一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法。该方法为：在-20℃～0℃下，向溶有溴素的氢溴酸溶液中缓慢加入亚硝酸钠，生成并分离出含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液；然后将此溶液滴入-25℃～5℃的6-APA的氢溴酸溶液中；反应完成后，反应液过滤，滤饼经洗涤、真空干燥后得到产物6,6-二溴青霉烷酸。该方法完全不使用有机溶剂，后处理简单，并提高了溴素、氢溴酸的利用率，保证了生产的安全性且降低了成本，产品的收率≥96.5％。

权利要求

1.一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法，其特征是，

（1）向反应容器中加入浓度35%的氢溴酸，降温至-10℃～-5℃，加入溴素，使溴素溶于氢溴酸溶液；控制-15℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠，控制-10℃～-5℃搅拌8-15分钟，静置，分层；下层为A溶液，降温至-15℃～-10℃待用；所述35%的氢溴酸、溴素和亚硝酸钠的质量比为14-16：4.5-5.5：1；所述A溶液为含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液；

（2）向反应容器中加入浓度35%的氢溴酸和纯化水，降至-15℃～-10℃，加入6-氨基青霉烷酸，搅拌溶解，为B溶液，控制-15℃～-10℃待用；所述35%的氢溴酸与6-氨基青霉烷酸的质量比为1-2：1；所述步骤（1）的亚硝酸钠与步骤（2）的6-氨基青霉烷酸的质量比为1：2-

2.3；

（3）控制-15℃～-5℃，将A溶液滴入B溶液中；滴加完毕，控制-10℃～-5℃搅拌15-30分钟；过滤，滤饼为产物6,6-二溴青霉烷酸，母液为C溶液，控制-10℃～-5℃待用；

（4）用亚硫酸氢钠水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥得到产物6,6-二溴青霉烷酸；

所述步骤（3）的C溶液的处理方式为，先检测氢离子、溴离子和溴素的含量，补加溴素和氢溴酸，继续按步骤（1）的方法制备A溶液。

2.如权利要求1所述的一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的上层加入浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸。

3.如权利要求1或2所述的一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中35%的氢溴酸、溴素和亚硝酸钠的质量比为15：5：1。

4.如权利要求1或2所述的一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中浓度35%的氢溴酸和纯化水的质量比为1：2-5。

5.如权利要求1或2所述的一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法，其特征是，所述步骤（4）的真空干燥具体为：将滤饼平铺于真空度≤-0.08MPa和35℃～40℃干燥1.5-4小时。

说明书

一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种6-APA双溴代制备6,6-二溴青霉烷酸的方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 6,6-二溴青霉烷酸是β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦和他唑巴坦合成过程中的关键中间体，它是以6-APA为起始原料经过双溴代反应制备而得。荷兰的吉斯特·布罗卡德斯于1985年在中国申请的专利CN85101193A中描述的双溴代方法为：向6-β-氨基青霉烷酸1,1-二氧化物与二氯甲烷的悬浮液中添加溶有溴素、氢溴酸及甲醇的二氯甲烷溶液，再分批加入亚硝酸钠；反应完毕，用亚硫酸氢钠溶液还原过量溴素，用三氯甲烷对反应混合物进行萃取，再经洗涤、干燥和蒸除溶剂后得到双溴代产物6,6-二溴青霉烷酸。中国专利CN102532164A中描述的双溴代方法为：向乙酸乙酯和氢溴酸中加入溴素和亚硝酸钠，再分批加入6-APA，反应完毕，用亚硫酸氢钠溶液还原过量溴素，再经提取、洗涤和蒸除溶剂得到双溴代产物6,6-二溴青霉烷酸。

[0003] 以上方法存在以下缺点：(1)使用易燃易爆的有机溶剂，既不安全成本又高；(2)过量的溴素用亚硫酸氢钠还原，造成原料的浪费并产生大量污水；(3)向毒性较大的溴素反应体系中分批加入固体原料，不利于生产操作。

发明内容

[0004] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法。该方法完全不使用有机溶剂，后处理简单，并提高了溴素、氢溴酸的利用率，保证了生产的安全性且降低了成本。

[0005] 6-APA(6-氨基青霉烷酸)的双溴代反应方程式如下所示：

[0006]

