作为LRRK2抑制剂的氨基吡啶衍生的化合物

摘要

本发明涉及具有化学式(A)的氨基吡啶衍生的化合物。这些化合物被认为有用于治疗与LRRK2关联的疾病，例如路易体痴呆、帕金森氏病或癌症。

权利要求

1.一种具有化学式A的化合物

其中

R1代表三唑基或噁二唑基(oxadizolyl)，所述三唑基或噁二唑基(oxadizolyl)可以任选地被1个R5基团取代，当R1代表三唑基时，X代表N或CH，或当R1代表噁二唑基时，X代表CH，R5代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或具有1个或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1个或2个C1-C3烷基或者1个或2个C1-C3烷氧基取代，R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、O(CH2)nCF3、(CH2)nR6、(C＝O)R6或(CH2)n(C＝O)R6，n＝0、1、2或3，或R2和R3或R3和R4可以和它们所附接的原子一起形成具有1个或2个独立地选自N、O或S的杂原子的9-10元二环杂环，所述二环杂环可以任选地被1个或2个C1-C6烷基或1个或2个C1-C6烷氧基取代，R6代表具有1个、2个或3个独立地选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以任选地被1个或2个C1-C3烷基或者1个或2个C1-C3烷氧基取代，及其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中该一个或多个卤素独立地选自如氟、氯、溴或碘。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述C1-C6烷基基团选自下组，该组包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述C1-C3烷基基团选自下组，该组包括甲基、乙基、丙基、异丙基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中该C1-C6烷氧基基团选自下组，该组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中该C1-C3烷氧基基团选自下组，该组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、或异丙氧基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组，该组包括其中*表示附接点。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组，该组包括C1-C3烷基、C3-C6环烷基或选自以下项的杂环其中*表示附接点。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R3和/或R4选自下组，该组包括其中*表示附接点。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3或R3和R4和它们所附接的原子一起形成选自下组的二环杂环，该组包括其中*表示附接点。

11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下组，该组包括

5-(1H-吲哚-5-基)-3-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺、

3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺、

3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-

2-基胺、

3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑基-2-基]-5-对-甲苯基-吡啶-2-基胺、

5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺、

3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺、

5-(3-甲氧基-苯基)-3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺、

5-(3-甲氧基-苯基)-3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑基-2-基]-吡啶-2-基胺、

3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺、

3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺、

3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺、

3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺、

3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基胺、

3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺、

5-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-3-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺、(4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(吗啉代)甲酮、[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉代-甲酮、

3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、

5-[4-氟-3-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺、[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲酮、

3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、

5-[3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺、

3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、[3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、[3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、

5-[3-氯-5-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺、[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、

3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑基-2-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、

2-[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙酮，或其药学上可接受的盐。

12.一种药物组合物，包括根据以上权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

13.权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗一种疾病或失调的药物中的用途，该疾病或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述LRRK2的突变形式选自G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T和Y2189C。

15.权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗一种选自路易体痴呆或帕金森氏病的CNS疾病的药物中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其中该帕金森氏病是特发性帕金森氏病、散发性帕金森氏病或在LRRK2中携带一种G2019S突变的患者的帕金森氏病。

17.权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗癌症或一种免疫相关失调的药物中的用途，该癌症或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征。

18.根据权利要求17所述的用途，其中所述LRRK2的突变形式选自G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T和Y2189C。

19.根据权利要求17所述的用途，其中该癌症是脑、肺、肾脏、脾脏或血液器官的癌症。

20.根据权利要求17所述的用途，其中该癌症或该免疫相关失调选自肾癌、肺癌、皮肤癌、乳头状肾和甲状腺癌、克隆氏病、溃疡性结肠炎或麻风病。

说明书

作为LRRK2抑制剂的氨基吡啶衍生的化合物

发明领域

[0001] 本发明涉及作为LRRK2抑制剂并且因此在治疗中有用的氨基吡啶衍生物并且涉及包括所述化合物的药物组合物。

[0002] 发明背景

[0003] 帕金森氏病是一种神经退行性疾病。它是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病并且影响超过1％的65岁以上的人口。帕金森氏病临床上由静止性震颤、运动迟缓以及肌僵直表征。病理上，该疾病由多巴胺能神经元的损失伴随随之发生的脑中多巴胺水平的降低来表征并且由蛋白质α-突触核蛋白在多巴胺能神经元中的凝聚来表征。这些被叫做路易体的凝聚由在丝氨酸-129处磷酸化的不溶性α-突触核蛋白和泛素构成。现行帕金森氏病治疗性干预策略目的在增加由脑中的多巴胺能神经元支配的区域中的多巴胺水平。左旋多巴是一种多巴胺前体，并且将其在治疗上用于增加多巴胺水平。卡比多巴是酶芳香族的-L-氨基酸脱羧酶(也称为DOPA脱羧酶)的一种抑制剂，并且通常将其与左旋多巴共给予，以增加到达脑中的临床相关区的左旋多巴的分数。给予单胺氧化酶B抑制剂，以通过阻断多巴胺的代谢来增加多巴胺的水平。作为一个替代方案，给予多巴胺激动剂，以刺激多巴胺能神经元，一种类似于通过增加多巴胺水平而获得的效果。尽管这些治疗为患者提供显著的症状性益处，但是它们也与不良副作用关联并且通常在长期治疗后变得无效。重要地，目前的治疗都没有解决潜在的且引起疾病的问题，即多巴胺能神经元的进行性损失或失活。

[0004] 富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)是一种在催化磷酸化和GTP-GTD水解中涉及的2527氨基酸蛋白。人类LRKK2mRNA的NCBI参考序列是NM_198578.2。显示出LRRK2与帕金森氏病的发病机制之间的关系的证据是逐渐增加的。已经显示，LRRK2在丝氨酸-129处磷酸化α-突触核蛋白，并且如上所讨论，这一磷酸化形式构成路易体的重要部分[Biochem Biophys ResComm.(生物化学与生物物理研究通讯)，387,149-152,2009]。另外地，已经显示LRRK2的功能结构域中的单核苷酸多态性引起常见性且散发性帕金森氏病。迄今为止，已经鉴定了至少6种致病性变体，即Gly2019Ser、Ile2020Thr、Arg1441Cys、Arg1441Gly、Arg1441His以及Tyr1699Cys[Parkinsonism Rel.Dis.(震颤麻痹及相关不连续)，15,466-467,2009；
Movement Dis.(运动不连续)，25,2340-2345,2010；Neuron(神经元)，44,601-607,2004；以及Lancet(柳叶刀)，365,412-415,2005]。重要地，与LRRK2突变关联的帕金森氏病的临床特征不能与在特发性帕金森氏病中表征的那些相区别。这强烈地表明一种常见的致病机制并且表明LRKK2活性在帕金森氏病进展中是一种限速因子[FEBS Journal(FEBS杂志)，276,
6436-6444,2009]。

[0005] LRRK2相关的帕金森氏病的最常见致病形式发现于LRRK2蛋白的激酶结构域中的氨基酸取代Gly2019Ser的携带者中。Gly2019Ser帕金森氏病以一种常染色体显性方式遗传，从而表明LRRK2蛋白的一种功能获得性突变。为了支持这一观点，生物化学研究已经显示激酶结构域中氨基酸位置2019处的甘氨酸至丝氨酸取代以及氨基酸位置2020处的异亮氨酸至苏氨酸取代两者都导致LRRK2的激酶活性增加[Proc.Nat.Acad.Sci USA(美国科学院院刊)，102,16842-16847,2005]。这表明了过度活跃的LRRK2在帕金森氏病的常见形式的发病机制中的因果牵涉。因此，LRRK2的抑制剂(包括例如G2019S和I2020T突变)可以被用作常见帕金森氏病的疾病修饰治疗。

[0006] 在细胞和动物研究中，已经在LRRK2蛋白中鉴定了若干磷酸化位点。最突出的，在人类LRRK2中正好位于富亮氨酸的重复结构域的氨基末端的两个保守残基(氨基酸位置910处的丝氨酸和氨基酸位置935处的丝氨酸)处的LRRK2的磷酸化介导结合至14-3-3蛋白。已经显示丝氨酸残基910和935处的磷酸化依赖于有活性的LRRK2构象并且另外，LRRK2激酶抑制剂可以抑制这两个位点处的磷酸化[Biochem J.(生物化学杂志)，430,405-13,2010；J Neurochem.(神经化学杂志)，120:37-45,2012]。

[0007] 已经显示LRRK2激酶抑制剂浓度依赖性地抑制表达LRRK2和LRRK2-G2019S的细胞模型以及来自对LRRK2-G2019S突变而言纯合的PD患者的表达人类LRRK2的淋巴样干细胞中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。另外，在体内给予化合物后，LRRK2激酶抑制剂量依赖性地抑制小鼠脑中的LRRK2-Ser910和LRRK2-Ser935磷酸化。[ACS Med.Chem.Lett.(ACS医学化学快报)，DOI:10.1021/ml300123a,2012.]。

[0008] LRRK2的常见单核苷酸多态性也与帕金森氏病关联[Nat Genet.(自然遗传学)2009年十二月；41(12):1308-12][Mov.Disorder(运动失调)10月31,2012；doi:10.1002/mds.25226]。一项在其中进行针对G2019S携带者状态的修正的最近的基因组广泛关联荟萃分析研究指示具有高于1％的次等位基因频率(MAF)的常见LRRK2变体也与增加风险的帕金森氏病关联[Lancet.(柳叶刀)377,641-649,2011]。另外，常见的外显子多态变体的研究已经突出了若干LRRK2帕金森氏病风险变体：白种人中的M1646T突变，和亚洲群体中的A419V突变，并且还有先前发现的G2385R突变[Lancet Neurol.(柳叶刀神经病学)10,898-908,
2011]。这指示LRRK2抑制剂还可以在携带常见的基因组LRRK2变体帕金森氏病患者中被用作疾病修饰治疗，这些患者，例如M1646T、G2385R和A419V。

