含磺亚胺基团的N‑(吡啶‑2‑基)嘧啶‑4‑胺衍生物

摘要

本发明涉及如本文所描述和定义的通式(I)的含磺亚胺基团的二取代的N‑(吡啶‑2‑基)嘧啶‑4‑胺衍生物，及其制备方法，其在治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性疾病和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病——的用途。本发明还涉及用于制备所述通式(I)化合物的中间体化合物。

权利要求

1.通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、或盐：其中

R1代表选自C1-C6-烷基的基团，R2代表选自下列的基团：

R3代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-C3-烷基或卤代-C1-C3-烷基的基团；

R4代表氢原子；

R5代表选自氢原子的基团；

R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

R8代表选自下列的基团：C1-C6-烷基基团。

2.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：R1代表选自C1-C6-烷基的基团，R2代表选自下列的基团：

R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团或卤代-C1-C3-烷基基团；

R4代表氢原子；

R5代表选自氢原子的基团，

R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

R8代表选自下列的基团：C1-C6-烷基基团。

3.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：R1代表C1-C6-烷基，

R2代表选自下列的基团：

R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团、或氟-C1-C3-烷基基团；

R4代表氢原子；

R5代表选自氢原子的基团，

R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

R8代表选自下列的基团：C1-C3-烷基基团。

4.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、或盐，其中：R1代表C1-C6-烷基基团，

R2代表选自下列的基团：

R3代表氢原子、氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团；

R4代表氢原子；

R5代表选自氢原子的基团；

R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

R8代表C1-C3-烷基基团。

5.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、或盐，其中：R1代表C1-C3-烷基基团；

R2代表基团：

R3代表氢原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团；

R4代表氢原子；

R5代表氢原子；

R6代表氟原子；

R7代表氢；

R8代表甲基基团。

6.权利要求1的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、或盐，其中：R1代表甲基或乙基基团；

R2代表4-氟-2-甲氧基苯基基团；

R3代表氢原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团；

R4代表氢原子；

5

R代表氢原子。

7.权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、或盐，所述化合物是：-(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；

-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，对映异构体1；

-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，对映异构体2；

-(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；

-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，对映异构体1；

-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，对映异构体2；

-(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；

-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-

4-胺，对映异构体1；

-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-

4-胺，对映异构体2；

-(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；

-(外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。

8.权利要求1至7中任一项的通式(I)化合物用于制备治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的药物的用途。

9.权利要求1至7中任一项的通式(I)化合物用于制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌和白血病的药物的用途。

10.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项的化合物与惰性的、无毒的、药学上适宜的辅料的结合。

11.权利要求10的药物组合物用于制备治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的药物的用途。

12.通式(6)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、或盐：其中R1、R2、R3和R4如对权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物的定义。

13.制备式(6)的化合物或其盐的方法，其中R1、R2、R3和R4如对权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物的定义，在该方法中，在作为溶剂的环醚中，在叔丁醇的碱金属盐存在下，式(5)化合物——其中R1、R2、R3和R4如对权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物的定义——与三氟乙酰胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应，得到式(6)的化合物，且在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(ii)碱或酸反应生成其盐。

14.制备权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其盐的方法，在该方法中，在作为溶剂的式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮中，采用高锰酸的碱金属盐将式(6)的化合物氧化，其中R1、R2、R3和R4如对权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物的定义，随后，如果在上述氧化过程中，式(6)化合物中存在的三氟乙酰基基团没有裂解，则通过在醇溶剂中采用合适的碱处理所得到的中间体以除去所述三氟乙酰基基团，得到式(I)的化合物，其中R5是氢，并且，在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(ii)碱或酸反应生成其盐。

15.制备权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其盐的方法，在该方法中，在选自式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇、水、和N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物的溶剂中，采用过氧单硫酸盐类的氧化剂将式(6)的化合物氧化，得到式(I)化合物，其中R5是氢，

1 2 3 4

其中R、R、R和R如对权利要求1至6中任一项的通式(I)化合物的定义，并且，在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(ii)碱或酸反应生成其盐。

说明书

含磺亚胺基团的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物

[0001] 本发明涉及如本文所描述和定义的通式(I)的含磺亚胺基团(sulfoximine)的二取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物，及其制备方法，其在治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性疾病和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病——中的用途。本发明还
涉及用于制备所述通式(I)化合物的中间体化合物。

[0002] 细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节物(细胞周期CDK)(其参与基因转录调节(转录CDK))的成员和具有其他功能的成员组成。CDK要求激活
与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期
蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并穿过细胞分裂周期。转录CDK的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白
H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为
CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。

[0003] 而CDK9(NCBI基因库基因ID 1025)排他性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。

[0004] 基因通过RNA聚合酶II的转录由预引发复合物在启动子区的组装及CTD的Ser5和Ser7通过CDK7/细胞周期蛋白H的磷酸化而启动。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿DNA
模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负性延长
因子介导，并且被认为是响应各种刺激以控制快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho et al.,Cell Cycle9,1697,2010)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂
停和通过CTD的Ser2的磷酸化及负向延长因子的磷酸化和失活转为多产的延伸状态。

[0005] P-TEFb自身的活性由若干机制调节。约一半细胞的P-TEFb存在于以与7SK的小核RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXM1/2，He et al.,Mol Cell 29,588,2008)的失活复合物中。其余一半P-TEFb以含布罗莫结构域
(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物形式存在(Yang et al.,Mol Cell 19,535,2005)。
Brd4通过与乙酰化组蛋白相互作用将P-TEFb募集到预备用于基因转录的染色质区域。通过
交替与其正调节物和负调节物相互作用，P-TEFb保持功能平衡：与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb表示能够根据细胞转录和细胞增殖需要释放活性P-TEFb的储库(Zhou&Yik,
Microbiol Mol Biol Rev 70,646,2006)。此外，P-TEFb活性由翻译后修饰来调节，其包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化(参见Cho et al.,Cell Cycle 9,1697,2010)。

[0006] P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性下调与多种人类病理学环境有关，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病：

[0007] 癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性疾病。在多种人类肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，它们是肿瘤细胞存活延长和治疗抵抗
的原因。已显示，P-TEFb激酶活性的抑制会降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短寿的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)减少，恢复肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。许多与转化的肿瘤表型有关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)是短寿蛋白或由短
寿转录物编码，其对由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II的活性降低敏感(参见Wang&
Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。

[0008] 许多病毒依靠宿主细胞的转录机制来转录它们自己的基因组。在HIV-1的情况中，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生的病毒转
录物结合，并克服通过P-TEFb的募集引起的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，这反过来促进转录延长。此外，Tat蛋白通过替换7SK snRNA复合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活
性P-TEFb部分。最新数据已显示，P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性
的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(参见Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,
2008)。相似地，对于其他病毒，如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒，已报道了通过病毒蛋白的P-TEFb募集，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb相互作用(Bark-Jones et al.,
Oncogene,25,1775,2006)，及人类T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)，其中转录激活因子Tax
募集P-TEFb(Zhou et al.,J Virol.80,4781,2006)。

[0009] 心脏肥大(心脏对于机械超负荷和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应)长期会导致心力衰竭和死亡。已显示，心脏肥大与心肌细胞中转录活性的增加和RNA聚合酶II CTD的磷酸化相关。已发现，P-TEFb通过来自失活的7SK snRNA/HEXIM l/2
复合物的解离来激活。这些发现表明P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治
疗方法(参见Dey et al.，Cell Cycle 6,1856,2007)。

[0010] 总之，多种证据表明，P-TEFb异二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病(例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的新方法。CDK9属于至少13种密切相关的激酶家族，其中细胞周期CDK亚群在调节细胞增殖中履行多种角色。因此，期望细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对CDK9具有高
选择性的分子。

[0011] 许多不同出版物中描述了CDK抑制剂大类以及CDK9抑制剂：

[0012] WO2008129070和WO2008129071均描述了2,4-二取代的氨基嘧啶通常作为CDK抑制剂。还宣称这些化合物中的一些可以分别作为选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑
制剂(WO2008129071)起作用，但没有给出具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50
(WO2008129071)数据。这些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。

[0013] WO2008129080公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并且证明这些化合物对多种蛋白激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用，优选对CDK9的抑制作用(实施例80)。

[0014] WO2005026129公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并且证明这些化合物对多种蛋白激酶(特别是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用。

[0015] WO2011116951公开了取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。

[0016] WO2012117048公开了二取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。

[0017] WO2012117059公开了二取代的吡啶衍生物作为选择性CDK9抑制剂。

[0018] WO2012143399公开了取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺作为选择性CDK9抑制剂。

[0019] EP1218360B1(对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)描述了三嗪衍生物作为激酶抑制剂，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。

[0020] WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。

[0021] WO2011012661描述了氨基吡啶衍生物用作CDK抑制剂。

[0022] WO2011026917公开了衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9抑制剂。

[0023] WO2012066065公开了苯基-杂芳基胺作为CDK9抑制剂。相比其他CDK亚型，优选CDK9选择性，然而公开的CDK-抑制数据限于CDK9。未公开连接到嘧啶核的C4位置的双环体
系。在连接至嘧啶核C4的基团中，可视为其包含烷氧基苯基，但未建议通过连接于嘧啶环C5的氟原子以及嘧啶C2的苯胺来表征的特定取代模式，其特征是间位取代的磺酰基-亚甲基。
1
实施例中化合物的典型特征是R为取代的环烷基，而不是苯基。

[0024] WO2012066070公开了3-(氨基芳基)-吡啶化合物作为CDK9抑制剂。所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。

[0025] WO2012101062公开了以2-氨基吡啶核为特征的取代的二杂芳基化合物作为CDK9抑制剂。所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。

[0026] WO2012101063公开了衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9抑制剂。

[0027] WO2012101064公开了N-酰基嘧啶联芳基化合物作为CDK9抑制剂。

[0028] WO2012101065公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9抑制剂。所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。

[0029] WO2012101066公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9抑制剂。连接至杂芳核的氨基的取代基R1被限定为非芳族基团但不包含取代的苯基。此外，所述联芳基核必须由两个杂芳
环组成。

[0030] WO 2013037896公开了二取代的5-氟嘧啶作为CDK9选择性抑制剂。

[0031] WO 2013037894公开了包含磺亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物作为CDK9选择性抑制剂。

[0032] Wang等人(Chemistry&Biology l7,1111-1121,2010)描述了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中表现出抗癌活性。

[0033] WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。给出了所选化合物的CDK1和CDK4的试验数据，但是没有CDK9的数据。

[0034] WO2004072063描述了杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作为蛋白激酶(例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制剂。

[0035] WO2010009155公开了三嗪和嘧啶衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。描述了所选化合物的CDK2的试验数据。

[0036] WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞(例如肿瘤细胞)增殖。

[0037] WO2005037800公开了磺亚胺取代的苯胺基-嘧啶作为VEGFR和CDK激酶——特别是VEGFR2、CDK1和CDK2——的抑制剂，其不含直接与嘧啶环连接的芳环，并含有直接与苯胺基团连接的磺亚胺基团。没有公开CDK9的数据。

[0038] WO2008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲酰基磺亚胺用作激酶抑制剂。没有给出CDK9的数据。没有举例说明具有氟嘧啶核的分子。

