10个碳原
子。L7优选为可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基。所述可稳定存在的条件与术语
部分一致。L7更优选为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基。除CN104530417A所列举的二价连接基外,对应[633]~[657]
段,包括具有环状结构的亚烃基、亚甲基或取代的亚甲基,L7还包括但不限于苯基取代的亚
甲基-CH(Ph)-、苄基取代的亚甲基-CH(Bn)-等。
没有特别限制,各自独立地为包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。R5、R6的碳原
子数没有特别限制,各自独立地优选1~20个碳原子,更优选1~10个碳原子。R5、R6可各自独
立地选自可稳定存在的C1-20亚烃基或C1-20取代的亚烃基中任一种。R5、R6各自独立地更优选
直链亚烷基、支链亚烷基、环烷基、苯基、稠芳基、芳烷基中的任一种亚烃基或其中任一种被
C1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基或丁基苯基取代的亚烃基。
基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚
环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基,或任一种的被取代形式,或任两
种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合。其中,取代基选自C1-6烷基、苯基、苄基、甲基
苯基、丁基苯基中任一种。其中,亚戊基包括但不限于1,5-亚戊基、3,3-亚戊基。其中。亚庚
基包括但不限于1,7-亚庚基、1,1-二异丙基亚甲基。
基没有特别限制,包括但不限于术语部分的任一取代原子或任一取代基,选自卤素原子、烃
基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
种。
代基中任一种,优选卤素原子、烷氧基或硝基。
不包括可被体内生物酶降解的多肽片段。此外,L0一种情况还可含有-(L7O)nj-、-(OL7)nj-、-
(R29O)nj-、-(OR29)nj-、-(CH2CH2O)nj-、-(OCH2CH2)nj-等中任一种。其中,L7、R29的定义与上述一致。其中,整数nj为单分散结构的重复单元数,选自2~20,优选2~10。但本发明的CORE8
(O-)8中不包括除-CH2CH2O-以外的含杂原子的重复单元。
酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛基、环缩醛基、缩硫醛基、氮杂缩醛
基、氮杂环缩醛基、氮硫杂缩醛基、二硫代缩醛基、半缩醛基、硫代半缩醛基、氮杂半缩醛基、
缩酮基、缩硫酮基、氮杂缩酮基、氮杂环缩酮基、氮硫杂缩酮基、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代
偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼基、硫代卡巴肼基、偶氮基、异脲
基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰肼基、磺酰脲基、 马来酰亚胺基、原酸酯基、磷
酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺基、硫代酰胺
基、磺酰胺基、聚酰胺基、磷酰胺基、亚磷酰胺基、焦磷酰胺基、环磷酰胺基、异环磷酰胺基、
硫代磷酰胺基、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物骨架、脱氧核苷酸及其衍生物骨架
中任一种二价连接基、任两种或任两种以上二价连接基的组合。
包括但不限于含有以下任一种结构、任两种或任两种以上结构的组合:
基、硫代磷酰胺基、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物的二价连接基、脱氧核苷酸及其
衍 生物的二价连接基、 等;其中,R3、R5、R6、
R7、R18、R19、R23、R8、R9、R13、R15、M19、M20、M5、M6及M5与M6所在的环的定义与上述一致,这里不再赘述。R41、R42各自独立地可选自C1-20烷基、苯基、苄基、C1-20烷基取代的苯基、C1-20烷基取代的苄基、C1-20烷氧基中任一种,优选C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷基取代的苄基、C1-6烷氧基中任一种,更优选C1-6烷基、苯基、苄基中任一种。此外,诸如
的连接基
在生理条件下可稳定存在,但可在特殊光照条件下发生降解。普通的酯键除在酸、碱条件下
可降解。而如 中的酯基,在特殊光照条件下也可发生降解(《Journal of
Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry,2008,46,6896-6906》)。
应于氨基保护基PG5。
子数没有特别限定。
基。
酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。更优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚
磺酰基等中任一种酰基。
一种基团的被取代形式。
乙基酰基氧基、苯基酰基氧基、乙基酰基硫基、苯基酰基硫基、乙基酰基氨基、苯基酰基氨
基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形式。其中,丁基包
括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。所述酰基为上述任一
种酰基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,
优选为卤素原子、C1-6烷基、烷氧基、C1-6烯基、硝基中任一种。
苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、苯氧基磺酰基、苄氧基磺酰
基、乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、乙酰基硫基、苯甲酰基硫基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、乙
基硫代羰基、苯基硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫
代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫
代羰基、乙基氨基硫代羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、乙基硫代羰基氧基、苯
基硫代羰基氧基、乙基硫代羰基硫基、苯基硫代羰基硫基、乙基硫代羰基氨基、苯基硫代羰
基氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形
式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。 辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。
代基优选为氟原子、C1-6烷基、烷氧基、C1-6烯基、硝基中任一种。
环结构与可稳定存在的二价连接基的组合、可降解的三价环结构与可降解的二价连接基的
组合、上述任一种可降解的二价连接基的三价形式。其中,可降解的三价环结构指为可降解
成至少两个独立的片段的三价环状结构。可以为2个或2个以上可降解基团串联而成的三价
封闭环结构。例如环肽,如2个或2个以上酯键串联而成的环状结构。包括但不限于文献
CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举的结构。以CN104530417A为
例,对应段[726]~[0731]。
结构。在结构类型相同的情况下,允许八个PEG链末端的结构并非完全一致。例如,对于梳状
结构,允许因重复单元数量不一致而产生的价态的不同;对于超支化结构,支化单元数不要
求严格一致外,还允许各支化单元随机进行连接。因此同一分子中,PEG链末端为梳状或超
支化结构时,其末端k可以不等。而对于树状和环状结构,则要求其结构完全一致,对应的k
也完全相等。
以CN104530417A为例,对应段[824]~[0825]。
等中
任一种结构。
核结构。L0-G进一步优选含有以下任一种结构:
接组合而成或经1个或1个以上的二价间隔基L10间接组合而成。所述3~k价的低价基团可以
相同或不同,其价态可以相同或不同。举例如:两种不同的三价基团组合成
对于k+1价的核结构,当k≥4时,当含有k+1价核结构时,该k+1价核结构优
选为环状结构。当含有两个或两个以上的L10时,L10可以彼此相同或不同。L10的定义与上述
一致。
基团组合而成的梳状、树状或超支化的基团,多个低价基团可以彼此相同或不同,优选由相
同的低价基团组合而成。
元通过二价连接基L10间接相连,d表示树状组合方式的代数,d优选2~6代,更优选2~5代,
最优选2、3或4代。其中,构成树状组合结构的多价G的基本单元优选三价G或四价G。
数。
组合结构与上述树状组合结构的区别在于其为多价G与其低价形式的混合式组合。所述多
价G的低价形式,举例 的低价形式选自
成梳状组合结构的多价G的基本单元包括但不限于多聚甘油、多聚季戊四醇、取代的环氧丙
烷、取代的环氧丙烷与二氧化碳的组、丙烯酸酯及其衍生物、甲基丙烯酸酯及其衍生物、含
缩醛结构的基本单元(如(1→6)β-D吡喃葡萄糖苷)、含羟基或硫基的氨基酸及其衍生物、酸
性氨基酸及其衍生物、碱性氨基酸及其衍生物等。G还可为由D-吡喃葡萄糖单元通过β-1,6
糖苷键、α-1,6糖苷键、β-1,4糖苷键、α-1,4糖苷键、β-1,3糖苷键、α-1,3糖苷键中任一种键合形式进行首尾相连形成的缩醛化葡聚糖,或上述多聚体的被氧化形式。梳状组合结构的
重复单元还可以为合适的三元醇、合适的四元醇、开链式戊糖醇、开链式己糖醇,相应的原
料优选任一种的醚键羟基以外的其它羟基均被保护的形式,所述的醇举例如甘油、三羟乙
基乙烷、三羟乙基丙烷。
7,10-四氮杂环十二烷的骨架、2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇的骨架、6-氨基-4-(羟甲基)-4-
环己基 -[4H,5H]-1,2,3-三醇的骨架等。
L0-G优选含有以下任一种结构:
接组合而成的梳状结构等。其中,3个三价G直接或间接组合而成的树枝状结构的举例如上
述代数d=2的结构。3个三价基团直接组合而成的梳状结构,包括但不限于三聚赖氨酸骨
架、三聚谷氨酸骨架、三聚天冬氨酸骨架、三聚甘油骨架等,如
起的三个赖氨酸等。
个四价核结构及2个三价核结构,或4个三价核结构。L0-G优选含有以下任一种结构:4个三
价G直接或间接组合而成的梳状结构(举例如四聚甘油、四聚赖氨酸、四聚天冬氨酸、四 聚
谷氨酸等),
等。
构如通式(6)或(7)所示:
中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基
各自独立地可稳定存在或可降解。
如通式(8) 或(9)所示:
中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基
各自独立地可稳定存在或可降解。
形,其结构如通式(10)或(11)所示:
子中, L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连
接基各自独立地可稳定存在或可降解。
形,其结构如通式(12)或(13)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
的情形,其结构如通式(14)或(15)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
的情形,其结构如通式(16)或(17)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
情形,其结构如通式(18)或(19)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
情形,其结构如通式(20)或(21)所示
独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接基各自独立地可稳定存在或
可降解。
形,其结构如通式(22)或(23)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
其结构如通式(24)或(25)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
形,其结构如通式(26)或(27)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
形,其结构如通式(28)或(29)所示:
子中,L0、G、(Z2)q-(Z1)q1各自独立地可稳定存在或可降解,且任一种与相邻基团形成的连接
基各自独立地可稳定存在或可降解。
R29的定义与上述一致。
成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
个三价基团构成四价中心结构,Ei(i=1,2,3,4)选自
中任一种三价基团,且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在。所述烷基
二醇结构优选C2-20烷基二醇结构,更优选-O(CH2)j1O-或-O(R29)j1O-,其中,整数j1选自2~
20,优选2~12,更优选2~6,最优选2。其中,R29的定义与上述一致。
成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
的任一个三价基团
构成四价中心结构,Ei(i=1,2,3,4)选自
中任一种三价基团,且L11,L12,L21,L22,L31,L32,L41,L42均不存在。其中,dj
为EO单元数,选自1~70,且对应单分散结构;dj优选1-16,更优选1-9,更优选1,2,3,4,5或
6,更优选1或2,最优选1。
成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
不存在。其中,j的定义与上述一致。其中,四价烃基二伯胺优选四价烷基二伯胺,更优选NH2
(CH2)jNH2或NH2(R29)jNH2,对应于 其中,j、R29的定义与上
述一致。以NH2(CH2)jNH2为例,其通式如式(36)、(37)所示。
成的连接基各自独立地可稳定存在或可降解。
为八臂聚乙二醇衍生物中的功能性基团与生物相关物质反应后形成的连接基;E01为R01、被
保护的R01、脱保护的R01或被封端的R01。一个分支链的D的数量标记为kD,0≤kD≤k,同一分子
中各分支链的D各自独立地相同或不同,且一个八臂聚乙二醇分子中的D数量总和至少为1,
优选至少为8。当g=1时,则G-(EF)k可表示为
自独立地连接一个D,D的百分数达到100%。
同,作为举例,如等于100%,或如在65~90%之间,或如在75~94%之间。D含量越高,也即
载药量越高,生物相关物质的效果更容易提高,同时产物结构的均一性越高,性能更好。当
生物相关物质中具有多个反应位点时,同一个生物相关物质与相同的R01反应后,可以得到
相同或不同的残基D,优选得到相同的残基D,此时产物的性能越均一、稳定。优选一个分子
中,D含量大于约75%,更优选大于约80%,更优选大于约85%,更优选大于约90%,更优选
大于约94%,最优选等于100%。对于宏观物质,D的平均含量可大于约75%也可小于约
75%,优选大于约75%,更优选大于约80%,更优选大于约85%,更优选大于约90%,更优选
大于约94%,最优选等于100%。
醇衍生物相结合的物质,但优选1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团发生反应,也即
仅连接一个八臂聚乙二醇衍生物分子,相应的质量可控性强。也即kD亦表示F中所结合的生
物相关物质分子的个数。所述八臂聚乙二醇衍生物修饰的功能性基团可以全部或部分参与
对生物相关物质的修饰。优选全部参与对生物相关物质的修饰。在八臂聚乙二醇衍生物修
饰的生物相关物质中,未与生物相关物质结合的功能性基团,可保留反应前的结构形式,也
可以为被保护的形式,也可以为脱保护形式,也可被非生物相关物质封端。
链末端对应不同的L,优选八个PEG链末端的L相同。任一个L各自独立地可稳定存在或可降
解,且L与相邻杂原子基团的连接基可稳定存在或可降解。相应地,任一个(Z2)q-L各自独立
地可稳定存在或可降解,且(Z2)q-L与相邻杂原子基团的连接基可稳定存在或可降解。优选
八个PEG链末端的L具有相同的稳定性,即均可稳定存在或均可降解,此时,八个PEG链末端
的(Z2)q-L亦具有相同的稳定性。
衍生物;(2)、(6)中只要(Z2)q-(含Z2与PEG末端O或G的连接)和L中任一个可降解即可,因此,
即可对应含可降解的L的稳定的八臂聚乙二醇衍生物,也可对应含稳定的L的可降解的八臂
聚乙二醇衍生物。上述组合的一种优选是具有稳定的八价中心CORE8(O-)8,包括(1)、(2)、
(4)、(5)、(6)、(10)、(12)、(13)、(14)、(15)。其中,对于(1)、(4)两种情形,PEG部分不可降解,且其与生物相关物质的连接亦稳定存在,此时聚乙二醇修饰的生物相关物质,可为被改
性的生物相关物质;当为基础药物时,若基础药物与PEG之间未连接其它间隔基而产生可降
解基团,则可作为一个整体进行代谢,具有加快增溶、提高药物与病灶点或目标组织的相互
作用速率,提高治疗效果等优点。对于(14)、(15),既可以通过D与(Z1)q1-R01的反应生成可降
解的L,也可以生成稳定的L。当D本身不可降解时,L可降解,如实施例S56;当D本身可降解
时,如实施例S45-S48中改性的生物相关物质,其中的基础药物与间隔基之间含有可降解的
酯基,此时优选L稳定存在,或者优选稳定性更高的可降解基团(如比酯基更稳定的尿烷
键)。
规模化生产。PEG链长可以为n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n对应于单分散性的PEG链,
或为n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n对应于多分散性的PEG链;
的结构如式(43)所示。
合物。
物、天然提取物的降解产物、基因重组产物(分子克隆产物)、化学合成物质等。所述生物相
关物质的亲疏水性没有特别限制,可以为亲水性或水溶性,也可以为疏水性或脂溶性。所述
生物相关物质的电荷性质没有特别限制。
基因重组物质等,还可以为相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、
配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶、转化酶、合成酶等)、酶的底物(如凝血级联蛋白酶底物等)等。所述衍生物
包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。形成新的反应性基团的化学修饰产
物,及额外引入功能性基团、反应性基团、氨基酸或氨基酸衍生物、多肽等结构后生成的改
性产物,均属于生物相关物质的化学改性物质。生物相关物质在与八臂聚乙二醇衍生物结
合之前或之后,还允许有与其结合的目标分子、附属物或递送载体,形成改性的生物相关物
质或复合的生物相关物质。
关物质,包括但不限于药物、药物载体、医疗器械,可用于疾病治疗与预防、创伤处理、组织
修复与替代、影像诊断等各个方面。作为举例,相关物质还可以包括:用于定量或半定量分
析的染料分子;例如可用于造影诊断、血液代用品等用途的氟碳分子等;例如抗寄生虫药物
如伯氨喹等;例如可用作解毒剂的载体,如螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙撑三胺五醋酸
(DTPA)等。当生物相关物质作为药物使用时,其治疗领域没有特别限制,包括但不限于用于
治疗癌症、肿瘤、肝病、肝炎、糖尿病、痛风、风湿、类风湿、老年痴呆、心血管疾病等疾病的药物、抗过敏药物、抗感染剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗、中枢神经系统抑制剂、中
枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效
应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、血液和造血系统药
物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物
剂、抗炎剂、免疫抑制剂、阿尔茨海默病药物或化合物、显像剂、解毒剂、抗痉挛药、肌肉弛缓
药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、抗疟药、止呕剂/止吐药、气管扩张
剂、抗血栓药、抗高血压药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄
激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂、添加剂、生长增补剂、抗肠
炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂(包括但不限于造影剂)、对比剂、催眠药、镇静剂、精神兴奋剂、
镇定剂、抗帕金森病药、止痛剂、抗焦虑药物、肌肉感染剂、听觉疾病制剂等。其中,典型抗癌
或抗肿瘤药物包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、胃肠癌、肠癌、转
移性大肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、喉癌、食管癌、食道癌、恶性肿
瘤、肺癌、小单元肺癌(小细胞肺癌)、非小细胞肺癌、肝癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、鼻咽癌、头颈癌、胆囊和胆管癌、视网膜癌、肾细胞癌、胆囊腺癌、多药耐药性癌症、黑素瘤、淋巴瘤病、非霍奇金淋巴瘤、腺瘤、白血病、慢性淋
巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、维尔姆斯瘤、脂肉瘤、子宫内膜肉瘤、横纹肌肉瘤、成
神经细胞瘤、与AIDS相关的癌症(如卡波西肉瘤)等原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
疫苗、抗体、维生素、食品、食品添加剂、营养剂、营养保健品及其它提供有益效果的药剂。所
述“药物”在体内产生生理或药理作用的范围没有特别限制,可以为全身效果,也可以只在
局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制,主要为能与其它物质发生相互作用的活
性物质,也可以为不发生相互作用的惰性物质;但惰性的药物可通过体内作用或一定刺激
转变为活性形式。
原、 聚氨基酸、疫苗等。所述酶及相应的酶原还包括但不限于中性溶酶、甲拌磷寡肽酶、白
三烯A4水解酶、内皮缩血管肽转化酶、ste24蛋白酶、线粒体中间肽酶、间质胶原酶、胶原酶、
巨噬细胞弹性酶、明胶酶、跨膜肽酶、前胶原C-内肽酶、前胶原N-内肽酶、ADAM和ADAMT金属