[0007] 从上述的方应方程式可以看出：6-APA的双溴代反应为重氮化—卤化反应。本发明的发明人通过理论与实践的结合，得出以下观点：

[0008] (1)产物6,6-二溴青霉烷酸在水中溶解度极小，且常温下为固体，从水中析晶是可行的；

[0009] (2)在氢溴酸提供氢离子的环境中，亚硝酰溴为主要重氮化活泼质点；从实践中发现，亚硝酸钠与氢溴酸和溴素反应，可生成一种含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液，并且与水分层；

[0010] (3)上述活性溶液密度比水大许多，我们推论其含有溴化钠，我们还推测：其与水分层的原因是活性溶液中溴素与溴离子结合并溶解亚硝酰溴，溴素和亚硝酰溴的极性很小，使得这个含水量较少的溶液的极性达不到与水互溶的程度。

[0011] (4)溴素可与溴离子结合而溶于水，不需要再加入有机溶剂来溶解溴素；

[0012] (5)有机溶剂会将少量溶于水中的杂质带到产物中，影响产物质量。

[0013] 在上述的理论基础上结合生产实践，得到本发明的技术方案如下：一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法，其特征是，在-20℃～0℃下，向溶有溴素的氢溴酸溶液中缓慢加入亚硝酸钠，生成并分离出含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液；然后将此溶液滴入-25℃～5℃的6-APA的氢溴酸溶液中；反应完成后，反应液过滤，滤饼经洗涤、真空干燥后得到产物6,6-二溴青霉烷酸。

[0014] 具体包括以下步骤：

[0015] (1)向反应容器中加入浓度35％的氢溴酸，降温至-10℃～-5℃，加入溴素，使溴素溶于氢溴酸溶液；控制-15℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠，控制-10℃～-5℃搅拌8-15分钟，静置，分层；下层为A溶液(含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液)，降温至-15℃～-10℃待用；

[0016] (2)向反应容器中加入浓度35％的氢溴酸和纯化水，降至-15℃～-10℃，加入6-APA，搅拌溶解，为B溶液，控制-15℃～-10℃待用；

[0017] (3)控制-15℃～-5℃，将A溶液滴入B溶液中；滴加完毕，控制-10℃～-5℃搅拌15-30分钟；过滤，滤饼为产物6,6-二溴青霉烷酸，母液为C溶液，控制-10℃～-5℃待用；

[0018] (4)用20％亚硫酸氢钠水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥得到产物6,6-二溴青霉烷酸。

[0019] 优选的，所述步骤(1)中35％的氢溴酸、溴素和亚硝酸钠的质量比为14-16：4.5-5.5：1，优选为15：5：1。

[0020] 优选的，所述步骤(2)中35％的氢溴酸与6-APA的质量比为1-2：1；所述浓度35％的氢溴酸和纯化水的质量比为1：2-5。

[0021] 优选的，所述步骤(1)的亚硝酸钠与步骤(2)的6-APA的质量比为1：2-2.3。

[0022] 优选的，所述步骤(4)的真空干燥条件是：将滤饼平铺于真空度≤-0.08MPa和35℃～40℃干燥1.5-4小时。

[0023] 进一步的，所述步骤(1)的上层加入浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸。

[0024] 进一步的，所述步骤(3)的C溶液，先检测氢离子、溴离子和溴素的含量，补加溴素和氢溴酸，继续按步骤(1)的方法制备含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液(即A溶液)，以提高溴素和氢溴酸的回收率。

[0025] 通过上述两方面措施，保证了溴素、溴化氢等得到完全的回收，节约了资源。

[0026] 本发明的有益效果是：

[0027] (1)本发明整个生产过程中完全不使用有机溶剂，不仅降低了成本，还避免了溶剂残留影响产物质量，同时还保证了生产过程的安全、环保；

[0028] (2)本发明首先制备含有亚硝酰溴、溴素和溴化钠的黑色活性溶液，然后将此溶液滴加到6-APA的氢溴酸溶液进行反应，不仅加快了反应速度，还使反应更加完全；产品的收率≥96.5％；

[0029] (3)反应完成后，反应液以氢溴酸、溴素为主，产物以沉淀析出；溴素溶解在氢溴酸溶液中，微量的溴素夹杂在产物中，通过20％亚硫酸氢钠水溶液洗涤去掉，后处理简单，更适于工业化生产；