[0039] WO2002066481描述了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物，未提及CDK9且未给出CDK9的数据。

[0040] WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及它们作为激酶抑制剂(特别是作为JAK2激酶抑制剂)的用途。具体的实例主要关注具有嘧啶核的化合物。

[0041] WO2009032861描述了取代的嘧啶基胺作为JNK激酶抑制剂。具体的实例主要关注具有嘧啶核的化合物。

[0042] WO2011046970涉及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε的抑制剂。具体的实例主要关注具有嘧啶核的化合物。

[0043] WO2012142329涉及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε的抑制剂。

[0044] WO2012139499公开了脲取代的苯胺基-嘧啶作为多种蛋白激酶的抑制剂。

[0045] 尽管多种CDK抑制剂是已知的，仍需要选择性CDK9抑制剂用于治疗疾病，例如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病，其比现有技术中已知的化合物提供一种或多种优势，例如：

[0046] ·改善的活性和/或有效性，

[0047] ·根据各自治疗需要的有益的激酶选择性情况，

[0048] ·改善的副作用情况，如不期望的副作用较少，副作用的强度减弱或(细胞)毒性降低，例如，通过降低碳酸酐酶的抑制，

[0049] ·改善的物理化学性质，例如在水体液以及水制剂(例如用于静脉内给药的水制剂)中的溶解度，

[0050] ·改善的药代动力学性质，允许如剂量减少或更简单的给药方案，

[0051] ·更简单的药品制备，例如通过更短的合成路径或更简单的纯化。

[0052] 本发明的具体目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其显示对CDK9/细胞周期蛋白T1的选择性高于对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性。

[0053] 本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其对CDK9活性的抑制显示提高的效能(通过CDK9/细胞周期蛋白T1较低的IC50值证明)。

[0054] 本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在高ATP浓度下对CDK9活性的抑制显示提高的效能。

[0055] 本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在肿瘤细胞系(例如HeLa)中显示改善的抗增殖活性。

[0056] 此外，本发明的目的还在于提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，与对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性相比，其对CDK9/细胞周期蛋白T1是高选择性的，和/或对抑制CDK9活性显示提高的效能，和/或在肿瘤细胞系(例如HeLa)中显示提高的抗增殖活
性，和/或在高ATP浓度下对CDK9活性的抑制显示提高的效能。

[0057] 本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：

[0058]

[0059] 其中

[0060] R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基的基团，

[0061] 其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；

[0062] R2代表选自下列的基团：

[0063]

[0064] R3、R4相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团；

[0065] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0066] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0067] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团；

[0068] R8代表选自下列的基团：

[0069] a)C1-C6-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0070] b)C3-C7-环烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；

[0071] c)杂环基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；

[0072] d)苯基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0073] e)杂芳基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0074] f)苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0075] g)杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0076] h)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基基团，其C3-C6-环烷基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0077] i)杂环基-C1-C3-烷基基团，其杂环基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0078] R9代表选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0079] 其中所述基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0080] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0081] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或

[0082] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺；

[0083] R12代表选自氢、C1-C4-烷基或苄基的基团。

[0084] 本发明涉及通式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：

[0085]

[0086] 其中

[0087] R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基的基团，

[0088] 其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；

[0089] R2代表选自下列的基团：

[0090]

[0091] R3、R4相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团；

[0092] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0093] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0094] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团；

[0095] R8代表选自下列的基团：

[0096] a)C1-C6-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0097] b)C3-C7-环烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；

[0098] c)杂环基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基；

[0099] d)苯基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0100] e)杂芳基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0101] f)苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0102] g)杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0103] h)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基基团，其C3-C6-环烷基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0104] i)杂环基-C1-C3-烷基基团，其杂环基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0105] R9代表选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0106] 其中所述基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0107] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0108] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或

[0109] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺。

[0110] 本发明化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，由式(I)及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物涵盖的在下文列举的化学式的化合物，以及由式(I)涵盖且在下文中作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中由式(I)涵盖且在下文中被提及还不是盐、溶剂合物或盐的溶剂合物的化合物。

[0111] 取决于其结构，本发明化合物可以以立体异构体形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。可以通过已知方法从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离立体异构上纯的组分。

[0112] 如果本发明化合物可以是互变异构的形式，则本发明包含其所有的互变异构形式。

[0113] 此外，本发明化合物可以以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸、或作为两性离子、或可以以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是生理学上可接受的药学中常用的有机或无机加成盐。

[0114] 对于本发明的目的，优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药学应用，但例如可以用于本发明化合物的分离或纯化的盐。

[0115] 术语“生理学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐，例如，参见S.M.Berge,et al."Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

[0116] 本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸的盐，或有机酸，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、苦杏仁酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。

[0117] 本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，如，例如且优选，碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)及衍生自氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，如，例如且优选，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)-氨基甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，本发明化合物与季铵离子形成盐，所述季铵离子可通过例如碱性含氮基团与下列试剂的季铵化获
得：例如，低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。合适的季铵离子的实例有四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。

[0118] 本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其作为单独的盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物。

[0119] 用于本发明的目的的溶剂合物是这样的术语，它们用作本发明化合物的那些形式，即通过在固态或液态下的配位作用与溶剂分子形成复合物。水合物是溶剂合物的特殊
形式，其中与水发生配位作用。本发明范围内的溶剂合物优选水合物。

[0120] 本发明还包括本发明化合物所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被另一个具有相同原子序数、但原子质量不同于自然界通常或
主要发现的原子质量的原子替代的变体。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氘)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，如那些引入了一个或多个放射性同位素如3H或14C的变体，可用于药物和/或底物的组织分
布研究。由于易于制备和可检测性，氚化的和碳14(即14C)同位素是特别优选的。此外，同位素例如氘的取代可提供某些由更大的代谢稳定性引起的治疗益处，如使体内半衰期增加或
所需剂量减少，从而在一些条件下可优选。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域
技术人员已知的常规方法来制备，如通过在以下实施例中描述的例证性方法或制备方法使
用合适试剂的合适同位素变体来制备。

[0121] 此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括以下化合物：其自身可以是生物学活性或生物学非活性的，但其在体内的停留期间被转化(例如通过代谢或水解)为本发明化合物。

[0122] 此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其作为单一的多晶型物，或者作为一种以上多晶型物以任何比例的混合物。

[0123] 因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、其前药(例如酯)和非对映异构形式，其作为单一的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构形式，或作为一种以上盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)，或非对映异构形式以任何比例的混合物。

[0124] 对于本发明的目的，除非另有说明，取代基具有以下含义：

[0125] 术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”代表氟、氯、溴和碘，特别是氯或氟，优选氟。

[0126] 术语“烷基”代表具有具体指定数目的碳原子的直链或支链烷基，例如C1-C10表示一、二、三、四、五、六、七、八、九或十个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果没有具体指定碳原子的数目，则术语“烷基”代表通常具有1至9、特别是1至6、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别是，烷基基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，烷基基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0127] 术语“C2-C3-烯基”应理解为优选是指包含一个双键，并且具有2或3个碳原子的直链或支链单价烃基(“C2-C3-烯基”)。例如，所述烯基基团是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或异丙烯基基团。

[0128] 术语“C2-C3-炔基”应理解为优选是指包含一个三键，并且具有2或3个碳原子的直链单价烃基。例如，所述C2-C3-炔基基团是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基基团。

[0129] 术语“C3-C7-环烷基”应理解为优选是指包含3、4、5、6或7个碳原子的饱和的单价的单环环烃。例如，所述C3-C7-环烷基基团是单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基基团。所述环烷基环可任选包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子其余部分之间的键可以与所述环的任何碳原子连接，其是饱和或不饱和的。特别是，所述环烷基基团是C4-C6-环烷基、C5-C6-环烷基或环己基基团。

[0130] 术语“C3-C5-环烷基”应理解为优选是指包含3、4或5个碳原子的饱和的单价的单环烃环。特别是，所述C3-C5-环烷基基团是单环烃环，例如环丙基、环丁基或环戊基基团。优选所述“C3-C5-环烷基”基团是环丙基基团。

[0131] 术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选是指包含3、4、5或6个碳原子的饱和的单价的单环烃环。特别是，C3-C6-环烷基基团是单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基基团。

[0132] 术语“C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基”基团应理解为优选是指如上文定义的C3-C6-环烷基基团，其中一个氢原子被如上文定义的C1-C3-烷基基团替代，其将C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基基团连接至分子。特别是，“C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基”是“C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基”，优选是“C3-C6-环烷基-甲基”基团。

[0133] 术语“杂环基”应理解为是指饱和或部分不饱和的单价的单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且还包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。特别是，术语“杂环基”应理解为是指“4至10元杂环”。

[0134] 术语“4至10元杂环”应理解为是指饱和或部分不饱和的单价的单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且还包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。C3-C9-杂环基应理解为是指包含至少3、4、5、6、7、8或9个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，如果包含一个杂原子，则所述环是4至10元的，如果包含两个杂原子，则所述环是5至11元的，如果包含三个杂原子，则所述环是6至12元的。

[0135] 例如，所述杂环是单环杂环，如氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或喹宁环基(chinuclidinyl)基团。所述杂环可任选包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4H-1,4-噻嗪基基团，或者其可以是苯并稠合的。

[0136] 特别是，C3-C7-杂环基应理解为是指包含至少3、4、5、6或7个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，如果包含一个杂原子，则所述环是4至8元的，如果包含两个杂原子，则所述环是5至9元的，如果包含三个杂原子，则所述环是6至10元的。

[0137] 特别是，C3-C6-杂环基应理解为是指包含至少3、4、5或6个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，如果包含一个杂原子，则所述环是4至7元的，如果包含两个杂原子，则所述环是5至8元的，如果包含三个杂原子，则所述环是6至9元的。

[0138] 特别是，术语“杂环基”应理解为是包含3、4或5个碳原子，以及1、2或3个上述含杂原子基团的杂环(“4至8元杂环”)，更特别是，所述环可包含4或5个碳原子，以及1、2或3个上述含杂原子的基团(“5至8元杂环”)，更特别是，所述杂环是“6元杂环”，其应理解为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团，或5个碳原子和一个上述含杂原子的基团，优选4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。

[0139] 术语“杂环基-C1-C3-烷基”应理解为优选是指杂环基，优选4至7元杂环，更优选5至7元杂环(各自如上文所定义)，其中一个氢原子被如上文所定义的C1-C3-烷基基团替代，其将杂环基-C1-C3-烷基基团连接至分子。特别是，所述“杂环基-C1-C3-烷基”是“杂环基-C1-C2-烷基”，优选是杂环基-甲基基团。

[0140] 术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选是指式-O-烷基的直链或支链饱和单价烃基，其中术语“烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基基团或其异构体。特别是，所述“C1-C6-烷氧基”基团是“C1-C4-烷氧基”、“C1-C3-烷氧基”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基基团。更优选是“C1-C2-烷氧基”基团，特别是甲氧基或乙氧基基团。

[0141] 术语“C1-C3-氟烷氧基”应理解为优选是指如上文所定义的直链或支链的饱和的单价C1-C3-烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的氟原子替代。例如，所述C1-C3-氟烷氧基基团是例如1,1-二氟甲氧基、1,1,1-三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基，特别是“C1-C2-氟烷氧基”基团。