蛋白酶、髓磷脂相关的金属蛋白酶、釉质溶素、肿瘤坏死因子α-转换酶、胰岛素溶酶、
nardilysin、线粒体处理肽酶、magnolysin、dactylysin样金属蛋白酶、嗜中性粒细胞胶原
酶、基质金属蛋白酶、膜型基质金属蛋白酶、SP2内肽酶、胰蛋白酶、降I钙蛋白酶、胰弹性蛋
白酶、胰内肽酶、肠肽酶、白细胞弹性蛋白酶、糜蛋白酶类、类胰蛋白酶、粒酶、角质层糜蛋白
酶、顶体蛋白酶、激肽释放酶、替代补体途径c3/c5转换酶、甘露糖结合蛋白相关的丝氨酸蛋
白酶、凝血酶、组织蛋白酶G、肝丝酶、丝氨酸蛋白水解酶、肝细胞生长因子活化内肽酶、枯草
杆菌蛋白酶/kexin型前蛋白转化酶、弗林蛋白酶、前蛋白转化酶、脯氨酰肽酶、酰基氨基酰
基肽酶、肽基-glycaminase、信号肽酶、N-末端亲核试剂氨基水解酶、20s蛋白酶体、γ-谷氨
酰转肽基酶、线粒体内肽酶、线粒体内肽酶Ia、htra2肽酶、位点1蛋白酶、天冬酰胺内肽酶、
组织蛋白酶、组织蛋白酶D、半胱氨酸组织蛋白酶、钙蛋白酶、泛素异肽酶T、胱天蛋白酶、糖
基磷脂酰肌醇蛋白转酰胺基酶、激素原硫醇蛋白酶、γ-谷氨酰基水解酶、博莱霉素水解酶、
胃蛋白酶、凝乳酶、胃亚蛋白酶、酵母天冬酶(memapsin)、环孢菌素合成酶等。此类生物相关
物质还包括但不限于溶神经素、溶基质素、成纤维细胞活化蛋白、人成纤维细胞活化蛋白
质、基质溶解因子、补体成分和因子、凝固因子、肾素、癌症促凝血剂、前列腺特异性抗原、前
列腺特异性抗原、蛋白c、u和t型纤溶酶原活性剂、环孢菌素等。
改性物质、基因重组物质等,以及相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、
受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶、转化酶、合成酶等)、酶的底物等形式。
但不限于抗癌或抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物、其它抗癌药物、抗肿瘤药物、
抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物及其它小分子药物。优选抗癌或抗肿瘤药物和抗真菌药物。
喜树碱等)、伊立替康、SN38、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托泊替康、贝洛替康、依沙替康、卢托替康、吉尼替康、二氟替康、卡尼替康、卢比替康、依喜替康、Karenitecin(卡尼替康)、吉咪
替康、吉马替康、伊沙替康、阿非替康、勒托替康、顺铂、奥沙利铂、羟基喜树碱(包括但不限
于10-羟基喜树碱等)、长春碱、长春新碱、吐根碱、盐酸吐根碱、秋水仙碱、多柔比星、表柔比
星、吡柔比星、戊柔比星、阿霉素或盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、道诺霉素、丝裂霉素、
阿克拉霉素、伊达霉素、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、光辉霉素、雷帕霉素、争光霉素、链
脲霉素、鬼臼毒素、放线菌素D(更生霉素)、美登木素类、阿米卡星、米托蒽醌、全反式维A酸、
长春地辛、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、克拉曲滨、培美曲塞二钠、替吉奥、来曲唑、阿那
曲唑、氟维司群、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、替莫唑胺、环磷酰胺、异环磷酰
胺、吉非替尼、舒尼替尼、埃罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、索拉非尼、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、西罗莫司、依维莫司、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、羟基脲、伏立诺
他、伊沙匹隆、硼替佐米、阿糖胞苷、依托泊苷、氮杂胞苷、替尼泊苷、普萘洛尔、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、蓓萨罗丁、卡莫司汀(双氯乙基亚硝脲)、苯丁酸氮芥、甲基苄胼、噻替派、托
泊替康、厄洛替尼、plitidepsin(普利肽新)、 雷莫司汀、金雀异黄酮等;
庆大霉素、草履虫素、妥布霉素、卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、新霉素、链霉素、制霉菌
素、棘白霉素类、羧苄青霉素、青霉素、青霉素敏感药剂、青霉素G、青霉素V、青霉素酶抵抗剂
(如甲氧苯青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、萘夫西林等)、青霉烯、
羟氨苄青霉素、万古霉素、达托霉素、蒽环霉素、氯霉素、环酯红霉素、黄霉素、竹桃霉素、醋
竹桃霉素、克拉霉素、达发新、红霉素、地红霉素、罗红霉素、氮红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、美地加霉素、白霉素、米欧卡霉素、罗他霉素、多西环素、
swinolide A(思维奴利德A)、替考拉宁、兰普拉宁、麦地拉宁、克利斯汀、多粘菌素E甲磺酸、
氟代胞嘧啶、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、氟康唑、克霉唑、联苯苄唑、奈替米星、阿米卡星、卡泊芬净、米卡芬净、特比萘芬、氟喹诺酮、洛美沙星、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲氟沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、诺氟沙星、格
帕沙星、加替沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利
沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、西他沙星、伊达比星、妥舒沙星、伊洛沙星、替考拉宁、rampolanin(雷莫拉宁)、达托霉素、colitimethate(多粘菌素)、核苷抗病毒药、利巴韦林、
抗单假胞菌青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、革兰氏(染色)阴性微生物活
性剂、氨苄西林、海他西林、格拉皮西林、阿莫西林、头孢菌素(如头孢泊肟酯、头孢丙烯、头
孢丁烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟
多、头孢唑啉、头孢娄利定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻
肟、头孢曲松、头孢乙氰、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢、拉氧头孢、头孢布坦、头孢菌素、先锋霉素II、头孢三嗪、氰乙酰头孢菌素
等)、单内酰环类、氨曲南、碳青霉烯、亚胺培南、戊烷脒羟乙磺酸盐、伊米配能、美洛培南、喷他脒爱瑟硫脲、沙丁胺醇硫酸盐、利多卡因、奥西那林硫酸盐、氯地米松、二丙酸氯地米松、
间羟异丙肾上腺素硫酸盐、二丙酸倍氯米松、去炎松乙酰胺、丁地去炎松、布地奈德丙酮化
合物、氟替卡松、丙酸氟替卡松、异丙托溴化物、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺、喷他
脒、喷他脒羟乙磺酸盐、绿原酸等。
米膦酸、安吖啶、阿那格雷、阿纳托唑、左咪唑、白消安、卡麦角林、柳菩林、卡铂、西司他丁
钠、氯屈膦酸二钠、胺碘酮、恩丹西酮、去乙酰环丙氯地孕酮、甲地孕酮、睾酮、雌莫司汀、依
西美坦、氟羟甲基睾丸素、己烯雌酚、非索非那定、氟达拉滨、氟氢可的松、16α-甲基表氢化
可的松、氟替卡松、去铁胺、氟他胺、必卡他胺、沙利度胺、L-多巴、甲酰四氢叶酸、赖诺普利、左甲状腺素钠、氮芥气、安宫黄体素、间羟基去甲麻黄碱二酒石酸盐、灭吐灵、美西律、米托
坦、烟碱、酒石酸烟碱盐、尼鲁米特、奥曲肽、喷司他丁、pilcamycin(普卡霉素)、卟吩姆、泼
尼松、丙卡巴肼、普鲁氯哌嗪、雷替曲噻、链脲佐菌素、西罗莫司、他可莫司、它莫西芬、替尼
泊苷、四氢大麻酚、硫鸟嘌呤、塞替派、多拉司琼、格拉司琼、福莫特罗、富马酸福莫特罗、美
法仑、咪达唑仑、阿普唑仑、podophylotoxins(鬼臼毒素)、舒马曲坦、低分子量肝素、阿米福
汀、卡莫司汀、吉西他汀、洛莫司汀、泰福斯汀、骨关节炎治疗药物(包括但不限于阿司匹林、
水杨酸、保泰松、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸、阿西美辛、双醋瑞因等)、氨多索韦、氰尿蓝/氨基芳酮、氨基己酸、氨基苯乙哌啶酮、氨基乙酰丙
酸、甲磺酸丁二醇二酯、氯甲双磷酸/氯甲双磷酸二钠、L-二羟基苯丙氨酸、lovothyroxine
sodium(左旋甲状腺素钠)、二氯甲基二乙胺、间羟胺酒石酸氢盐、邻对二氯苯二氯乙烷、普
鲁氯嗪、昂丹司琼、raltitrexed(雷替曲塞)、他 克罗姆(tacrolimus)、三苯氧胺、
taniposide(塔尼普斯德)、四氢大麻醇、氟替卡松、芳酰基腙、舒马普坦、美欧卡霉素、螺他
霉素、麦芽米曲霉素、异鼠李素、杨梅素、二氰杨梅素、儿茶素、表儿茶素、根皮苷、阿卡波糖、沙美特罗、昔美酸沙美特罗、纳洛酮、阿片类制剂(如mu-阿片、kappa-阿片等)、苯妥英、西那
卡塞、苯海拉明等。
及甘油基糖脂等;糖蛋白是分支的寡糖链与多肽共价相连所构成的复合糖,通常分泌到体
液中或是膜蛋白的组成成分,具体包括但不限于转铁蛋白、血铜蓝蛋白、膜结合蛋白、组织
相容性抗原、激素、载体、凝集素、肝素以及抗体。
中,所述脂肪酸的成分没有特别限制,但优选具有12至24个碳原子的脂肪酸,而脂肪酸可以
是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
磷脂(磷脂酰肌醇)、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、溶血磷脂、溶血卵磷脂、溶血脑磷脂、溶血磷脂
酸、髓磷脂、心磷脂(双磷脂酰甘油)、肝磷脂、小分子量肝磷脂、大豆或蛋黄来源的其他磷脂
等。
胺、神经酰胺磷脂(包括但不限于神经酰胺磷脂酰胆碱、神经酰胺磷脂酰乙醇胺、神经酰胺
磷脂酰甘油、神经酰胺磷脂酰丝氨酸、神经酰胺磷脂酰肌醇、神经酰胺磷脂酰甘油磷酸酯
等)、溶血甘油磷脂异构体、氢化天然的天然磷脂、磷脂酰甘油的O-氨基酸酯等。合成磷脂中
脂肪酰基的数量可以1个或2个;当为2个时,两个脂肪酰基可以相同或不同。其中,合成磷脂
中的脂肪酰基可以源自饱和脂肪酸也可以源自不饱和脂肪酸。脂肪酰基的来源没有特别限
制,包括但不限于丁酸、叔丁酸、戊酸、庚酸、2-乙基己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、芥酸、木蜡酸、蜡酸、二十八烷酸、蜂花酸、虫漆蜡酸等脂肪酸来源的酰基。作为举例,
磷脂酸包括但不限于二月桂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸等;磷脂酰甘油
包括但不限于二己酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰
甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰
甘油等;磷脂酰胆碱包括但不限于二己酰磷脂酰胆碱、二辛酰磷脂酰胆碱、二癸酰磷脂酰胆
碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬 脂酰磷脂酰
胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱等;磷脂酰乙醇胺包括但不限于N-戊二酰
基-磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙
醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二亚麻酰磷脂酰乙醇胺、二芥酰磷脂
酰乙醇胺等;磷脂酰肌醇激酶包括但不限于二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、
二棕榈酰磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰肌醇等;氢化
的天然磷脂包括但不限于氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂等;含有两个不同酰基的合成
磷脂,包括但不限于1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺、1-棕榈酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、1-硬
脂酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-花生四烯酰磷脂酰
胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱等。
胆甾烷醇、粪甾醇、环阿吞醇、脱氢胆固醇、链甾醇、黑海甾醇、表胆甾醇、岩藻甾醇、六氢光
甾醇、羟基胆固醇、光甾醇、帕克醇、多孔甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、豆甾烷醇、豆甾醇、
weinbersterol、酵母甾醇、胆汁醇、胆汁酸(包括但不限于胆酸、鹅胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆
酸、脱氧胆酸和石胆酸等)、性激素、维生素D、醛固酮、去氧皮质酮、氯倍他索、氟氢可的松、
可的松、氢化可的松、强的松、甲羟松、甲泼尼松、阿氰米松、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、双氟拉松、双氟美松、去炎松、莫美他松、去羟米松、氟轻松、氟尼缩松、帕拉米松、哈西奈德、安西奈德、地索奈德、强的松龙、甲基泼尼松龙、氯可托龙、丙酮缩氟氢羟龙等。
肠肽、血管加压素、内源性阿片肽、生长抑素、神经肽y等;其它类包括核苷酸类、阿南德酰
胺、sigma受体(σ受体)等。相关药物包括但不限于苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比沙
明、氯马斯汀、茶苯海明、曲吡那敏、比拉明、美沙吡林、松齐拉敏、非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴非尼拉敏、右旋溴非尼拉敏、吡咯他敏、曲普利定、异丙嗪、阿利马嗪、甲地嗪、赛
克利嗪、氯环利嗪、二苯拉林、苯茚胺、二甲茚定、敏克静、布可立嗪、安他唑、赛庚啶、阿扎他定、特非那定、非索非那定、阿司咪唑、西替利嗪、氮斯汀、阿扎他定、氯雷他定、地洛他定等。
用于荧光标记与示踪。荧光物质包括但不限于:荧光蛋白类、罗丹明类、鬼笔环肽及其衍生
物、若丹明类、菁染料、靛氰绿、吖啶类、藻红蛋白、藻蓝蛋白、甲基绿、茜素红、苯胺蓝、派洛宁、荧光素类、aggregation-induced emission染料、近红外荧光染料、fluorescent
carbonaceous nanodot、苏木精、伊红、中性红、碱性品红、Alexa Fluor系列、Oregon green
系列、BODIPY系列、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、Cy7.5、Hex、PerCP、DAPI、Hoechst系列、Cascade blue、Astrazon系列、SYTO系列、二苯乙烯类、萘酰亚胺类、香豆素类、芘类、菲啶
类、卟啉类、吲哚衍生物、色霉素A、溴化乙锭、红紫素等。专利CN1969190A、CN101679849B、
US14/526901中公开的所有荧光化合物质均作为参考纳入本发明中。文献《Progress in
Chemistry,2010,22(10):1929-1939》及其引用文献中所记载的罗丹明衍生物均作为参考
纳入本发明中。所述香豆素类还包括但不限于4,5,7-三羟基香豆素。通式(1)中的类J的功
能性基团也属于这里生物相关物质。
分子、 分子聚集体、自组装体、纳米粒、脂质体、囊泡、药物等。
疾病细胞周期靶向配体、疾病受体靶向配体、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、PI3K/Akt/
mTOR抑制剂、血管生成抑制剂、细胞骨架信号抑制剂、干细胞与Wnt基因抑制剂、蛋白酶抑制
剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、细胞凋亡抑制剂、MAPK抑制剂、细胞周期调控抑制剂、TGF-
beta/Smad抑制剂、神经信号抑制剂、内分泌和激素抑制剂、新陈代谢抑制剂、微生物学抑制
剂、表观遗传学抑制剂、JAK/STAT抑制剂、DNA损伤抑制剂、NF-κB抑制剂、GPCR&G Protein抑
制剂、跨膜转运蛋白抑制剂、自噬Autophagy抑制剂、泛素Ubiquitin抑制剂、多靶点抑制剂、
受体、抗体、基因靶向分子、病毒、疫苗、生物大分子类靶向因子、维生素、靶向药物等中任一
种。
向配体、疾病受体靶向配体、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、PI3K/Akt/mTOR抑制剂、血管生
成抑制剂、细胞骨架信号抑制剂、干细胞与Wnt基因抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶
抑制剂、细胞凋亡抑制剂、MAPK抑制剂、细胞周期调控抑制剂、TGF-beta/Smad抑制剂、神经
信号抑制剂、内分泌和激素抑制剂、新陈代谢抑制剂、微生物学抑制剂、表观遗传学抑制剂、
JAK/STAT抑制剂、DNA损伤抑制剂、NF-κB抑制剂、GPCR&G Protein抑制剂、跨膜转运蛋白抑
制剂、自噬Autophagy抑制剂、泛素Ubiquitin抑制剂、多靶点抑制剂、受体、抗体、靶向药物、
基因靶向分子、病毒、疫苗、生物大分子类靶向因子、维生素等。
提取物、花粉提取物、银杏提取物、木豆叶提取物、金银花提取物、华中五味子提取物、藜芦
属植物提取物、华蟾酥毒、蛇毒提取物、水蛭提取物等。还包括中药提取物等。
藤精碱、雷公藤灵碱、雷公藤春碱、雷公藤辛碱、雷公藤酸、羟基雷公藤酸、雷公藤红、雷公藤
多甙等。黄杨木提取物包括但不限于黄杨木碱,包括但不限于环常绿黄杨碱、环原黄杨碱、
环原黄杨碱、环常绿黄杨碱C等。斑蝥提取物及其衍生物包括但不限于斑蝥素、去甲斑蝥素、
甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、氨基酸去甲斑蝥胺等;文献《苑丽红.去甲斑蝥素类衍生物的合成
[D].中山大学,2005.》及其引用文献中所记载的斑蟊素类衍生物均作为参考纳入本发明
中。黄酮或类黄酮药物还包括但不限于葛根素、羟基异黄酮、高黄苓素、黄苓黄酮II、黄苓甙
元、黄苓甙、4',5,7-三羟基黄酮、3',4',7-三羟基异黄酮、大黄素蒽酮、大黄素、5,7,4'-三
羟基黄酮、 3,5,7-三羟基黄酮、4',6,7-三羟异黄酮、金雀异黄酮、4',5,7-三羟异黄酮-7-
糖苷等。丹参提取物,如丹参酮及其衍生物,包括但不限于丹参酮IIa、丹参酮IIb、丹参酮I、
隐丹参酮、丹参新醌A、丹参新醌B、丹参新醌C等,丹参水溶性提取物及其盐类,包括但不限
于丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G等。水飞蓟提取物包括但不限于水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁、水飞蓟宁等。花粉提取物可以为破壁花粉,也可以为未
破壁花粉。银杏提取物包括但不限于黄酮、银杏内酯类化合物等。藜芦属植物提取物包括但
不限于白藜芦醇、环巴胺等。蛇毒提取物,如凝血酶、降纤酶等。水蛭提取物如水蛭素。
应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、心血管药物、血液和
造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、抗肿瘤剂、抗感染剂、抗生素剂、抗
真菌剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、细胞因子、酶、亚氨基糖、神经酰胺类似物、脑作用激素或神经递质、神经肽或其衍生物、神经营养因子、抗
体或其片段、阿尔茨海默病药物或化合物、基于核酸的化合物、显像剂、(有机磷酸酯)解毒
剂等生物相关物质作为参考一起并入本发明中。2001年出版的《生物技术药物(863生物高
技术丛书)》及其引用的文献中公开的重组激素类药物、重组细胞因子药物、重组溶血栓药
物、人血液代用品、治疗性抗体、重组可溶性受体和粘附分子药物、反义寡核苷酸药物、基因
药物、基因工程病毒疫苗、基因工程菌苗、基因工程寄生虫疫苗、治疗性疫苗类别中所有生
物相关物质亦作为参考一起并入本发明中。文献《Macromolecular Anticancer
Therapeutics(Cancer Drug Discovery and Development)》(作者L.Harivardhan Reddy
和Patrick Couvreur,出版年2010)中的所列举的所有抗癌药物均作为参考纳入本发明中。
与其它类生物相关物质的结合物,还包括任两种或两种以上合适的生物相关物质的结合
物。
文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530413A为例,
对应段[0922]~[0935]及实施例部分。
的反应位点如氨基、巯基、羧基、双硫键、N-氨基、C-羧基、羟基(含醇羟基、酚羟基等)、羰基、胍基等。文献《Journal of Controlled Release》[161(2012):461–472]、文献《Expert
Opin Drug Deliv》[2009,6(1):1-16]、文献《Pharm Sci Technol Today.》[1998,1(8):
352-6]、文献《Polymers》[2012,4(1):561-89]中所述的氨基酸的反应位点作为参考均纳入
本发明中。非天然存在的基团,经改性引入的反应位点包括但不限于上述类A~类H中的任
一种R01,作为举例如醛基、炔基、叠氮等。
质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯的聚乙二醇反应得到带酰胺基、尿烷基、氨基、亚胺基(可进一步还原成仲氨
基)、氨基、酰胺基、氨基醇、脲键、硫脲键等基团连接的聚乙二醇修饰物;含有巯基的生物相
关物质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、巯基、马来酰亚胺、醛、α,β-不饱和 键、羧酸基团、碘代乙酰胺、酸酐的聚乙二醇反应得到含硫酯基、硫代碳酸酯、硫醚、二硫化物、硫
醚、硫代半缩醛、硫醚、硫酯、硫醚、酰亚胺等基团连接的聚乙二醇修饰物;含有不饱和键的
生物相关物质与含有巯基的聚乙二醇反应得到带硫醚基团连接的聚乙二醇修饰物;含有羧
酸的生物相关物质分别与含有巯基、氨基的聚乙二醇反应得到带硫酯基、酰胺基等基团连
接的聚乙二醇修饰物;含有羟基的生物相关物质分别与含有羧基、异氰酸酯、环氧化物、氯
甲酰氧基的聚乙二醇反应得到带酯基、氨基甲酸酯基、醚键、碳酸酯基等基团连接的聚乙二