[0030] (4)通过两次回收措施，使溴素、溴化氢等得到完全的回收，节约了资源。

具体实施方式

[0031] 实施例：

[0032] (1)向500ml三口瓶中加入浓度35％的氢溴酸150.0g，降温至-10℃～-5℃，加入溴素50.0g；控制-15℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠10.0g，控制-10℃～-5℃搅拌10分钟，静置10分钟，分层；上层加入10g浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸，下层为A溶液，降至-15℃～-10℃待用；

[0033] (2)向500ml三口瓶中加入浓度35％的氢溴酸31.8g，纯化水100g，降至-15℃～-10℃，加入6-APA21.6g，搅拌溶解，为B溶液，控制15℃～-10℃；

[0034] (3)控制-15℃～-5℃将A溶液滴入B溶液中；滴加完毕，控制-10℃～-5℃搅拌20分钟。过滤，母液为C溶液，控制-10℃～-5℃待用；用20％亚硫酸氢钠水溶液30g洗涤滤饼；将滤饼平铺于真空度≤-0.08MPa和35℃～-40℃干燥2小时得6,6-二溴青霉烷酸34.8g，产品的纯度为99.85％，收率96.9％；

[0035] (4)控制-10℃～-5℃向C溶液中加入浓度35％的氢溴酸100.0g和溴素35.0g控制-10℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠10.0g，控制-10℃～-5℃搅拌10分钟，静置10分钟，分层；上层加入适量浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸，下层为A溶液，降至-15℃～-10℃待用。

[0036] 实施例2：

[0037] (1)向500ml三口瓶中加入浓度35％的氢溴酸145.0g，降温至-10℃～-5℃，加入溴素49.0g；控制-15℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠10.0g，控制-10℃～-5℃搅拌12分钟，静置10分钟，分层；上层加入10g浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸，下层为A溶液，降至-15℃～-10℃待用；

[0038] (2)向500ml三口瓶中加入浓度35％的氢溴酸33.0g，纯化水110g，降至-15℃～-10℃，加入6-APA21.6g，搅拌溶解，为B溶液，控制15℃～-10℃；

[0039] (3)控制-15℃～-5℃将A溶液滴入B溶液中；滴加完毕，控制-10℃～-5℃搅拌22分钟；过滤，母液为C溶液，控制-10℃～-5℃待用；用20％亚硫酸氢钠水溶液30g洗涤滤饼；将滤饼平铺于真空度≤-0.08MPa和35℃～-40℃干燥2.5小时得6,6-二溴青霉烷酸34.7g，产品的纯度为99.83％，收率96.7％；

[0040] (4)控制-10℃～-5℃向C溶液中加入浓度35％的氢溴酸105.0g和溴素36.0g控制-10℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠10.0g，控制-10℃～-5℃搅拌10分钟，静置10分钟，分层；上层加入适量浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸，下层为A溶液，降至-15℃～-10℃待用。

[0041] 实施例3：

[0042] (1)向500ml三口瓶中加入浓度35％的氢溴酸152.0g，降温至-10℃～-5℃，加入溴素51.0g；控制-15℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠10.0g，控制-10℃～-5℃搅拌12分钟，静置8分钟，分层；上层加入10g浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸，下层为A溶液，降至-15℃～-10℃待用；

[0043] (2)向500ml三口瓶中加入浓度35％的氢溴酸30.0g，纯化水90g，降至-15℃～-10℃，加入6-APA21.6g，搅拌溶解，为B溶液，控制15℃～-10℃；

[0044] (3)控制-15℃～-5℃将A溶液滴入B溶液中；滴加完毕，控制-10℃～-5℃搅拌22分钟；过滤，母液为C溶液，控制-10℃～-5℃待用；用20％亚硫酸氢钠水溶液30g洗涤滤饼；将滤饼平铺于真空度≤-0.08MPa和35℃～-40℃干燥2.5小时得6,6-二溴青霉烷酸35.0g，产品的纯度为99.83％，收率97.4％；

[0045] (4)控制-10℃～-5℃向C溶液中加入浓度35％的氢溴酸98.0g和溴素35.0g控制-10℃～-5℃缓慢加入亚硝酸钠10.0g，控制-10℃～-5℃搅拌10分钟，静置10分钟，分层；上层加入适量浓硫酸进蒸馏塔回收氢溴酸，下层为A溶液，降至-15℃～-10℃待用。