[0142] 术语“烷基氨基”应理解为优选是指具有一个如上文所定义的直链或支链烷基基团的烷基氨基基团，例如(C1-C3)-烷基氨基是指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基基团，(C1-C6)-烷基氨基具有1、2、3、4、5或6个碳原子。例如，术语“烷基氨基”包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。

[0143] 术语“二烷基氨基”应理解为优选是指具有两个相互独立地如上文所定义的直链或支链烷基基团的烷基氨基基团。例如，(C1-C3)-二烷基氨基代表具有两个烷基基团的二烷基氨基基团，每个烷基基团各自具有1至3个碳原子。例如，术语“二烷基氨基”包括：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。

[0144] 术语“环胺”应理解为优选是指环胺基团。优选地，环胺是指具有4至10、优选4至7个环原子的饱和单环基团，其中至少一个环原子是氮原子。特别是，合适的环胺是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可任选被一个或两个甲基基团取代。

[0145] 术语“卤代-C1-C3-烷基”，或作为同义词使用的“C1-C3-卤代烷基”，应理解为优选是指直链或支链饱和单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即一个卤素原子与另一个卤素原子是相互独立的。特别是，所述卤素原子是氟。优选卤代C1-C3-烷基基团是氟-C1-C3-烷基基团，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，优选是-CF3。

[0146] 术语“苯基-C1-C3-烷基”应理解为优选是指苯基基团，其中一个氢原子被如上文所定义的C1-C3-烷基基团替代，所述C1-C3-烷基基团将苯基-C1-C3-烷基基团连接至分子。特别是，所述“苯基-C1-C3-烷基”是苯基-C1-C2-烷基，优选是苄基基团。

[0147] 术语“杂芳基”应理解为优选是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价芳族环体系(“5至14元杂芳基”基团)，特别是具有5个(“5元杂芳基”)或6个(“6元杂芳基”)或9个(“9元杂芳基”)或10个环原子(“10元杂芳基”)，并且其包含至少一个相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫，且其可为单环的、双环的或三环的，此外在各情况下可以是苯并稠合的。特别是，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。

[0148] 术语“5元杂芳基”应理解为优选是指具有5个环原子的单价芳族环体系，并且其包含至少一个相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫。特别是，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。

[0149] 术语“6元杂芳基”应理解为优选是指具有6个环原子的单价芳族环体系，并且其包含至少一个相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫。特别是，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。

[0150] 术语“杂芳基-C1-C3-烷基”应理解为优选是指杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，各自如上文所定义，其中一个氢原子被如上文所定义的C1-C3-烷基基团替代，所述C1-C3-烷基基团将所述杂芳基-C1-C3-烷基基团连接至分子。特别是，“杂芳基-C1-C3-烷基”是杂芳基-C1-C2-烷基、吡啶基-C1-C3-烷基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3-烷基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，优选吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基基团。

[0151] 本文使用的术语“离去基团”指的是在化学反应中作为稳定物质与其成键电子一起被移去的原子或原子团。优选地，离去基团选自卤素，特别是氯、溴或碘，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧
基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。

[0152] 本文通篇所使用的术语“C1-C10”，如在定义“C1-C10-烷基”的上下文中，应理解为是指具有1至10个有限数目的碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的烷基基团。还应理解，所述术语“C1-C10”应解释为包含于其中的任何子范围，如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。

[0153] 类似地，如本文中所使用的，术语“C1-C6”，如本文通篇所使用的，如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”的上下文中，应理解为是指具有1至6个有限数目的碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基基团。还应理解，所述术语“C1-C6”应解释为包含于其中的任何子范围，如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。

[0154] 类似地，如本文中所使用的，术语“C1-C3”，如本文通篇所使用的，如在定义“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”、“C1-C3-氟烷氧基”的上下文中，应理解为是指具有1至3个有限数目的碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷基基团。还应理解，所述术语“C1-C3”应解释为包含于其中的任何子范围，如C1-C3、C1-C2、C2-C3。

[0155] 此外，如本文中所使用的，术语“C3-C6”，如本文通篇所使用的，如在定义“C3-C6-环烷基”的上下文中，是指具有3至6个有限数目的碳原子(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基基团。还应理解，所述术语“C3-C6”应解释为包含于其中的任何子范围，如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。

[0156] 此外，如本文中所使用的，术语“C3-C7”，如本文通篇所使用的，如在定义“C3-C7-环烷基”的上下文中，是指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子)的环烷基基团。还应理解，所述术语“C3-C7”应解释为包含于其中的任何子范围，如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。

[0157] 键上的符号 指分子中的连接位点。

[0158] 如本文中所使用的，术语“一次或多次”，如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为是指一、二、三、四或五次，特别是一、二、三或四次，更特别是一、二或三次，甚至更特别是一次或两次。

[0159] 当本文使用词语化合物、盐、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也意指单数的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。

[0160] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0161] R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基的基团，

[0162] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；

[0163] R2代表选自下列的基团：

[0164]

[0165] R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团或卤代-C1-C3-烷基基团；

[0166] R4代表氢原子或氟原子；

[0167] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0168] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0169] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团；

[0170] R8代表选自下列的基团：

[0171] a)C1-C6-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0172] b)苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0173] c)杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0174] d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基基团，其C3-C6-环烷基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0175] e)杂环基-C1-C3-烷基基团，其杂环基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0176] R9代表选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0177] 其中所述基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0178] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0179] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或

[0180] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺；

[0181] R12代表选自氢或C1-C4-烷基的基团。

[0182] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0183] R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基的基团，

[0184] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；

[0185] R2代表选自下列的基团：

[0186]

[0187] R3代表氢原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基团；

[0188] R4代表氢原子或氟原子；

[0189] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0190] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0191] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团；

[0192] R8代表选自下列的基团：

[0193] a)C1-C6-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0194] b)苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0195] c)杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0196] d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基基团，其C3-C6-环烷基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0197] e)杂环基-C1-C3-烷基基团，其杂环基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0198] R9代表选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0199] 其中所述基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；

[0200] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0201] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或

[0202] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺。

[0203] 在一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0204] R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基基团，

[0205] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2；

[0206] R2代表选自下列的基团：

[0207]

[0208] R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团、或氟-C1-C3-烷基基团；

[0209] R4代表氢原子或氟原子；

[0210] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP12
(OR )2或C1-C3-烷基的基团，

[0211] 其中所述C1-C3-烷基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或环胺；

[0212] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

[0213] R8代表选自下列的基团：

[0214] a)C1-C3-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代-C1-C3-烷基；

[0215] b)苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0216] c)杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0217] R9代表选自C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基或苄基的基团，

[0218] 其苯基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基；

[0219] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C3-烷基、苄基的基团；或

[0220] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺；

[0221] R12代表选自氢或C1-C2-烷基的基团。

[0222] 在一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0223] R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基基团，

[0224] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2；

[0225] R2代表选自下列的基团：

[0226]

[0227] R3代表氢原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基团；

[0228] R4代表氢原子或氟原子；

[0229] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基的基团，

[0230] 其中所述C1-C3-烷基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或环胺；

[0231] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

[0232] R8代表选自下列的基团：

[0233] a)C1-C3-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代-C1-C3-烷基；

[0234] b)苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0235] c)杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；

[0236] R9代表选自C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、苄基的基团，

[0237] 其苯基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基；

[0238] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C3-烷基、苄基的基团；或

[0239] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺。

[0240] 在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0241] R1代表C1-C6-烷基基团，

[0242] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或环胺；

[0243] R2代表选自下列的基团：

[0244]

[0245] R3代表氢原子、氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团；

[0246] R4代表氢原子或氟原子；

[0247] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团，

[0248] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

[0249] R8代表C1-C3-烷基基团；

[0250] R9代表C1-C3-烷基基团、苄基基团或三氟甲基；

[0251] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C2-烷基的基团。

[0252] 在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0253] R1代表C1-C6-烷基基团，

[0254] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或环胺；

[0255] R2代表选自下列的基团：

[0256]

[0257] R3代表氢原子、氟原子或氯原子；

[0258] R4代表氢原子或氟原子；

[0259] R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；

[0260] R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；

[0261] R8代表C1-C3-烷基基团；

[0262] R9代表C1-C3-烷基基团、苄基基团或三氟甲基；

[0263] R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C2-烷基的基团。

[0264] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0265] R1代表C1-C3-烷基基团；

[0266] R2代表基团：

[0267]

[0268] R3代表氢原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团；

[0269] R4代表氢原子；

[0270] R5代表氢原子；

[0271] R6代表氟原子；

[0272] R7代表氢；

[0273] R8代表甲基基团。

[0274] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0275] R1代表C1-C3-烷基基团；

[0276] R2代表基团：

[0277]

[0278] R3代表氢原子或氯原子；

[0279] R4代表氢原子；

[0280] R5代表选自氢原子、-C(O)R9的基团；

[0281] R6代表氢、对-氟、或对-氯，对是指R2与分子其余部分的连接位点；

[0282] R7代表氢；

[0283] R8代表甲基基团；

[0284] R9代表三氟甲基基团。

[0285] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0286] R1代表甲基或乙基基团；

[0287] R2代表4-氟-2-甲氧基苯基基团；

[0288] R3代表氢原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团；

[0289] R4代表氢原子；

[0290] R5代表氢原子。

[0291] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中：

[0292] R1代表甲基基团；

[0293] R2代表4-氟-2-甲氧基苯基基团；

[0294] R3代表氢原子或氯原子；

[0295] R4代表氢原子；

[0296] R5代表氢原子。

[0297] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基或杂芳基-C1-C3-烷基的基团，

[0298] 其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。

[0299] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、4至7元杂环、苯基、杂芳基、苯基-C1-C2-烷基或杂芳基-C1-C2-烷基基团，

[0300] 其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺。

[0301] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基的基团，

[0302] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。

[0303] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基的基团，

[0304] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。

[0305] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表苯基或杂芳基基团，

[0306] 其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺。

[0307] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基的基团，

[0308] 其中所述基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。

[0309] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自甲基、乙基、丙-2-基、叔丁基、环丙基、环己基或苯基的基团，

[0310] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基或甲氧基。

[0311] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或苯基-C1-C3-烷基的基团，

[0312] 其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基或C1-C6-烷氧基。

[0313] 在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或苯基-C1-C2-烷基的基团，

[0314] 其中所述基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基或C1-C3-烷氧基。

[0315] 在一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基基团，

[0316] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2。

[0317] 在一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基基团，

[0318] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C6-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2。

[0319] 在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基团，

[0320] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C6-烷氧基、-NH2、-OP(O)(OH)2。

[0321] 在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基团，

[0322] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或环胺。

[0323] 在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自甲基、乙基、丙-2-基、环丙基、叔丁基、环戊基、环己基或苯基的基团，

[0324] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基、-NH2、氨基氨基、二烷基氨基、或环胺。

[0325] 在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表选自甲基、乙基、丙-2-基、环丙基或叔丁基的基团，

[0326] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基、-NH2、氨基氨基、二烷基氨基、或环胺。