[0009] 的确，如上所讨论，因为LRRK2相关的帕金森氏病和特发性帕金森氏病的临床特征非常相似，所以这还表明LRRK2抑制剂可以有用于治疗散发性PD。

[0010] 如上所确立，LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的是与LRRK2中的突变(例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外，还预期LRRK2抑制剂有用于治疗其他与LRRK2相关的疾病。已经将LRRK2鉴定为路易体的一种核心组分，并且因此预期有用于治疗路易体痴呆[Neuropathol.Appl.Neurobiol.(神经病理学与应用神经生物学)，34,272-283,2008]。LRRK2mRNA的表达在脑、肺、肾脏、脾脏以及血液中是高度富集的，从而表明增加的LRRK2活性的功能性影响可能在与这些区域相关的致病性和病理性病症中最相关。可以在以下研究中发现对该观点的支持，这些研究显示了在LRRK2Gly2019Ser突变携带者中增加风险的非皮肤癌并且尤其是肾癌和肺癌([Mov.Disorder(运动失调)，25,2536-2541,
2010]。还已经在乳头状肾和甲状腺癌中鉴定了LRRK2通过染色体扩增的过度表达。而且，已经针对在其中涉及免疫系统的异常应答的疾病中报道了LRRK2的遗传关联。这是针对炎性肠疾病(例如克隆氏病和溃疡性结肠炎)以及针对麻风病的情况[Nat Genet.(自然遗传学)
42,1118-1125,2010；Inflamm.Bowel.Dis.(炎性肠疾病)16,557-558,2010；N Engl.J Med.(新英格兰医学杂志)361,2609-2618,2009；Inflamm.Bowel.Dis.(炎性肠疾病)doi:
10.1002/ibd.21651,2011]。

[0011] 发明概述

[0012] 诸位发明人已经出人意料地发现了某些作为LRRK2抑制剂的氨基吡啶衍生物。因此，在一个实施例中，本发明提供了在下面的具有化学式A的化合物，

[0013]

[0014] 其中

[0015] R1代表三唑基或噁二唑基(oxadizolyl)，所述三唑基或噁二唑基(oxadizolyl)可以任选地被1个R5基团取代，

[0016] 当R1是三唑基时，X代表N或CH，或当R1是噁二唑时，X代表CH，

[0017] R5代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或具有1个或2个杂原子的5-6元杂环，所述环烷基或杂环任选地被1个或2个C1-C3烷基或者1个或2个C1-C3烷氧基取代，

[0018] R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、O(CH2)nCF3、(CH2)nR6、(C＝O)R6或(CH2)n(C＝O)R6，n＝0、1、2或3，或

[0019] R2和R3或R3和R4可以和它们所附接的原子一起形成具有1个或2个杂原子的9-10元二环杂环，所述二环杂环可以任选地被1个或2个C1-C6烷基或1个或2个C1-C6烷氧基取代，[0020] R6代表具有1个、2个或3个杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以任选地被1个或2个C1-C3烷基或者1个或2个C1-C3烷氧基取代，

[0021] 及其药学上可接受的盐。

[0022] 在一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐连同一种药学上可接受的赋形剂。

[0023] 在一个实施例中，本发明提供了用于在治疗中使用的具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐。

[0024] 在一个实施例中，本发明提供了用于在一种治疗与LRRK2相关的疾病的方法中使用的具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐。

[0025] 在一个实施例中，本发明涉及具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐在生产一种用于在治疗与LRRK2相关的疾病中使用的药物的用途。

[0026] 在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗与LRRK2相关的疾病的方法，该方法包括向一个对其有需要的患者给予治疗有效量的具有以上化学式A的化合物及其药学上可接受的盐。

[0027] 发明详细说明

[0028] 根据本发明的一个实施例，在上文的化学式A中的卤素独立地选自下组，该组包括氟、氯、溴或碘，并且这些杂原子可以独立地选自N、O或S。

[0029] 此外，C1-C6烷基基团可以选自下组，该组包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基，并且该C1-C3烷基基团可以选自下组，该组包括甲基、乙基、丙基、异丙基。

[0030] 该C1-C6烷氧基基团可以选自下组，该组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基，并且该C1-C3烷氧基基团可以选自下组，该组包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

[0031] 在一个实施例中，在化学式A中的R1可以选自下组，该组包括

[0032]

[0033] 其中*表示附接点。

[0034] 在化学式A中的R5可以选自下组，该组包括C1-C3烷基、C3-C6环烷基或选自以下项的杂环

[0035]

[0036] 其中*表示附接点。

[0037] 在化学式A中的R2、R3和/或R4可以选自下组，该组包括

[0038]

[0039] 其中*表示附接点。

[0040] R2和R3或R3和R4可以根据一些实施例和它们所附接的选自下组的原子形成一种二环的杂环，该组包括

[0041]

[0042] 其中*表示附接点。

[0043] 在一个具体实施例中，该化合物可以选自下组，该组包括

[0044] 5-(1H-吲哚-5-基)-3-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺、[0045] 3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺、[0046] 3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺、

[0047] 3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑基-2-基]-5-对-甲苯基-吡啶-2-基胺、

[0048] 5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺、

[0049] 3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺、

[0050] 5-(3-甲氧基-苯基)-3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺、[0051] 5-(3-甲氧基-苯基)-3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑基-2-基]-吡啶-2-基胺、

[0052] 3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺、[0053] 3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺、

[0054] 3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺、

[0055] 3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺、

[0056] 3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基胺、[0057] 3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺、

[0058] 5-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-3-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺、[0059] (4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(吗啉代)甲酮、

[0060] [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉代-甲酮、

[0061] 3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、[0062] 5-[4-氟-3-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺、

[0063] [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲酮、[0064] 3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、[0065] [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、[0066] 5-[3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺、

[0067] 3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、

[0068] [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、

[0069] [3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮、[0070] 5-[3-氯-5-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺、

[0071] [4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮、

[0072] 3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑基-2-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺、[0073] 2-[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙酮，[0074] 或其药学上可接受的盐。

[0075] 上述化合物可以在一种组合物中作为唯一的活性成分或与其他活性成分组合。另外地，一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂可以存在于该组合物中。

[0076] 这些化合物优选地具有低于1000nM的IC50值。

[0077] 本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心并且意图在于，作为分离的、纯的或部分纯化的光学异构体的任何光学异构体(即对映异构体或非对映异构体)及其任何混合物(包括外消旋混合物)(即立体异构体的混合物)都被包括在本发明的范围内。

[0078] 在此上下文中，应该理解的是，当指明对映异构体形式时，该化合物处于对映异构体过量，例如基本处于纯的形式。因此，本发明的实施例涉及具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少98％的对映异构体过量的本发明的化合物。

[0079] 可以通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用一种光学活性酸分离其非对映异构盐并且通过用一种碱处理来离析光学活性胺化合物。另一种用于将外消旋体拆分为旋光对映体的方法是基于在光学活性基质上的层析。还可以通过形成非对映异构体衍生物来拆分本发明的化合物。可以使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分光学异构体的另外的方法。此类方法包括由J.Jaques(杰奎斯)，A.Collet(科勒特)和S.Wilen(维伦)在“Enantiomers,Racemates,and Resolutions(对映异构体，外消旋体与拆分)”，John Wiley and Sons(约翰威利父子)，纽约(1981)中讨论的那些。光学活性化合物还可以制备自光学活性起始材料。

[0080] 此外，当在该分子中存在一个双键或一个完全或部分饱和的环系统时，可以形成几何异构体。意图在于，作为分离的、纯的或部分纯化的几何异构体的任何几何异构体或其混合物都被包括在本发明的范围内。同样，具有一个限制旋转的键的分子可以形成几何异构体。这些也被意图包括在本发明的范围内。

[0081] 此外，本发明的一些化合物能以不同的互变异构形式存在并且意图在于，这些化合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。

[0082] 在此上下文中，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐以及烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。

[0083] 适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。

[0084] 适合的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在J.Pharm.Sci.(药学杂志)1977,66,2中列出的药学上可接受的盐，将其通过引用结合在此。

[0085] 金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。

[0086] 铵盐以及烷基化的铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵盐等。

[0087] 术语“芳香族的”是指具有一个共轭的不饱和(4n+2)π电子系统(其中n是一个正整数)(有时被称作非定域π电子系统)的环状或多环部分。术语“杂芳香族的”意图指示一种具有一个或多个杂原子的芳香族环结构。实例可以包括吡啶基和嘧啶基。

[0088] 在此上下文中，“烷基”意图指示一种环状的、直链的或支链的或饱和烃。具体而言，C1-6-烷基意图指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类烃并且同样，C1-3-烷基意图指示一种具有1、2或3个碳原子的烃。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及类似物。

[0089] 如在此使用的术语“烷氧基”是指具有化学式-O-烷基的基团，其中烷基是如上所定义的。具体而言，C1-C6-烷氧基意图指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的此类烃并且同样，C1-C3-烷氧基意图指示一种具有1、2或3个碳原子的烃。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异丙氧基以及类似物。

[0090] 在此上下文中，“卤素”意图指示元素周期表的第7主族的成员，例如氟、氯、溴以及碘。

[0091] “杂原子”意图意指硫、氧或氮。

[0092] 如在此使用的术语“环状的”是指任何环状结构，包括脂环族的、杂环的、芳香族的、杂芳香族的和多环的稠合的或非稠合的环系统。术语“元(membered)”意在表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，吡啶基，吡喃基以及嘧啶基是六元环并且吡咯基、四氢呋喃基以及苯硫基是五元环。

[0093] 根据本发明的一些实施例，如上文描述的烷基基团还可以是环状的。烷基基团的此类类型的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚烯基、和环辛基。如在此使用的术语“环烷基”是指一种饱和单环烃基。具体而言，C3-C6环烷基是指一种具有3、4、5或6个碳原子的饱和单环烃基。

[0094] 如在此使用的术语“杂环”、“杂环的”以及“杂环基”单独地或组合地是指包含从5至约10个环原子饱和的或不饱和的非芳香族环，其中这些环原子中的一个或多个是杂原子。

[0095] 在本发明的一些实施例中，一个杂环旨在意指具有1、2或3个杂原子的5或6元环状结构。

[0096] 术语“杂环的”还可以包括稠合的环。一个稠合的杂环可以包含从两个至四个稠合的环，其中该附接环是杂环的，并且该稠合的杂环中的其他个别环可以是脂环族的、杂环的、芳香族的、杂芳香族的或其任何组合。杂环的实例包括但不限于吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、苯并二氮杂卓基、四氢吲哚基、二氢喹啉基等。

[0097] 在一些实施例中，该稠合的杂环构成2个稠合的环，其各自可以是饱和的或不饱和的以形成一种“二环杂环”，该二环杂环构成具有总数为9-10元的二环结构。这个二环的杂环可以在这些环的一个或两个中具有1个或2个杂原子。

[0098] “不饱和的杂环基团”的实例包括例如呋喃基基团、噻吩基基团、吡咯基基团、氮杂卓基基团、吡唑基基团、咪唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、噻唑基基团、异噻唑基基团、1,2,3-噁二唑基基团、三唑基基团、四唑基基团、噻二唑基基团、吡喃基基团、吡啶基基团、哒嗪基基团、嘧啶基基团和吡嗪基基团；并且“饱和的杂环基团”例如四氢吡喃基基团、四氢噻吩基基团、吗啉基基团、硫代吗啉基基团、吡咯烷基基团、吡咯啉基基团、咪唑烷基基团、吡唑烷基基团、哌啶基基团、哌嗪基基团、噁唑烷基基团、异噁唑烷基基团、噻唑烷基基团、吡唑烷基基团、二氧戊环基基团以及二噁烷基基团。