醇修饰物;含有羰基或醛基的生物相关物质分别与含有氨基、肼、酰肼的聚乙二醇反应得到
带亚胺键、腙、酰腙等基团连接的聚乙二醇修饰物;含叠氮、炔基、烯基、巯基、叠氮、二烯、马来酰亚胺、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、二硫代酯、羟胺、酰肼、丙烯酸酯、烯丙基氧基、异氰酸
酯、四氮唑等反应性基团发生点击化学反应可生成含包括但不限于三氮唑、异恶唑、硫醚键
等结构的各种连接基。文献Adv.Funct.Mater.,2014,24,2572中所报道的及其引用的click
反应生成的连接基作为参考均纳入本发明中。
反应形成的三价连接基。又如类B5的反应性基团与双硫键反应可得到三价连接基
酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可稳定存在的连接基,或为在光、热、
低温、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可降解的连接基。所述L更优选
为在光、热、低温、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在的连接基,或为在光、热、低
温、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可降解的连接基。
基、烯胺基、三氮唑基、异恶唑基等的连接基。
碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨
基甲酸酯基、缩醛基、环缩醛基、缩硫醛基、氮杂缩醛基、氮杂环缩醛基、氮硫杂缩醛基、二硫
代缩醛基、半缩醛基、硫代半缩醛基、氮杂半缩醛基、缩酮基、缩硫酮基、氮杂缩酮基、氮杂环
缩酮基、氮硫杂缩酮基、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙
键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫
代甲酸酯基、卡巴肼基、硫代卡巴肼基、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲
酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚氨酸基、亚氨酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰胺基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺基、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯
基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺基、硫代酰胺基、磷酰胺基、亚磷酰胺基、焦磷
酰胺基、环磷酰胺基、异环磷酰胺基、硫代磷酰胺基、乌头酰基、肽键、硫代酰胺键等的连接
基。
酸酯基等中任一种连接基。
子的羟基进行修饰时,可以先对药物进行改性使其连接一个氨基酸分子(以甘氨酸最为常
见,也可以为二甘肽或多聚甘氨酸),将羟基转化为氨基,使可用来与之反应的功能性基团
的选择范围更广。
中甲硫氨酸的N-氨基与醛基之间的定点反应,又如巯基与马来酰亚胺、乙烯基砜、
2-碘代乙酰胺、邻吡啶二硫醚等之间的定点反应,又如氨基与氰基与异氰酸酯、异硫氰酸酯
之间的定点反应等。作为举例,不定点修饰如氨基与活性酯之间的反应,商业化产品如
制备时的不定点修饰。文献《Pharm Sci
Technol Today》[1998,1(8):352-6]、文献《Polymers》[2012,4(1):561-89]中所述的定点
修饰方法与不定点修饰方法均作为参考纳入本发明中。
中一分子聚乙二醇仅与一个药物分子中的一个反应位点反应;而商
业化产品 中,一个药物分子则可以连接多个聚乙二醇分子。本发明中优选一个生
物相关物质仅与一个八臂聚乙二醇衍生物分子相结合。
物相关物质的任一个或多个反应位点反应;优选1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团
发生反应。
(SD)。
物。
药物外,还包括类(1)及类(3)~类(14)中任一类别中任一分子量不超过1000Da的生物相关
物质,及任一生物相关物质的小分子拟态物或活性片段(包括变异体)。
~750Da,750~800Da,800~850Da,850~900Da,900~950Da,950~1000Da中任一区间任一
分子量;每个区间中不包括小值端点但包括大值端点。
因重组物质等,还可以为相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配
体或配基、抗体及其片段等。小分子药物在与聚乙二醇衍生物结合之前或之后,还允许有与
其结合的目标分子、附属物或递送载体。
抗感染药、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药、疫苗、抗呼吸道药物、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎
药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、治风湿药、抗疟药、止呕剂、气管扩张剂、抗
血栓药、抗高血压药、心血管药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、
抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂和添加剂、生长增补剂、
抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂、造影剂、对比剂等。优选为抗癌、抗肿瘤药物抗生素、抗病
毒剂或抗真菌药物。典型抗癌或抗肿瘤药物与上述一致。
任一种的药物学上可接受的盐;所述药物学上可接受的盐,优选盐酸盐。所述衍生物除包括
分子改性的衍生物外,还包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。当八臂聚乙
二醇衍生物通过醇羟基或酚羟基与小分子药物结合时,优选小分子药物的氨基酸衍生物或
2~10个EO单元的寡聚乙二醇片段(如实施例S45、S46、S47),更优选小分子药物的氨基酸衍
生物,更优选小分子药物的甘氨酸或丙氨酸改性产物,最优选小分子药物的甘氨酸改性产
物,也即优选L中含有氨基酸衍生物骨架,更优选含有甘氨酸骨架或丙氨酸骨架,最优选含
有甘氨酸骨架(-C(=O)-CH2-NH-),此时小分子药物的氨基酸衍生物中的反应性基团转化
为相应的氨基酸中的氨基。所述小分子药物残基SD包括但不限于CN104530413A的[1078]~
八价中心结构CORE 的八羟基小分子引发剂CORE8(OH)8(记为OctaIN)与碱组成
共引发体系,在活性阴离子聚合条件下引发环氧乙烷聚合而合成。满足n1≈n2≈n3≈n4≈n5
≈n6≈n7≈n8。
高质量八臂聚乙二醇。由于八羟基小分子引发剂的结构对称性高,相比于传统的三聚季戊
四醇或六聚甘油作为引发剂分子,反应过程更易控制,八条PEG链的分子量更为接近,产物
质量更为均一。相比于相同单链分子量的低分子量PEG线性结构,如2kDa左右,高分子量的
八臂结构(对应16kDa)通过调整分子量分布,可使PDI更低。对于八臂结构分子量较高时,如
60kDa,可通过降低单链原料PDI而实现更窄的分子量分布。
通式(1)、(3)、(5)中,g=0且末端F为乙羟基的八臂聚乙二醇衍生物。此时,八条PEG链是多
分散的,各自的数均分子量彼此相接近,也允许出现部分或全部相等的情况,为了区 别于
单分散性的情况,这里采用“≈”进表示。此时,L11、L12、L21、L22、L31、L32、L41、L42不存在,也可以看做OCH2CH2单元。
如尿烷键。一种优选的OctaIN除八个羟基外的CORE8部分,只含有氧基(-O-)、硫基(-S-)、二
价叔氨基(-NR35-)、三价叔氨基、三价硅基(>SiR35-)、二价硅基(-R35SiR36-)中任一种、任两
种的组合或任两种以上的组合,更优选只含有氧基、硫基、三价叔氨基、二价叔氨基、三价硅
基中任一种或其任意组合。其中,R35、R36为在引发剂中心存在的、可在阴离子聚合条件下稳
定存在的取代基;在同一分子中,R35、R36各自独立,可以相同或不同。R35、R36各自独立地可含有或不含杂原子。作为不含杂原子的举例,可选自C1-20烷基、苯基、苄基、C1-20烷基取代的苯
基、C1-20烷基取代的苄基中任一种,优选C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷基取代的苯基、C1-6烷基取代的苄基中任一种,更优选C1-6烷基、苯基、苄基中任一种。作为含有杂原子的举例,可含
有醚键、硫醚键等稳定的二价连接基,也可含有在阴离子聚合条件下稳定的可降解的二价
连接基(如双硫键),也可以含有烷氧基、硅基等稳定的端基。作为举例,如R35、R36可以为甲
基、苯基的组合,也可以为辛基、苄基的组合。在上述三价硅基中,优选R35、R36相同。所述
OctaIN中可以包括或不包括可降解的缩醛连接基。优选OctaIN为稳定存在的结构,此时要
求不包括尿烷键、缩醛、酯基、硫酯基、硫代氨基甲酸酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基等含羰
基的可降解的连接基,且当含有硫原子时不形成双硫键。
步优选j3≥2。举例如,需排除通式(IN-14)所示的结构。
的一价端基存在。所述含杂原子的连接基的种类可以为1种或更多种,数量没有特别限制,
选自包括但不限于以下结构的组:氧基、硫基、双硫键、三价叔氨基、二价叔氨基、不含活泼
氢的二价硅基、不含活泼氢的三价硅基等。
的羟基(如 等)
而获得。所述的两个被保护的羟基,可以各自独立地被一个羟基保护基PG4所保护,也可以
共同被一个双羟基保护基PG6所保护。PG4、PG6的定义与上述一致。
露糖苷、4-甲氧苯基-α-D-吡喃甘露糖苷、苄基-α-D-吡喃甘露糖苷、环己烯四醇β环氧化物、
2,4-O-(3,4-二甲基亚苄基)-D-山梨糖醇、2,4-O-亚苄基-D-山梨糖醇等。优选不含半缩醛
或缩醛结构的季戊四醇、赤藓糖醇、L-苏丁醇、1,5-脱水山梨醇、2,5-脱水山梨醇、2,5-脱
水-D-葡萄糖醇。(b)所述四元醇也可以为两个相同或不同的三元醇分子形成的脱除一分子
水的醚,优选使用两个相同的三元醇分子。所述三元醇分子包括但不限于丙三醇、2-羟甲
基-2-甲基-1,3-丙二醇、1,1,1-三羟甲基丙烷、2-羟甲基-1,3-丁二醇、1,2,4-丁三醇、1,2,
3-丁三醇、2-苄氧基-1,3,4-丁三醇、1,2,5-戊三醇、3-甲基-1,3,5-戊三醇、1,2,3-己三醇、
1,2,6-己三醇、1,2,7-庚三醇、1,2,8-辛三醇、1,2,9-壬三醇、1,2,10-癸三醇、1,3,5-环己
烷三醇、均三苄醇、2-羟基-5-甲基间苯二甲醇、1,2,3-苯三酚、1,3,5-苯三酚、1,2,4-苯三
酚、二甲基均苯三酚等。三元醇可以为任一顺式结构或反 式结构的异构体形式,如,1,2,4-
丁三醇可以为(S)-1,2,4-丁三醇、(R)-1,2,4-丁三醇等三元醇。所述三元醇还可以为基于
上述任一种三元醇的与二元醇形成的醚形式,举例如聚1,2-丙二醇1,2,6-己烷三醇三醚。
所述三元醇中还允许存在以半缩醛形式存在的羟基,举例如苯甲醛丙三醇缩醛、苯乙醛-1,
2,3-丙三醇环缩醛。(c)所述四元醇还可以由含两个环氧基的试剂在碱性条件下开环后得
到,包括但不限于乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油
醚、新戊二醇二缩水甘油醚、二甘醇二缩水甘油醚、寡聚乙二醇二缩水甘油醚、寡聚丙二醇
二缩水甘油醚、2,2'-[(1-甲基亚乙基)双(4,1-环亚己基氧基亚甲基)]双环氧乙烷、1,3-苯
二酚二缩水甘油醚、双酚A二缩水甘油醚、3,3'5,5'-四甲基联苯双酚二缩水甘油醚、9,9-二
[(2,3-环氧丙氧基)苯基]芴等。所述含两个环氧基的试剂,可以通过二元醇与一端为环氧
基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂经烷基化反应获得(如环氧氯丙烷、(R)-环氧氯丙
烷、2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷、3-氯苯基环氧乙烷、环氧氟丙烷、环氧溴丙烷、4-溴-1,2-环
氧丁烷、6-溴-1,2-环氧己烷等;优选环氧氯丙烷),或通过二元醇与一端为环氧基、另一端
为羟基的试剂(如环氧丙醇)经脱水缩合反应获得,或通过二磺酸酯或二卤代物与一端为环
氧基、另一端为羟基的试剂经烷基化反应获得。所述二磺酸酯或二卤代物可以通过对二元
醇进行羟基修饰获得,或者直接购买。作为举例,如1,5-戊二醇二甲烷磺酸酯、二乙二醇双
对甲苯磺酸酯、联萘酚二对甲苯磺酸酯可分别通过对1,5-戊二醇、二乙二醇、联萘酚进行改
性获得。
寡聚形式时,优选乙二醇的寡聚或聚合形式,可以为多分散性,也可以为单分散性,优选单
分散性。当为乙二醇的寡聚或聚合形式时,对于单分散性,其EO单元数j2与上述定义一致。
二元醇的两个羟基可各自独立地来自醇羟基、酚羟基、半缩醛羟基、烯醇式羟基等,优选均
来自醇羟基。作为举例,二元醇包括但不限于乙二醇、三缩四乙二醇、二甘醇、1,2-二苯基乙
二醇、1,2-二环己基-1,2-乙二醇、1-(2-萘基)-1,2-乙二醇、1-苯基-1,2-乙二醇、1,2-二
(1-萘基)-1,2-乙二醇、1,2-双(1-萘基)-1,2-乙二醇、1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇、1,1,2,
2-四(4-甲基苯)-1,2-乙二醇、1,1,2,2-四(4-甲氧基苯基)-1,2-乙二醇、1,2-二(4-甲基苯
基)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1-苯基-1,3-丙二醇、2,2-二辛基-
1,3-丙二醇、2,2-二异丁基-1,3-丙二醇、2,2-二异戊醚-1,3-丙二醇、2,2-二正丁基-1,3-
丙二醇、2-苯基-1,3-丙二醇、2-苄氧-1,3-丙二醇、2-丁基-1,3-丙二醇、2-丁基-2-乙基-1,
3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇、3-苯氧基-1,2-丙二醇、3-苄
氧基-1,2-丙二醇、2-苯基-1,2-丙二醇、3-(L-薄荷氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇、3-薄荷氧
基-1,2-丙二醇、3-甲氧基-1,2-丙二醇、3-乙氧基-1,2-丙二醇、3-异十八烷氧基-1,2-丙二
醇、3-辛氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-1,
4-丁二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇、1,4-丁炔二醇、1,5-戊二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、2,2-
二甲基-1,3-丙二醇、2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、1,2-戊二醇、一缩二
丙二醇、二缩三乙二醇、1,6-己二醇、1,5-己二醇、2-乙基-1,3-己二醇、2,5-二甲基-2,5-己
二醇、三甲基-1,6-己二醇、2,5-己二醇、1,2-己二醇、2,5-己二醇、2,5-二甲基-3-己炔-2,
5-二醇、3-己炔-2,5-二醇、5-降冰片烯-2,2-二甲醇、5-降冰片烯-2,3-二甲醇、1,3-环己二
醇、1,4-环己二醇、1,2-环己二醇、1,10-癸二醇、1,2-癸二醇、2,4,7,9-四甲基-5-癸炔-4,
7-二醇、1,3-双(2-羟乙氧基)苯、对苯二酚二羟乙基醚、1,4-苯二酚、2,5-二特丁基对苯二
酚、2,3,5-三甲基对苯二酚、2-甲氧基对苯二酚、2,5-二特辛基对苯二酚、2-特辛基对苯二
酚、特丁基对苯二酚、2,5-双(1,1-二甲基丙基)-1,4-苯二醇、2,5-二苯基对苯二酚、2,5-二
异辛基对苯二酚、2-仲十六烷基-5-甲基-1,4-苯二酚、2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯二酚、
2,6-二甲氧基对苯二酚、联苯二酚、3,5,3',5'-四甲基-4,4'-联苯二酚、对叔丁基邻苯二
酚、1,2-苯二酚、4-甲基邻苯二酚、3,5-二叔丁基邻苯二酚、4-丁基邻苯二酚、叔丁基邻苯二
酚、3-甲氧基邻苯二酚、1,3-苯二酚、3,5-二羟基甲苯、4-己基-1,3-苯二酚、5-戊基间苯二
酚、5-庚基间苯二酚、2-甲基间苯二酚、4-乙基间苯二酚、4-丙基间苯二酚、4-正丁基间苯二
酚、4-异丙基间苯二酚、1,4-二(羟甲基)环己烷、1,2-环己烷二甲醇、5',5-二烯 丙基-2,
2'-联苯二酚、雌二醇、3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇、3,6-二羟基苯并降冰片烷、3-二甲氨基-
1,2-丙二醇、3-二乙氨基-1,2-丙二醇、3-哌啶基-1,2-丙二醇、异山梨醇等。可以为顺式结
构或反式结构。优选上述含两个醇羟基的二元醇。其中,3-二甲氨基-1,2-丙二醇中含二甲
氨基作为侧基;而N-丁基二乙醇胺中的N作为二价连接基存在,故不能包含在内。
Cl,最优选Cl。作为举例,如 1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-
对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷,其中OTs为对甲苯磺酰基,EE为乙烯基乙醚,TBS为叔丁基
二甲基硅基。三元醇包括但不限于上述任一种三元醇。作为举例,如3-氯-2-甲基-1,2-丙二
醇、3-氯-1,2-丙二醇、4-氯-1,3-苯二酚、3-对氯苯氧基-1,2-丙二醇等。
(丙酮缩甘油)。三元醇包括但不限于上述任一种三元醇。
元醇的选择范围与上述一致。除四元醇外的另一种原料,可以为一端为环氧基、另一端为卤
原子或磺酸酯基的试剂。所述卤原子没有特别限制,优选Br或Cl,最优选Cl。OctaIN举例如,
除四元醇外的另一种原料也可以为一端为环氧基、另一端为羟基的试剂。作为举例,如季戊
四醇缩水甘油醚、N,N,N',N'-四环氧丙基-4,4'-二氨基二苯甲烷。
反应获得。从四元醇的末端羟基出发,制备四磺酸酯或四卤代物的方法,参见下面末端官能
化部分获得B1、C7类化合物的方法。
(21)、通式(22)和(23)、通式(24)和(25)、通式(26)和(27)、通式(28)和(29)、通式(32)和
(33)、通式(34)和(35)中所示结构的八臂聚乙二醇衍生物。需要说明的是,上述结构式仅是
为了说明更原子及基团的连接情况,并不限定其手性。如IN-3中可采用包括但不限于赤藓
糖醇、L-苏丁醇中任一种四元醇作为起始原料。
(IN-14)所示的结构。
硫醚键各自连接2个裸露的羟基而获得。(a)所述四元硫醇优选四元烃基硫醇,更优选四元
烷基硫醇。可以通过对四元烃基醇、优选四元烷基醇进行巯基化修饰得到。可以将末端羟基
经化学修饰转化为末端巯基获得四元硫醇,如以季戊四醇为原料获得季戊四硫醇,可采用
进行末端官能化时获得C2类官能团的方法,也可参照文献《Chinese Journal of
Spectroscopy Laboratory,2013,30(5),2539-2542》。(b)所述四元硫醇还可以通过二乙炔
基化合物与四分子含1个羟基或1个被保护羟基的硫醇分子发生click反应获得。所述二乙
炔基化合物的举例包括但不限于1,5-己二炔、1,6-庚二炔、1,7-辛二炔、1,8-壬二炔、1,9-
癸二炔、1,4-二乙炔基苯等。除四元硫醇以外的另一种原料可以为三元醇中任一个羟基被
磺酸酯基或卤原子所替代,另两个羟基被保护的衍生形式。与第一种优选情况不同的是,本
类中用于制备磺酸酯或卤代物的三元醇,优选基于烃基三醇,更优选烷基三醇。
露的羟基而获得。所述四元硫醇的获得方式与上述一致。除四元醇外的另一种原料,可以为
一端为环氧基、另一端为卤原子或磺酸酯基的试剂。
化反应获得。如IN-26所示的结构。所述二元硫醇的举例包括但不限于1,2-乙二硫醇、1,3-
丙二硫醇、1,4-丁二硫醇、1,2-丁二硫醇、1,3-丁二硫醇、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,
8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、1,10-癸二硫醇、2,3-丁二硫醇、双巯乙基硫醚、3,7-二硫杂-1,
9-壬二硫醇、3-巯基-β,4-二甲基环己乙硫醇、1,4-苯二硫醇、邻苯二硫醇、3,4-甲苯二硫
醇、1,5-萘二硫醇、卢丁二硫醇、4,4’-二巯基二苯硫醚等。
仲胺,举例如二乙醇胺、2,2'-二羟基二丙胺、3-甲氨基-1,2-丙二醇、3-叔丁氨基-1,2-丙二
醇中两个羟基被保护的化合物。
伯胺没有特别限制,优选烷基二胺,更优选NH2(CH2)jNH2,其中j的定义与上述一致。所述二
烷基伯胺优选NH2(CH2)jNH2,其中j的定义与上述一致。所述二伯胺举例如1,2-乙二胺、1,3-
丙二胺、1,2-丙二胺、2-甲基-1,3-丙二胺、四甲基丙二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,8-辛
二胺、1,2-环己二胺、1,4-环己二胺、5-氨基-1,3,3-三甲基环己甲胺、对苯二胺、邻苯二胺、
间苯二胺、2,4,6-三甲基间苯二胺、2-甲基-1,4-苯二胺、联苯胺、1,5-萘二胺、N-(3-氨基丙
基)-N-甲基-1,3-丙二胺。
N,N,N',N'-四羟丙基乙二胺、N,N,N',N'-四(2-羟基丙基)乙二胺。化学式举例如
(HOCH2CH2)2N(CH2)jN(CH2CH2OH)2,(HOCH2CH2CH2)2N(CH2)jN(CH2CH2CH2OH)2。
两分子含两个被保护羟基的磺酸酯或卤代物进行烷基化,再脱除羟基保护基得到。所述二
仲胺优选二烷基仲胺,举例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-1,3-丙二胺、NN'-二乙基
乙二胺、N,N'-二仲丁基对苯二胺、N,N'-二苯基-1,4-苯二胺、N,N'-二(2-萘基)对苯二胺、
N,N-二苄基乙二胺、N,N'-二苯基联苯二胺。举例如
烷、(R)-环氧氯丙烷、2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷、3-氯苯基环氧乙烷、环氧氟丙烷、环氧溴
丙烷、4-溴-1,2-环氧丁烷、6-溴-1,2-环氧己烷等;优选环氧氯丙烷。
其中,j、R29的定义与上述一致。
(如硫二甘醇)、含有醚键的二元硫醇(如双(2-巯基乙基)醚)、含有2个被保护巯基的磺酸酯
或卤代物、含有2个被保护巯基的醇、含有2个被保护羟基的硫醇(3-巯基-1,2-丙二醇中两
个羟基被保护的形式)等的适合组合,且原料组合中至少包含一种含巯基或被保护巯基的
原料。
基的二元醇、含有三价叔氨基或二价叔氨基的三元醇、含有三价叔氨基或二价叔氨基的四
元醇、二伯胺、二仲胺、含有醚键的二仲胺、含有2个被保护伯氨基的磺酸酯或卤代物、含有2
个被保护伯氨基的醇、含有2个被保护伯氨基的仲胺、含有2个被保护仲氨基的醇、含有2个
被保护羟基的仲胺(如3,5-二氧-1-环己胺、双(2-苄氧基乙基)胺等)、含一个环氧基的仲胺