[0327] 在一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基团，[0328] 其中所述基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基或-OP(O)(OH)2。

[0329] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基基团。

[0330] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基基团。

[0331] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基或乙基基团。

[0332] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表乙基基团。

[0333] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2代表选自下列的基团：

[0334]

[0335] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2代表选自下列的基团：

[0336]

[0337] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2代表选自下列的基团：

[0338]

[0339] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2代表选自下列的基团：

[0340]

[0341] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2代表：

[0342]

[0343] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧苯基基团。

[0344] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3和R4相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0345] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团或卤代-C1-C3-烷基基团，且R4代表氢原子或氟原子。

[0346] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团或氟-C1-C3-烷基基团，且R4代表氢原子或氟原子。

[0347] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基团，且R4代表氢原子或氟原子。

[0348] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团，且R4代表氢原子或氟原子。

[0349] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，且R4代表氢原子或氟原子。

[0350] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或氯原4
子、或甲基或三氟甲基基团，且R代表氢原子。

[0351] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或氯原子，且R4代表氢原子。

[0352] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表甲基或三氟4
甲基基团，且R代表氢原子。

[0353] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或氯原子，且R4代表氢原子。

[0354] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0355] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0356] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基团。

[0357] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团或卤代-C1-C3-烷基基团。

[0358] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子、C1-C3-烷基基团或氟-C1-C3-烷基基团。

[0359] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、C1-C3-烷基基团或氟-C1-C3-烷基基团。

[0360] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表C1-C3-烷基基团或氟-C1-C3-烷基基团。

[0361] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟-C1-C3-烷基基团。

[0362] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或氟-C1-C3-烷基基团。

[0363] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或C1-C3-烷基基团。

[0364] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基基团。

[0365] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表C1-C3-烷基基团。

[0366] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或、氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团。

[0367] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟原子或氯原子、或甲基或三氟甲基基团。

[0368] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氯原子、或甲基或三氟甲基基团。

[0369] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子、氯原子、或甲基或三氟甲基基团。

[0370] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表甲基或三氟甲基基团。

[0371] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表三氟甲基基团。

[0372] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表甲基基团。

[0373] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表选自氢、氟或氯原子的基团。

[0374] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟或氯原子。

[0375] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或氟原子。

[0376] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氟原子。

[0377] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或氯原子。

[0378] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子。

[0379] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氯原子。

[0380] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0381] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0382] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基团。

[0383] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表选自氢、氟或氯原子的基团。

[0384] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表氟或氯原子。

[0385] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表选自氢原子或氟原子的基团。

[0386] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表氟原子。

[0387] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4代表氢原子。

[0388] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0389] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0390] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0391] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0392] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0393] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0394] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基的基团，

[0395] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0396] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2或C1-C3-烷基的基团，

[0397] 其中所述C1-C3-烷基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或环胺。

[0398] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基的基团，

[0399] 其中所述C1-C3-烷基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或环胺。

[0400] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基的基团。

[0401] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基的基团。

[0402] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基的基团。

[0403] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基的基团。

[0404] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2的基团。

[0405] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2的基团。

[0406] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团。

[0407] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团。

[0408] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氰基或-C(O)OR9的基团。

[0409] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子或氰基的基团。

[0410] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子或-C(O)OR9的基团。

[0411] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表-C(O)OR9。

[0412] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表-C(O)NR10R11。

[0413] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表-C(O)R9。

[0414] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表氰基基团。

[0415] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表选自氢原子9
或-C(O)R的基团。

[0416] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5代表氢原子。

[0417] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6、R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0418] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6和R7相互独立地代表选自氢或氟原子或C1-C3-烷氧基的基团。

[0419] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6和R7相互独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团。

[0420] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6和R7相互独立地代表选自氢或氟原子的基团。

[0421] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表氢、对-氟、或对-氯，对是指R2与分子其余部分的连接位点，且其中R7代表氢原子。

[0422] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表对-氟，对是指R2与分子其余部分的连接位点，且其中R7代表氢原子。

[0423] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表氟原子，且其中R7代表氢原子。

[0424] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0425] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基团。

[0426] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表选自氢原子、氟原子、氯原子的基团。

[0427] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表氢原子。

[0428] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表氟原子。

[0429] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表氯原子。

[0430] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表氢、对-氟、或对-氯，对是指R2与分子其余部分的连接位点。

[0431] 在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6代表对-氟，对是指R2与分子其余部分的连接位点。

[0432] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基的基团。

[0433] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的基团。

[0434] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7代表选自氢原子、氟原子、氯原子的基团。

[0435] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7代表氟原子。

[0436] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7代表氯原子。

[0437] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7代表氢原子。

[0438] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，

[0439] 其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0440] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，

[0441] 其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0442] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，

[0443] 其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0444] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环基、苯基、杂芳基，

[0445] 其中所述C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个选自卤素的取代基取代。

[0446] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基团，

[0447] 其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代-C1-C3-烷基。

[0448] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基团。

[0449] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表选自甲基、(2H3)甲基的基团。

[0450] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表甲基基团。

[0451] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表甲基或乙基基团。

[0452] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表乙基基团。

[0453] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C3-C7-环烷基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。

[0454] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表环戊基或环己基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、氯、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C2-烷基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。

[0455] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂环基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。

[0456] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表4至7元杂环，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基。

[0457] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0458] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C2-烷基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。

[0459] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0460] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂芳基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0461] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂芳基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C2-烷基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。

[0462] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂芳基基团，其任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0463] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0464] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0465] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C2-烷基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。

[0466] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苄基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C2-烷基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。

[0467] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0468] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺。

[0469] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0470] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素或C1-C3-烷氧基。

[0471] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基基团。

[0472] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素或C1-C3-烷氧基。

[0473] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基基团。

[0474] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苄基基团，其苯基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素或C1-C3-烷
氧基。

[0475] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表苄基基团。

[0476] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤
素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0477] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤
素、羟基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0478] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂芳基-C1-C2-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤
素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0479] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C2-烷基基团，其吡啶基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤
素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、氰基、C1-C2-烷基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。

[0480] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂芳基-C1-C3-烷基基团，其杂芳基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。

[0481] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C3-烷基基团，其吡啶基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素或C1-C3-烷氧基。

[0482] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基团，其吡啶基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C2-烷基、卤代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C2-烷氧基。

[0483] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基团，其吡啶基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素或C1-C3-烷氧基。

[0484] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基基团，其C3-C6-环烷基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0485] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表C3-C6-环烷基-CH2-基团，其C3-C6-环烷基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0486] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表环己基-CH2-或环戊基-CH2-基团，其环己基或环戊基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所
述取代基选自氟、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、C1-C3-氟烷氧基。

[0487] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂环基-C1-C3-烷基基团，其杂环基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤
素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0488] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R8代表杂环基-CH2-基团，其杂环基基团任选被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0489] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0490] 其中所述基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0491] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0492] 其中所述基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0493] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0494] 其中所述基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0495] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、或苄基的基团，其苯基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基。

[0496] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、苄基的基团，其苯基基团任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基。

[0497] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C6-烷基的基团。

[0498] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C3-烷基的基团，其任选被C1-C3-烷氧基取代。

[0499] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表选自C1-C3-烷基、苄基或三氟甲基的基团。

[0500] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R9代表三氟甲基基团。

[0501] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10、R11相互独立地代表选自氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0502] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；或

[0503] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺。

[0504] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互独立地代表选自氢、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基的基团，

[0505] 其中所述C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0506] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互独立地代表选自氢、C1-C3-烷基、苄基的基团；或

[0507] R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成环胺。

[0508] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互独立地代表选自氢或C1-C2-烷基的基团。

[0509] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10和R11相互独立地代表氢或C1-C6-烷基。

[0510] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10和R11代表氢。

[0511] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10代表选自氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0512] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0513] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10代表选自氢、C1-C3-烷基、苄基的基团。

[0514] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10代表选自氢、C1-C6-烷基的基团。

[0515] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10代表选自氢或C1-C2-烷基的基团。

[0516] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R10代表氢。

[0517] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R11代表选自氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基的基团，

[0518] 其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。

[0519] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R11代表选自氢、C1-C3-烷基、苄基的基团。

[0520] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R11代表选自氢、C1-C6-烷基的基团。

[0521] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R11代表选自氢或C1-C2-烷基的基团。

[0522] 在一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R11代表氢。

[0523] 在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R12代表选自氢、C1-C4-烷基或苄基的基团。

[0524] 在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R12代表选自氢或C1-C4-烷基的基团。

[0525] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R12代表选自氢或C1-C2-烷基的基团。

[0526] 应理解本发明涉及如上本发明的式(I)化合物的任何实施方案内的任何亚组合。

[0527] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与各自化合物的其他立体异构体相比，对CDK9的IC50更低(根据下面的材料与方法部分描述的方法1a测定)。

[0528] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与各自化合物的其他立体异构体相比，在高ATP浓度下，对CDK9的IC50更低(根据下面的材料与方法部分描述的方法1b测定)。

[0529] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与各自化合物的其他立体异构体相比，对CDK9比对CDK2具有更高的选择性(根据下面的材料与方法部分描述的方法1a(CDK9)和2(CDK2)测定)。

[0530] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与各自化合物的其他立体异构体相比，在肿瘤细胞系例如HeLa中具有更高的抗增殖活
性(根据下面的材料与方法部分描述的方法3测定)。

[0531] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与各自化合物的其他立体异构体相比，具有水溶解性，例如在pH 6.5的水中(根据下面的材料与方法部分描述的方法4测定)。

[0532] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与各自化合物的其他立体异构体相比，穿过Caco-2细胞单层的表观Caco-2渗透性(Papp A-B)增加地更高(根据下面的材料与方法部分描述的方法5测定)。

[0533] 更特别的是，本发明还涵盖如下在本文实施例部分公开的式(I)的化合物。

[0534] 非常特别优选的是两个或更多个上述优选实施方案的组合。

[0535] 特别的，本发明优选的主题是下列化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：

[0536] -(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基(sulfonimidoyl))甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；

[0537] -6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，对映异构体1；

[0538] -6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，对映异构体2；

[0539] -(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；

[0540] -N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，对映异构体1；

[0541] -N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，对映异构体2；

[0542] -(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；

[0543] -6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，对映异构体1；

[0544] -6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺，对映异构体2；

[0545] -(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺；

[0546] -(外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。

[0547] 已在一般术语或优选范围内详细描述的基团的上述定义也同样适用于式(I)的终产物，并类似地适用于在每种制备情况中所需的起始材料或中间体。

[0548] 本发明还涉及制备本发明的式(I)化合物的方法，在该方法中，式(I)的N-未保护的磺亚胺，其中R5代表氢，与合适的试剂反应生成式(I)的N-官能化的磺亚胺，其中R5如对本发明通式(I)化合物的定义，但不同于氢；

[0549]

[0550] 且在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应生成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

[0551] 本发明还涉及制备式(6)化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义，在该方法中，在作为溶剂的环醚中，在叔丁醇的碱金属盐存在下，式(5)化合物——其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义——与三氟乙酰胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应，得到式(6)的化合物，

[0552]

[0553] 且在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应生成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

[0554] 本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，在该方法中，在作为溶剂的式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮中，采用高锰酸的碱金属盐将式(6)的化合物氧化，