[0099] 如在此使用的术语“取代基”或“取代的”单独地或组合地是指可以被用于替换氢的基团。在本发明的一些实施例中，该经取代的分子自身可以进一步被取代。

[0100] 在此上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意图指示足以在包括给予所述化合物的治疗性干预中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，可以使用常规实验确定适当剂量，例如通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。

[0101] 在此上下文中，术语“治疗(treatment和treating)”意指管理并护理患者用于抗击疾病的目的。该术语意图包括对患者所患的给定疾病的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治愈或消除疾病。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。在此上下文中，“疾病”可以与失调(disorder)、病症(condition)、功能障碍(malfunction)、功能异常(dysfunction)等同义使用。

[0102] 如上所确立，LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的是与LRRK2中的突变(例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外，还预期LRRK2抑制剂有用于治疗其他与LRRK2相关的疾病。已经将LRRK2鉴定为路易体的一种核心组分，并且因此预期有用于治疗路易体痴呆[Neuropathol.Appl.Neurobiol.(神经病理学与应用神经生物学)，34,272-283,2008]。LRRK2mRNA的表达在脑、肺、肾脏、脾脏以及血液中是高度富集的，从而表明增加的LRRK2活性的功能性影响可能在与这些区域相关的致病性和病理性病症中最相关。可以在以下研究中发现对该观点的支持，这些研究显示了在LRRK2Gly2019Ser突变携带者中增加风险的非皮肤癌并且尤其是肾癌和肺癌([Mov.Disorder(运动失调)，25,2536-2541,
2010]。还已经在乳头状肾和甲状腺癌中鉴定了LRRK2通过染色体扩增的过度表达。而且，已经针对在其中涉及免疫系统的异常应答的疾病中报道了LRRK2的遗传关联。这是针对炎性肠疾病(例如克隆氏病和溃疡性结肠炎)以及针对麻风病的情况[NatGenet.(自然遗传学)
42,1118-1125,2010；Inflamm.Bowel.Dis.(炎性肠疾病)16,557-558,2010；N Engl.J Med.(新英格兰医学杂志)361,2609-2618,2009；Inflamm.Bowel.Dis.(炎性肠疾病)doi:
10.1002/ibd.21651,2011]。

[0103] 因此，如在上文中的化学式A中所概述的化合物或包括所述化合物的组合物可以用于治疗一种疾病或失调，该疾病或失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征，LRRK2的突变形式是例如G2019S、I2020T、M1646T、G2385R或A419V。

[0104] 这些疾病或失调可以是一种选自路易体痴呆或帕金森氏病(例如特发性帕金森氏病或散发性帕金森氏病)，或在携带上述LRRK2突变中任一者(特别是G2019S突变)的帕金森氏病患者中的CNS疾病。

[0105] 在一个另外的实施例中，如在上文中的化学式A中所概述的化合物或包括所述化合物的组合物可以用于治疗癌症或免疫相关失调，该癌症或免疫相关失调由LRRK2或LRRK2的突变形式的过度表达来表征，LRRK2的突变形式是例如G2019S、I2020T、M1646T、G2385R或A419V。

[0106] 癌症疾病可以存在于脑、肺、肾脏、脾脏或血液器官中，例如肾癌、肺癌、皮肤癌、以及乳头状肾和甲状腺癌。

[0107] 在一个实施例中，免疫相关失调可以是克隆氏病、溃疡性结肠炎或麻风病。

[0108] 在一个实施例中，每天以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量给予本发明的化合物。具体而言，每日剂量可以处于每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于给予频率及模式，欲治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，欲治疗的病症、任何欲治疗的伴随疾病的性质及严重程度，治疗的所希望的效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。

[0109] 一种典型的成人用口服剂量将处于1-1000mg/天的本发明的化合物的范围内，例如1-500mg/天。

[0110] 本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独作为纯化合物给予或与药学上可接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如以下披露的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第21版，Mack PublishingCo(马克出版公司)，2005。在此上下文中“赋形剂”、“载体”、“稀释剂”、“佐剂”等同义地使用并且意图意指相同内容。

[0111] 药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊及舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及非经肠(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内及皮内)途径，经口途径是优选的。将领会的是，优选途径将取决于欲治疗的受试者的一般状况及年龄、欲治疗的病症的性质以及所选活性成分。

[0112] 用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，可以用包衣制备它们。

[0113] 用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。

[0114] 用于非经肠给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。

[0115] 其他适合的给予形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、植入物等。

[0116] 方便地，将本发明的化合物以单位剂型给予，该单位剂型以约0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量包含所述化合物。

[0117] 对于非经肠给予，可以采用本发明的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内给予。采用的无菌水性介质通过本领域的普通技术人员已知的标准技术都是容易可得的。

[0118] 适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。通过组合本发明的化合物与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。

[0119] 适于经口给予的本发明的配制品能以离散单位呈现，例如各自包含预定量的活性成分并且可以包括一种适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。

[0120] 若将一种固体载体用于经口给予，则该制剂可以是片剂，例如以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量可以变化，但是将通常从约25mg至约1g。

[0121] 若使用一种液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。

[0122] 可以通过混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，随后在常规压片机中压紧该混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。

[0123] 在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请、以及专利)均通过引用以其全部内容由此结合，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)，而不考虑在此其他地方做出的特定文件的任何单独提供的结合。

[0124] 除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种”和“该”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外指示，否则短语“该化合物”应理解为是指本发明的多种“化合物”或具体描述的方面。

[0125] 除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如“包括(comprising)”、“具有”、“包括(including)”或“包含”的本发明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的本发明的类似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物)。

[0126] 合成途径

[0127] 可以通过以下反应方案和实例中所概述的方法制备本发明的具有上文的通式A的化合物(其中R1至R6如上所定义)。在所描述的方法中，使用其本身为本领域熟练的化学家已知或对本领域的普通技术人员而言可以是显而易见的变体或修饰是可能的。此外，根据以下反应方案和实例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员而言将是容易显而易见的。

[0128] 本发明的化合物的制备

[0129] 可以通过以下一般方法制备本发明的产品：

[0130] a)将具有化学式II的化合物或其盐与具有化学式III的硼酸或相应的硼酸酯在一种适合的溶剂(例如二噁烷和水的混合物)在一种适合的催化剂(例如四(三苯基膦)钯)和一种适合的碱(例如或碳酸氢铯或碳酸钾)在适合的温度(从60℃-150℃)下反应。该加热可以在微波系统中进行。

[0131]

[0132] b)其中R2和R3与它们所附接的原子一起形成一种如化学式V中所示的化合物，这些本发明的化合物可以通过将具有化学式IV的化合物与TFA和三乙基硅烷在适合的温度下(例如0℃)反应来制备。

[0133]

[0134] c)其中该R1基团是如化学式VI中所示的，这些本发明的化合物可以通过将一个保护基团(PG)从具有化学式VI的化合物中去除来制备。这利用本领域的普通技术人员已知的标准化学转化。这包括将一种具有化学式VI(其中PG是COOtBu)的化合物用一种适合的酸(例如氯化氢)在一种适合的溶剂(例如醚和/或氯仿)中在适合的温度(例如0℃至室温)下处理。

[0135]

[0136] d)其中R1基团是如在化学式IX中所示的，本发明的化合物可以通过将一种具有化学式VIII的化合物使用一种适合的碱(例如NaH)和适合的烷化剂(例如MeI)在一种适合的溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如0℃)下进行烷化来制备。

[0137]

[0138] e)其中R2亦或R3基团是如在化学式XV中所示的(CO)R6，这些本发明的化合物可以通过羰基的还原来制备。这可以使用一种适合的还原剂(例如BH3.DMS)在一种溶剂(例如THF)中在0℃与70℃之间的温度下完成。

[0139]

[0140] f)本发明的其中R2或R3是(CO)R6的化合物可以通过将一种具有化学式XVII的化合物与R6H在一种活化剂(例如HATU或EDC)的存在下与HOBT一起在一种适合的溶剂(例如DMF)中在适合的温度(例如室温(r.t))下反应来制备。该反应可以在一种碱(例如三乙胺)的存在下发生。

[0141]

[0142] 具有化学式II(其中X＝CH且R1是[1,3,4]噁二唑的)的化合物或其盐可以通过使一种具有化学式XI的化合物与一种具有化学式XII的酰肼在POCl3中在适合的温度(例如室温与100℃之间)下反应来制备。

[0143] 可替代地，该反应可以通过一种使具有化学式XI的化合物与具有化学式XII的酰肼在一种适合的溶剂(例如DMF)中在一种活化剂(例如HATU)的存在下在一种碱(例如DIPEA)的存在下在适合的温度(例如室温)下进行。该反应的产物可以通过用PPh3、DBU和CCl4在一种适合的溶剂(例如乙腈)在适合的温度(例如室温)下处理来闭环。

[0144]

[0145] 其中C＝CH且R1是[1,2,3]三唑的具有化学式II的化合物或其盐可以通过使一种具有化学式XIII的化合物用叠氮化钠在一种适合的溶剂(例如丁醇和水的混合物)中在适合的温度(例如80℃)下反应、随后添加一种具有化学式XV和CuI的化合物来制备。

[0146]

[0147] 具有化学式IV、VI和XV的化合物的合成可以如以上针对a)所述的来进行。

[0148] 具有化学式III(其中R2或R3是(CO)R6)的化合物可以通过将一种具有化学式XIX的化合物与R6H在一种活化剂(例如HATU或EDC)的存在下与HOBT一起在一种适合的溶剂(例如DMF)中在适合的温度(例如室温(r.t))下反应来制备。该反应可以在一种碱(例如三乙胺)的存在下发生。

[0149]

[0150] 具有化学式XXI的化合物可以通过反应一种具有化学式II的化合物或其盐通过以上在a)中所述的方式来制备。具有化学式XXI的化合物可以使用一种适合的碱(例如LiOH)在一种溶剂(例如二噁烷和水的混合物)在室温和100℃之间的温度下水解，以给出具有化学式XVII的化合物。

[0151]

[0152] 实验的：

[0153] 一般方法：

[0154] 在Varian 400MR仪器上、在T＝298.15K下、在400MHz处或在Varian vnmrs仪器上、在400MHz处记录1H NMR光谱。使用氘代溶剂(CDCl3，DMSO-d6，CD3OD)用于制备。将四甲基硅烷用作内参标准品。除非另外说明，否则以ppm值表示相对于四甲基硅烷的化学位移值。

[0155] 方法A

[0156] 沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS

[0157] -(二元溶剂管理器(Bin.Solv.manager)，柱管理器(col.manager)，PDA，ELSD，样品管理器(Sample manager)+组织器(organizer)，SQD)

[0158] -持续时间1.15min

[0159] -柱型：Acquity UPLC BEHC181.7μm；2.1x 50mm

[0160] ·柱温：60℃

[0161] -PDA：254nm

[0162] -去溶剂化温度：350℃

[0163] -离子源：ESCI+/-

[0164] -源温度：150℃

[0165] ·补给流量(Make-up flow)：0.5ml/min.EtOH

[0166] -流量：1.2ml/min.