(如4-环氧丙烷氧基咔唑)等的适合组合,且原料组合中至少包含一种含伯胺、仲胺、被保护
的伯胺或被保护的仲胺的原料形式。所述含有二价叔氨基的二元醇包括但不限于N-甲基二
乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、N-正丙基二乙醇胺、N-异丙基二乙醇胺、N-正丁基二乙醇胺、N-叔
丁基二乙醇胺、N-邻甲苯基二乙醇胺、N-十八烷基二乙醇胺、5-羟基吲哚-3-乙醇等。
价硅基中的合适组合。含两种或两种以上杂原子的试剂如胱胺可以作为原料。
CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530417A为例,对应段[1321]~
于去质子化的碱没有特别限制,但优选金属钠、钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、萘锂、
正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾或二苯基甲基钾(DPMK),更优选用金属钠、钾或二苯基甲基
钾,最优选二苯基甲基钾。经步骤B后得到的聚合产物是醇与氧负离子的混合物,当聚合到
一定程度,加入质子源,即可得到具有特定聚合度的羟基封端的中间体化合物。其中质子源
要求能提供活泼氢即可,如甲醇、乙醇、水、乙酸。环氧乙烷的用量由PEG链的设计分子量决
定,根据n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8投入计量的环氧乙烷。
限于类A~类J所列举的功能性基团。
官能化过程为末端支化官能化,此时k为2~250,对应的G为k+1价的支化基团,聚乙二醇链
末端的功能性基团R01的个数为k。
(biLPEG)分子的偶合反应过程。反应得到一种八臂聚乙二醇衍生物(OctafPEG)。
官能化小分子与两个含三价核结构的异官能化小分子(htriSM)经偶合反应获得。参与反应
的官能团选自本发明的类A-类H中合适的反应性基团。
N'-二羟甲基脲、4,5-二羟基-1,3-双(羟甲基)-2-咪唑、邻苯二酚紫、非诺特罗、四(3,5-二
叔丁基-4-羟基)苯丙酸季戊四醇酯、双嘧哌胺醇、环己烷-1,2-二羧酸二缩水甘油酯开环后
的四元醇等。
键还原反应得到,还原剂优选三(2-羧乙基)膦(TCEP)。
乙烯、7,7,8,8-四氰基对苯二醌二甲烷等。
叠氮基化合物、二酰卤化合物、二磺酰氯化合物、二酰肼化合物、二醛基化合物、双氯甲酸
酯、二马来酰亚胺基化合物、二琥珀酰亚胺活性酯基化合物、二氰基化合物、二炔基化合物、
二烯基化合物、二醛肟等中任一种双官能化化合物。所述双官能化小分子可以包括但不限
于含有醚键、硫醚键、二价叔氨基、仲氨基、酰胺键、亚烯基、亚炔基、氨基甲酸酯基、硫代氨
基甲酸酯基、酯键、硫代酯基、硫酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、脲基、硫脲基、双硫键、肟
基、亚胺键、腙键、酰腙键等本发明所包括的任意合适的二级连接基STAG或DEGG。所述二元
醇除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二元醇外,还可包括含有仲氨基的2,6-
二羟乙氨基甲苯。所述二元胺除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二元胺外,
还可包括但不限于含2个二价仲氨基的二伯胺(如三乙撑四胺、N,N'-二(2-氨乙基)-1,3-丙
二胺、N,N'-双(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺)、含3个二价仲氨基的二伯胺(如三缩四乙二胺)、
含可降解连接基的二伯胺(如1,4-丁二醇双(4-氨基苯甲酸酯、聚-1,4-丁二醇双(4-氨基苯
甲酸酯)、聚(1,4-丁二醇-3-甲基-1,4-丁二醇)醚)、1,4-丁二醇-3-甲基-1,4-丁二醇)醚双
(4-氨基苯甲酸酯)等)。所述二元硫醇除包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种二
元硫醇外,还可包括但不限于二(巯基乙酸)乙二醇酯。所述二卤代物除包括但不限于上述
2.1.的聚合法中用的任一种二卤代物外,例如还可包括但不限于含可降解连接基的二卤代
物(如1,4-丁二醇二溴乙酸酯)。所述二醛基化合物包括但不限于乙二醛、丙二醛、丁二醛、
戊二醛、3-甲基戊二醛、1,6-己二醛、2-(4-甲苯基)丙二醛、2-(4-甲氧基苯基)丙二醛、2-
(4-吡啶)丙二醛、2-(2-苯并恶唑)丙二醛、2-(2-吡啶基)丙二醛、2-(2-对二氨萘基)马纶二
醛。所述二元磺酸包括但不限于1,5-萘二磺酸。所述二琥珀酰亚胺活性酯基化合物包括但
不限于3,3-二硫代二丙酸二(N-琥珀酰亚胺)酯、二(N-琥珀酰亚氨基)草酸、辛二酸二琥珀
酰亚胺。二酰肼化合物举例如十二烷二羧酸二酰肼。所述二元酸包括但不限于1.1.6.1.中
的任一种二元酸。二酰卤化合物,其卤原子优选氯或溴,以酰氯为例,包括但不限于草酰氯、
丙二酰氯、丁二酰氯、戊二酰氯、己二酰氯、富马酰氯、二乙二醇双氯甲酸酯、邻苯二甲酰氯、
间苯二甲酰氯、对苯二甲酰氯、3,6-内亚甲基-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰氯。所述二磺酰氯
化合物包括但不限于4,4'-氧双苯磺酰氯、甲基二氯磺酸酯。所述二异氰酸酯化合物包括但
不限于1,6-己二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、亚甲基二对苯基二异氰酸酯、对苯二异
氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯、间苯二甲基异 氰酸酯、异佛尔酮二异
氰酸酯、4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷、二(2-异氰酸酯)-5-降冰片烯-2,3-二甲酸酯。所述
二马来酰亚胺基化合物包括但不限于1,2-双(马来酰亚胺)乙烷、1,3-双(马来酰亚胺)丙
烷、1,4-双(马来酰亚胺)丁烷、1,5-双(马来酰亚胺)戊烷、1,6-二马来酰亚胺基己烷、1,7-
双(马来酰亚胺)庚烷、1,8-双(马来酰亚胺)辛烷、4,4'-二(马来酰亚胺基)-1,1'-联苯、N,
N'-间苯撑双马来酰亚胺、N,N'-(4,4'-亚甲基二苯基)双马来酰亚胺、N,N-(4-甲基-1,3-亚
苯基)双马来酰亚胺、N,N-(1,4-亚苯基)双马来酰亚胺、双(3-乙基-5-甲基-4-马来酰亚胺
基苯)甲烷、N,N-(1,2-亚苯基)双马来酰乙胺。所述二炔基化合物除包括但不限于上述2.1.
的聚合法中用的任一种二炔基化合物外,还可包括但不限于丁二炔、2,4-己二炔、2,6-辛二
炔、3,5-辛二炔、2,8-癸二炔、4,6-癸二炔、2,9-十一二炔、2,10-十二碳二炔、3,9-十二烷二
炔。所述二叠氮基化合物包括但不限于2,6-二[(4-叠氮基苯基)亚甲基]-4-甲基-环己酮、
2,6-二(4-叠氮苯亚甲基)-4环己酮、二硫化二(Β-[4-叠氮水杨酰氨基]乙基)。所述二氰基
化合物包括但不限于戊二腈、己二腈、1,7-庚二腈、1,8-辛二腈、邻苯二甲腈、间苯二甲腈、
对苯二甲腈、4,5-双(2-氰基乙基硫代)-1,3-二硫醇-2-酮、4,5-二氰基咪唑、3,3'-氧二丙
腈、2,6-吡啶二甲腈、二硫氰基甲烷、4,5-二氰基-1,3-二硫醇-2-单、4,5-双(2-氰乙基硫
代)-1,3-二硫醇-2-硫酮。所述二醛肟举例如二甲基乙二醛肟。
的非羟基反应性基团(如氨基、被保护的氨基、胺盐、醛基、活性酯基、马来酰亚胺基、羧基、
被保护的羧基、炔基、被保护的炔基、叠氮基、烯基、丙烯酸基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯
基、环氧基、异氰酸酯基等)、羟基或被保护的羟基与类I-类J中的功能性基团或其衍生物
(如靶向基团、光敏感性基团等)、活性酯基与马来酰亚胺基、活性酯基与醛基、活性酯基与
叠氮基、活性酯基与炔基或被保护的炔基、活性酯基与丙烯酸酯基、活性酯基与甲基丙烯酸
酯基、活性酯基与丙烯酸基、马来酰亚胺基与叠氮基、马来酰亚胺基与炔基或被保护的炔
基、马来酰亚胺基与丙烯酸酯基、马来酰亚胺基与甲基丙烯酸酯基、马来酰亚胺基与丙烯酸
基、马来酰亚胺基与羧基、马来酰亚胺基与氨基或被保护的氨基或胺盐、马来酰亚胺基与异
氰酸酯基、马来酰亚胺基与被保护的巯基、醛基与叠氮基、醛基与丙烯酸酯基、醛基与甲基
丙烯酸酯基、醛基与丙烯酸基、醛基与环氧基、醛基与羧基、醛基与炔基或被保护的炔基、叠
氮基与巯基或被保护的巯基、叠氮基与氨基或被保护的氨基或胺盐、叠氮基与丙烯酸酯基、
叠氮基与甲基丙烯酸酯基、叠氮基与丙烯酸基、叠氮基与羧基、丙烯酸酯基与氨基或被保护
的氨基或胺盐、丙烯酸酯基与异氰酸酯基、丙烯酸酯基与环氧基、丙烯酸酯基与甲基丙烯酸
酯基、丙烯酸酯基与羧基、甲基丙烯酸酯基与羧基、甲基丙烯酸酯基与氨基或被保护的氨基
或胺盐、甲基丙烯酸酯基与异氰酸酯基、甲基丙烯酸酯基与环氧基、炔基或被保护的炔基与
氨基或被保护的氨基或胺盐、炔基或被保护的炔基与异氰酸酯基、炔基或被保护的炔基与
丙烯酸酯基、炔基或被保护的炔基与甲基丙烯酸酯基、炔基或被保护的炔基与丙烯酸基、炔
基或被保护的炔基与环氧基、炔基或被保护的炔基与羧基、被保护的炔基与叠氮基、丙烯酸
基与异氰酸酯基、丙烯酸基与丙烯酸酯基、丙烯酸基与环氧基、丙烯酸基与羧基、羧基与巯
基或被保护的巯基、羧基与氨基或被保护的氨基或胺盐、羧基与异氰酸酯基、羧基与环氧
基、氨基或被保护的氨基或胺盐与巯基或被保护的巯基、靶向基团与非羟基反应性基团、光
敏感性基团与非羟基反应性基团等。其中,所述活性酯包括但不限于本发明中任一种琥珀
酰亚胺活性酯(如琥珀酰亚胺碳酸酯基)、对硝基苯活性酯、邻硝基苯活性酯、苯并三唑活性
酯、1,3,5-三氯苯活性酯、1,3,5-三氟苯活性酯、五氟苯活性酯、咪唑活性酯、2-硫氧代噻唑
烷-3-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-1-羧酸酯等;所述氨基包括伯氨基与仲氨基。所述胺盐优选氨
基的盐酸盐形式如NH2HCl。
苯乙酮及上述htriSM的羟基被保护形式),含两个巯基或两个被保护巯基的醇、硫醇、伯胺、
仲胺、 磺酸酯或卤代物(又如二巯基丙醇及其巯基被保护形式),含两个伯氨基、两个仲氨
基、两个被保护伯氨基或两个被保护仲氨基的醇、硫醇、伯胺、仲胺、磺酸酯或卤代物等,其
中包括但不限于上述2.1.的聚合法中用的任一种htriSM。其中,含两个伯胺的醇举例如1,
3-二氨基-2-丙醇。
酯或二卤代化合物出发,与两分子含两个被保护伯氨基的仲胺进行烷基化,再脱除氨基保
护基后得到。所述四伯胺的举例如(NH2CH2CH2)2N(CH2)jN(CH2CH2NH2)2,(NH2CH2CH2CH2)2N
(CH2)jN(CH2CH2CH2NH2)2等。所述含有2个被保护羟基及1个醛基的化合物,举例如2,3-二羟
基丙醛、2,4-二羟基苯甲醛、3,4-二羟基苯甲醛、2,6-二羟基苯甲醛等中两个羟基被保护的
形式、2,3-O-异亚丙基-4-脱氧-L-苏鎕。所述含两个被保护羟基的仲胺还包括但不限于3',
4'-二羟基-2-(甲基氨基)苯乙酮。
含两个羟基的叠氮化合物及上述的羟基被保护形式。所述含有2个羟基的伯胺包括但不限
于2-氨基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、N,N-双(2-羟乙基)乙二胺、3-氨基-1,
2-丙二醇、2-氨基-1-[4-(甲硫基)苯基]-1,3-丙二醇、2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、2-(3,
4-二羟基苯基)乙胺、2-氨基-1,3-苯二酚等。所述含有2个伯氨基的仲胺包括但不限于二乙
撑三胺、N-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺、3,3'-二氨基二丙基胺、N-(2-氨乙基)-1,3-丙二胺、
3,6-二氨基咔唑等。所述含有两个羟基的磺酸包括但不限于6,7-二羟基萘-2-磺酸、1,4-二
羟基蒽醌-2-磺酸。所述含2个羟基的羧酸(二羟基一元羧酸)包括但不限于2,3-二羟基丙
酸、2,2-二羟甲基丙酸、2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸、N,N-二羟乙基甘氨酸、2,3-二羟基苯
甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,5-
二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯乙酸、3,5-二羟基苯乙酸、3,4-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基吡
啶-4-羧酸、4,8-二羟基喹啉-2-甲酸。所述含两个羟基的叠氮化合物包括但不限于3-叠氮-
2,3-二脱氧基-1-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-阿拉伯-六吡喃糖、2,2-二羟甲基丙酸
叠氮己酯。其中,两个羟基被保护的形式,以双羟基保护为例,如
1,4-二溴-2-丁醇、1,4-二叠氮基-2-丁醇、1,3-二氯丙醇、4,4'-二氯二苯甲醇、2-溴丙二
醛、2-羟基己二醛、2-(4-氯苯基)丙二醛、2-(3-羟基羰基-6-吡啶基)丙二醛、7-氨基-1,3-
萘二磺酸、4-氯-1,2-苯二胺、4-溴邻苯二胺、6,8-二巯基辛酸、4-氯-1,3-苯二硫醇、2,6-二
(对叠氮基亚苄基)-4-羧基环己酮、羟基二元羧酸(包括但不限于丙醇二酸、L-苹果酸、D-苹
果酸、柠苹酸、3-羟基戊二酸)、氨基二元羧酸(包括但不限于2-氨基丙二酸、2-氨基丙二酸
二乙酯、3-氨基戊二酸)、巯基二元羧酸(包括但不限于巯基丁二酸)、4-氯邻苯二酸、2-溴丁
二酸、亚甲基丁二酸、4-氨基-2-(2-氨基乙胺基)丁酸、两个氨基被保护的4-氨基-2-(2-氨
基乙胺基)丁酸、二甲基丙烯酸甘油酯、 2,2-二(烯丙基氧甲基)-1-丁醇、
等,及上述任一种
的数量为2的官能团被保护的形式。
醇、1-氨基-2-丙醇、4-羟基苯乙胺、巯基乙胺、N-甲基-1,3-丙二胺、N-乙基-1,3-丙二胺、N-
异丙基-1,3-丙二胺。
4个相同的功能性基团。异官能化树枝状小分子中的两种不同的官能团对如上述。所述diSM
优选具有相同的功能性基团。
有一个官能团)或支化官能化的官能团(可含有2个或更多的官能团);对于通式(3),可以为
PEG末端羟基或线性官能化的官能团。该端所携带的官能团选自包括但不限于上述A-J中任
一种功能性基团,包括任一反应性基团的前体、以其作为前体的变化形式、被取代的形式,
被保护形式及脱保护的形式等变化形式。当该端含有反应性基团时,优选只含有一种反应
性基团。比如,当末端采用赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸封端时,可能出现末端同时含有羧基或
氨基的情况,但是通过后续选择性保护,可最终实现末端只含一种反应性基团。又比如,允
许该端含有两种或者更多种的被保护的反应性基团,不过在后续应用中,当用于修饰生物
相关物质时,只选择对其中一种脱保护而得到种类单一的反应性基团。当该端的结构、功能
性基团与目标不同时,可通过对上述偶合反应得到的OctafPEG进行末端官能化,得到具有
目标功能性基团的目标结构。可进行合适的末端线性官能化或末端支化官能化。当该端与
目标结构同为线性结构,或同为支化结构,且区别仅在于末端的功能性基团时,优选仅通过
脱保护即可得到目标功能性基团。
一,所得产物的分子量分布也越窄,用于修饰药物等分子时,修饰产物的质量越高,越能满
足实际需求。
产品,性能更均一和易控。
1278》及其引用文献、文献《Expert Rev.Mol.Diagn.2013,13(4),315-319》及其引用文献、
文献《Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6411-6413》及其引用文献、文献《Bioorganic&
Medicinal Chemistry Letters,2015,25:38-42》及其引用文献、文献
《Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54:3763-3767》及其应用文献等。
采用现有公开技术。包括但不限于文献CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描
述及列举。以CN104530417A为例,对应段[1212]~[1280]。包括但不限于上述类A-类H中所
述的任一种反应性基团可发生的可生成共价连接基的反应。还包括上述已提及的反应类
型。共价连接基的价态可以为二价或三价,以二价为主。
酸活性酯、磺酸酯、巯基、马来酰亚胺、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、碘代乙酰胺、酸酐反应得到硫酯基、硫代碳酸酯、硫醚、二硫化物、硫醚、硫代半缩醛、硫醚、硫酯、硫醚、酰亚胺等二价连接基;不饱和键与巯基反应得到硫醚基;羧基或酰卤分别与巯基、氨基反应得到硫酯
基、酰胺基等基团;羟基与羧基、异氰酸酯、环氧化物、氯甲酰氧基反应得到酯基、氨基甲酸
酯基、醚键、碳酸酯基等二价连接基;羰基或醛基与氨基、肼、酰肼反应得到亚胺键、腙、酰腙
等二价连接基;叠氮、炔基、烯基、巯基、叠氮、二烯、马来酰亚胺、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、二硫代酯、羟胺、酰肼、丙烯酸酯、烯丙基氧基、异氰酸酯、四氮唑等反应性基团发生点击化
学反应可生成含包括但不限于三氮唑、异恶唑、硫醚键等结构的各种二价连接基。文献
《Adv.Funct.Mater.,2014,24,2572》中所报道的及其引用的click反应类型及其生成的连
接基作为参考均纳入本发明中,具体如叠氮-炔基环加成反应、Diels-Alder加成反应、生产
肟或酰腙的反应、巯基-乙烯基加成反应、巯基-炔基加成反应、巯基-异氰酸酯基反应、1,3-
偶极环加成反应等。还包括但不但限于上述类G中可发生的环加成反应、Diels-Alder加成
反应、1,3-偶极环加成反应等。伯胺与1分子磺酸酯、卤代物、环氧化物、α,β-不饱和键反应
可得到反应二价的仲氨基,与2分子反应时,可形成三价叔氨基。又如B5或B6类官能团与双
硫键之间的反应,可形成三价连接基。
行合成:(1)通过氨基与羧基之间进行缩合反应得到;(2)通过氨基与羧酸衍生物之间的反
应得到;(3)通过底物胺与酰卤发生酰胺化反应实现,优选酰卤为酰氯。当形成尿烷键(-
OCONH-)时,可通过末端氨基与末端活性碳酸酯的衍生进行缩合反应得到;其中活性甲酸酯
可以为可以与氨基发生反应得到尿烷键的衍生物,包括但不限于琥珀酰亚胺碳酸酯(SC)、
对硝基苯酚碳酸酯(p-NPC)、2,4,6-三氯苯酚碳酸酯、咪唑碳酸酯、N-羟基苯并 三氮唑碳酸
酯,优选琥珀酰亚胺碳酸酯(SC)、邻硝基苯酚碳酸酯(o-NPC)等;尿烷键还可以通过羟基与
异氰酸酯反应获得。当形成一硫代或二硫代氨基甲酸酯键时,可通过末端氨基与末端硫代
氧羰酰氯反应、羟基或巯基与异硫氰酸酯反应、或巯基与异氰酸酯的反应获得。当形成酯键
(-OCO-)时,可以通过末端羟基与末端羧基或酰卤进行缩合反应得到,所述酰卤优选酰氯。
当形成仲胺键(-CH2NHCH2-)时,可以通过醛基与氨基之间进行缩合、还原反应得到,也可以
通过伯胺与磺酸酯或卤代物之间的烷基化反应得到。当形成硫醚键(>CHS-)时,可以通过末
端巯基与马来酰亚胺或其它含不饱和键的反应性基团之间发生加成反应得到
(《Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,3415-3417》),也可以通过末端巯基与磺酸酯或卤代物之
间的烷基化反应得到。当形成三氮唑基团时,可以通过炔基与叠氮之间进行click反应得
到。当形成4,5-二氢异恶唑时,可通过氰氧化物与炔基之间进行1,3-偶极环加成反应得到。
成。
(biheteroSM)。典型的如氨基酸或其衍生物,且优选甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸等中性氨基
酸及其衍生物。所biheteroSM的举例还包括但不限于:2-巯基乙醇、氨基乙基乙醇胺、2-(2-
氨基乙氧基)乙醇、2-(2-氨基乙巯基)乙醇、1-氨基-2-丙醇、4-羟基苯乙胺、2-叠氮基乙醇、
2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙醇、羟基香茅醛二乙缩醛、羟基羧酸、芳烷基和芳基取代
的羟基羧酸、N-羟基马来酰亚胺、N-(2-羟乙基)马来酰亚胺、3-羟基丁腈、4-羟基-1-萘磺
酸、8-羟基喹啉-5-磺酸、2-(对甲苯磺酰)乙醇、1-苯基-1,2-乙二醇-2-对甲苯磺酸酯、2-氨
基-1-萘磺酸、8-萘胺-1-磺酸、4-氨基-1-萘磺酸、5-氨基-1-萘磺酸、2-(甲磺酰)乙基琥珀
酰亚胺基碳酸酯、2-氯乙基对甲苯磺酸酯、3-(2-吡啶二硫代)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、4-
甲苯磺酰乙腈、2-(噻吩-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯、巯基乙胺、巯基乙胺盐酸盐、巯基乙
酸、2-巯基丙酸、2-氨基乙硫醇、2-叠氮基乙胺、O-(2-氨基乙基)-O′-(2-叠氮乙基)戊乙二
醇、1-叠氮基-2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙醇、4-溴苯磺酰氯、3-氯丙烷磺酰氯、3-氯代丙
酰氯、4-氯甲基苯甲酰氯、4-溴丁酰氯、碘乙酸、3-氯丙基异氰酸酯、3-氯-4-甲基苯基异氰
酸酯、3-溴苯基异氰酸酯、4-氰酸间氰基苯酯、3-氰基苯异氰酸酯、2-氰基苯异氰酸酯、Boc-
哌嗪-2-羧酸、3,4-吗啉二羧酸4-叔丁酯、2,4-吗啉二羧酸4-叔丁酯、N-苄基马来酸、4-羧基
苯磺叠氮、α-叠氮异丁酸、对叠氮苯甲酸、N-琥珀酰亚胺4-叠氮-2,3,5,6-四氟苯甲酸、2-
(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-叠氮丁酸、丙烯醛二乙缩醛、溴代乙醛缩二乙醇、3-
溴丙醛二甲基乙缩醛;、2-溴苯甲醛二乙缩醛、3-(2,2-二乙氧基)丙炔(炔丙氧基乙醛缩二
乙醇)、3-三甲基硅炔醛二乙缩醛、马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基丙酸
羟基琥珀酰亚胺酯、6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰
亚胺酯、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯、4-(4-马来酰亚胺基苯基)
丁酸琥珀酰亚胺酯、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸琥珀酰亚胺酯、N-(4-马来酰亚胺丁酰基)
琥珀酰亚胺、3-马来酰亚胺基丙酸、4-马来酰亚胺基苯甲酸、6-马来酰亚胺基己酸、11-马来
酰胺基十一烷酸、N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺、N-(4-氨基苯)马来酰亚胺、4-戊炔酸-N-琥
珀酰亚胺酯、炔丙基氯甲酸、2-丁炔-1-基氯甲酸酯、3-丁炔-1-基氯甲酸酯、4-乙炔基苯胺、