[0555]

[0556] 其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)化合物的定义，

[0557] 随后，如果在上述氧化过程中，式(6)化合物中存在的三氟乙酰基基团没有裂解，则通过在醇溶剂中采用合适的碱处理所得到的中间体以除去所述三氟乙酰基基团，得到式
5
(I)化合物，其中R是氢，

[0558]

[0559] 并且，在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应生成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

[0560] 本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，在该方法中，在选自式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇、水、和N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物的溶剂中，采过氧单硫酸盐(peroxomonosulfate)类的氧化剂将式(6)的化合物氧化，得到式(I)化合物，其中R5是氢，[0561]

[0562] 其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)化合物的定义，

[0563]

[0564] 并且，在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应生成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

[0565] 本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，在该方法中，在作为溶剂的环醚中，在叔丁醇的碱金属盐存在下，式(5)的化合物——其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)化合物的定义——与三氟乙酰胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应，得到式(6)的化合物，

[0566]

[0567] 并且，在该方法中，随后在选自式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮、式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、或其混合物的溶剂中，采用合适的氧化剂将所述式(6)的化合物氧化，所述氧化剂选自高锰酸的碱金属盐和过氧单硫酸盐类的氧化剂，得到式(I)的化合物，其中R5是氢，

[0568]

[0569] 并且，在该方法中，如果合适，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应生成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

[0570] 本发明还涉及式(5)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)化合物的定义，

[0571]

[0572] 本发明还涉及式(6)化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)化合物的定义，

[0573]

[0574] 本发明化合物显示有价值的药理学和药代动力学作用谱，这是之前无法预期的。

[0575] 因此，它们适合用作治疗和/或预防人和动物疾病的药物。

[0576] 在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。

[0577] 本发明化合物的药学活性可通过它们作为CDK9抑制剂的作用来解释。因此，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐被用作CDK9抑制剂。

[0578] 此外，本发明化合物表现出特别高的抑制CDK9活性的能力(通过在CDK9/CycT1试验中的低IC50值得以证明)。

[0579] 在本发明的上下文中，关于CDK9的IC50值可以通过下面的方法部分中描述的方法测定。优选根据下面的材料与方法部分中描述的方法1a.(“CDK9/CycT1激酶试验”)测定。

[0580] 令人惊奇地，结果是，与其他细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶相比，优选与CDK2相比，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐优选用作CDK9的选择性抑制
剂。

[0581] 本发明的通式(I)化合物显示对CDK9的抑制显著强于CDK2。

[0582] 在本发明的上下文中，对CDK2的IC50值可通过下面的方法部分中描述的方法测定。优选根据下面的材料与方法部分中描述的方法2.(“CDK2/CycE激酶试验”)测定。

[0583] 此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明的优选的通式(I)化合物在高ATP浓度下表现出令人惊奇的抑制CDK9活性的高效力，这通过它们在CDK9/CycT1高ATP激酶
试验中的低IC50值得以证明。因此，由于高的细胞内ATP浓度，这些化合物在CDK9/CycT1激酶的ATP-结合口袋中被竞争出局的可能性较低(R.Copeland et al.,Nature Reviews Drug 
Discovery 2006,5,730-739)。根据该性质，与经典ATP竞争性激酶抑制剂相比，本发明化合物特别能够更长时间地抑制细胞内的CDK9/CycT1。这增强了向患者或动物给药后在药代动
力学清除介导的逐渐降低的血清浓度下抑制剂的抗肿瘤细胞效力。

[0584] 在本发明的上下文中，在高ATP浓度下对CDK9的IC50值可通过下面的方法部分中描述的方法测定。优选根据下面的材料与方法部分中描述的方法lb(“CDK9/CycT1高ATP激酶
试验”)测定。

[0585] 此外，与现有技术中描述的CDK9抑制剂相比，本发明的优选的式(I)化合物在肿瘤细胞系如HeLa中显示增强的抗增殖活性。在本发明的上下文中，在肿瘤细胞系如HeLa中的
抗增殖活性优选根据下面的材料与方法部分中描述的方法3.(“增殖实验”)测定。

[0586] 此外，令人惊奇的是，与现有技术中已知的化合物相比，本发明的优选的式(I)化合物在pH 6.5的水中显示增加的溶解度。

[0587] 在本发明的上下文中，在pH 6.5的水中的溶解度优选根据下面的材料与方法部分中描述的方法4a(“平衡摇瓶溶解度实验、在水中的热力学溶解度”)测定。

[0588] 此外，与现有技术中已知的化合物相比，本发明的优选的式(I)化合物具有改善的药代动力学性质，如穿过Caco-2细胞单层时的表观Caco-2渗透性(Papp A-B)提高。

[0589] 此外，与现有技术中已知的化合物相比，本发明的优选的式(I)化合物具有改善药代动力学性质的，如穿过Caco-2细胞单层时基底室至顶室的外排率(efflux ratio)(外排
率＝Papp B-A/Papp A-B)降低。

[0590] 在本发明的上下文中，基底室至顶室的表观Caco-2渗透性数值(Papp A-B)或外排率(定义为比率((Papp B-A)/(Papp A-B)))优选根据下面的材料与方法部分中描述的方法5.(“Caco-2渗透试验”)测定。

[0591] 此外，本发明的优选的式(I)化合物未显示对碳酸酐酶-1或-2的显著抑制(IC50值大于10μM)；因此，与现有技术中那些含氨磺酰基团的抑制碳酸酐酶-1或-2的CDK抑制剂相比，表现出改善的副作用情况。在本发明的上下文中，对碳酸酐酶-1和-2的抑制优选根据下面的材料与方法部分中描述的方法6.(“碳酸酐酶试验”)测定。

[0592] 本发明的另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病优选是与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病，特别是过度增殖性疾病、病毒引
起的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选是过度增殖性疾病。

[0593] 本发明化合物可用于抑制CDK9的活性或表达。因此，式(I)的化合物有望成为有价值的治疗剂。因此，在另一实施方案中，本发明提供了在需要所述治疗的患者中治疗与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病的方法，其包括给予患者有效量的如上所定义的式(I)
的化合物。在某些实施方案中，与CDK9活性相关的疾病是过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选是过度增殖性疾病，特别是癌症。

[0594] 本文通篇所使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”利用其常规含义，例如控制或护理受试者以对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或病症如癌的症状。

[0595] 术语“受试者”或“患者”包括患有细胞增殖性疾病或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)减少或不足相关的疾病的有机体，或者可从本发明化合物的给药中获益的有机体，例如人或非人动物。优选的人包括患有或有倾向患有如本文描述的细胞增殖性疾病或相关状况
的人患者。术语“非人动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人的灵长类动物、绵羊、奶牛、狗、猫，和啮齿动物如小鼠，以及非哺乳动物，例如小鸡、两栖动物、爬行动物等。

[0596] 术语“与CDK9相关或由CDK9介导的疾病”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性的疾病，例如CDK9活性过度，以及伴随这些疾病的症状。“与CDK9相关或由CDK9介导的疾病”的实例包括由于调节CDK9活性的基因(例如LARP7、HEXIM1/2)或7sk snRNA的突变导致的
CDK9活性增强引起的疾病，或由于CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物被病毒蛋白
(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活导致的CDK9活性增强引起的疾病，或由于有丝分裂信号通
路的激活导致的CDK9活性增强引起的疾病。

[0597] 术语“CDK9活性过度”指与正常的非疾病细胞相比，CDK9的酶活性增强，或指引起不想要的细胞增殖或导致程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足的CDK9活性增强，或引起CDK9构成性激活的突变。

[0598] 术语“过度增殖性疾病”包括涉及不期望的的或不受控制的细胞增殖的疾病，且其包括涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足的疾病。本发明的化合物可用于预防、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向需要其的受试者(包括哺乳动物，包括人)给予可有效治疗或预防所述疾病的量的本发明化
合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

[0599] 本发明上下文中的过度增殖性疾病包括但不限于，例如银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、子宫内膜异位症、骨骼疾病、血管生成或血管增殖性疾病、肺动脉高血压、纤维变性疾病、系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)，和实体瘤，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器、消化道、尿道、眼、肝、皮肤、头颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症以及它们的远端转移。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

[0600] 乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，以及犬或猫乳腺癌。

[0601] 呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。

[0602] 脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体瘤。

[0603] 雄性生殖器肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道和外阴癌以及子宫肉瘤。

[0604] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、唾液腺癌、肛门腺腺癌和肥大细胞肿瘤。

[0605] 尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌、尿道癌和遗传性和散发性乳头状肾癌。

[0606] 眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。

[0607] 肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管上皮癌。

[0608] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌、肥大细胞肿瘤。

[0609] 头颈癌包括但不限于喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌，和鳞状细胞癌、口腔黑色素瘤。

[0610] 淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统的淋巴瘤。

[0611] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。恶性组织细胞增生症、纤维肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤。

[0612] 白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。

[0613] 可使用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性疾病即细胞外基质的发育异常，包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化和系膜细胞增殖性疾病，包括肾脏疾病例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。

[0614] 人或其他哺乳动物中可以通过给予本发明的化合物来治疗的其他症状包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病和老年性黄斑变性)、类风湿性关节炎、银屑病和与皮下水疱形成有关的大疱疾病，包括大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎。

[0615] 本发明的化合物还可用于预防和治疗气道和肺的疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆管疾病。

[0616] 上述疾病已经在人中很好地表征，但在其他动物(包括哺乳动物)中也以相似的病因学存在，并且可通过给予本发明的药物组合物治疗。

[0617] 在本发明的另一方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗感染性疾病——特别是病毒引起的感染性疾病——的方法中。病毒引起的感染性疾病(包括机会性疾病)是由逆
转录酶病毒、嗜肝性DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起的。在该方法的另一优选实施方案中，所述逆转录酶病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录酶病毒，其中所述慢病毒选自
HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，且其中所述肿瘤逆转录酶病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在该方法的另一优选实施方案中，所述嗜肝性
DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，所述疱疹病毒选自HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，且所述黄病毒选自HCV、西尼罗病毒或黄热病。

[0618] 通式(I)的化合物还用于预防和/或治疗心血管疾病，如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定性绞痛、不稳定性绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿综合征、糖尿病、埃布斯坦氏异常、艾森门格氏复合征、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高血压、肥厚性增长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管骨肥大综合征、侧髓综合征、长QT综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、黏膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、Takayasu动脉炎、遗传性出血性毛细管扩张症、毛细管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性脉管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉斯综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿溃疡、深静脉血栓形成、Wolff-Parkinson-White综合征。

[0619] 优选是心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、绞痛、心绞痛、心律失常、心血管疾病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗死、肺动脉高血压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。

[0620] 本发明的另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的用途。

[0621] 本发明的另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病特别是肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、
宫颈癌(包括多重耐药人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)。

[0622] 本发明的另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防上述疾病的方法中。

[0623] 本发明的一个优选的主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药人宫
颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的方法中。

[0624] 本发明的另一主题是本发明化合物在制备用于治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的药物中的用途。

[0625] 本发明的一个优选的主题是本发明化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药人
宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的药物中的用途。