[0167] -溶剂：

[0168] A：包含0.1％甲酸的水

[0169] B：包含5％水和0.1％甲酸的乙腈

[0170]

[0171] 方法B

[0172] 沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS

[0173] -二元溶剂管理器(Bin.Solv.manager)，柱管理器(col.manager)，PDA，ELSD，样品管理器(Sample manager)，TQD)

[0174] -持续时间1.15min

[0175] -柱型：Acquity UPLC BEHC181.7μm；2.1x 50mm

[0176] -柱温：60℃

[0177] -PDA：254nm

[0178] ·探针温度：450℃

[0179] -源温度：150℃

[0180] -离子源：APPI pos.

[0181] -掺杂剂流量：0.04ml/min.甲苯

[0182] -流量：1.2ml/min.

[0183] ·溶剂：

[0184] A：包含0.05％TFA的水

[0185] B：包含5％水和0.035％TFA的乙腈

[0186]

[0187] 缩写

[0188] RT：室温

[0189] BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基

[0190] DMF：二甲基甲酰胺

[0191] DCM：二氯甲烷

[0192] EtOAc：乙酸乙酯

[0193] HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐

[0194] DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

[0195] DBU：1,8-二氮杂二环十一-7-烯

[0196] THF：四氢呋喃

[0197] TFA：三氟乙酸

[0198] ACN：乙腈

[0199] TLC：薄层色谱法

[0200] 2-氨基-5-溴-烟酸：

[0201]

[0202] 在室温下，向吡啶-2-氨基-3-甲酸(2.05g，81.1mmol)在AcOH(250mL)中的溶液里添加溴(11.0mL，199.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。一旦该反应完成，就将溶剂在减压下完全蒸发，过滤，用二乙醚(3x 75mL)洗涤，以提供呈黄色固体的标题化合物。

[0203] 收率：50.0g(92.6％)

[0204] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:11.7(3H,br,s),8.33(1H,s),8.20(1H,s)。

[0205] 5-溴-3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺：

[0206]

[0207] 将2-氨基-5-溴-烟酸(300mg，1.38mmol)和环丙烷甲酸酰肼(300mg，3.0mmol)在POCl3(30.0mL，)中的溶液在65℃下搅拌18h。将该反应混合物在减压下蒸馏以获得一种残余物，通过添加冰水将其冷却至0℃并且用饱和NaHCO3溶液(100mL)中和。将该水层用乙酸乙酯进行萃取。将该乙酸乙酯层分离，经无水Na2SO4干燥并且蒸发以提供370mg的粗5-溴-3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺。将粗化合物通过柱层析使用硅胶(100-200目)进行纯化。将该柱用石油醚中的15％EtOAc进行洗脱，以提供呈淡黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化而使用。

[0208] 收率：300mg(收率：81％)

[0209] 5-溴-3-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺：

[0210]

[0211] 在室温下，向2-氨基-5-溴-烟酸(1.0g，4.60mmol)在POCl3(20mL)中的溶液里添加异丁酸酰肼(705mg，6.912mmol)。将该反应温度缓慢加热至100℃并且搅拌18h。将该溶剂在减压下蒸发，将残余物用饱和的冷碳酸氢钠溶液(50mL)碱化，用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的40％EtOAc进行洗脱，以提供呈黄色固体的标题化合物。

[0212] 收率：650mg(50％)

[0213] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.28-8.27(1H,d),8.18-8.17(1H,d),7.45(2H,br,s),3.32-3.24(1H,m),1.38-1.37(6H,d)。

[0214] 3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺：

[0215]

[0216] 在密闭试管中，向5-溴-3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺(500mg，1.77mmol)在二噁烷(15.0mL)和水(5.0mL)中的溶液里添加K2CO3(730mg，5.31mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸(140mg，1.95mmol)。将该反应混合物用氩脱气20min，然后添加Pd(PPh3)4(100mg，0.088mmol)并且在100℃下搅拌18h。将该反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到粗标题化合物。将粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且将化合物用石油醚中的40％乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。

[0217] 收率：350mg(61％)

[0218] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.54-8.53(1H,d),8.22-8.21(1H,d),7.82-7.81(1H,d),7.53-7.51(1H,d),7.46-7.44(1H,d),7.36-7.35(1H,d),7.25(2H,宽s,NH2),6.48-6.47(1H,d),3.82(3H,s),2.36-2.33(m,1H),1.20-1.18(4H,d)。

[0219] 4-[N'-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-羰基)-肼羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

[0220]

[0221] 在室温下，向2-氨基-5-溴-烟酸(1.2g，5.53mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加4-肼羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.173mmol)、HATU(2.35g，6.184mmol)和DIPEA(4mL，23.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰-水(30mL)中，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的60％EtOAc进行洗脱，以提供呈灰白色固体的标题化合物。

[0222] 收率：1.3g(53.19％)

[0223] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:10.32(1H,s),9.92(1H,s),8.20(1H,s),8.12-8.11(1H,d),7.2(2H,s),3.96-3.94(2H,m),2.77-2.69(2H,m),2.50-2.41(1H,m),1.73-1.70(2H,m),1.49-1.44(2H,m),1.40(9H,s)。

[0224] 4-[5-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

[0225]

[0226] 在室温下，向4-[N'-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-羰基)-肼羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.939mmol)在ACN(50mL)中的溶液里添加DBU(1.68g，11.035mmol)、PPh3(1.95g，7.434mmol)和CCl4(4mL，41.558mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰-水(30mL)中，用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的40％EtOAc进行洗脱，以提供呈白色固体的标题化合物。

[0227] 收率：700mg(56.4％)

[0228] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.28-8.27(1H,d),8.21-8.20(1H,d),7.44(2H,br,s),7.2(2H,s),3.95-3.91(2H,m),3.31-3.23(1H,m),2.99(2H,br,s),2.08-2.04(2H,m),1.74-1.64(2H,m),1.41(9H,s)。

[0229] 4-{5-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

[0230]

[0231] 在密闭试管中，向4-[5-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二烷-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.59mmol)在二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液里添加K2CO3(1.07g，
7.77mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸(0.50g，2.85mmol)。将该反应混合物用氩脱气20min，然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。
将该反应用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2X 150mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶来进行纯化，化合物用石油醚中的60％乙酸乙酯洗脱，以提供900mg的标题化合物，将其进一步通过用在己烷中的20％氯仿洗涤进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物。

[0232] 收率：700mg(56.9％)

[0233] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.56-8.55(1H,d),8.28-8.27(1H,d),7.82(1H,s),7.53-7.51(1H,d),7.47-7.44(1H,d),7.36-7.35(1H,d),7.30-7.26(2H,宽s),6.48-6.47(1H,d),3.97-3.94(2H,d),3.82(3H,s),3.30-3.27(1H,m),3.05-2.92(2H,m),2.12-2.08(2H,d),1.76-1.66(2H,m),1.41(9H,s)。

[0234] 4-[5-(2-氨基-5-对甲苯基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

[0235]

[0236] 在密闭试管中，向4-[5-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二烷-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.179mmol)在二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液里添加K2CO3(488mg，3.537mmol)和4-甲苯基硼酸(179mg，1.297mmol)。将该反应混合物用N2脱气20min，然后在室温下，向反应混合物里添加Pd(PPh3)4(136mg，0.118mmol)，将该反应混合物温度升至100℃，在100℃下搅拌18h。将该反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥有机层并且在减压下浓缩以提供粗化合物。
将粗品通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，将化合物用石油醚中的35％乙酸乙酯洗脱，以提供呈白色固体的标题化合物。

[0237] 收率：250mg，(48.8％)

[0238] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.54(1H,s),8.25(1H,s),7.59-7.57(2H,m),7.36(2H,br,s),7.28-7.26(2H,m),3.96-3.93(2H,m),3.32(1H,m),2.998(2H,br,s),2.34(3H,s),2.10-2.08(2H,m),1.75-1.67(2H,m),1.41(9H,s)。

[0239] 3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-对甲苯基-吡啶-2-基胺：

[0240]

[0241] 在0℃下，向4-[5-(2-氨基-5-对甲苯基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.574mmol)在DCM(20mL)中的溶液里添加在二乙醚中的2M HCl(20mL)。允许将该反应混合物加温至室温，并且搅拌2h。在该反应完成花后，将反应混合物过滤并且用二乙醚(2X 30mL)洗涤，其提供呈黄色固体的标题化合物。

[0242] 收率：200mg(93.8％)

[0243] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.80(1H,s),8.57-8.56(2H,d),8.28-8.27(1H,s),7.59-7.57(2H,m),7.49(1H,br,s),7.30-7.28(2H,m),3.51(1H,m),3.37-3.34(2H,m),
3.17-3.08(2H,m),2.35(3H,s),2.32-2.28(2H,m),2.07-1.98(2H,m)。

[0244] 4-{5-[2-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

[0245]

[0246] 在密封管中，向4-[5-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.35mmol)在二噁烷(20mL)和水(20mL)中的溶液里添加K2CO3(0.95g，7.05mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.39g，2.59mmol)。将该反应混合物用氩脱气20min，然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0.13g，0.11mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。将该反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2X 150mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗产物。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶来进行纯化，并且将化合物用石油醚中的40％乙酸乙酯洗脱以提供500mg标题化合物，将其进一步通过用二乙醚和己烷洗涤进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物。

[0247] 收率：400mg(37.7％)

[0248] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.57-8.56(1H,d),8.28-8.27(1H,d),7.42-7.35(3H,m),7.25-7.21(2H,m),6.93-6.91(1H,dd),3.96-3.93(2H,d),3.83(3H,s),3.30-3.26(1H,m),3.03-2.95(2H,m),2.11-2.08(2H,d),1.76-1.65(2H,m),1.41(9H,s)。

[0249] 5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺：

[0250]

[0251] 将异丙基溴(5.0g，40.65mmol)和叠氮化钠(2.6g，40.65mmol)在t-BuOH/水(1:2)(50mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温，向其中添加5-溴-3-乙炔基-吡啶-2-基胺(0.8g，4.065mmol)和CuI(催化的量)。将该反应混合物在80℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈灰色固体的标题化合物。

[0252] 收率：450mg(40.9％)

[0253] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.87(1H,s),8.09-8.08(1H,d),8.04(1H,s),7.15(2H,br),4.90-4.83(1H,m),1.55(3H,s),1.53(3H,s)。