2-乙炔基苯胺、4-乙炔基苯甲醛、4-[(三甲基硅基)乙炔基]苯甲醛、2-[(三甲基甲硅烷基)
乙炔基苯甲醛、3-氰基-2-羟基吡啶、3-羟基苯腈、N-2-氰基乙基琥珀酰亚胺、氰甲基苯磺酸
酯、氰甲基对甲基苯磺酸酯、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、2-氯-3-氰基吡啶、对碘
苯腈、4'-氨基-4-氰基联苯、2-氨基-5-甲基苯腈、1-甲基-4-氰基-5-氨基-1,2-吡唑、2-氨
基-5-三氟甲基苯腈、2-氨基-2-氰基乙酰胺、氰基乙酸、对氰基苯甲酸、间氰基苯甲酸、邻氰
基苯甲酸、1-氰基环丙烷-1-羧酸、4-氰基苯甲酸甲酯、4-氰基苯甲酰氯、4-氰基苯甲醛、氰
基乙醛缩二乙醇、烯丙基腈、5-降冰片烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-甲酰胺、2-氰基-5-降冰片
烯、5-降冰片烯-2-甲胺、烯丙基氯、氯甲酸炔丙酯、氯甲酸烯丙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯
(HEMA) 等,及上述任一种化合物中其中任一个官能团被保护的形式。其中,羟基羧酸典型
为2-羟基羧酸和3-羟基羧酸。以2-羟基羧酸为例,包括但不限于2-羟基丙酸、2-羟基丁酸、
2-羟基戊酸、2-羟基己酸、2-羟基庚酸、2-羟基辛酸、2-羟基壬酸、2-羟基癸酸、2-羟基十一
烷酸、2-羟基月桂酸、2-羟基肉豆蔻酸、2-羟基棕榈酸、2-羟基硬脂酸、2-羟基油酸、2-羟基
反油酸、2-羟基亚麻酸、2-羟基花生酸、2-羟基花生四烯酸、2-羟基二十一烷酸、2-羟基山嵛
酸、2-羟基-二十二烯酸、2-羟基二十四烷酸、2-羟基二十四烯酸、2-羟基二十六烷酸、2-羟
基二十八烷酸、2-羟基三十烷酸、2-羟基虫漆蜡酸,优选C3-20的2-羟基羧酸,更优选C3-10的2-
羟基羧酸,优选C3-6的2-羟基羧酸。其中,芳烷基和芳基取代的2-羟基羧酸包括但不限于扁
桃酸、2,2-二苯基-2-羟基乙酸、3-苯基-2-羟基丙酸、2-苯基-2-甲基-2-羟基乙酸。3-羟基
羧酸包括但不限于水杨酸、2-苯基-3-羟基丙酸。此外,羟基羧酸的原料还可以为其盐或内
酯。
程。反应得到一种八臂聚乙二醇衍生物(OctafPEG)。所述biLPEG的定义与上述一致。所述
tetraSM优选含四个炔基(F3)的小分子化合物,此时biLPEG参与tetraSM反应的端基进一步
优选为巯基。
优选2kDa以下。分子量越低,加成时的位阻越小,反应越容易控制。
的末端线性官能化或末端支化官能化。优选仅通过脱保护即可得到目标产物。
49,3415-3417》及其引用文献、文献《Chem.Commun.,2011,47,11086-11088》及其引用文献
等。
的转变,也可以为两者的组合。可采用本领域的公知技术。且包括但不限于文献
CN104530413A、CN104530415A、CN104530417A中所描述及列举。以CN104530413A为例,对应
段[960]~[1205]。其反应温度、反应时间、剂量等参数,为本领域技术人员所熟知,或可通
过有限次实验进行优化获得,这里不再赘述,而主要对反应原理、反应原料、反应路线等进
行概括描述。
双苯并三氮唑碳酸酯等)、卤代甲酸酯(对硝基苯基氯甲酸酯、邻硝基苯基氯甲酸酯、三氯苯
基氯甲酸酯等)、N,N'-羰基二咪唑经缩合反应得到。相应的环上氢原子被取代的衍生物也
可通过类似的方式获得,如通过与1,1′-羰基二(2-甲基咪唑)的反应得到2-甲基咪唑的活
性酯。相应的卤代甲酸酯选自氯代、溴代或碘代物,优选氯代物。
基苯酚、邻硝基苯酚、三氯苯酚、1-羟基苯并三唑等)反应得到相应的活性酯。
等)反应得到相应的酰胺。相应的环上氢原子被取代的衍生物也可通过类似的方式获得,如
通过与4-异丙基-1,3-噻唑烷-2-硫酮、(R)-4-异丙基噻唑啉-2-硫酮、4-苯基噻唑啉-2-硫
酮等反应可得到相应的活性酯类似物。
氟磷酸酯(HATU),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),最优选为DCC。溶剂
可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱,优选三乙胺、吡啶。
碱包括有机碱或无机碱,优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。
升高的化合物或多种化合物的组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈。
剂。
在碱的存在下与相应的带有离去基团的烷基化试剂进行反应制得。溶剂可以是无溶剂或非
质子性溶剂。b、硫酯类化合物(C7&C17)可以由硫化合物在碱的存在下与相应的酰卤进行反
应制得。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
剂条件下进行,溶剂没有受到限制,优选水或1,4-二氧六环及其组合。碱包括有机碱或无机
碱,优选无机碱,更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
胺、吡啶。
碱,更优选三乙胺、吡啶、钠氢、DPMK、氢化钾、醇钠。
应的醛或酮没有特别限制。溶剂可以是质子性溶剂或非质子性溶剂,溶剂包括甲苯、苯、二
甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二
甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯。还原剂没有特别限制,只要能将氨与醛或酮生
成的希夫碱还原成氨基即可;优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、二硼烷、二异
丁基氢化铝、二异松莰基硼烷、硼氢化锂、硼氢化锌、硼烷-吡啶、硼烷-甲硫醚、硼烷-四氢呋
喃等中的一种或组合;更优选氰基硼氢化钠。
应得到。溴盐也没有限制,只要在溶剂中有游离的溴离子生成即可,优选溴化钠、溴化钾。
砜等中的一种或及其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
溴化磷、二溴亚砜等中的一种或及其组合。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
为相应的酸酐就可以,优选C1-10酰氯、C1-10酰溴、C1-10酸酐等中的一种或及其组合。
以外,此反应中应该添加弱酸性的盐,没有特别限制,优选吡啶三氟乙酸盐、三乙胺三 氟乙
酸盐、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、吡啶硫酸盐、三乙胺硫酸盐等,更优选吡啶三氟乙酸盐。
别限制,优选金属钠、钾,氢化钠、氢化钾,甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选用氢化
钠或二苯基甲基钾。并不特别限制反应溶剂,优选非质子性溶剂。缩醛脱保护在酸性条件下
进行,溶液pH值优选1至4。酸没有特别限制,优选乙酸、磷酸、硫酸、盐酸、硝酸,更优选盐酸。
反应溶剂没有特别的限制,只要能够溶解反应物和产物即可,优选水。
优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、氯化锡等。其中优选质子
酸,更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸。优选质子酸,更优选醇没有特别
限制,可以为一元醇,二元醇或多元醇,其中优选甲醇,乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、1,3-丙二醇,1,4-丁二醇等。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
限制,优选含C1-10二异氰酸酯、C1-10二硫代异氰酸酯。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。所
述二异氰酸酯包括但不限于1,6-己二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、亚甲基二对苯基
二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯、间苯二甲基异氰
酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷、二(2-异氰酸酯)-5-降冰片烯-
2,3-二甲酸酯。
优选非质子性溶剂。在关环缩合反应中,溶剂不受受到限制,优选上述的非质子性溶剂或乙
酸酐。
马来酰亚胺基苯甲酸、6-马来酰亚胺基己酸、11-马来酰胺基十一烷酸。含有MAL基团的活性
酯包括但不限于马来酰亚胺基乙酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺
酯、6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯、3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯、4-(N-马
来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯、4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺
酯、11-(马来酰亚胺基)十一烷酸琥珀酰亚胺酯、N-(4-马来酰亚胺丁酰基)琥珀酰亚胺。类
似地,二氮杂马来酰亚胺衍生物(E6)也可以通过胺类化合物(C3)与相应的酸或活性酯进行
缩合反应得到。
基苯)马来酰亚胺。
基钾,更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。反应溶剂没有限制,优选非质子性溶剂。卤代物举
例如丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯。
选为DCC。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括一般为有机碱,优选三乙胺、吡啶。
可通过含相应环结构的醇、羧酸、胺、酰胺、甲酯衍生物与相应的反应性基团经缩合反应获
得,生成包括但不限于酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰肼键等的连接基。如(E8)
类的环辛烯-4-甲醇、碳酸甲基-4环辛烯-1-基酯、环辛烯-4-甲酸。如(E9)类的举例包括但
不限于5-降冰片烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-羧酸(2-羟乙基)酯、a,a-二甲基双环[2.2.1]
庚-5-烯-2-甲醇、5-降冰片烯-2-甲胺、5-降冰片烯-2-羧酸、2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-
2-羧酸、丁二酸氢-1-(1-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-乙基)酯、5-降冰片烯-2-甲酰胺、2-降冰
片烯-2-甲酰胺、2-甲基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺、2-氰基-5-降冰片烯、5-降冰片烯-
2-基(乙基)氯二甲基硅烷、N-[4-(4-氨基苯)苯基]-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-羟基-
5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、5-降冰片烯-2-甲醛、降冰片
烯二酸酐、甲基内亚甲基四氢苯酐、N-甲基-N炔丙基-(5-降冰片二烯-2-甲胺)。
钾或二苯基甲基钾,更优选氢化钠或二苯基甲基钾。反应溶剂没有特别限制,优选非质子性
溶剂。环氧类化合物(F1)对应的卤代物的举例如环氧氯丙烷、2-氯甲基-2-甲基环氧乙烷、
3-氯苯基环氧乙烷、环氧氟丙烷、环氧溴丙烷、4-溴-1,2-环氧丁烷、6-溴-1,2-环氧己烷等;
优选环氧氯丙烷。乙烯类化合物(F1)对应的卤代物的举例如3-氯乙烯、3-溴乙烯。乙炔类化
合物对应的卤代物的举例如3-溴丙炔。被保护的乙炔类化合物对应的卤代物的举例如3-甲
基硅基溴丙炔、3-叔丁基二甲基硅基溴丙炔。
但不限于酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰肼键等的连接基。原料举例如下:
的溶剂不受限制,优选水、乙醇、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺溶剂中进
行,优选水和二甲基甲酰胺。
碘代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺等的一种或其组合。溶剂可以是无
溶剂或非质子性溶剂。
下发生脱氢反应获得。
其中优选质子酸,更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸。所述低温优选0℃
左右。
机碱,优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。所述醚结构的被保护形式OPG4与上述一致。
剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。
HBTU,最优选为DCC。而一般缩合剂的叶酸摩尔当量的1至20倍,优选为5-10倍,这个反应可
以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂。碱包括
一般为有机碱,优选三乙胺、吡啶。
适的基团发生偶合反应也可得到聚乙二醇化胆固醇。以胆甾醇基氢琥珀酸盐为例,可与聚
乙二醇末端羟基进行缩合反应获得。
衍生物如D-脱硫生物素、2-亚氨基生物素,也可通过羧基与聚乙二醇或其醇衍生物(H1)、胺
衍生物(C4)经缩合反应得到。
酰卤衍生物(D4)、醛衍生物(D6)等构成的组的合适的聚乙二醇或其衍生物经偶合反应获
得。其中,生物素的胺衍生物、醇衍生物还可与相应的聚乙二醇磺酸酯或聚乙二醇卤代物发
生烷基化反应。
黄3G及其衍生物(包括但不限于J7)、咔唑及其衍生物(J8)、咪唑及其衍生物(J9)、吲哚及其
衍生物(J10),可利用其含有的琥珀酰亚胺活性酯(A1、A6)、羧基(D1)、伯氨基(C4)、仲氨基
(C15)、肼基或取代的肼基(C12,如N-氨基咔唑)、氰基(G23)、马来酰亚胺的不饱和键(E1)、
马来酰亚胺基(C21)、醛基(D6)、丙烯酸酯基(E2)、甲基丙烯酸酯基(E3)、肟基(G24)、羟基
(H1)与官能化聚乙二醇发生偶合反应,进而得到聚乙二醇修饰的生物相关物质。所述偶合
反应包括但不限于上述的偶合反应。其中,(J1-J10)类的原料包括但不限于本发明上述公
开的荧光性试剂。
酯的转变,如羟基、巯基、炔基、氨基、羧基等向相应的被保护结构的转变等等。又如酸酐对
羟基、氨基等的修饰等。(2)两个反应性基团之间的偶联反应,以含有1种反应性基团及目标
功能性基团的异官能化试剂为原料,通过其中一种反应性基团与聚乙二醇链末端的反应性
基团之间的反应,引入目标功能性基团。两个反应性基团之间的反应方式、方法没有特别限
制,包括但不限于上述的偶合反应方法,举例如烷基化反应、α,β-不饱和键加成反应、炔基
加成反应、席夫碱反应联合还原反应、缩合反应、叠氮-炔环加成反应、1,3-偶极环加成反
应、Diels-Alder反应、thiol-yne反应、thiol-ene反应、thiol-vinyl反应、缩合反应等。其
中,烷基化反应优选为基于羟基、巯基或氨基的烷基化的反应,依次对应于醚键、硫醚键、仲
氨基或叔氨基的形成。其中缩合反应包括但不限于生成酯基、硫酯基、酰胺基、亚胺键、腙
键、氨基甲酸酯基等的缩合反应。又如以含叠氮、炔基、烯基、三硫酯基、巯基、二烯基、呋喃
基、12,4,5-四嗪基、氰氧化物等基团与目标功能性基团的异官能化试剂为原料,通过click
反应引入目标功能性基团。两个反应性基团之间的反应伴随新键的生成,新生成的二价连
接基的典型代表为酰胺键、尿烷键、酯基、仲胺键、硫醚键、三氮唑基团等。(3)通过直接修饰
与偶联反应的组合,获得目标功能性基团。
或选自类A-类H的线性官能化的反应性基团。
种方式:(1)官能化的支化基团直接与聚乙二醇链末端羟基反应;(2)将主链聚乙二醇的末
端羟基进行官能化修饰,再与官能化的支化基团反应;(3)先引入支化基团,再对支化基团
进行官能化修饰。其中,支化基团的引入可以形成或不形成连接基L0。以聚乙二醇末端羟基
为例:经烷基化反应连接支化基团时,支化基团试剂失去离去基团,羟基失去氢原子,此时
可以认为无连接基的形成,也可认为形成新的连接基醚键,此时L0包含了CH2CH2O;又如,聚
乙二醇末端羟基与异氰酸根、羧基等基团反应时,形成的新键NHCOO、COO等的整个基团或部
分基团NHCO、CO等被包含在L0中;又如琥珀酸官能化的聚乙二醇末端与支化试剂反应,形成
的连接基中含琥珀酰基团。上述对支化基团进行官能化修饰的方法没有特别限制,包括基
于羟基的官能化修饰,也包括基于非羟基功能性基团的向新官能团的转化。
《Macromolecules 2013,46,3280-3287》、文献《Macromol.Chem.Phys.2014,215,566-571》、
文献《Macromolecules,2012,45,3039-3046》、文献《Polym.Chem.,2012,3,1714-1721》、
US5,811,510,US7,790,150,US7,838,619等中梳状结构的制备,又如文献《Journal of
Polymer Science,Part A:Polymer Chemistry,2013,51,995-1019》、文献
《Macromol.Biosci.2011,11,1553-1562》、文献《Macromol.Rapid Commun.2010,31,1811-
1815》、《Langmuir 2010,26(11),8875–8881》等中超支化结构的制备,又如文献《Nanoscale Research Letters,2014,9:247》、文献《J.Movellan et al.Biomaterials 35(2014)7940-
7950》、文献《Chem.Soc.Rev.,2011,40,2673–2703》、文献《Macromolecules,Vol.33,No.12,
2000》、文献《Chem.Soc.Rev.,2011,40,2673-2703》、文献《Biomacromolecules 2012,13,
4089-4097》等中树状结构的制备等等。上述文献中记载的支化结构及其制备方法均作为参
考纳入本发明中。
它反应性基团的化合物构成的组。还包括伯胺与2分子丙烯酸酯进行Michael加成反应的组
合。还可以采用硫辛酸封端后,对双硫键进行还原而开环,得到末端两个巯基。
磺酸、甲基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖苷、2-(溴甲基)-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、三羟
甲基氨基甲烷、2-氨基-1,3,4-十八烷三醇、3-氨丙基硅烷三醇、4-(2-氨基-1-羟基乙基)-
1,2-苯二酚、4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚、3,4-二羟基-α-((甲氨基)甲基)
苄醇、2,5-脱水-1-叠氮-1-脱氧-D-葡萄糖醇、2,3,4-三羟基丁醛(L-赤藓糖、D-赤藓糖、L-
(+)-苏糖、D-(+)-苏糖)、2,3,4-三羟基苯甲醛、3,4,5-三羟基苯甲醛、三(羟甲基)甲基甘氨
酸、2,3,4-三羟基丁酸(包括但不限于赤糖酸、苏糖酸)、2,4,6-三羟基苯甲酸、莽草酸、3,4,
5-三羟基苯甲酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、阿江榄仁酸、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮
杂环十二烷、三叔丁氧羰基精胺、1,4,7-三叔丁氧羰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷等及上
述任一种的羟基被保护形式。还可以选自柠檬酸、松蕈酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸、季戊四
醇三丙烯酸酯、氨基甲烷三丙酸、氨基甲烷三丙酸三叔丁酯等构成的组。还包括基于烯基、
三氯硅烷和烯丙基氯化镁的末端支化反应,参照文献 《Macromolecules,Vol.33,No.12,
2000》,形成四价的硅基支化中心。还包括基于烯基、三氯硅烷和烯丙醇的末端支化反应,形
成四价的硅氧烷支化中心。还可以包括1,4,7-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-氮杂环十四
烷(NOTA)等三官能化的小分子,反应时这类三官能化的小分子需要过量。
但优选含2种官能团的异五官能化的小分子。包括但不限于含四个被保护羟基及一个反应
性基团的1,2,5,6-二异亚丙基-α-D-异呋喃糖、2,3,5,6-二-O-环亚己基-α-D-甘露糖、2-叠
氮基-1,3-双[(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)氧代]丙烷等。还包括但不限于含2个环氧基
及1个反应性基团的分子。还可以优选含两种官能团,其中一种数量为4、另一种数量为1的
五官能化小分子hpentSM:2-(2-羟乙氨基)-2-羟甲基-1,3-丙二醇、2-羟甲基哌啶-3,4,5-
三醇、6-氨基-4-(羟甲基)-4-环己基-[4H,5H]-1,2,3-三醇、非诺特罗、苄丝肼、1-叠氮-1-
脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷、2-叠氮乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、2,3,4,5-四羟基戊醛(包括但不
限于核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)、2,3,4,5-四羟基戊酸(包括但不限于核糖酸、阿拉伯糖
酸、木质酸、来苏糖酸)、二乙烯三胺、N-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺等及上述任一种的数量
为4的官能团被保护的形式。
巯基山梨糖醇、N-甲基-D-葡糖胺、2,3,4,5,6-五羟基己醛(包括但不限于β-D-阿洛糖、D-阿
卓糖、D-无水葡萄糖、D-(+)-甘露糖、L(-)-甘露糖、D-古洛糖、艾杜糖、D-半乳糖、L-(-)-塔
罗糖、D-(+)-塔罗糖)、2,3,4,5,6-五羟基己酸(包括但不限于阿洛糖酸、阿卓糖酸、葡糖酸、
甘露糖酸、古洛糖酸、艾杜糖酸、半乳糖酸、塔罗糖酸)、D-山梨糖醇-3-磷酸酯等及上述任一
种的数量为5的官能团被保护的形式。
炔基或被保护的乙炔基及另一个反应性基团的htriSM、二烯丙基(甲基)硅烷、丙烯酸酯与
二元胺的组合(重复伯胺与2分子丙烯酸酯的迈克尔加成反应、酯基的酰胺化反应)、炔丙基
缩水甘油醚与巯基乙胺、巯基乙胺盐酸盐或氨基被保护的巯基乙胺的组合(重复伯氨基与
环氧基的加成反应、炔基与2个巯基的click反应)、二烯丙基甲基硅烷等。具体举例如