[0626] 本发明的另一主题是使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的方法。

[0627] 本发明的一个优选的主题是治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的方法。

[0628] 本发明的另一方面涉及药物结合物，其包含本发明的通式(I)化合物与至少一种或多种其他活性成分的结合。

[0629] 本文使用的术语“药物结合物”指的是至少一种本发明的通式(I)化合物作为活性成分与至少一种其他活性成分，在有或没有其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂下的结合物。

[0630] 本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)化合物与惰性的、无毒的、药学上适合的佐剂。

[0631] 本文使用的术语“药物组合物”指的是至少一种药学活性剂与至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂。

[0632] 本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的用途。

[0633] 式(I)的化合物可作为单个药剂或与一种或多种其他治疗剂结合给药，只要该联合不引起不可接受的副作用。该药物结合包括给予含有式(I)的化合物和一种或多种其他
治疗剂的单个药物剂量制剂，以及给予以其自身分开的药物剂量制剂形式的式(I)的化合
物和各种其他治疗剂。例如，式(I)的化合物和治疗剂可以在单个口服剂量组合物(例如片
剂或胶囊剂)中一起给予患者，或者各药剂以分开的剂量制剂形式给予患者。

[0634] 当使用分开的剂量制剂时，式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂可在基本相同的时间(例如同时)或在分别错开的时间(例如顺序)给药。

[0635] 特别的，本发明的化合物可以用于与其他抗肿瘤剂的固定结合或分别结合中，所述抗肿瘤剂如烷化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物反应调节剂、抗血管生成化合物和其他抗肿瘤药物。在这方面，以下是可以与本发明的化合物结合使用的第二药剂的实
例的非限制性列表：

[0636] ·烷化剂，包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀和二溴卫矛醇；铂-配位的烷基化化合物，其包括但不限于顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；

[0637] ·抗代谢药，包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独的5-氟尿嘧啶或与甲酰四氢叶酸联合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、洛拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；

[0638] ·激素治疗剂，包括但不限于依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法曲唑、福美司坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂(例如醋酸阿比特龙)、5-α还原酶抑制剂(例如非那雄胺和爱普列特)、抗雌激素药(例如枸橼酸它莫西芬和氟维司群、曲普瑞林、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得)和抗孕激素药及其结合；

[0639] ·源自植物的抗肿瘤物质，包括例如选自以下的那些：有丝分裂抑制剂，例如埃博霉素(如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B)、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；

[0640] ·细胞毒性拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、依立替康、拓扑替康、艾特咔林、表阿霉素、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生琼、鲁比替康、索布佐生、他氟泊苷及其结合；

[0641] ·免疫制剂，包括干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1以及其他免疫增强剂，例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达珠单抗、地尼白介素、吉妥珠单抗、奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙莫司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab和Provenge；Merial黑色素瘤疫苗；

[0642] ·生物反应调节剂是修饰活有机体的防御机制或组织细胞的生物反应例如存活、生长或分化以使其具有抗肿瘤活性的药剂；这样的药剂包括例如云芝胞内多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、ProMune和乌苯美司；

[0643] ·抗血管生成化合物，包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管抑素、aplidine、asentar、阿西替尼、西地尼布、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布、cilengtide、考布他汀、DAST、内皮抑素、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗、瑞马司他、removab、来那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；

[0644] ·抗体，包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替兹木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑珠单抗；

[0645] ·VEGF抑制剂，例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗；Palladia；

[0646] ·EGFR(HER1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼和凡德他尼；

[0647] ·HER2抑制剂，例如拉帕替尼、曲赫赛汀(tratuzumab)和帕妥珠单抗；

[0648] ·mTOR抑制剂，例如替西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；

[0649] ·c-Met抑制剂；

[0650] ·PI3K和AKT抑制剂；

[0651] ·CDK抑制剂，roscovitine和夫拉平度；

[0652] ·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向的抗有丝分裂剂，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；

[0653] ·HDAC抑制剂，例如帕比司他、伏林司他、MS275、贝林司他和LBH589；

[0654] ·HSP90和HSP70抑制剂；

[0655] ·蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米和卡非佐米；

[0656] ·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，其包括MEK抑制剂(例如RDEA119)和Raf抑制剂，例如索拉非尼；

[0657] ·法尼基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；

[0658] ·酪氨酸激酶抑制剂，包括例如达沙替尼、nilotibib、DAST、伯舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、曲赫赛汀、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂；Palladia、马赛替尼；

[0659] ·维生素D受体激动剂；

[0660] ·Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠和棉酚；

[0661] ·分化20受体拮抗剂簇，例如利妥昔单抗；

[0662] ·核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；

[0663] ·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗；

[0664] ·5-羟色胺受体拮抗剂，例如rEV598、xaliprode、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；

[0665] ·整联蛋白抑制剂，包括α5-β整联蛋白抑制剂，例如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗和内皮抑素；

[0666] ·雄激素受体拮抗剂，包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、阿朴环丙孕酮、阿朴氟他胺、醋酸氯地孕酮、色普龙、Tabi、醋酸环丙孕酮和尼鲁米特；

[0667] ·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特和福美司坦；

[0668] ·基质金属蛋白酶抑制剂；

[0669] ·其他抗癌药剂，包括例如阿利维A酸、安普利近、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、tazaroten、万珂、硝酸镓、坎磷酰胺、达雷那新和维A酸。

[0670] 本发明化合物也可与放射治疗和/或手术介入联合用于癌症治疗。

[0671] 通常，细胞毒剂和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物联合使用可实现以下目的：

[0672] (1)在减缓肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面，与各试剂单独给药相比，可产生更好的效力，

[0673] (2)降低所给予的化疗剂的给药量，

[0674] (3)与单独药剂的化疗和某些其他联合治疗相比，使患者对化疗治疗的耐受良好，且产生较少的有害的药理学并发症，

[0675] (4)能够在哺乳动物特别是人中治疗更广谱的不同癌症类型，

[0676] (5)在所治疗的患者中产生更高的应答率，

[0677] (6)与标准化疗治疗相比，在所治疗的患者中达到更长的存活时间，

[0678] (7)使肿瘤发展需要更长的时间，和/或

[0679] (8)与其他抗癌剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用药剂一样好的疗效和耐受性。

[0680] 此外，式(I)的化合物可以以自身的形式或在组合物中的形式用于研究和诊断中，或作为分析的参考标准品等，这是本领域所熟知的。

[0681] 本发明的化合物可发挥全身作用和/或局部作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳的途径给药，或以植入物或支架的形式给药。

[0682] 对于这些给药途径，可以以合适的施用形式给予本发明的化合物。

[0683] 适于口服给药的给药形式是：其如现有技术中所述起作用，并迅速地和/或以经修饰的形式递送本发明的化合物，所述修饰的形式包括本发明化合物的晶体和/或无定形和/
或溶解形式，例如片剂(包衣或未包衣，例如所提供的片剂具有肠溶衣或延缓溶解的包衣或不溶的包衣及控制本发明化合物释放的包衣)、在口腔中快速分解的片剂，或薄膜剂/薄片
剂、薄膜剂/冻干物、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。

[0684] 肠胃外给药可避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)或包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。尤其适于肠胃外给药的给药形式为溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的用于注射和输注的制剂。

[0685] 适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂，振动混合物)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳液、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。

[0686] 本发明的化合物可以转化为所述的给药形式。这可以以实质上已知的方式通过与惰性的、无毒的药学上适宜的辅料混合来进行。这些辅料尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸
钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，如氧化铁)和调味剂和/或掩味剂。

[0687] 此外，本发明提供包含至少一种本发明化合物——通常与一种或多种惰性的、无毒的药学上适宜的辅料一起——的药物，以及提供它们用于上述目的的用途。

[0688] 将本发明化合物作为药物给予人或动物时，它们可以以自身的形式或以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分
与一种或多种惰性的、无毒的药学上适宜的辅料的结合。

[0689] 无论选择何种给药途径，都通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的通式(I)化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂量形式。

[0690] 本发明的药物组合物中活性成分的实际给药剂量水平和时间过程可以变化，以获得对特定患者有效实现所期望的治疗反应并对该患者没有毒性的活性成分的量。

[0691] 材料与方法：

[0692] 除非另有指明，以下测试和实施例中的百分比数据为重量百分比，份数为重量份数。各情况中的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积。

[0693] 在所选的生物学实验中，对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，所报告的数据是平均值或中位值，其中

[0694] ·平均值，也称作算术平均值，表示所得值的总和除以试验次数，及

[0695] ·中位值表示一组值以升序或降序排列时的中间数。如果数据集合中的值的数目是奇数，则中位值就是中间的值。如果数据集合中的值的数目是偶数，则中位值是两个中间值的算术平均值。

[0696] 将实施例合成一次或多次。当合成一次以上时，生物试验的数据表示用一个或多个合成批次的试验所得数据集合计算的平均值或中位值。

[0697] 化合物的体外药理学性质可根据以下实验和方法测定。

[0698] 1a.CDK9/CycT1激酶试验

[0699] 采用CDK9/CycT1TR-FRET试验定量测定本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性，如以下段落所描述：

[0700] 在昆虫细胞中表达并且经Ni-NTA亲和色谱纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1，购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINI Peptide Technologies
公司(德国柏林)。

[0701] 在试验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl试验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝>于5μl试验体积中的终浓度是1μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整
CDK9/CycT1的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在1μg/ml内。加入5μl于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中
的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记
的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液终止反应。

[0702] 所得混合物在22℃下温育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的
量。因此，在HTRF计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％
抑制，有除酶外的所有其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种
不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、
44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，通过系列的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测试两个值，使用内部软件通过4参数拟合计
算IC50值。

[0703] 1b.CDK9/CycT1高ATP激酶试验

[0704] 将酶与测试化合物预温育后采用CDK9/CycT1TR-FRET试验定量测定本发明化合物在高ATP浓度下的CDK9/CycT1抑制活性，如以下段落所描述。

[0705] 在昆虫细胞中表达并且经Ni-NTA亲和色谱纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1，购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINI Peptide Technologies
公司(德国柏林)。

[0706] 在试验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl在试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于
5μl试验体积中的终浓度是2mM)和底物(1.67μM＝>于5μl试验体积中的终浓度是1μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整
CDK9/CycT1的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在0.5μg/ml内。加入5μl于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中
的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记
的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液终止反应。

[0707] 所得混合物在22℃下温育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的
量。因此，在HTRF计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％
抑制，有除酶外的所有其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种
不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、
44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前通过系列的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测量两个值，使用内部软件通过4参数
拟合计算IC50值。

[0708] 2a.CDK2/CycE激酶试验

[0709] 采用CDK2/CycE TR-FRET试验定量测定本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性，如以下段落所描述。

[0710] 在昆虫细胞(Sf9)中表达并且通过谷胱甘肽-琼脂糖(Glutathion-Sepharose)亲和色谱纯化的GST和人CDK2及GST和人CycE的重组融合蛋白，购自ProQinase GmbH
(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末
端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(德国柏林)。

[0711] 在试验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使
测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于试验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl试验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.25μM＝>于5μl试验体积中的终浓度是0.75μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性
调整CDK2/CycE的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在130ng/ml内。加入5μl于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0
中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和
1nM BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024
标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液终止反应。