[0254] 5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺：

[0255]

[0256] 将异丙基溴(2.5g，20.3mmol)和叠氮化钠(1.3g，20.3mmol)在t-BuOH/水(1:2)(25mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温，添加5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基胺(0.40g，2.03mmol)和CuI(催化的量)并且在80℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将该粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈一种固体的标题化合物。

[0257] 收率：370mg(64.7％)

[0258] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.82(1H,s),8.11(1H,s),7.55(2H,s,br),4.97-4.90(1H,m),1.57-1.55(6H,d)。

[0259] 3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺：

[0260]

[0261] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(750mg，2.65mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸(556mg，3.18mmol)在1,4-二噁烷(15.0mL)/水(5.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(1.29g，3.97mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然后添加Pd(PPh3)4(153mg，0.13mmol)并允许在100℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，并且用水(20mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在己烷中的70％-80％EtOAc进行洗脱，以提供呈黄色固体的标题化合物。

[0262] 收率：610mg(69.1％)

[0263] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.95(1H,s),8.60(1H,s),8.27(1H,d),7.92-7.90(1H,dd),7.50-7.48(1H,d),7.35(1H,d),7.30(2H,br),6.49-6.48(1H,d),5.02-4.95(1H,m),3.82(3H,s),1.62-1.60(6H,d)。

[0264] 2-(4-碘-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮：

[0265]

[0266] 将三乙胺(5.30mL，38.0mmol)、HOBt(3.96g，28.5mmol)和EDC.HCl(5.47g，28.5mmol)添加至(4-碘-苯基)-乙酸(5.0g，19.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液里，并且搅拌。5min后，在室温下添加吗啉(2.0mL，22.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入冰冷的水(50mL)中并且将获得的固体过滤，干燥，以得到3.92g(产率：
62.1％)的呈白色固体的标题化合物。

[0267] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:7.66-7.64(2H,d),7.04-7.02(2H,d),3.68(2H,s),3.54-3.42(8H,m)。

[0268] 4-[2-(4-碘-苯基)-乙基]-吗啉：

[0269]

[0270] 在0℃下，将BF3.Et2O(6.43g，45.3mmol)添加至2-(4-碘-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(3.0g，9.06mmol)在THF(75mL)中的溶液里，搅拌30min，然后在0℃下添加NaBH4(1.72g，45.3mmol)。将该反应混合物缓慢地加温至室温。16h后，将该反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水淬灭，用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，用石油醚中的20％-30％EtOAc洗脱，以提供1.56g(收率：54.3％)的呈黄色固体的标题化合物。

[0271] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:7.64-7.62(2H,d),7.07-7.05(2H,d),4.11-4.07(2H,q),3.58(4H,br,s),2.67(2H,br,s),2.46(4H,br,s)。

[0272] 4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-吗啉：

[0273]

[0274] 在室温下，向4-[2-(4-碘-苯基)-乙基]-吗啉(250mg，0.78mmol)和4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二噁环戊硼烷基](240mg，0.94mmol)在DMSO(15.0mL)中的溶液里添加KOAc(191mg，1.95mmol)。将N2通过该反应混合物吹扫10min。然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(31.8mg，0.039mmol)，并且将N2通过该反应混合物吹扫10min，并且在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且用石油醚中的40％-50％EtOAc洗脱，以提供
110mg(收率：44.0％)的呈棕色半固体的标题化合物。

[0275] LCMS条件：

[0276] 柱：SYMMETRYC18(4.6x 75mm)；3.5u

[0277] M-相A：H2O中的5mM乙酸铵

[0278] M-相B：ACN

[0279] T/％B：0/05，2.5/98，8.0/98，8.1/5

[0280] 流量：0.8ml/min

[0281] 稀释剂：ACN+H2O

[0282] 纯度：93.65％

[0283] r.t.＝4.49min，m/z＝318.3[M+H]+

[0284] 1-吗啉-4-基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酮：

[0285]

[0286] 在室温下，向2-(4-碘-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(1.0g，3.02mmol)和4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二噁环戊硼烷基](0.92g，3.62mmol)在DMSO(20.0mL)中的溶液里添加KOAc(0.74mg，7.55mmol)。将N2通过该反应混合物吹扫10min。添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.12g，0.15mmol)，并且将N2通过该反应混合物吹扫10min，并且在100℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且用石油醚中的40％-50％EtOAc洗脱，以提供
720mg(收率：72％)的呈棕色固体的标题化合物。

[0287] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:7.62-7.60(2H,d),7.24-7.22(2H,d),3.52(2H,br,s),3.47-3.45(8H,br,m)。

[0288] (3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸：

[0289]

[0290] 在室温下，向4-二羟硼基-2-氟苯甲酸(1.0g，5.43mmol))和HATU(2.0g，5.43mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液里添加吗啉(0.9g，10.87mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰冷水中，用1N HCl酸化，用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供1.2g的呈无色胶状物的粗产物。将粗产物直接用于接下来的步骤而不经任何进一步的纯化。

[0291] 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸：

[0292]

[0293] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(300mg，1.06mmol)和(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(245mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)/水(5.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(1.0g，3.18mmol)。将该反应混合物用氩脱气
30min。然后添加Pd(PPh3)4(61mg，0.05mmol)并允许在CEM微波中在120℃下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将水层用1N HCl中和，用DCM(2x 50mL)萃取，用盐水溶液(20mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供260mg(收率：69.33％)的呈淡黄色固体的标题化合物。

[0294] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:12.50(1H,s),8.93(1H,s),8.44-8.43(1H,d),8.26-8.25(1H,d),7.74-7.72(1H,d),7.36-7.29(2H,m),7.24(2H,s),4.94-4.87(1H,m),
3.93(3H,s),1.58(3H,s),1.57(3H,s)。

[0295] LCMS条件：

[0296] 柱：BEHC18(2.1x 50mm)1.7μ

[0297] M-相A：水中的0.05％TFA

[0298] M-相B：ACN

[0299] T/％B：0/3，0.3/3，1/35，2/98，3.8/98，3.9/3，4/3

[0300] 流量：0.6ml/min

[0301] 稀释剂：ACN+H2O

[0302] 纯度：87.26％

[0303] tR＝1.24min，m/z＝354.48[M+H]+

[0304] [5-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-吗啉代-甲酮：

[0305]

[0306] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.70mmol)和(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸(197mg，0.77mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)/水(5.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(690mg，2.12mmol)。将该反应混合物用氩脱气
30min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)并允许在CEM微波中在110℃下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用
100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5％MeOH洗脱以提供210mg(收率：72.41％)的呈淡黄色固体的标题化合物。

[0307] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.93(1H,s),8.34-8.33(1H,d),8.21-8.20(1H,d),7.84-7.80(1H,m),7.73-7.70(1H,m),7.18(2H,s),7.39-7.35(1H,t),7.16(2H,s),4.91-4.88(1H,m),3.67(4H,br),3.56(2H,br),3.28(2H,br),1.58(3H,s),1.56(3H,s)。

[0308] LCMS条件：

[0309] 柱：XBRIDGE-C18(4.6X 75mm)3.5μ

[0310] M-相A：0.1％HCOOH(Aq)

[0311] M-相B：在(ACN)中的0.1％HCOOH

[0312] T/％B：0/5，0.5/5，2/98，8/98，8.1/5

[0313] 流量：1.0ml/min

[0314] 稀释剂：ACN+H2O

[0315] 纯度：98.61％

[0316] tR＝1.67min，m/z＝411.2[M+H]+

[0317] 4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸：

[0318]

[0319] 将Cs2CO3(1.03g，3.18mmol)添加至5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(300mg，1.06mmol)和(4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)硼酸(247mg，1.27mmol)在二噁烷：水(10mL：5mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持续10min。然后添加Pd(PPh3)4(61mg，0.053mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的10min，将该反应混合物在微波下加热至120℃持续1h。将LiOH(222mg，5.30mmol)添加至该反应混合物里，并且加热至100℃持续3h。然后用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将水层用2N HCl酸化，将pH调节至6并且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以提供210mg(收率：58.65％)的呈白色固体的标题化合物。

[0320] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.95(1H,s),8.40-8.39(1H,d),8.26(1H,d),7.89-7.87(1H,d),7.63-7.60(2H,m),7.22(2H,br,s),4.94-4.87(1H,m),2.60(3H,s),1.58-1.56(6H,d,J＝6.8Hz)。

[0321] LCMS条件：

[0322] 柱：BEHC18(2.1x 50mm)1.7μ)

[0323] M-相A：在H2O中的0.1％HCOOH

[0324] M-相B：ACN

[0325] T/％B：0.0/3，0.2/3，1/35，2/98，3.85/98，3.9/3，4/3

[0326] 流量：0.6ml/min

[0327] 稀释剂：ACN+H2O

[0328] 纯度：95.76％

[0329] tR＝1.17min，m/z＝338.2[M+H]+

[0330] 本发明的化合物：

[0331] 1：5-(1H-吲哚-5-基)-3-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺：

[0332]

[0333] 在密闭试管中，向5-溴-3-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺(250mg，0.883mmol)在二噁烷(15mL)和水(7mL)中的溶液里添加K2CO3(365mg，2.649mmol)、吲哚-5-硼酸(156mg，0.971mmol)。将该反应混合物通过N2脱气20min，然后添加Pd(PPh3)4(102mg，0.088mmol)并且在100℃下搅拌18h。添加水(20mL)并且用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取并且将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，将化合物用石油醚中的40％乙酸乙酯洗脱，以提供呈黄色固体的标题化合物。

[0334] 收率：200mg，(71.1％)

[0335] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:11.14(1H,br s),8.55-8.54(1H,d),8.25-8.24(1H,d),7.81(1H,s),7.49-7.47(1H,d),7.39-7.27(4H,m),6.49(1H,s),3.35-3.28(1H,m),1.41-1.39(6H,d)。

[0336] LC-MS:m/z＝320.0(MH+)，tR＝0.53，方法B。

[0337] 2：3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺：

[0338]

[0339] 将5-溴-3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.71mmol)、5-吲哚基硼酸(112mg，0.78mmol)、K2CO3(290mg，2.13mmol)、1,4-二噁烷(10.0mL)和水(4.0mL)置于密封管中，并且用氮气脱气15min。然后添加Pd(PPh3)4(41mg，0.03mmol)并且在100℃下搅拌18h。将该反应混合物用冰-冷水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以得到粗3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺。将粗化合物通过柱层析使用硅胶(100-200目)进行纯化。将该柱用石油醚中的30％EtOAc进行洗脱，以提供呈淡黄色固体的标题化合物。

[0340] 收率：28mg(21％)