环氧氯丙烷、氨基被保护的赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、N,N-二羟乙基甘氨酸及
其羟基被保护形式、二羟基一元羧酸及其羟基被保护形式、羟基二元羧酸及其羟基被保护
形式、氨基二元羧酸及其氨基被保护形势、巯基二元羧酸及其巯基被保护形式、甘油醛及其
羟基被保护形式、甲基-6-O-对甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖苷、3-氨丙基硅烷三醇、2,3,4-三羟
基丁醛、2,3,4-三羟基丁酸、柠檬酸、N-羟乙基乙二胺三乙酸、
2-叠氮基-1,3-双[(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)氧代]丙烷等。其中,二羟基一元羧酸优
选2,2-二羟甲基丙酸。羟基二元羧酸优选苹果酸、3-羟基戊二酸。
(3-乙基-3-氧杂丁环甲醇)、
丙烯酸酯与二元胺的组合等。
戊四醇)、 (F的定义与上述一致,优选被保护形式,优选形式之一为被保护的羟基
OPG4,如1-乙氧基乙基-2,3-环氧丙醚、苄基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、烯丙基缩水甘
油醚、炔丙基缩水甘油醚、甲基丙烯酸缩水甘油酯、
(举
例如甲基丙烯酸叠氮丙酯)、二氧化碳与 的组合(如《Macromolecules 2013,46,
3280-3287》,又如二氧化碳与选自 炔丙基缩水甘油醚等中任一
种而形成的组合)、二异氰酸酯与含1个反应性基团或其被保护形式的二元醇的组合、
与二元胺的组合(形成悬挂多个巯基的梳状物,
Macromol.Rapid Commun.2014,35,1986-1993)、D-吡喃葡萄糖单元(形成缩醛化聚糖结构,
举例如聚(1→6)己糖、2,1-聚果糖,具体如US5,811,510,US7,790,150,US7,838,619中所记
载的葡聚糖及其氧化结构、多聚果糖结构)、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。其它的三元醇、含
一个被保护羟基的三元醇、四元醇、含2个被保护羟基的四元醇、含2个裸露羟基且其它羟基
被保护的多元醇均可作为制备梳状结构的原料。此外,梳状结构还可为非重复的结构,举例
如由其它氨基酸(如甘氨酸)作为间隔基团,连接2个以上的选自赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸
的任1种或1种以上的氨基酸而形成多肽结构。此外,包括但不限于上述的2,3,4,5-四羟基
戊醛、2,3,4,5-四羟基戊酸、2,3,4,5,6-五羟基己醛、2,3,4,5,6-五羟基己酸、D-萄糖胺、1-
巯基山梨糖醇、N-甲基-D-葡糖胺、D-山梨糖醇-3-磷酸酯等可以直接作为制备梳状支化末
端的原料。
基)-4-环己基-[4H,5H]-1,2,3-三醇、1-叠氮-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷、2-叠氮乙基-β-
D-吡喃葡萄糖苷、炔丙基-α-D-吡喃甘露糖苷、炔丙基-α-L-吡喃海藻糖苷、炔丙基-β-D-乳
糖苷、单官能化的环糊精(如单-6-O-(叠氮基)-β-环糊精、单-6-O-(对甲苯磺酰基)-γ-环
糊精、单-2-O-(对甲苯磺酰基)-γ-环糊精、单-6-O-(对甲苯磺酰基)-β-环糊精、单-2-O-
(对甲苯磺酰)-α-环糊精)等。
结构,也可以为不对称结构。
基-1,2-丙二醇、苹果酸、3-羟基戊二酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等,对称的三价N支化中
心可来自N,N-双(2-羟乙基)乙二胺、N,N-二羟乙基甘氨酸等,四价的碳支化中心可来自季
戊四醇、柠檬酸等,环状的支化中心可来自3,6-二氨基咔唑、2,5-脱水-D-葡萄糖醇、甲基-D
甘露糖苷、二羟基苯甲酸(包括取代位置不同的各种异构体)、二羟基苯乙酸(包括取代位置
不同的各种异构体)、氨基苯二酚(包括取代位置不同的各种异构体)、
等,磷 原子支化中心可以磷酸、磷酸酯、硫代磷酸、硫代磷酸酯为原料获得。
之间进行反应也可得到三价氮支化中心。又如炔基与2分子巯基之间的反应可得到不对称
的三价碳支化中心。又如B5或B6类官能团与双硫键之间的反应,可形成三价碳支化中心。又
如四价硅支化中心可通过上述基于烯基、三氯硅烷和烯丙基氯化镁的末端支化反应,或基
于烯基、三氯硅烷和烯丙醇的末端支化反应得到。又如三价硅支化中心可通过二烯丙基甲
基硅烷作为重复单元的反应得到。通过硫辛酸的五元环的双硫键的还原,可得到不对称碳
支化的双巯基。通过对羟甲基苯甲醛的缩醛化反应,可得到缩醛结构的三价碳支化中心,该
支化中心可降解。又如类B5或类B6的反应性基团与双硫键反应可得到对称的三价碳支化中
心。
分子量、分子量分布进行表征确认,可采用包括但不限于核磁、电泳、紫外-可见分光光度
计、FTIR、AFM、GPC、HPLC、MALDI-TOF等表征方法。对于单分散性的八臂聚乙二醇衍生物,其
分子量优选通过MALDI-TOF确认。
八臂聚乙二醇衍生物的实施例中,单分散性原料、关键中间体和产物,通过MALDI-TOF确认
分子量。
CH2CH2CONHS(其中,Z2不存在,Z1为CH2CH2,R01为CONHS)。设计总分子量约为21.5kDa,其中八
个PEG分支链的分子量约为8*2500=20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
80mmol丙烯酰胺,室温下反应24h,加入少量的浓盐酸淬灭反应后,浓缩,加入400mL二氯甲
烷溶液,用饱和食盐水(3*100mL)洗涤,干燥,浓缩,重结晶得白色八臂聚乙二醇丙酸衍生物
(D1-1)。
再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤除去不溶
物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇活性酯(A1-1)。
3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH(O-)CH2O-,-CH2CH2COO-);Mn≈21kDa,PDI=1.03.
(其中,Z2不存在,Z1为CH2CH2)。设计总分子量约为21.5kDa,其中八个PEG
分支链的分子量约为8*2500=20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
解,再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤除去不
溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇噻唑衍生物(A15-1)。
OCH2CH(O-)CH2O-,-CH2CH2CO-),4.50-4.70(-NCH2CH2S-);Mn≈21kDa,PDI=1.03.
(其中,Z2为CH2CH2CH2NH,Z1为COPh,R01为COCH(CH2S(=O)
2PhCH3)2)。设计总分子量约为68.5kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*8000=
64000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈181。
反应温度在30℃,反应时间为12小时;将反应釜打开,经浓缩、洗涤、柱层析后得到具有四个
被保护羟基的小分子化合物S3-3。
间为12小时;将反应釜打开,经洗涤、浓缩后用甲醇溶解,加入1M盐酸至pH=3.5,反应4小时
后,经浓缩、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子引发剂S3-5。
氯丙腈,室温下反应24小时,用1mol/L的盐酸中和至pH=7后,浓缩除去1,4-二氧六环,加入
400mL去离子水溶解、水相用二氯甲烷洗涤(3*200mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫
酸钠干燥,过滤,浓缩,沉淀,得到八臂聚乙二醇丙腈(G23-1)。
反应过夜,待反应完全后,过滤,浓缩,异丙醇重结晶,得到八臂聚乙二醇丙胺(C4-1)。
晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇砜衍生物(B5-1)。
CH2CH2CH2NH-),3.40-3.80(-OCH2CH2CH2NH-,-CH2CH2O-,-C6H4SO2CH2-,-OCH(CH2O-)2),7.30-
7.80(CH3C6H4SO2-);Mn≈68kDa,PDI=1.06.
(其中,Z2为CH2CH2CO,Z1为NHCH(COOCH3)CH2CH2,R01为NHC(=NH)NH2)。
设计总分子量约为66.1kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*8000=64000Da,对应n1≈
n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈181。
丙烯酰胺,室温下反应24h,加入少量的浓盐酸淬灭反应后,浓缩,加入400mL二氯甲烷溶液,
用饱和食盐水(3*100mL)洗涤,干燥,浓缩,重结晶得白色八臂聚乙二醇丙酸衍生物(D1-2)。
20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,浓
缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇胍基衍生物(D21-1)。
4.15(-CONHCH(COOCH3)-);Mn≈66kDa,PDI=1.07.
约为48.3kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5
≈n6≈n7≈n8≈113。
水二氯甲烷,搅拌使溶解。加入20mmol的DCC,混匀。氮气保护条件下,搅拌反应过夜。蒸发浓
缩,用异丙醇进行沉淀,过滤,收集沉淀物,用无水乙醚进行洗涤,真空干燥,得到末端支化
的八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物(C6-1)。
(OCOCH2N-).Mn≈48kDa,PDI=1.05.Mn≈48kDa,PDI=1.05.
R01为NCO)。设计总分子量约为75.4kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=
40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
中和、萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子化合物S6-1。
醇H2-1。
时后,浓缩,乙醚沉淀,得到类白色固体的分支链末端端为梳状结构的八臂聚乙二醇异氰酸
酯衍生物(D9-1)。
分子量约为45.0kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3
≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
S7-2。
(CH2O-)2,-OCH(CH2OH)2),3.78(-NCH(CH2O-)2),7.50(NCH=C).
(CH2O)2),3.78(-NCH(CH2O-)2);Mn≈40kDa,PDI=1.05.
烷溶液,室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂
聚乙二醇芴甲氧羰酰基保护胺类衍生物(C6-2)。
NCOOCH2CH2O-),4.45-4.70(Ar-CH-CH2-),7.28-7.87(-Ar-H)。Mn≈45kDa,PDI=1.05.
八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈
113。
八臂聚乙二醇炔基衍生物(F3-1)。
基三甲基硅氧烷的特征峰消失,并出现了炔基的特征吸收峰如下:H NMR(CDCl3)δ(ppm):
2.40-2.60(HC≡CCH2O-),4.15-4.35(-C≡CCH2O-);Mn≈41kDa,PDI=1.03.
白色固体的八臂聚乙二醇(H1-6)。
中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈
113。
OTs为对甲苯磺酸酯基),反应温度在30℃,反应时间为12小时;将反应釜打开,经浓缩、洗
涤、柱层析后得到具有四个保护羟基的小分子化合物S9-3。
过夜,经中和、萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基引发剂S9-5。
和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干
燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-1)。
时后,过滤,加入1mol/L盐酸中和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,饱
和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇苯甲醛衍生物(D6-
1)。
(ppm):4.50-4.60(-ArCH2-),7.30-7.80(-Ar-H),9.80(-CHO);Mn≈42kDa,PDI=1.06.
1,k=3,L0=CH2CH2CH2NH, F为C(=O)CH2CH2COOH(Z2为羰基,Z1为亚乙基,R01
为COOH)。设计总分子量约为44.2kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,
对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈113。
小时。经浓缩,沉淀,过滤,重结晶,干燥,得到八羟基小分子化合物S10-1。
的-聚乙二醇异氰酸酯(Mn约5kDa,PDI=1.04)的二氯甲烷溶液中。经浓缩,沉淀,过滤,重结
晶,干燥,得到八臂聚乙二醇被保护的胺衍生物S10-2。
2.28(CH3C(Ar)3),3.06(-CONHCH2CH2-),3.10-3.20(-CH2CH2CH2NHCOO-,BocNHCH2CH2CH2-),
3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-CH2CH2CH2NHCOO-,BocNHCH2CH2CH2-),4.20(-CH2OC(=O)N),5.85(-
CH(Ar)OC(=O)N),7.30-7.80(Ar-H);Mn≈42kDa,PDI=1.03.
乙二醇胺衍生物S10-3。
硼氢化钠,室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,异丙醇重结
晶得到末端三官能化的八臂聚乙二醇中间体S10-4。
2.75-2.90(-NHCH2CH(OH)-),3.40-3.80(-CH(OH)CH(OH)CH2OH);Mn≈42kDa PDI=1.03.
间为12小时;将反应釜打开,溶剂浓缩后,在0℃无水乙醚中沉淀,过滤,干燥,即得八臂聚乙
二醇羧酸衍生物(D1-3)。
4.35(-OCH2CH2OCO-);Mn≈44kDa,PDI=1.03.
F=OH。设计总分子量约为43.0kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,对
应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈113。
氨酸S11-1,搅拌至溶解,再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应
24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇中间体
S11-2。
CHCH2CH2NHCO-),3.22(-NHCOCH2NH),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-CHCH2CH2NHCO-,-
CH2CH2OSi-),4.20 (-CH2OC(=O)N),5.85(CH(Ar)OC(=O)N),7.3-7.8(Ar-H).
CH2CH2CH2NHCOCH2-,-NHCOCH2NH),3.40-3.80(-OCH2CH2O-,-CH2CH2CH2NHCOCH2-,-
CH2CH2CH2NHCOO-,-CH2CH2OH),4.20(-CH2OC(=O)N),5.85(-CH(Ar)OC(=O)N),7.30-7.80
(Ar-H).Mn≈43kDa,PDI=1.03.
中八个PEG分支链的分子量约为8*7500=60000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈
170。
(150mmol),反应温度在30℃,反应时间为12小时;将反应釜打开,溶剂浓缩后溶于二氯甲
烷,洗涤,干燥。用四氢呋喃溶解,加入四叔丁基氟化铵(TBAF),反应过夜后,溶剂浓缩后溶
于二氯甲烷,洗涤,干燥,柱层析后即得到八羟基引发剂S12-3。
反应24小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-
1)。
CH2OC(=O)O-);Mn≈62kDa,PDI=1.06.
R01为Br)。设计总分子量约为61.4kDa。
反应24小时后,洗涤,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇溴代物(C7-1)。
R01为N3)。设计总分子量约为61.0kDa。
1mol/L盐酸中和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,
无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-2)。
甲烷(3*200mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,低温浓缩,重结晶,得到白色八
臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-1)。
R01为CN)。设计总分子量约为60.8kDa。
滴加丙烯氰,室温下反应24小时,用1mol/L的盐酸中和至pH=7后,浓缩除去1,4-二氧六环,
加入400mL去离子水溶解、水相用二氯甲烷洗涤(3*200mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无
水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,沉淀,得到八臂聚乙二醇丙腈衍生物(G23-1)。
均为OC(C=O),g=0,k=1, (Z2不存在,Z1为CO(CH2)6)。设计总分子量约为
42.2kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6
≈n7≈n8≈n≈113。
小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到羟基保护的化合物S16-2。
(50mmol,OTs为对甲苯磺酸酯基),反应温度在30℃,反应时间为12小时;将反应釜打开,经
洗涤、浓缩后用甲醇溶解,加入1M盐酸至pH=3.5,反应4小时后,经浓缩、洗涤、柱层析后得
到八羟基小分子化合物S16-4。
CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),3.57(-C(CH3)(CH2O-)2),4.46(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),7.75
(-CH2CH2C(=CH)N=N-).
边搅拌变加入18mmol三光气,持续搅拌20min。
6。
(CH2O-)2-,-CH2CH2C(=CH)N=N-,-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-C
(CH3)(CH2O-)2),4.20-4.30(-CH2OCOOCH2-),4.46(-CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),7.75(-
CH2CH2C(=CH)N=N-);Mn≈41kDa,PDI=1.02.
后,再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤除去
不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到八臂聚乙二醇硫辛酸(C14-1)。
子量约为35.0kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*4000=32000Da,对应n1≈n2≈n3≈
n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈n≈91。
加入18mmol三光气,持续搅拌20min。加入上述制得的八羟基小分子化合物S16-4(1 mmol)、
DMAP(12.2g,100mmol)的二氯甲烷溶液200mL。搅拌混匀。室温条件下反应2h,溶液经洗涤、
沉淀即得到被保护的胺衍生物(C6-3)。
CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CONHCH2CH2-,-OCONHCH2CH2,-C(CH3)
(CH2O-)2),4.20-4.30(-CH2OCOOCH2-,-CH2OCONHCH2CH2,),4.45-4.70(-
CONHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-,Ar-CH-CH2-),7.75(-CH2CH2C(=CH)N=N-),7.28-7.87(-Ar-H);
Mn≈35kDa,PDI=1.03.
42.1kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6
≈n7≈n8≈113。
L盐酸中和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫
酸钠干燥,过滤。继续往反应釜中加入20mL吡啶和50mmol双羟基保护的仲胺化合物S18-1。
被保护的化合物S18-2。
入1mol/L盐酸中和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,浓缩后加入
800mL氨水溶液(质量分数为40%),搅拌至完全溶解,在室温下反应一周后,用二氯甲烷(3*
200mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇胺衍生
物(C4-2)。
至溶解后,再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过
滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色的八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-1)。
3.92(-NHCOCH2CH2N-),6.81(-CH=CH-);Mn≈42kDa,PDI=1.04.