[0712] 所得混合物在22℃下温育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的
量。因此，在TR-FRET计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或
Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反
应＝0％抑制，有除酶外的所有其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前通过系列的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测量两个值，使用内部软件通过4参
数拟合计算IC50值。

[0713] 2b.CDK2/CycE高ATP激酶试验

[0714] 采用CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移)试验定量测定本发明化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性，如以下段落所描述。

[0715] 在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖(Glutathion-Sepharose)亲和色谱纯化的GST和人CDK2及GST和人CycE的重组融合蛋白，购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶
反应的底物，可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(德国柏林)。

[0716] 在试验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使
测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于试验缓冲液中的ATP(3.33mM＝>于5μl试验体积中的终浓度是2mM)和底物(1.25μM＝>于5μl试验体积中的终浓度是0.75μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK2/CycE的浓度，选择合适的浓度使试验在线性范围内，通常浓度在15ng/ml内。加入5μl于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的TR-FRET检
测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM  BD 
Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的
抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077，或者可使用Cisbio Bioassays的铽-穴合物标记的抗小鼠IgG抗体])的溶液终止反应。

[0717] 所得混合物在22℃下温育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的
量。因此，在TR-FRET计数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或
Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物的量的度量标准。将数据归一化(没有抑制剂的酶反
应＝0％抑制，有除酶外的所有其他试验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的试验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，试验前通过系列的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测定两个值，使用内部软件通过4参
数拟合计算IC50值。

[0718] 3.增殖试验

[0719] 将经培养的肿瘤细胞(HeLa，人宫颈癌细胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；A2780，人卵巢癌细胞，ECACC#93112519；DU 145，激素非依赖性人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药人宫颈癌细胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人结直肠癌细胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以5,
000个细胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa)、2,500个细胞/孔(A2780)、1,500个细胞/孔(Caco-2)或1,000个细胞/孔(B16F10)的密度置于96孔多孔滴
定板中，各孔中含有200μl它们各自的补充有10％胎牛血清的生长培养基。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，将其他板的培养基替换为新鲜的培养基(200
μl)，向其中加入不同浓度的测试物质(0μM以及0.001-10μM；溶剂二甲基亚砜的终浓度为
0.5％)。在测试物质存在下，将细胞孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：在室温下加入20μl 11％戊二醛溶液/测试点将细胞固定15分钟。用水将经固定的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。加入100μl 0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)/测试点将细胞染色。用水将经染色的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。加入100μl 10％乙酸溶液/测试点将染料溶解。通过光度计测定595nm波长下的消光。通过将测量值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光值(＝100％)而计算细胞数目变化的百分比。通过4参数拟合计算IC50值(在50％的最大效应处的抑制浓度)。

[0720] 将非粘附MOLM-13人急性髓性白血病细胞(DSMZ ACC 554)以5,000个细胞/孔的密度接种于含100μl补充有10％胎牛血清的生长培养基的96孔多孔滴定板中。24小时后，采用Cell Titre-Glo发光细胞活力试验(Promega)测定一个板(零点板)的细胞活力，而向其他
板的孔内加入50μl含有测试化合物的培养基(终浓度为0.001-10μM以及DMSO对照；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)。采用Cell Titre-Glo发光细胞活力试验(Promega)在暴露72
小时后测定细胞活力。将测量数据归一化为溶媒(DMSO)处理的细胞(＝100％)以及在化合
物暴露前立即读取的测量读数(＝0％)，通过对测量值进行4参数拟合计算IC50值(在50％的最大效应处的抑制浓度)。

[0721] 4.平衡摇瓶溶解度实验

[0722] 4a)在水中的热力学溶解度

[0723] 通过平衡摇瓶法测定化合物在水中的热力学溶解度(参见例如：E.H.Kerns,L.Di:Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods,276-286,
Burlington,MA,Academic Press,2008)。制备药物的饱和溶液，并将溶液混合24h，以确保达到平衡。将溶液离心以移除不溶的部分，使用标准校正曲线来测定化合物在溶液中的浓
度。为了制备样品，在4ml玻璃小瓶中称量2mg固体化合物。加入1ml pH 6.5的磷酸盐缓冲
液。将悬浮液在室温下搅拌24小时。然后将溶液离心。为了制备用于标准校正的样品，将2mg固体样品溶解于30ml乙腈中。超声后，用水将溶液稀释至50ml。将样品和标准品通过配有
UV-检测的HPLC定量。每个样品有两个进样体积(5μl和50μl)，平行三份。标准品有三个进样体积(5μl、10μl和20μl)。

[0724] 色谱条件：

[0725]

[0726] 样品和标准品进样的面积以及溶解度值(mg/L)的计算通过使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)测定。

[0727] 4b)在柠檬酸盐缓冲液pH 4中的热力学溶解度

[0728] 通过平衡摇瓶法测定热力学溶解度[文献：Edward H.Kerns and Li Di(2008)Solubility Methods in:Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and 
Methods,p276-286.Burlington,MA:Academic Press]。

[0729] 制备药物的饱和溶液，并将溶液混合24h，以确保达到平衡。将溶液离心以移除不溶的部分，使用标准校正曲线来测定化合物在溶液中的浓度。为制备样品，在4ml玻璃小瓶中称量1.5mg固体化合物。加入1ml pH4的柠檬酸盐缓冲液。将悬浮液置于搅拌器上并在室
温下混合24小时。然后将溶液离心。为制备用于标准校正的样品，将0.6mg固体样品溶解于
19ml乙腈/水(1:1)中。超声后，将溶液采用乙腈/水(1:1)补足至20ml。

[0730] 将样品和标准品通过配有UV-检测的HPLC定量。每个样品有两个进样体积(5μl和50μl)，平行三份。标准品有三个进样体积(5μl、10μl和20μl)。

[0731] 化学品：

[0732] 柠檬酸盐缓冲液pH 4(MERCK Art.109435；1L缓冲液包含11768g柠檬酸、4480g氢氧化钠、1604g盐酸)

[0733] 色谱条件如下：

[0734]

[0735] 样品和标准品进样的面积以及溶解度值(mg/L)的计算通过使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)测定。

[0736] 5.Caco-2渗透试验

[0737] 将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig，德国)以4.5×l04个细胞每孔的密度接种在0.4μm孔径的24孔插入板上，并使其在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100×，
GIBCO)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100×)的DMEM培养
基中生长15天。将细胞保持在37℃和潮湿的5％CO2气氛中。每2-3天更换培养基。在进行渗透试验前，将培养基替换为不含FCS的hepes-碳酸盐转运缓冲液(pH 7.2)。为了评价单层的完整性，测量跨膜电阻(TEER)。将测试化合物预溶解于DMSO中，并且将其加入顶室或基底外侧室，终浓度为2μM于转运缓冲液中。在37℃下温育2小时之前和之后，均从两个室中取样。
用甲醇沉淀后，通过LC/MS/MS分析对化合物含量进行分析。计算顶端至基底外侧(A→B)和
基底外侧至顶端(B→A)方向的渗透率(Papp)。使用以下方程式计算表观渗透率：

[0738] Papp＝(Vr/P0)(l/S)(P2/t)

[0739] 其中Vr为接收室中的培养基的体积，P0为在t＝0时，测量的供给室中测试药物的峰面积或峰高，S为单层的表面积，P2为在温育2小时后，测量的接受室中测试药物的峰面
积，以及t为温育时间。通过将Papp B-A除以Papp A-B计算基底外侧(B)至顶端(A)的外排
率。另外计算化合物回收。以下提及的化合物用于渗透率种类的分类：安替比林、哌唑嗪、维拉帕米、氟伐他汀、西咪替丁、雷尼替丁、阿替洛尔、柳氮磺胺吡啶。

[0740] 6.碳酸酐酶试验

[0741] 本试验的原理是基于用碳酸酐酶水解4-硝基苯基乙酸酯(Pocker&Stone,Biochemistry,1967,6,668)，然后用96-通道分光光度计在400nm下对染料产物4-硝基苯酚
盐进行光度测定。

[0742] 吸取2μl溶解于DMSO(100倍终浓度)的浓度在0.03-10μmol/L(终浓度)的测试化合物，加入96孔微量滴定板的孔中，平行四份。将含有溶剂而不含测试化合物的孔用作参考值(1.不加碳酸酐酶的孔用以校正底物的非酶水解，2.加碳酸酐酶的孔用以测定未抑制的酶
活性)。

[0743] 吸取188μl含有或不含用于测定碳酸酐酶-1抑制的3单位/孔的碳酸酐酶-1[＝人碳酸酐酶-1(Sigma，#C4396)]或含有用于测定碳酸酐酶-2抑制的3单位/孔的碳酸酐酶-2
[＝人碳酸酐酶-2(Sigma，#C6165)]的测试缓冲液(10mmol/L Tris/HCl，pH 7.4，80mmol/L NaCl)加入微量滴定板的孔中。加入10μl溶于无水乙腈的底物溶液(1mmol/L的4-硝基苯基
乙酸盐(Fluka#4602)(底物终浓度是50μmol/L))启动酶反应。将板在室温下温育15分钟。通过光度法测量在400nm波长下的光吸收。将测量值归一化至不含酶的孔中的反应的吸收(＝
100％抑制)和含未抑制的酶的孔中的反应的吸收(＝0％抑制)后，计算酶抑制。使用公司自己的软件通过4参数拟合计算IC50值。

[0744] 制备实施例

[0745] 化合物的合成

[0746] 优选根据方案1-4所示的一般合成顺序进行本发明N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的合成。

[0747] 除下述路径外，也可以根据有机合成领域技术人员的公知常识，使用其他路径合成目标化合物。因此，下列方案中举例说明的转化反应的顺序不是限制性的，来自不同方案的合适的合成步骤可以相互结合形成其他合成顺序。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4和/或R5的互换可以在本文中举例说明的转化反应之前和/或之后来实现。这些修饰可以是例如本
领域技术人员已知的引入保护基、裂解保护基、官能团的还原或氧化、卤化、金属取代、金属催化的偶联反应、取代或其他反应。这些转化反应包括引入允许取代基进一步互换的功能
性。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene and 
P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999)。
下面的段落中描述了具体的实例。此外，可进行两个或多个连续的步骤，在所述步骤之间不进行后处理，如本领域技术人员所熟知的“一锅”反应。

[0748] 磺亚胺部分的几何形状使得通式(I)化合物是手性的。可通过本领域技术人员已知的方法将外消旋的磺亚胺分离成其对映异构体，优选通过采用手性固定相的制备型HPLC
分离。

[0749] 方案1举例说明了通式(I)的化合物的优选合成方法。在第一步中，4,6-二氯嘧啶(CAS登记号：1193-21-1；1)与式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如对通式(I)化合物的定义)反应得到式(3)的化合物。所述硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如
其异丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，优选衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,
5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。

[0750]

[0751]

[0752] 所述偶联反应由钯催化剂催化，例如由Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化，或由Pd(II)催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂
铁]二氯化钯)催化。

[0753] 反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾)的存在下进行。

[0754] (参见：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Wein heim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。

[0755] 反应在室温(即约20℃)至各溶剂的沸点的温度范围内进行。此外，反应可以使用压力管或微波炉在高于沸点的温度下进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。