[0341] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:11.13(s,1H),8.53-8.52(d),8.21-8.20(d,1H),7.80(s,1H),7.48-7.46(d,1H),7.38-7.36(m,2H),7.24-7.23(宽s,2H,NH2),6.48(s,1H),
2.38-2.31(m,1H),1.20-1.18(m,4H)。

[0342] LC-MS:m/z＝318.2(MH+)，tR＝0.49，方法B。

[0343] 3：3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺：

[0344]

[0345] 在0℃下，向3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺(160mg，0.48mmol)在TFA中的溶液里经5min的时间段逐滴添加三乙基硅烷(0.2mL，1.20mmol)，并且在0℃下搅拌2h。将该反应混合物用水(20mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液中和并且用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将该粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且将化合物用石油醚中的40％乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。

[0346] 收率：80mg(收率：50％)

[0347] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.42-8.41(1H,d),8.09-8.08(1H,d),7.35(1H,s),7.32-7.30(1H,d),7.20-7.18(2H,宽s,NH2),6.58-6.56(1H,d),3.31-3.26(2H,t),2.95-
2.91(2H,t),2.73(3H,s),2.36-2.30(1H,m),1.19-1.17(4H,m)。

[0348] 4：3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-对甲苯基-吡啶-2-基胺：

[0349]

[0350] 在0℃下，向3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-对甲苯基-吡啶-2-基胺(250mg，0.746mmol)在THF(25mL)中的溶液里添加NaH(55％)(48.8mg，1.119mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h。然后在0℃下添加MeI(95mg，0.671mmol)并且将该反应混合物在0℃下搅拌另外3h。然后将该反应混合物倾倒入冰-水(30mL)中并且用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以提供粗化合物。将粗化合物通过制备性HPLC进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物。

[0351] 收率：15mg(5.7％)。

[0352] 制备型HPLC条件：

[0353] 柱：：X-BRIDGEC8(250X 20mm)5.0μm

[0354] 流动相A：0.01M乙酸铵

[0355] 流动相B：CAN:MeOH(1:1)

[0356] 时间(min)/％B：0/30，5/50，10/50，15/100

[0357] 流量：15mL/min

[0358] 溶解度：MeOH+THF

[0359] 加载量：20mg/注射

[0360] 柱温℃：环境

[0361] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.54-8.53(1H,d),8.25-8.24(1H,d),7.59-7.57(2H,d),7.37(2H,br,s),7.28-7.26(2H,d),3.03(1H,m),2.83-2.67(2H,m),2.49(3H,s),2.34(3H,br,s),2.23-2.08(4H,m),1.86-1.83(2H,m)。

[0362] LC-MS:m/z＝350.2(MH+)，tR＝0.4，方法B。

[0363] 5：5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺：

[0364]

[0365] 在0℃下，向4-{5-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.63mmol)在TFA(2.0mL)中的溶液里经5min的时间段逐滴添加三乙基硅烷(146mg，1.26mmol)，并且在0℃下搅拌2h。将该反应用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和并且用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取。将该有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗产物。将粗产物通过用二乙醚和己烷洗涤进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物：

[0366] 收率：150mg(63.2％)

[0367] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.44-8.43(1H,d),8.12-8.11(1H,d),7.35(1H,s),7.32-7.30(1H,d),7.24-7.22(2H,宽s),6.58-6.56(1H,d),3.31-3.26(2H,m),3.17-3.11(1H,m),3.04-3.01(2H,d),2.96-2.91(2H,t),2.73(3H,s),2.67-2.61(2H,t),2.03-2.00(2H,d),1.75-1.65(2H,m)。

[0368] 6：3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺：

[0369]

[0370] 在密闭试管中，向5-溴-3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑基-2-基)-吡啶-2-基胺(300mg，1.06mmol)在二噁烷(10mL)和水(6mL)中的溶液里添加K2CO3(438mg，3.18mmol)、4-(吗啉代甲基)-硼酸(259g，1.17mmol)。将该反应混合物用氩脱气20min，并且然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(61.2mg，0.05mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。将该反应用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2X 50mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，将化合物用乙酸乙酯洗脱，以提供120mg的该粗产物。将这进一步通过用在己烷中的20％氯仿洗涤进行纯化，以提供呈棕色固体的标题化合物。

[0371] 收率：28mg(6.9％)

[0372] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.53-8.52(1H,s),8.22-8.21(1H,s),7.64-7.62(2H,d),7.40-7.35(4H,m),3.60-3.56(4H,m),3.50-3.49(2H,m),2.37-2.30(5H,m),1.20-1.18(4H,d)。

[0373] LC-MS:m/z＝378.2(MH+),tR＝0.32,方法A。

[0374] 7：5-(3-甲氧基-苯基)-3-(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺：

[0375]

[0376] 在0℃下，向4-{5-[2-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol)在氯仿(10mL)中的溶液里添加在二乙醚(10mL)中的2M HCl，并且将该反应混合物在0℃下搅拌4h。该反应完成后，将反应混合物中的溶剂在真空下蒸发以得到粗产物。将粗产物通过用乙酸乙酯和己烷洗涤来纯化，以提供呈淡黄色粉末的标题化合物。

[0377] 收率：130mg(75.0％)

[0378] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:9.02-8.98(1H,宽s),8.78-8.74(1H,宽s),8.62-8.61(1H,d),8.36-8.35(1H,d),7.42-7.38(1H,t),7.26-7.23(2H,m),6.96-6.94(1H,dd),
3.83(3H,s),3.49-3.43(1H,m),3.43-3.36(2H,d),3.13-3.04(2H,m),2.33-2.28(2H,dd),
2.09-1.99(2H,m)。

[0379] LC-MS:m/z＝352.15(MH+),tR＝0.34,方法A。

[0380] 8：5-(3-甲氧基-苯基)-3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡啶-2-基胺：

[0381]

[0382] 在0℃下，向5-(3-甲氧基苯基)-3-[5-(4-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-胺(150mg，0.42mmol)在THF(20mL)中的溶液里添加60％NaH(25.0mg，064mmol)，并且将该反应混合物在0℃下搅拌10min。然后在0℃下添加MeI(54.5mg，0.38mmol)并且在0℃下搅拌该反应混合物持续2h。将该反应混合物倾倒入冰-水(30mL)中，用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备性TLC进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。

[0383] 收率：30mg(收率：19.3％)

[0384] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.59-8.58(1H,d),8.27-8.26(1H,d),7.42-7.36(3H,m),7.24-7.20(2H,m),6.94-6.91(1H,dd),3.83(3H,s),3.45-3.36(3H,m),3.11-2.96(2H,m),2.70(3H,s),2.35-2.28(2H,m),2.16-1.98(2H,m)。

[0385] LC-MS:m/z＝366.1(MH+),tR＝0.35,方法A。

[0386] 9：3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺：

[0387]

[0388] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.708mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸(124mg，0.708mmol)在1,4-二噁烷(6.0mL)/水(3.0mL)中的溶液里添加K2CO3(293mg，2.126mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然后，添加Pd(PPh3)4(41mg，0.035mmol)并且允许将混合物在100℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，并且用水(20mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用石油醚中的80％EtOAc进行洗脱，以提供呈淡黄色固体的标题化合物。

[0389] 收率：160mg(69.5％)

[0390] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.96(1H,s),8.31-8.30(1H,d),8.21-8.20(1H,d),7.82(1H,s),7.51-7.45(2H,m),7.34-7.33(1H,d),6.96(2H,br),6.46-6.45(1H,d),4.94-4.85(1H,m),1.58(3H,s),1.56(3H,s)。

[0391] LC-MS:m/z＝333.15(MH+),tR＝0.57,方法A。

[0392] 10：3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺：

[0393]

[0394] 在0℃下，向3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-(1-甲基吲哚-5-基)吡啶-2-胺(170mg，0.511mmol)在TFA(5.0mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(0.16mL，1.022mmol)。将该反应温度在0℃下搅拌1h。将该反应混合物倾倒入冰冷的水(20mL)中，用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc(30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并且将该溶剂在减压下蒸发以得到粗化合物。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈黄色固体的标题化合物。

[0395] 收率：80mg(收率：46.7％)

[0396] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.91(1H,s),8.19(1H,s),8.08(1H,s),7.37(1H,s),7.33-7.31(1H,d),6.91(2H,br),6.57-6.55(1H,d),4.92-4.85(1H,m),3.31-3.26(2H,m),2.94-2.91(2H,t),2.72(3H,s),1.57(3H,s),1.56(3H,s)。

[0397] LC-MS:m/z＝335(MH+),tR＝0.48,方法A。

[0398] 11：3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺：

[0399]

[0400] 在0℃下，向3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺(200mg，0.60mmol)在TFA(10.0mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(0.19mL，1.20mmol)。将该反应温度在0℃下搅拌2h。将该反应混合物倾倒入冰冷的水(20mL)中，用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc(30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并且将该溶剂在减压下蒸发以得到粗化合物。将粗化合物用二乙醚洗涤以提供呈棕色固体的标题化合物。

[0401] 收率：125mg(62.1％)

[0402] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.88(1H,s),8.45(1H,s),7.78-7.45(2H,m),7.22(2H,br),6.56-6.54(1H,d),5.00-4.93(1H,m),3.32-3.29(2H,m),2.97-2.93(2H,t),2.75(3H,s),1.60-1.58(1H,d)。

[0403] 12：3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺：

[0404]

[0405] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(500mg，1.77mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环戊硼烷-2-基)-苄基]-吗啉(537mg，
1.77mmol)在乙二醇二甲醚(6.0mL)/水(4.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(1.15g，3.54mmol)。
将该反应混合物用氩吹扫30min。然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(72.2mg，0.08mmol)并允许在微波中在140℃下搅拌6h。6h后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5％-95％MeOH洗脱以提供呈棕色固体的标题化合物。

[0406] 收率：72mg(10.7％)

[0407] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.94(1H,s),8.31(1H,s),8.20(1H,d),7.65-7.63(2H,d),7.38-7.36(2H,d),7.10(2H,br s,),4.93-4.86(1H,m),3.58(4H,s),3.49(2H,s),2.37(4H,m),1.57-1.56(6H,d)。

[0408] LC-MS:m/z＝379.1(MH+),tR＝0.3,方法A。

[0409] 13：3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基胺：

[0410]

[0411] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.35mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-吗啉(88mg，
0.42mmol)在1,4-二噁烷(7.0mL)/水(3.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(227mg，0.70mmol)。将该反应混合物用氩吹扫30min。然后添加Pd(PPh3)4(20.2mg，0.017mmol)并允许在100℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。
将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的3％-97％MeOH洗脱以提供呈黄色固体的标题化合物。

[0412] 收率：45mg(34.8％)

[0413] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.92(1H,s),8.25(1H,d),8.13(1H,d),7.57-7.54(2H,d),7.02-7.00(2H,d),6.97(2H,br s,),4.92-4.85(1H,m),3.77-3.74(4H,t),3.15-3.12(4H,t),1.57-1.56(6H,d)。