NHCH2CH2,g=0,k=1,F=CH2CH2NHCOCH2CH2SH。设计总分子量约为17.9kDa,其中八个单分散
PEG分支链的分子量约为8*2000=16000Da,EO单元数n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=
46。
后将溶剂浓缩,柱层析,干燥,即得到两端羟基吡喃保护的化合物(S19-1)。
拌至溶解,再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤
除去不溶物,浓缩,柱层析,浓缩即得到八羟基被四氢吡喃保护的小分子化合物S19-2。在干
燥洁净的容器中加入所制得的小分子化合物S19-2,用甲醇溶解,加入1M盐酸至pH=3.0,反
应4小时后,经浓缩,沉淀,过滤,重结晶,干燥,得八羟基小分子化合物S19-3。
至室温后,反应8个小时后,加入过量的活化硅胶,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇被
保护胺衍生物(C6-3)。
4.88(-OCH2CHOC(=O))。
衍生物(C4-2)。
的N-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯二氯甲烷溶液(500mL),室温下反应24小时后,加
入饱和氯化铵溶液后,浓缩,加入400mL水溶解后,用二氯甲烷洗涤(3*150mL),合并有机相,
饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,异丙醇重结晶,得到八臂聚乙二醇被保护硫醇衍生物(C13-
1)。
温下反应24小时后,浓缩后用饱和食盐水洗涤(3*100mL),干燥,浓缩,异丙醇重结晶,得到
八臂聚乙二醇硫醇衍生物(C2-1)。
CH2CH2NH,Z1为COCH2CH2,R01为SCOCH3)。设计总分子量约为18.2kDa,每个PEG分支链的分子量
约为8*2000=16000Da,EO单元数n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=46。
在室温下反应过夜后,加入饱和碳酸氢钠溶液,用二氯甲烷(3×250mL),合并有机相,饱和
食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇硫酯衍生物(C17-1)。
OCSNHCH2CH2O-,-OCH2CH2NH),3.90-4.10,(-SCH2CH2O-),4.20(-CHCH2OCO-),4.88(-
OCH2CHOCO).
CH2CH2NH,Z1为COCH2CH2,R01为SFmoc)。设计总分子量约为19.6kDa,每个PEG分 支链的分子
量约为8*2000=16000Da,EO单元数n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=46。
氯(20克),在室温下反应过夜后,加入饱和碳酸氢钠溶液,用二氯甲烷(3×250mL),合并有
机相,饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇硫代碳酸酯衍生物
(C18-1)。
4.10,(-SCH2CH2O-),4.20-4.46(-CHCH2O(C=O),-OCOOCH2CH-Ar),4.78-4.88(-OCOOCH2CH-
Ar,-OCH2CHO(C=O)),7.28-7.87(-Ar-H).
=1, (Z2为CH2,Z1为CONHCH2,R01为降冰片烯基)。设计总分子量约为
37.5kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*4400=35200Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6
≈n7≈n8≈100。
中,加入四氢呋喃400mL、7.2g氢化钠,然后加入过量的溴丙炔,反应温度在30℃,反应时间
为12小时,反应液浓缩后用二氯甲烷溶解,经洗涤、干燥、柱层析之后得到四炔基化合物
(S22-1)。
反应24小时后,浓缩,柱层析,得到八羟基化合物(S22-2)。
OCH2CH2O-,-OCH2CH(O)CH2O-,OCH2CH(S)CH2S-);Mn≈36kDa,PDI=1.04.
釜打开,冰浴下,用3M的盐酸调节pH至pH=1,反应温度在30℃,搅拌1小时后,用二氯甲烷萃
取,浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀,过滤,重结晶,干燥,即得八臂聚乙二醇乙酸衍生物(D1-
4)。
(160mL),搅拌至溶解,再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤除去
不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇环烯衍生物(E9-1)。
基,R01为环辛炔基)。设计总分子量约为37.5kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*4400
=35200Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈100。
(160mL), 搅拌至溶解,再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤除
去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-1)。
为酯基,R01为环炔基)。设计总分子量约为37.7kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*
4400=35200Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈100。
(160mL),搅拌至溶解,再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤除去
不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G4-1)。
COOCH2-),1.47(-CH2CH2CC-),2.03(-CH2CH2CC-)。
=L32=L41=L42=COCH2,g=0,k=1, (Z2不存在,Z1为羰基,R01为苯并环辛炔
基)。 设计总分子量约为10.6kDa,其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*1000=
8000Da,EO单元数n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=22。
瓶中,然后加入10mL三乙胺和5g被保护的6,8-二巯基辛酸S23-1,氮气保护,加入溶剂二氯
甲烷(160mL),搅拌至溶解,再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤
除去不溶物,浓缩,重结晶,得到八巯基被保护的化合物S23-2。
小时后,浓缩后用饱和食盐水洗涤(3*100mL),干燥,浓缩,异丙醇重结晶,得到八巯基化合
物S23-3。
(CH3)2-),4.30(-COOCH2CH(O)CH2O-).
乙二醇酰氯衍生物(S23-4,EO单元数为22),在室温下反应过夜后,加入饱和碳酸氢钠溶液,
用二氯甲烷(3×250mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到羟基
保护的八臂聚乙二醇衍生物(H2-2)。
(-OCH2CH2O-,-COOCH2CH(O)CH2O-,-OCH2CH2OSi-,-OCH2C(CH3)2-),3.80-4.00(-
OCH2CH2OSi-),4.30(-COOCH2CH(O)CH2O-).
醇(H1-11)。
CH2O-,-OCH2C(CH3)2-),4.30(-COOCH2CH(O)CH2O-).
下反应过夜后,加入饱和碳酸氢钠溶液,用二氯甲烷(3×250mL),合并有机相,饱和食盐水
洗涤,干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到羟基保护的八臂聚乙二醇衍生物八臂聚乙二醇苯并环
辛炔衍生物(G9-1)。
基,R01为环辛烯基)。设计总分子量约为10.3kDa,八个PEG分支链的分子量约为8*1000=
8000Da,EO单元数n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=22。
剂浓缩后,在0℃无水乙醚中沉淀,过滤,干燥,即得八臂聚乙二醇环辛烯衍生物(E8-1)。
2.01(-CH2CH=CH-CH2-),2.31(-OC(=O)CH(CH2)2-),5.42(-CH2CH=CH-CH2-).
500=4000Da,EO单元数n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=12。
3,3-二硫代二丙酸二(N-琥珀酰亚胺)酯二氯甲烷溶液(500mL),室温下反应24小时后,加入
饱和氯化铵溶液后,浓缩,加入400mL水溶解后,用二氯甲烷洗涤(3*150mL),合并有机相,饱
和食盐水洗涤,干燥,浓缩,异丙醇重结晶。用二氯甲烷溶解,加入TFA至0.1M,反应4小时后,
调节PH至中性,萃取、沉淀即可得到四伯胺化合物(S24-2)。
搅拌3小时后,加入过量的氰基硼氢化钠,室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,二氯甲烷
萃取,干燥,浓缩,异丙醇重结晶得到四臂聚乙二醇乙缩醛衍生物(S24-4)
(CH2CH2-)2),2.84(-SCH2CH2C(=O)-),3.32-3.37(-CON(CH2CH2-)2,-NHCH2CH2CH2O-),3.40-
4.0(-OCH2CH2O-,-OCH2CH(O)O-),5.20-5.25(-OCH2CHO(O)-).
醛衍生物(S24-4),氮气保护,加入溶剂二氯甲烷(160mL),搅拌至溶解,再加入10g二环己烷
碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,异丙醇
重结晶得到八臂聚乙二醇乙缩醛衍生物(D7-1)。
O)-,-NCH2CH2CH2O-),2.66(-CON(CH2CH2-)2),2.84(-SCH2CH2C(=O)-),3.20-3.37(-N(C=O)
CH2CH2CH2O-,-N(C=O)CH2CH2CH2O-),3.40-4.0(-OCH2CH2O-,-OCH2CH(O)O-,-CON
(CH2CH2N)2,-C(=O)CH2CH2O-),5.20-5.25(-OCH2CHO(O)-).
L22、L31、L32、L41、L42均不存在,g=0,k=1,F=CH2CH2OTs。设计总分子量约为26.2kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*3000=24000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
中,加入四氢呋喃400mL、7.2g氢化钠,然后加入过量的化合物S25-1,反应温度在30℃,反应
时间为12小时,反应液浓缩后用二氯甲烷溶解,经洗涤、干燥、柱层析之后得到羟基保护的
化合物(25-2)。
CH2O-,-OCH2CH(O)CH2O-,-CH2OCH2CH2CH2Si-).
CH2O-,-OCH2CH(O)CH2O-,-CH2OCH2CH2CH2Si-);Mn≈25kDa,PDI=1.03.
中和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠
干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇磺酸酯衍生物(B1-3)。
不存在,g=0,k=1,F中Z2为CH2CH2,Z1为NH,R01为生物素酰基。设计总分子量约为4.5kDa,其
中八个单分散PEG分支链的分子量为8*88=704,EO单元数n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8
=n=2。
萃取、洗涤、柱层析后得到八羟基被保护的小分子化合物S26-2
(CH2O-)3-).
胺基碳酸酯,在室温下反应24小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的活性酯S26-4。
CH3C(CH2O)-,CH3C(CH2OCH2)-),4.24-4.49(CH3C(CH2OCH2)-).
晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇胺类衍生物修饰生物素(I13-1)。
3.40-3.80(CH3CH2C(CH2O-)3-,-CH2CH2O-,CH3C(CH2O)-,CH3C(CH2OCH2)-,-OCH2CH2NH),4.24-
4.49(CH3C(CH2OCH2)-),4.55-4.60(-CHNHC(=O)NHCH-).
6NHCOO(CH2)2,L0不存在,g=0,k=1,F为CH2C≡CH(Z2不存在,Z1为亚甲基,R01为乙炔基)。设
计总分子量约为26.8kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*3000=24000Da,对应n1≈n2
≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
氯甲烷(600mL),搅拌至溶解,再加入100g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下
反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到八羟基被保护的化合物(S27-
2)。
3)。
聚乙二醇异氰酸酯(S27-4,Mn约3kDa,PDI=1.04)的二氯甲烷溶液中。经浓缩,沉淀,过滤,
重结晶,干燥,得到八臂聚乙二醇被保护的炔基衍生物(F4-2)。
CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),2.64(-N(CH2CH2-)2),2.91(-CH2CH2S-),3.04-3.18
(CH2CH2CH2CH2CH2CH2-);3.26(-CH2CH2S-,-N(CH2CH2-)2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-S(C=O)
CH2-,-OCH2CH2OSi-),3.80-4.00(-OCH2CH2OSi-,C(CH2O-)4),4.15-4.35(-C≡CCH2O-).
2)。
(CH2CH2CH2CH2CH2CH2-);3.26(-CH2CH2S-,-N(CH2CH2-)2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-SC(=O)
CH2-),4.01(C(CH2O-)4),4.15-4.35(-C≡CCH2O-);Mn≈27kDa,PDI=1.04.
(Z2、Z1均不存在,R01为羟基)。设计总分子量约为36.1kDa,其中八个PEG分支链的分子量约
为8*3000=24000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
(200mL),搅拌至溶解,室温下反应24小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚
乙二醇末端环状支化的醇衍生物。
3.26(-CH2CH2S-,-N(CH2CH2-)2),3.40-4.10(-CH2CH2O-,-SCOCH2-,-NCH2CH-,-OCHCH2OH,(-
O)2CHCHCHCH-,C(CH2O-)4),4.05-4.25(-HC=CCH2O-),4.90-5.10((-O)2CHCHCHCH-),7.10-
7.40(-HC=CCH2O-);Mn≈36kDa,PDI=1.04.
g=0,k=1,F=CH2CH2NH2(Z2不存在,Z1为亚乙基,R01为NH2)。设
计总分子量约为6.0kDa,其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450=3600Da,对应n1
=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=10。
拌至溶解,再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤
除去不溶物,浓缩,重结晶,得到八炔基赖氨酸化合物(S29-2)。
2.73(HC≡CCH2O-,CH3CH(O)CH2-),3.10-3.23(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),4.15-4.35(-C≡
CCH2O-),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-NCH2CH2CH2CH2CHCO-).
(200mL),搅拌至溶解,室温下反应24小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到八臂聚乙二醇胺衍
生物(C4-3)。
2.73(CH3CH(O)CH2-,-OCH2CH2NH2),3.10-3.23(-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),3.40-3.80(-
CH2CH2O-,-OCH2CH2NH2),3.85-4.11(-NCH2CH2O-,-NHCOOCH2-),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-
NCH2CH2CH2CH2CHCO-),7.75(-CH2CH2C(=CH)N=N-).
在,Z1为亚乙基,R01为NH2·HCl)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450=3600Da,
对应n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=10。
后,用二氯甲烷萃取,浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀,过滤,干燥得到八臂聚乙二醇胺盐酸盐
衍生物(C11-1)
NCH2CH2CH2CH2CHCO-),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH2NH2),3.85-4.11(-NCH2CH2O-,-
NHCOOCH2-),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),7.75(-CH2CH2C(=CH)N=
N-).
CH2CH2NH,Z1为COCH2CH2,R01为氮杂环辛炔基)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*
450=3600Da,对应n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=10。
加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重
结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G1-2)。
R01为氮杂二苯并环辛炔基)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450=3600Da,对应
n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=10。
加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重
结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物(G2-1)。
H).
R01为环炔基)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450=3600Da,对应n1=n2=n3=
n4=n5=n6=n7=n8=n=10。
时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇环炔衍生物
(G7-1)。
1.30-1.50(-C≡CCH2CH2-),1.80-2.10(-C≡CCH2CH2-).4.21(-NHCOOCH2-).
不存在,Z1为CH2CH2,R01为NHC(=O)CH2I)。其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*450=
3600Da,对应n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=n8=n=10。
己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下闭关反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异
丙醇重结晶,得到类白色固体的八臂聚乙二醇碘代乙酰胺(C10-1)。
NCH2CH2CH2CH2CHCO-,-OCH2CH2NHCOCH2I),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH2CH2NH-),3.85-4.11(-
NCH2CH2O-,-NHCOOCH2-,-CH2I),4.35-4.55(CH3CH(O)CH2-,-NCH2CH2CH2CH2CHCO-),7.75(-
CH2CH2C(=CH)N=N-).
24000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈68。
反应釜打开,经浓缩、洗涤后、柱层析后得到羟基被TBS保护的中间体。在干燥洁净的容器中
加入所制得的中间体,用四氢呋喃溶解,加入四叔丁基氟化铵(TBAF),反应过夜后,即得到
四个羟基小分子化合物S32-1。
小时后,加入1mol/L盐酸中和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,饱和
食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到四对甲磺酸酯化合物S32-2。
釜打开,经浓缩后,用二氯甲烷溶解、洗涤、浓缩后用1M HCl溶解,室温搅拌过夜,经萃取、洗
涤、柱层析后得到具有得到八羟基小分子化合物S32-4。
至温度为60℃,反应48小时。加入过量的质子源甲醇,浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-
13)。
3.80(-OCH2CH2-,-OCH2CH2N-);4.60(-NCH2O-);Mn≈25kDa,PDI=1.03.
三乙胺和2mL丙烯酰氯,室温下反应24h,浓缩,加入200mL去离子水,用二氯甲烷(3*75mL)萃
取,合并有机相,用饱和食盐水(3*50mL)洗涤,干燥,浓缩,重结晶得到八臂聚乙二醇丙烯酸
酯衍生物(E2-1)。
CHCOOCH2CH2O-);4.22-4.32(CH2=CHCOOCH2CH2O-);4.60(-NCH2O-),5.59-6.27(CH2=
CHCOOCH2CH2O-);Mn≈26kDa,PDI=1.03.
k=1, (Z2不存在,Z1为亚乙基,R01为马来酰亚胺基)。设计总分子量约为
25kDa,其中八个单分散PEG分支链的分子量约为8*2816=22.5kDa,对应n1=n2=n3=n4=n5
=n6=n7=n8=n=65。
溶剂二氯甲烷(500mL),搅拌至溶解,再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,
室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,重结晶,得到末端胺基被Boc保护的化合物
S33-2。
化合物S33-3。
65),在室温下反应24小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的末端胺基被保护的八臂
聚乙二醇衍生物(C6-4)。
到八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-4)。
(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH2);分子量约为24000。
至溶解后,再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过
滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色的八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-2)。
k=1, (Z2为亚乙基,Z1不存在,R01为MAL)。设计总分子量约为24.8kDa,其中
八个单分散PEG分支链的分子量约为8*2816=22.5kDa,对应n1=n2=n3=n4=n5=n6=n7=
n8=n=65。
解,再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤除去不
溶物,浓缩,重结晶,得到末端胺基被Boc保护的化合物S34-1。
3.60-3.71(-CON(CH2CH2NH-)2.
八伯胺化合物S34-2。
(CH2CH2NH2)2.
=65),在室温下反应24小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的末端胺基被保护的八
臂聚乙二醇衍生物(C6-5)。
(CH2-)2),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CON(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH-)。
到八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-5)。
3.80(-CH2CH2O-,-CON(CH2CH2NH-)2,-OCH2CH2NH2)。
至溶解后,再依次加入40mL三乙胺、40g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时后,过
滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色的八臂聚乙二马来酰亚胺衍生物(E1-3)。
3.92(-NHCOCH2CH2N-),6.81(-CH=CH-).
支链的分子量约为8*2500=20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
时间为12小时;将反应釜打开,溶剂浓缩后,在0℃无水乙醚中沉淀,过滤,干燥,即得端羟基
硅醚保护的化合物S35-2。
NCH2CH2OSi-),3.40-3.60(-NCH2CH2OCH-,-OCH(CH)CH2-,-OCH(CH)CH2-).
度为60℃, 反应48小时;
OCH(CH)CH2-,-NCH2CH2OH);Mn≈20kDa,PDI=1.03.
釜打开,冰浴下,用3M的盐酸调节pH至pH=1,反应温度在30℃,搅拌1小时后,用二氯甲烷萃
取,浓缩。在0℃无水乙醚中沉淀,过滤,干燥得到八臂聚乙二醇羧酸衍生物(D1-4)。
R01为COCl)。设计总分子量约为21.0kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500=
20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
衍生物(D4-1)。
CH2,R01为CONHNH2)。设计总分子量约为21.0kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500
=20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈56。
过滤,干燥得到八臂聚乙二醇酰肼衍生物(D22-1)。
21.5kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*2500=20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n1≈n2
≈n3≈n4≈n≈56。
的四元腈S38-1。
时。反应液经处理后得到羧酸酯化合物S38-2。
基化合物S38-3。
基锡二月桂酸酯(0.01mmol),溶于100mL的DMSO,然后逐滴加入含有中。经浓缩,沉淀,过滤,
重结晶,干燥,得八臂聚乙二醇缩醛中间体S38-5。加入干燥洁净的1L圆底烧瓶中,再加入
400mL去离子水,搅拌至完全溶解,在冰浴下,用1mol/L HCl,调节pH=1.0,在室温下反应4
小时后,用二氯甲烷(3*200mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩,重结
晶,得到白色八臂聚乙二醇醛衍生物(D6-2)。
OCH2CH2CHO);Mn≈22kDa,PDI=1.03.
为CH2CH2,R01为CH=NOH)。设计总分子量约为21.6kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*
2500=20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n1≈n2≈n3≈n4≈n≈56。
至PH=8后,室温下反应过夜,浓缩,乙醚沉淀,得到八臂聚乙二醇醛肟衍生物(D24-1)。
(CH2-)2),7.10(-OCH2CH2CH=NOH);Mn≈22kDa,PDI=1.03.
为CH2CH2,R01为C≡N+O-)。设计总分子量约为21.6kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*
2500=20000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n1≈n2≈n3≈n4≈n≈56。
应过夜后,加入饱和碳酸氢钠溶液(160mL),室温下继续搅拌4小时后,加入大量的二氯甲烷
稀释后,用饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,乙醚沉淀,得到八臂聚乙二醇氰氧化物(D22-1)。
子量约为38.0kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*3500=28000Da,对应n1≈n2≈n3≈
n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈79。
反应 48小时。加入过量的质子源甲醇,浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-15)。
后,加入1mol/L盐酸中和至pH<7后,水相用二氯甲烷洗涤(3*50mL),合并有机相,饱和食盐
水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到八臂聚乙二醇磺酸酯类类衍生物(B1-
4)。
甲烷(3*200mL),合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,低温浓缩,重结晶,得到白色八
臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-2)。
晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇末端支化的胺衍生物(C6-6)。
2.50(-CH2CONHCH2-);2.70-80(CONHCH2CH2NH2);3.0-3.3(-CH2CH2C(=CH)N=N-,-
CH2CONHCH2-),7.75(-CH2CH2C(=CH)N=N-);Mn≈38kDa,PDI=1.03.
烷与环氧缩醛的比例为5:1),F=OH。设计总分子量约为54.8kDa,其中八个PEG分支链的分
子量约为8*5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
为12小时;将反应釜打开,经洗涤、浓缩后用甲醇溶解,加入1M盐酸至pH=3.5,反应4小时
后,经浓缩、洗涤、柱层析后得到八羟基小分子引发剂S42-1。
80mmol丙烯酰胺,室温下反应24h,加入少量的浓盐酸淬灭反应后,浓缩,加入400mL二氯甲
烷溶液,用饱和食盐水(3*100mL)洗涤,干燥,浓缩,重结晶得白色八臂聚乙二醇丙酸衍生物
(D1-5)。
再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤除去不溶
物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯衍生物(A1-2)。
(C(CH2O-)4),3.40-3.80(-CH2CH2O-,-OCH(CH2O-)2,-CH2CH2COO-).
和缩水甘油醚的混合物作为支化单元,摩尔比1:5,1分子化合物的平均
羟基数k约为18),加入,搅拌至溶解,室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇
重结晶,得到白色固体的超支化八臂聚乙二醇(H1-16)。
OCH2CH(CH2O-)-,-CH2CH2CON-,-NHC(CH2O-)3);Mn≈55kDa,PDI=1.08.
将反应釜打开,溶剂浓缩后,在0℃无水乙醚中沉淀,过滤,干燥,即得八臂聚乙二醇丁二酸
衍生物(D1-6)。
再加入20g二环己烷碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液,室温下反应24小时后,过滤除去不溶
物,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(A1-3)。
4.15-4.35(-OCH2CH2OCO-);分子量Mn≈42kDa,PDI=1.05.
19。Mn≈83kDa,PDI=1.09。
20。Mn≈96kDa,PDI=1.14。
F=COOH。设计总分子量约为41.7kDa,其中八个PEG分支链的分子量约为8*
5000=40000Da,对应n1≈n2≈n3≈n4≈n5≈n6≈n7≈n8≈113。
羟基小分子引发剂S43-1。
60℃,反应48小时。加入过量的质子源甲醇,浓缩、沉淀得到八臂聚乙二醇(H1-18)。
反应24小时后,浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-
2)。
3.40-3.80(-CH2CH2O-,-CH2CH2OCOO-,-CH(O)CH2O-),4.30-4.40(-CH2CH2OCOO-).
(A6-2)),搅拌下反应过夜,分液、洗涤、浓缩,异丙醇重结晶,得到白色固体的八臂聚乙二醇
羧酸衍生物(D1-7)。
4.15-4.30(-CH2CH2OCON-),4.50-4.60(-NHCHCH2CH2COOH);Mn≈42kDa,PDI=1.05.
(马来酰亚胺功能基团约为艾塞那肽摩尔量的0.5倍)实施例18制得的八臂聚乙二醇马来酰
亚胺衍生物(E1-1,分子量约42kDa,k=1),4℃条件下反应24h,加入半胱氨酸溶液稀释室温
反应2h,加入蒸馏水稀释。选自MacroCap SP(GE)离子交换柱进行传层析纯化,先以20mM
NaAc缓冲液pH4.0平衡层析柱,再以含1M NaCl的20mM NaAc缓冲液pH4.0进行梯度洗脱,收
集聚乙二醇修饰的艾塞那肽不同组分,经Sephadex G25脱盐层析、超滤浓缩。对产物进行
SDS-PAGE电泳、高效液相色谱测试。结果显示,艾塞那肽的聚乙二醇修饰产物P-1的重均分
子量约为73kDa,纯度为96%以上,平均一个八臂聚乙二醇衍生物修饰7.3个艾塞那肽分子。
1)的200mL无水二氯甲烷(DCM)悬浮液,再依次加入60mmmol(6当量)三乙胺和60mmol(6当
量)叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1),将反应混合物加热回流过夜,然后依次以0.2N的HC1溶
液(80mL×3)、饱和NaHCO3溶液(150mL)、20mM NaCl溶液(150mL)进行洗涤。有机相经MgSO4干
燥、过滤、真空蒸发,将残留物溶于无水二氯甲烷中,加入正己烷进行沉淀,收集沉淀物,反
复进行二氯甲烷溶解、正己烷沉淀步骤去除过量TBDPSC1。过滤并真空干燥得到化合物S45-
2。结构以NMR确定。
(约8mmol,1当量)化合物S45-2和2.10g(12mmol,1.5当量)N-(叔丁氧羰基)氨基乙酸(Boc-
甘氨酸,Boc-Gly)的200mL无水DCM溶液,加入12mmol(1.5当量)二氯乙烷(EDC)、488mg
(4mmol,0.5当量)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。冰水浴条件下搅拌反应约2h,HPLC检测显示化
合物2的峰完全消失。依次以饱和NaHCO3溶液(80mL×3)、超纯水(80mL)、0.1NHC1溶液(80mL
×2)、20mM NaCl溶液(150mL)进行洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩,得到化
合物S45-3,不进一步纯化,直接用于下一步反应。结构以NMR确定。
HCl的二恶烷溶液,搅拌混匀,室温条件下反应约1.5h,此时HPLC检测显示化合物S45-3的峰
完全消失。用100mL乙醚进行沉淀,过滤,收集沉淀物,再溶于100mL DCM中,以pH2.5的HCl的
饱和NaHCO3溶液进行洗涤,有机相经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩。浓缩产物溶于10mL
DCM,用无水乙醚进行沉淀,收集沉淀物,重复溶解、无水乙醚沉淀步骤,过滤、真空蒸发浓
缩,得到化合物S45-4。结构以NMR确定。
实施例1制得的八臂聚乙二醇羧酸(D1-1,约21kDa)的无水DCM溶液30mL,870mg(1.2mmol,3
当量)化合物S45-4、488mg(4mmol,10当量)DMAP、10当量的50%醋酸乙酯溶液。室温条件下
搅拌过夜,真空蒸发浓缩,残留物用DCM进行溶解、用无水乙醚进行沉淀,过滤,收集沉淀物,
以二甲基甲酰胺/异丙醇的混合溶液进行重结晶得到化合物S45-5。结构以NMR确定。
基氟化铵、15mL的四氢呋喃/0.05N盐酸溶液(1:1v/v),搅拌混匀。室温下反应4h,用二氯甲
烷萃取2次,合并有机相,经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩。残留物用二甲基甲酰胺溶解、
用异丙醇沉淀,过滤,以异丙醇沉淀,重复溶解、沉淀步骤,所得物溶于二氯甲烷,并用无水
乙醚进行沉淀,过滤,收集沉淀物,37℃条件下真空干燥16h,得到化合物P-2。产率高于
95%。结构以NMR确定。并进行高效液相色谱测试,平均每个八臂聚乙二醇分子负载约7.4个
SN38。
(8mmol,2当量)、488mg 4-二甲基氨基吡啶(4mmol,1当量)、300mL的无水二氯甲烷,搅拌溶
解。加入二环己基碳二亚胺(DCC,8mmol,2当量)的无水二氯甲烷溶液50mL,搅拌混匀。室温
条件下搅拌反应16h。砂芯过滤去除固体杂质,依次用150mL 0.1N HCl溶液、250mL超纯水在
分液漏斗中洗涤有机相。经Na2SO4干燥,旋转蒸发去除溶剂,真空干燥。得到化合物S46-2。结
1
构以 H NMR确定。高效液相色谱测定其分子量为744Da。
氟乙酸(5当量),搅拌混匀。室温条件下,搅拌反应1h,旋转蒸发蒸馏去除溶剂。粗产物溶解
在最小量的甲醇,用200mL无水乙醚沉淀,冰水浴条件下旋转30min,过滤,真空干燥。得到化
合物46-3。结构以1H NMR测试确定。产率约96%。
二醇琥珀酰亚胺碳酸酯(A6-1,实施例12,Mn约62kDa,0.05mmol,1当量活性位点)、122mg4-
二甲基氨基吡啶(1mmol,2.5当量)、20mL无水二氯甲烷,搅拌溶解。加入577mg DCC
(2.8mmol,7当量),搅拌混匀。室温条件下反应12h。砂芯过滤去除杂质,旋转蒸发蒸馏除去
溶剂,加入200mL异丙醇,冰水浴条件下沉淀。过滤,真空干燥。得到产物P-3。产率高于95%。
结构以NMR测试确定。进行高效液相色谱测试,平均每个八臂聚乙二醇分子负载约7.6个伊
立替康分子。
甲烷和150mL超纯水,搅拌15min,加入43.6g(0.2mol)2-叔丁基二碳酸盐,搅拌混匀,室温条
件下反应10h,以无水二氯甲烷(100mL×3)沉淀。合并有机相,经Na2SO4真空蒸发干燥。得到
化合物S47-1。结构以NMR测试确定。
基吡啶、200mL无水二氯甲烷,搅拌溶解。边搅拌变加入18mmol三光气,持续搅拌20min。加入
伊立替康(5.87g,10mmol)、DMAP(12.2g,100mmol)的二氯甲烷溶液200mL。搅拌混匀。室温条
件下反应2h,以pH3.2HCl溶液洗涤(200mL×3)。合并有机相,经Na2SO4干燥,真空蒸发浓缩。
得到化合物S47-2。结构以NMR测试确定。
解,室温条件下加入三氟乙酸20mL,搅拌反应2h。真空蒸馏去除溶剂,残留物用无水乙醚沉
淀,过滤,收集沉淀物,干燥,得到化合物S47-3。结构以NMR测试确定。
1.2当量)的二甲基甲酰胺溶液12mL,加入0.6mL三乙胺,混匀,加入八臂聚乙二醇琥珀酰亚
胺丙酸酯(化合物A1-1,实施例1,约21kDa,0.25mmol,1当量活性位点)的二氯甲烷溶液
200mL,搅拌混匀,室温条件下反应12h。用无水乙醚进行沉淀,用异丙醇进行重结晶,过滤,
干燥。产率约95%。结构以NMR测试和高效液相色谱测试确定。根据HPLC测试结果,平均每个
八臂聚乙二醇分子负载约7.5个伊立替康分子。
剂二氯甲烷(160mL),搅拌至溶解,再加入10g二环己烷碳二亚胺(DCC),室温下反应24小时
后,过滤除去不溶物,浓缩后再加入200mL 1mol/L氢氧化钠水溶液,搅拌至完全溶解,在80
℃下反应24小时后,冰浴下,用3mol/L HCl酸化至pH=3,水相用二氯甲烷(3*100mL)萃取,
合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩,重结晶,得到白色羧酸衍生物D1-8。结构以
NMR确定。分子量约38kDa,PDI=1.04。
立替康-甘氨酸-Boc(化合物46-2,IRES-Gly-Boc)、10mL无水二恶烷、10mL 4N HCl的二恶烷
溶液,搅拌混匀,室温条件下反应约1.5h,此时HPLC检测显示化合物46-2的峰完全 消失。用
50mL乙醚进行沉淀,过滤,收集沉淀物,再溶于50mL DCM中,以pH2.5的HCl的饱和NaHCO3溶
液进行洗涤,有机相经MgSO4干燥、过滤、真空蒸发浓缩。浓缩产物溶于5mL DCM,用无水乙醚
进行沉淀,重复溶解、无水乙醚沉淀步骤,过滤、真空蒸发浓缩,得到化合物48-3。结构以NMR
确定。
38kDa,0.025mmol,1当量活性位点)的无水DCM溶液50mL,依次加入817mg(1.2mmol,2当量)
化合物48-3、732mg(6mmol,10当量)DMAP、10当量的50%醋酸乙酯溶液。室温条件下搅拌过
夜,真空蒸发浓缩,残留物用DCM进行溶解、用无水乙醚进行沉淀,过滤,收集沉淀物,以二甲
基甲酰胺/异丙醇的混合溶液进行重结晶。所得物溶于二氯甲烷,并用无水乙醚进行沉淀,
过滤,37℃条件下真空干燥。得到化合物P-5。产率大于95%。结构以NMR确定。并进行高效液
相色谱,平均每个八臂聚乙二醇分子负载约22.6个伊立替康分子。
匀。冰水浴条件下,滴加入1.64g(7.5mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的二氯甲烷溶液12mL,
约15min滴加完毕,撤去冰浴,自然恢复至室温,搅拌条件下反应4h。减压浓缩,加入异丙醇
进行沉淀,过滤,用异丙醇洗涤2次,真空干燥,得到化合物S49-2。结构以NMR确定。
(D9-1,实施例6,分子量约75kDa,0.012mmol 1当量活性位点)、1.39g步骤a制得的化合物
S49-2(2.30mmol,1.5当量)、188mg(1.536mmol,2当量)4-二甲基氨基吡啶(DMAP),加入
100mL无水二氯甲烷,使溶解,加入1.26g(6.14mmol,2.4当量)DCC,搅拌混匀,室温条件下反
应12h。砂芯过滤去除固体杂质,蒸发浓缩,以异丙醇/无水乙醚(1:6v/v)混合溶液进行沉
淀,过滤,洗涤,真空干燥,得到化合物S49-3。结构以NMR确定。并进行高效液相色谱测试,分
子量约为152kDa。
氟乙酸,搅拌混匀,室温条件下反应3h。溶液由无色变为浅绿色,减压浓缩,采用无水乙醚进
行沉淀,过滤,收集沉淀物,真空干燥,得到化合物P-6。结构以NMR确定。产率高于90%。
由实施例42制得的八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯(A1-3,约42kDa,0.1mmol,1当量活性
位点)、98mg 4-二甲基氨基吡啶(2mmol,2.5当量)、60mL无水二氯甲烷,搅拌溶解。加入
989mg DCC(4.8mmol,6当量),搅拌混匀。室温条件下反应12h。砂芯过滤去除杂质,旋转蒸发
蒸馏除去溶剂,加入200mL异丙醇,冰水浴条件下沉淀。过滤,真空干燥。得到产物P-7。结构
以NMR测试确定。产率约90%。
10mmol,2当量)、1.22g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP,10mmol,2当量)、40mL无水二氯甲烷,搅拌
混匀,加入2.06g(10mmol,2当量)DCC,搅拌混匀。氮气保护及室温条件下,搅拌反应12h。过
滤去除固体杂质,旋转蒸发,残留物用异丙醇进行沉淀,过滤,真空干燥,得到化合物S51-3。
结构以1H NMR测试确定。
当量)的二氯甲烷溶液24mL、由实施例14制备的八臂聚乙二醇叠氮衍生物(G21-1),分子量
约61kDa,0.25mmol,1当量活性位点)的二氯甲烷20mL,搅拌15min,过滤去除固体杂质,旋转
蒸发,残留物用异丙醇进行沉淀,过滤,真空干燥,得到化合物P-9。结构以NMR测试确定。产
率约98%。
烷溶液24mL、由实施例27制备的八臂聚乙二醇炔衍生物(F3-2,分子量约24kDa,0.5mmol,1
当量活性位点)的二氯甲烷20mL,搅拌15min,过滤去除固体杂质,旋转蒸发,残留物用异丙
醇进行沉淀,过滤,真空干燥,得到化合物P-10。结构以1H NMR测试确定。产率约98%。
DMAP,氮气保护,加入溶剂无水二氯甲烷(50mL),搅拌至溶解后,加入164mg二环己烷碳二亚
胺(DCC,8mmol,2当量)室温下反应24小时后,过滤除去不溶物,浓缩,异丙醇重结晶,得到八
臂聚乙二醇衍生物修饰的罗丹明B(P-11)。结构以NMR测试确定。产率约96%。
0.05mmol,1当量活性位点)、475mg固体光气(1.6mmol,4当量),溶于30mL乙腈中,滴加1.2mL
无水吡啶,持续搅拌,反应3h。旋转蒸发除去多余溶剂,然后以无水乙醚进行沉淀,收集沉淀
物,真空干燥。得到化合物D12-1。以NMR确定结构。
当量),489mg 4-二甲基氨基吡啶(4mmol,10当量)。持续搅拌,反应5h。过滤去除固体杂质,
旋转蒸发去除多余溶剂,残留物以异丙醇/无水乙醚(1:2v/v)混合溶液进行沉淀,过滤,收
集沉淀物,洗涤,真空干燥,得到化合物P-13。结构以NMR确定。产率约85%。
裸露的八臂聚乙二醇胺衍生物(C4-7)。
0.05mmol,1当量活性位点)、235mg丹参酮IIa(化合物S55-1,0.8mmol,1当量),加入25mL无
水甲醇,加入0.15mL三氟乙酸,避光条件下,加热回流反应2h。通过旋转蒸发去除多余溶剂,
残留物以异丙醇进行沉淀,收集沉淀物,真空干燥。采用离子交换树脂纯化。真空干燥。得到
产物P-14。结构以NMR确定。产率约92%。
0.05mmol,1当量活性位点)、118mg丹参酮IIa(化合物S55-1,0.4mmol,1当量),加入20mL无
水甲醇,加入0.1mL三氟乙酸,避光条件下,加热回流反应2h。通过旋转蒸发去除多余溶剂,
残留物以异丙醇进行沉淀,收集沉淀物,真空干燥。采用离子交换树脂纯化。真空干燥。得到
产物P-15。结构以NMR确定。产率约91%。
生物D1-9。Mn≈25kDa,PDI=1.02.
活性位点)、胆固醇(S56-1,309mg,0.8mmol,2当量)、苯并三唑(0.8mmol,2当量)、98mg 4-二
甲基氨基吡啶(0.8mmol,2当量),加入50mL无水二氯甲烷,搅拌使溶解。加入164mg
(0.8mmol,2当量)DCC,混匀。氮气保护条件下,搅拌反应过夜。蒸发浓缩,残留物溶液20mL
1,4-二氧六环,过滤除去沉淀,蒸发浓缩,用异丙醇进行沉淀,过滤,收集沉淀物,用无水乙
醚进行洗涤,真空干燥,得到产物P-16。结构以NMR确定。
至中性,萃取、沉淀即可得到胺基裸露的聚乙二醇胺衍生物C4-8。向500mL干燥洁净的圆底
烧瓶中加入上述制得C4-8(480mg,0.01mmol,1当量活性位点)、376mg斑蟊素(1.92mmol,3当
量)、235mg 4-二甲基氨基吡啶(1.92mmol,3当量),加入100mL无水二氯甲烷与20mL二甲基
甲酰胺的混合溶液,混匀,加入198mg(0.96mmol,1.5当量)DCC,搅拌混匀,室温条件下反应
12h,加入甘氨酸终止反应。过滤,蒸发浓缩,以异丙醇/无水乙醚(1:6v/v)混合溶液进行沉
淀,过滤,洗涤,真空干燥,得到产物P-17。结构以NMR确定。
844mg,0.4mmol,2当量)的四氢呋喃溶液,室温搅拌3小时后,加入1.06g八臂聚乙二醇磺酸
酯(B1-1,实施例9,约42kDa,0.025mmol,1当量活性位点),室温下反应24h,加入少量的饱和
氯化铵溶液淬灭反应后,浓缩,加入400mL二氯甲烷溶液,用饱和食盐水(3*120mL)洗涤,干
燥,浓缩、重结晶得到产物P-18。结构以NMR确定。产率约92%。
散系数如表1中所示。
物分子量及多分散系数如表1中所示。
物CE-1、CE-2。产物分子量及多分散系数如表1中所示。
组和对照组分别进行以下处理:P-1、P-22~P-28、C3以6nmol/kg的相同剂量进行腹腔注射
给药,C4注射相同体积的生理盐水作为空白对照。分别在给药后15min,30min,1h,4h,12h,
24h,48h,72h自尾静脉取血,采用葡萄糖氧化酶法(GOD法)检测血液中的葡萄糖含量。结果
显示,15min时,与空白对照组相比,实验组T1~T6、对照组C1~C3均实现了血糖的降低。实
验组T1~T6、对照组C2的最显著降血糖效果均在30min以内,血糖降低约40~65%, 降糖效
应维持时间均超过12h。C1的最显著降糖效果开始出现在1h左右。实验组中,分子量越高,降
糖效应维持时间越长,与同分子量具有E1-3结构的实验组相比,具有E1-1结构的实验组具
有更长的维持时间,其中T3的维持时间最长,可维持至72h。T4的降糖效应维持时间较T2稍
短,而T2则较C2长。
乙二醇羧酸衍生物CD-1、CD-2。产物分子量及多分散系数如表2中所示。
个八臂聚乙二醇负载的伊立替康的分子数。伊立替康含量指每单位重量的聚乙二醇化伊立
替康中的伊立替康重量百分比。
分子均通过酯键和间隔基甘氨酸相连。
以接种密度10,000个细胞/孔将细胞接种在十二孔板中,按照相同的质量浓度,分别加入表
1所示的聚乙二醇化伊立替康药物进行培养。
性测试,采用含0.5mg/mL的MTT的pH 7.4PBS缓冲液孵育4h。用DMSO溶解紫色结晶物,用酶标
仪测试490nm处的吸光度。结果显示,对于六种细胞,表中各组对应的聚乙二醇化伊立替康
均有明显的抑制细胞增殖作用。伊立替康的单位含量越高,细胞毒活性越好。
T13次之。T8和T11最低。
产物SN38的浓度。使用非房室模型进行药代动力学分析。分子量越大,聚乙二醇伊立替康的
表观消除半衰期越长。而对于其代谢产物SN38,T8的聚乙二醇伊立替康表观消除半衰期最
长,T9次之;T13最低,T10、C3次低。
颈椎脱臼处死,剥离肿瘤,并称重。结果表明,对于六种细胞,相比于空白对照,表中各组对
应的聚乙二醇化伊立替康均有明显的抑瘤效果,抑瘤率近100%,存活率大于92%。T8、T11
的抑瘤率最高,T7、T9和T10次之,C4再次之,C3最低。肿瘤抑制时间与药代动力学数据一致。
域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。