[0414] LC-MS:m/z＝365.2(MH+),tR＝0.47,方法A。

[0415] 14：3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺：

[0416]

[0417] 在室温下，向4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙基}-吗啉(可以如US 2002026052中所描述的来制备)(101mg，0.31mmol)和5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(90mg，0.31mmol)在1,4-二噁烷(7.0mL)/水(3.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(251mg，0.70mmol)。将N2通过该反应混合物吹扫10min。添加Pd(PPh3)4(18mg，0.015mmol)，并且将N2通过该反应混合物吹扫10min，并且在100℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物(GVK-B1319-120A1)。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化并且用在DCM中的
2％-3％MeOH洗脱以提供65mg的棕色半固体。制备型HPLC的进一步纯化提供14mg的呈灰白色固体的标题化合物。

[0418] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.93(1H,s),8.29(1H,d),8.18(1H,d),7.60-7.58(2H,d),7.31-7.29(2H,d),7.06(2H,br s),4.92-4.86(1H,m),3.58(4H,s),2.78-2.75(2H,t),2.44(6H,br,s),1.57-1.56(6H,d)。

[0419] LC-MS:m/z＝393.2(MH+),tR＝0.32,方法A。

[0420] 15：5-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-3-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺：

[0421]

[0422] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.70mmol)和4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉(250mg，
0.77mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)/水(5.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(690mg，2.12mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)并允许在CEM微波中在
110℃下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用己烷中的80％EtOAc洗脱，以提供
100mg呈淡黄色固体的标题化合物(收率：35.71％)。

[0423] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.95(1H,s),8.37-8.36(1H,d),8.24-8.23(1H,d),7.55-7.52(2H,m),7.46-7.42(1H,t),7.19(2H,s),4.93-4.86(1H,m),3.58-3.56(4H,m),3.54(2H,s),2.40(4H,br),1.58(3H,s),1.56(3H,s)。

[0424] LC-MS:m/z＝397.5(MH+),tR＝0.33,方法A。

[0425] 16：(4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(吗啉代)甲酮

[0426]

[0427] 在室温下，向(3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸(269mg，1.06mmol)和5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(250mg，0.886mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)/水(5.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(863mg，2.65mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(51mg，0.04mmol)并允许在CEM微波中在120℃下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5％MeOH洗脱以提供125mg(收率：34.43％)的呈淡黄色固体的标题化合物。

[0428] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.96(1H,s),8.43-8.42(1H,d),8.296-8.29(1H,d),7.70-7.64(2H,m),7.49-7.45(1H,t),7.28(2H,s),4.92-4.89(1H,m),3.66(4H,br),3.55(2H,br),3.29(2H,br),1.58(3H,s),1.57(3H,s)。

[0429] LC-MS:m/z＝411.1(MH+),tR＝0.41,方法A。

[0430] 17：[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉代-甲酮：

[0431]

[0432] 在室温下，向4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(260mg，0.735mmol)和HATU(418mg，1.10mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液里添加吗啉(77mg，0.88mmol)和DIPEA(0.4mL，2.205mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰水中，用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用100％EtOAc洗脱，以提供250mg呈淡黄色固体的标题化合物(收率：80.64％)。

[0433] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.91(1H,s),8.39-8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.226-8.22(1H,d,J＝2.4Hz),7.32-7.30(2H,m),7.26-7.24(1H,m),7.12(2H,s),4.93-4.87(1H,m),3.91(3H,s),3.63(4H,br),3.52(2H,br),3.17-3.16(2H,br),1.58(3H,s),1.56(3H,s).[0434] LC-MS:m/z＝423.1(MH+),tR＝0.41,方法A。

[0435] 18：3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺：

[0436]

[0437] 在0℃下，向[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-苯基]-吗啉代-甲酮(200mg，0.473mmol)在THF(10.0mL)中的溶液里添加BF3.Et2O(0.3mL，2.36mmol)，并且搅拌30min。30min后，在0℃下添加NaBH4(89mg，2.36mmol)，并且在室温下搅拌18h。冷却至0℃后，用MeOH(2mL)淬灭并且加热至回流持续6h。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用100％EtOAc洗脱，以提供100mg呈白色固体的标题化合物(收率：51.81％)。

[0438] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.90(1H,s),8.34-8.33(1H,d),8.18-8.17(1H,d),7.36-7.34(1H,d),7.22-7.21(2H,m),7.08(2H,s),4.91-4.88(1H,m),3.88(3H,s),3.59-3.57(4H,m),3.48(2H,s),2.39(4H,br),1.58(3H,s),1.56(3H,s)。

[0439] LC-MS:m/z＝409.1(MH+),tR＝0.33,方法A。

[0440] 19：5-[4-氟-3-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺：

[0441]

[0442] 在0℃下，向[5-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-吗啉代-甲酮(150mg，0.365mmol)在THF(10.0mL)中的溶液里添加BF3.Et2O(0.25mL，1.827mmol)，并且搅拌30min。30min后，在0℃下添加NaBH4(69mg，1.827mmol)，并且在室温下搅拌18h。冷却至0℃后，用MeOH(2mL)淬灭并且加热至回流持续6h。将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗化合物通过柱使用100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5％MeOH洗脱以提供60mg(收率：41.66％)的呈白色固体的标题化合物。

[0443] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.90(1H,s),8.278-8.273(1H,d),8.16-8.15(1H,d),7.66-7.62(2H,m),7.28-7.23(1H,t),7.09(2H,s),4.91-4.88(1H,m),3.57(6H,br),2.42(4H,br),1.58(3H,s),1.56(3H,s)。

[0444] LC-MS:m/z＝397.1(MH+),tR＝0.33,方法A。

[0445] 20：[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲酮：

[0446]

[0447] 在室温下，将HATU(336mg，0.88mmol)和DIPEA(0.30mL，1.77mmol)添加至4-(6-氨基-5-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸(200mg，0.59mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液里，5min后，添加吗啉(0.06mL，0.71mmol)，在室温下搅拌18h。将该反应混合物倾倒入冰水中，用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过用醚洗涤进行纯化以提供148mg(收率：61.4％)的呈白色固体的标题化合物。

[0448] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.94(1H,s),8.34-8.33(1H,d),8.22-8.21(1H,d),7.60(1H,s),7.57-7.55(1H,d),7.25-7.23(1H,d,J＝8.0Hz),7.14(2H,br,s),4.93-4.86(1H,m),3.66(4H,s),3.51(2H,br,s),3.18(2H,br,s),2.30(3H,s),1.58-1.56(6H,d,J＝
6.8Hz)。

[0449] LC-MS:m/z＝407.1(MH+),tR＝0.42,方法A。

[0450] 21：3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺：

[0451]

[0452] 在0℃下，将在THF(47％-49％)中的BF3.Et2O(0.87mL，2.46mmol)添加至[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]-吗啉代-甲酮(200mg，0.46mmol)在THF(10.0mL)中的溶液里。将该反应混合物搅拌30min，在0℃下添加NaBH4(93.5mg，2.46mmol)，将反应混合物缓慢地加温至RT，搅拌16h。将反应混合物再次冷却至0℃，添加MeOH(5.0mL)并且加热至70℃持续2h。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅石(100-200目)柱纯化，用在DCM中的2％MeOH洗脱。将产物进一步通过制备型HPLC纯化提供30mg(收率：
15.5％)的呈白色固体的标题化合物。

[0453] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.91(1H,s),8.29-8.28(1H,d),8.17-8.16(1H,d),7.47(1H,s),8.44-8.42(1H,d),7.29-7.27(1H,d),7.04(2H,br,s),4.91-4.87(1H,m),
3.57-3.55(4H,t),3.45(2H,s),2.40(3H,s),2.38-2.37(4H,t),1.58-1.56(6H,d)。

[0454] LC-MS:m/z＝393.1(MH+),tR＝0.33,方法A。

[0455] 22：[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮：

[0456]

[0457] 将Cs2CO3(682mg，2.10mmol)添加至5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.70mmol)和(3-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸(229mg，0.85mmol)在二噁烷：水(7mL：3mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持续10min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的10min，将该反应混合物在微波下加热至120℃持续1h。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅石(100-200目)柱纯化，用石油醚中的70％-80％乙酸乙酯洗脱，以提供68mg(收率：22.5％)的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HCl(2M)将产物转化为其HCl盐，以提供60mg的呈淡黄色固体的该标题化合物的HCl盐。

[0458] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:9.17(1H,s),8.70(1H,s),8.50(1H,d),8.42-8.41(2H,br),7.99(1H,d),7.85-7.83(1H,dd),7.55-7.53(1H,dd),4.99-4.92(1H,m),3.71-3.64(4H,br,s),3.57-3.55(2H,t),3.18-3.16(2H,t),1.60-1.58(6H,d)。

[0459] LC-MS:m/z＝427.4(MH+)，tR＝0.44，方法A。

[0460] 23：5-[3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺：

[0461]

[0462] 在0℃下，将在THF(2M)中的BH3.DMS(1.17mL，2.34mmol)添加至[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氯-苯基]-吗啉代-甲酮(200mg，0.46mmol)在THF(10.0mL)中的溶液里，然后将该反应混合物加热至70℃持续4h。将反应混合物冷却至0℃，添加MeOH(5.0mL)至该反应混合物中，加热至70℃持续6h。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅石(100-200目)柱纯化，用DCM中的2％MeOH洗脱，以提供131mg(收率：67.7％)的呈白色固体的标题化合物。

[0463] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.94(1H,s),8.35-8.34(1H,d),8.22(1H,d),7.76(1H,d),7.66-7.64(1H,dd),7.54-7.52(1H,d),7.18(2H,br,s),4.93-4.86(1H,m),3.59(6H,s),2.44(4H,s),1.58-1.56(6H,d)。

[0464] LCMS条件：

[0465] 柱：BEHC18(2.1x 50mm)1.7μ

[0466] M-相A：H2O中的5mM乙酸铵

[0467] M-相B：ACN

[0468] T/％B：0/03，1.5/45，2.5/45，3.2/95，4.7/95，5/03

[0469] 流量：0.4ml/min

[0470] 稀释剂：MeOH

[0471] 纯度：95.01％

[0472] tR＝2.90min，m/z＝413.2[M+H]+

[0473] 24：3-(1-异丙基三唑-4-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺：

[0474]

[0475] 将Cs2CO3(858mg，2.64mmol)添加至(3-(吗啉代甲基)苯基)硼酸(250mg，0.88mmol)和5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(215mg，0.97mmol)在二噁烷：水(8mL：4mL)中的溶液里，用氮气脱气该反应混合物持续10min。然后添加Pd(PPh3)4(50mg，
0.044mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的10min，将该反应混合物在微波下加热至
120℃持续1h。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅石(100-200目)柱纯化，用石油醚中的
80％-90％乙酸乙酯洗脱，以提供195mg(收率：58.13％)的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HCl(2M)将产物转化为其HCl盐，以提供202mg呈淡黄色固体的标题化合物。

[0476] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:11.60(1H,br,s),9.51(1H,s),9.04(1H,s),8.54(3H,br,s),8.37(1H,s),7.89-7.88(1H,d),7.60-7.52(2H,m),4.99-4.92(1H,m),4.44(2H,s),3.93(4H,s),3.23(2H,s),3.16(2H,br,s),1.60-1.58(6H,d)。

[0477] LC-MS:m/z＝379.5(MH+),tR＝0.36,方法A。

[0478] 25：[3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮：

[0479]

[0480] 将Cs2CO3(858mg，2.64mmol)添加至5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(250mg，0.88mmol)和(3-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸(228mg，0.97mmol)在二噁烷：水(8mL：4mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持续10min。然后添加Pd(PPh3)4(50mg，0.044mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的10min，将该反应混合物在微波下加热至120℃持续1h。在反应完成之后，将该反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅石(100-
200目)柱纯化，用石油醚中的80％-90％乙酸乙酯洗脱，以提供210mg(收率：60.34％)的呈淡黄色固体的标题化合物。通过使用醚中的HCl(2M)将产物转化为其HCl盐，以提供208mg呈灰白色固体的标题化合物。

[0481] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:9.21(1H,s),8.73(1H,s),8.48(3H,br,s),7.89-7.87(1H,d),7.82(1H,s),7.61-7.57(1H,t),7.46-7.44(1H,d),4.99-4.92(1H,m),3.66-
3.59(8H,br),1.59-1.58(6H,d)。

[0482] LC-MS:m/z＝393.5(MH+),tR＝0.41,方法A。

[0483] 26：[3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮：

[0484]

[0485] 将Cs2CO3(682mg，2.10mmol)添加至5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.70mmol)和(3-氯-5-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸(210mg，0.78mmol)在二噁烷：水(8mL：4mL)中的溶液里，用氮气将该反应混合物脱气持续10min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)，用氮气脱气该反应混合物持续额外的10min，将该反应混合物在微波下加热至120℃持续1h。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅石(100-200目)柱纯化，用石油醚中的80％-90％乙酸乙酯洗脱，以提供46mg(收率：47.0％)的呈淡黄色固体的标题化合物。

[0486] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.96(1H,s),8.41-8.40(1H,d),8.26-8.25(1H,d),7.87(1H,s),7.68(1H,s),7.38(1H,s),7.28(2H,s),4.94-4.87(1H,m),3.64-3.57(6H,br),
3.36(2H,br),1.58-1.57(6H,d)。

[0487] LC-MS:m/z＝427.4(MH+),tR＝0.48,方法A。

[0488] 27：5-[3-氯-5-(吗啉代甲基)苯基]-3-(1-异丙基三唑-4-基)吡啶-2-胺：

[0489]

[0490] 在0℃下，将在THF(2M)中的BF3.Et2O(0.70mL，2.34mmol)添加至[3-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]-5-氯-苯基]-吗啉代-甲酮(200mg，0.46mmol)在THF(10.0mL)中的溶液里，然后将该反应混合物搅拌30min，在0℃下添加NaBH4(89mg，2.36mmol)，将反应混合物缓慢地加温至室温，搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，添加MeOH(5.0mL)至该反应混合物里，加热至70℃持续2h。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅石(100-200目)柱纯化，用DCM中的2％MeOH洗脱，以提供39mg(收率：20.2％)的标题化合物。这通过使用醚中的HCl(2M)转化为其HCl盐，以提供45mg呈淡灰色固体的标题化合物。

[0491] 1HNMR(D2O,400MHz,TMS)δ:8.63(1H,s),8.46-8.45(1H,d),8.18(1H,d),7.83(1H,s),7.68(1H,s),7.63(1H,s),5.03-4.96(1H,m),4.45(2H,s),4.15-3.82(4H,br),3.41(4H,br),1.65-1.64(6H,d)。

[0492] LC-MS:m/z＝413.1(MH+),tR＝0.4,方法A。

[0493] 28：[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-吗啉代-甲酮：

[0494]

[0495] 在室温下，向5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(200mg，0.70mmol)和(4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸(183mg，0.77mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)/水(5.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(690mg，2.12mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min。然后添加Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)并允许在CEM微波中在110℃下搅拌30min。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发以提供粗化合物。将粗化合物通过柱使用
100-200目硅胶进行纯化。将该柱用在DCM中的5％MeOH洗脱以提供100mg(收率：35.97％)的呈淡黄色固体的标题化合物。

[0496] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.95(1H,s),8.378-8.373(1H,d),8.266-8.261(1H,d),7.78-7.76(2H,d),7.49-7.47(2H,d),7.18(2H,s),4.93-4.87(1H,m),3.61(8H,br),1.58(3H,s),1.56(3H,s)。

[0497] LC-MS:m/z＝393.5(MH+),tR＝0.4,方法A。

[0498] 29：3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡啶-2-胺：

[0499]

[0500] 在密封管中，向5-溴-3-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基胺(400mg；1.42mmol)在二噁烷(10mL)和水(6mL)中的溶液里添加K2CO3(587mg；4.26mmol)、(3-(吗啉代甲基)苯基)硼酸(348mg；1.56mmol)。将该反应混合物用氩脱气30min，然后向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(82.0mg；0.07mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。将该反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2X 50mL)萃取并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化并且用100％乙酸乙酯洗脱，将其进一步通过用在己烷中的30％氯仿进行纯化，以提供90mg(收率：16.7％)的呈黄色固体的标题化合物。

[0501] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:8.52-8.51(1H,d),8.20-8.19(1H,d),7.58-7.54(2H,m),7.43-7.39(1H,t),7.35(2H,s),7.31-7.28(1H,d),3.59-3.54(6H,m),2.40-2.30(5H,m),1.20-1.15(4H,m)。

[0502] LCMS条件：

[0503] 柱：BEHC 18(2.1x 50mm)1.7μ

[0504] M-相A：在H20中的5mM NH4OAC

[0505] M-相B：ACN

[0506] T/％B：0/03，1.5/45，2.5/45，3.2/95，4.7/95，5/03

[0507] 流量：0.4ml/min

[0508] 稀释剂：MeOH

[0509] 漂移管温度：55℃

[0510] 气体压力：30psi

[0511] 喷雾器温度：65％

[0512] 收获：500

[0513] 纯度：97.21％

[0514] tR＝2.10min，m/z＝378.2[M+H]+

[0515] 30：2-[4-[6-氨基-5-(1-异丙基三唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]-1-吗啉代-乙酮：

[0516]

[0517] 在室温下，向1-吗啉-4-基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酮(129mg，0.39mmol)和5-溴-3-(1-异丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(6.0mL)/水(4.0mL)中的溶液里添加Cs2CO3(284mg，0.87mmol)。将N2通过该反应混合物吹扫10min。添加Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，并且将N2通过该反应混合物吹扫10min，并且在100℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(50mL)进行洗涤。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物通过柱层析使用100-200目硅胶进行纯化，并且用DCM中的2％-3％MeOH洗脱，以提供40mg(收率：27.7％)的呈棕色半固体的标题化合物。通过使用醚中的2M HCl将产物转化为其HCl盐，以提供42mg的灰白色固体。

[0518] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,TMS)δ:9.20(1H,s),8.71-8.70(1H,d),8.40-8.39(1H,d),7.73-7.71(2H,d),7.38-7.36(2H,d),4.99-4.92(1H,m),3.79(2H,s),3.56-3.45(8H,m),1.59-1.58(6H,d)。

[0519] LC-MS:m/z＝407.1(MH+),tR＝0.42,方法A。

[0520] LRRK2野生型和G2019S激酶活性测定。

[0521] 使 用从 英 杰公 司( I n v i t r o g e n )( 生 命 科 技 集 团( L i f e TechnologiesCorporation))可得的LanthaScreen激酶活性测定测量LRRK2激酶活性。该测定是一个均相的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定，该测定测量作为LRRK2激酶活性的结果的荧光素标记的肽底物(荧光素-LRRK肽(LRRKtide)，荧光素-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ)(SEQ ID NO1)的磷酸化。该磷酸化的肽被一种铽标记的磷酸特异性抗LRRK肽抗体所识别，并且随后地，该磷酸化的LRRK肽可以通过在铽供体与荧光素受体之间的TR-FRET的程度来量化。

[0522] 该LRRK2激酶获得自英杰公司(生命科技集团)并且包括全长人类野生型LRRK2激酶的残基970至2527或一个具有G2019S突变的类似序列。如上所讨论，这一突变相对于野生型增加激酶活性。在384孔板中，在20μL体积中进行激酶反应。激酶反应缓冲液由50mM Tris pH 8.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、以及2mM DTT组成。

[0523] 在该测定中，在通过添加1.3mM ATP和0.4μM荧光素-LRRK肽起始激酶反应之前，将1nM LRRK2WT或250pM LRRK2G2019S激酶与测试化合物(典型地处于0至30μM)孵育30分钟。
在通过添加10mM EDTA和1nM铽标记的抗磷酸LRRK肽抗体终止反应之前(终体积20μl)，将该反应混合物(20μl总体积)在30℃下孵育2小时。将该混合物在室温下进一步孵育30分钟。通过以下来测量TR-FRET：用340nm光激发铽供体并且随后在1000μs的时间窗内，分别在495nm和520nm处测量铽和荧光素发射(延迟时间100μs)。将该测量针对荧光素重复10次并且针对铽发射重复10次，重复之间的时间窗为2000μs。在Biomek Synergy板上进行TR-FRET测量。
将TR-FRET信号计算为在520nm处相对于495nm处的发射比。

[0524] 将测试化合物的TR-FRET比示值读数标准化为对应于在没有激酶活性的抑制的对照孔中测量的TR-FRET比的0％抑制以及对应于在没有激酶的对照孔中测量的TR-FRET比的100％抑制。使用S形剂量-应答(可变斜率)，使用Xlfit 4(IDBS，吉尔福德，萨里，英国，型号
205)，通过非线性回归估算测试化合物效价(IC50)。

[0525] y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))

[0526] 其中y是针对给定的测试化合物浓度的标准化的TR-TRET比测量值，x是测试化合物的浓度，A是在起始化合物稀释处估算的效力(％抑制)，并且B是最大效力(％抑制)。C是IC50值并且D是Hill斜率系数。IC50估算获得自独立的实验并计算对数平均值。

[0527] 下表示出了如上描述获得的针对示例性化合物的IC50值，以nM计

[0528]