[0756] 在第二步中，式(3)的化合物(其中R2如对通式(I)化合物的定义)与式(4)的合适的吡啶-2-胺(其中R1、R3和R4如对通式(I)化合物的定义)反应，得到式(5)的化合物。该偶联反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述，参见例如：a)
L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions”第二版：A.de 
Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。

[0757] 优选使用本文所描述的于二氧杂环己烷中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸铯。反应优选在氩气下、于微波炉或油浴中
在100℃下进行3-48小时。

[0758] 在某些情况中，式(4)的吡啶-2-胺是市售可得的，或可通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如：从相应的4-羟基甲基吡啶-2-胺出发将其中所含的羟基转化为合适的离去基团(例如氯或溴)，然后通过采用通式(10)的硫醇进行亲核取代。如果需要，可通过合适的保护基保护所述4-羟基甲基吡啶-2-胺中存在的氨基基团。类似物中存在的氨基基团
的保护基及其引入和除去方法是本领域技术人员熟知的，参见例如T.W.Greene and 
P.G.M.Wuts in:Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley(1999).。

[0759] 在第三步中，式(5)化合物的亚胺化得到相应的式(6)的硫亚胺(参见例如：a)C.Bolm et al,Organic Letters,2004,6,1305；b)J.Krüger et al,WO 2012/038411)。所
述亚胺化优选通过式(5)的化合物与三氟乙酰胺和合适的氧化剂(例如1,3-二溴-5,5-二甲
基乙内酰脲)在叔丁醇的碱金属盐(例如叔丁醇钠)存在下、在作为溶剂的环醚(例如四氢呋
喃和二氧杂环己烷或其混合物)中反应来进行。

[0760] 式(6)的硫亚胺的氧化及随后三氟乙酰基的脱保护，得到式(I)的N-未保护的磺亚胺(参见例如：a)A.Plant et al,WO 2006/037945；b)J.Krüger et al,WO 2012/038411)。
所述氧化通过式(6)的化合物与高锰酸的碱金属盐(如高锰酸钾)在作为溶剂的式C1-C2-C
(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮(例如丙酮)中反应来进行。除非式(6)化合物中存在的三氟乙酰基已在上述氧化过程中裂解，其可通过采用合适的碱(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，优选碳酸钾)、在合适的醇(例如脂肪醇C1-C6-烷基-OH，优选甲醇)中处理所得的中间体来除去。

[0761] 所述氧化还优选通过将式(6)的化合物与过氧单硫酸盐类的氧化剂(例如CAS登记号37222-66-5)在合适的溶剂混合物(例如甲醇/水以及情况需要的额
外的DMF)中反应，同时采用氢氧化钾水溶液控制反应混合物的pH而进行，得到式(I)的N-未保护的磺亚胺(R5＝H)。

[0762] 在某些情况中，式(4)的吡啶-2-胺是市售可得的，或可通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如：从相应的4-羟基甲基吡啶-2-胺出发将其中所含的羟基转化为合适的离去基团(例如氯或溴)，然后通过采用通式R1-SH(其中R1如对通式(I)化合物的定义)的硫
醇进行亲核取代。如果需要，可通过合适的保护基保护所述4-羟基甲基吡啶-2-胺中存在的氨基基团。类似物中存在的氨基基团的保护基及其引入和除去方法是本领域技术人员熟知
的，参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in:Protective Groups in Organic 
Synthesis,3rd edition,Wiley(1999).。

[0763] 式R1-SH的硫醇是本领域技术人员已知的，它是市售可得的且种类相当多。

[0764] 可式(I)的N-未保护的磺亚胺可反应得到式(I)的N-官能化的衍生物。存在多种方法用于通过磺亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化的磺亚胺：

[0765] -烷基化：参见，例如：a)U.Lücking et al,US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922：c)C.Bolm et al,Synthesis 2009,10,1601。

[0766] -酰化：参见，例如：a)C.Bolm et al,Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm et al,Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm et al,Chem.Europ.J.2001,7,1118。

[0767] -芳化：参见，例如：a)C.Bolm et al,Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm et al.,J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm et al,Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm et al,J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking et al,WO2007/71455。

[0768] -与异氰酸酯反应：参见，例如：a)V.J.Bauer et al,J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson et al,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark et al,Acta 
Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking et al,US2007/0191393。

[0769] -与磺酰氯反应：参见，例如：a)D.J.Cram et al,J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson et al,J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,
418；d)D.Craig et al,Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking et al,US2007/191393。

[0770] -与氯甲酸酯反应：参见，例如：a)P.B.Kirby et al,DE2129678；b)D.J.Cram et al,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss et al,Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking et al,WO2005/37800。

[0771] -与溴化氰(bromocyane)反应：参见例如：a)D.T.Sauer et al,Inorganic Chemistry 1972,11,238；b)C.Bolm et al,Org.Lett.2007,9,2951；c)U.Lücking et al,
WO 2011/29537。

[0772] 方案2中描述了本发明的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的替代合成方法。

[0773]

[0774] 在第一步中，式(3)的化合物(其中R2如对通式(I)化合物的定义)与式(7)的合适的吡啶-2-胺(其中R3和R4如对通式(I)化合物的定义)反应，得到式(8)的化合物。该偶联反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述，参见例如：a)
L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions”第二版：A.de 
Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。

[0775] 优选使用本文所描述的于二氧杂环己烷中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸铯。反应优选在氩气下、于微波炉或油浴中
在100℃下进行3-48小时。

[0776] 在某些情况中，式(7)的吡啶-2-胺是市售可得的，或可通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如通过将其相应的羧酸或酯还原。

[0777] 在第二步中，式(8)的化合物(其中R2、R3和R4如对通式(I)化合物的定义)被转化为2 3 4
式(9)的化合物(其中R 、R 和R如对通式(I)化合物的定义，并且其中LG表示离去基团，优选氯或溴)。优选使用本文所描述的于NMP或DMF和DCM中的亚硫酰氯以形成各自的氯甲基吡啶
(LG＝Cl)。使用于DCM中的四溴甲烷和三苯基膦有可能形成各自的溴钾基吡啶(LG＝Br)(参
见例如：Polla et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,12,1151)。

[0778] 在第三步中，式(9)的化合物被转化为式(5)的硫醚(其中R1、R2、R3和R4如对通式(I)化合物的定义)，通过在碱性条件下与式(10)的合适的硫醇(其中R1如对通式(I)化合物
的定义)反应，得到相应的式(5)的硫醚(参见例如：Sammond  et  al ,
Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式(10)的硫醇是本领域技术人员已知的，它是市
售可得的且种类相当多。

[0779] 在最后的步骤中，如方案1中所描述的，式(5)的硫醚被转化为相应的式(I)的磺亚胺。

[0780] 方案3中描述了本发明的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的另一替代合成方法。

[0781]

[0782] 在第一步中，6-氯嘧啶-4-胺(CAS登记号：5305-59-9；11)与式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如对通式(I)化合物的定义)反应得到式(12)的化合物。所述硼酸衍生物
(2)可以是硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R＝-CH(CH3)2)，优选衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。

[0783] 所述偶联反应由钯催化剂催化，例如由Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化，或由Pd(II)催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂
铁]二氯化钯)催化。

[0784] 反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾)的存在下进行。

[0785] (参见：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Wein heim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。

[0786] 反应在室温(即约20℃)至各溶剂的沸点的温度范围内进行。此外，反应可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。

[0787] 在第二步中，式(12)的化合物(其中R2如对通式(I)化合物的定义)与式(13)的合1 3 4
适的吡啶(其中R 、R和R 如对通式(I)化合物的定义，并且其中LG表示离去基团，例如氯或溴)反应，得到式(8)的化合物。该偶联反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述，参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald在“Metal-Catalyzed Cross-
CouplingReactions”第二版：A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,
Germany,2004)。

[0788] 优选使用本文所描述的于二氧杂环己烷中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸铯。反应优选在氩气下、于微波炉或油浴中
在100℃下进行3-48小时。

[0789] 在随后的步骤中，首先如方案2中所描述的，式(8)的苄基醇被转化为相应的式(5)的硫醚，然后如方案1中所描述的，被转化为相应的式(I)的磺亚胺。

[0790] 式(13)的吡啶衍生物是本领域技术人员已知的，它是市售可得的且种类相当多。

[0791] 方案4中描述了本发明的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物的另一替代合成方法。

[0792]

[0793] 式(12)的化合物与式(14)的合适的吡啶衍生物(其中R1、R3和R4如对通式(I)化合物的定义，并且其中LG表示离去基团，优选氯)反应，得到式(5)的化合物。该偶联反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述，参见例如：a)L.Jiang,
S.L.Buchwald在“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions”第二版：A.de Meijere,
F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。

[0794] 优选使用本文所描述的于甲苯和NMP中的(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三-异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二环己基
膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯基和磷酸钾。反应优选在氩气下、于微波炉或油浴中在100-
130℃下进行2-24小时。

[0795] 在最后的步骤中，如方案1中所描述的，式(5)的硫醚被转化为相应的式(I)的磺亚胺。

[0796] 式(14)的吡啶衍生物可通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如：以与上文所描述的用于式(4)的吡啶胺的方法以及方案2中用于将式(9)的中间体转化为式(5)的硫
醚的方法相似的方法，使用式(10)的硫醇，将式(14)的化合物中存在卤代甲基基团转化硫
醚。所述卤代甲基吡啶前体是本领域技术人员已知的，并在某些情况中是市售可得的。

[0797] 化合物的制备

[0798] 化学的描述以及下列实施例中所使用的缩写为：

[0799] br(宽峰)；CDCl3(氘化氯仿)；cHex(环己烷)；d(双峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq(当量)；ES(电喷雾)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MS(质谱法)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；NMP(N-甲基-吡咯烷-
2-酮)；NMR(核磁共振)； (三聚盐2KHSO5*KHSO4*K2SO4)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2
([1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)；iPrOH(异丙醇)；q
(四重峰)；RT(室温)；s(单峰)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；tr(三重峰)；trd(双重三峰)。

[0800] 实施例的IUPAC名称使用ACD LABS的程序“ACD/Name batch version 12.01”生成。

[0801] 实施例1：

[0802] (外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺

[0803]

[0804] 中间体1.1的制备：

[0805] 4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶

[0806]

[0807] 在氩气下，将4,6-二氯嘧啶(5.00g；33.56mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(6.27g；36.92mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.74g；3.36mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于2M碳酸钾水溶液
(50ml)和1,2-二甲氧基乙烷(101ml)中的混合物在90℃下搅拌150分钟。冷却后，将该批次
用乙酸乙酯稀释，用稀氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯5％-己烷/乙酸乙酯40％)纯化，得到期望的产物(6.35g；
26.61mmol)。

[0808] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝9.00(m,1H),8.13(m,1H),8.02(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),3.94(s,3H)。

[0809] 中间体1.2的制备：

[0810] 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺

[0811]

[0812] 使用氩气将一批于二氧杂环己烷(7.1ml)中的4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(475mg；1.99mmol)、4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-胺(614mg；3.98mmol；UkrOrgSynthesis Ltd.)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(51mg；0.09mmol)和碳酸铯(972mg；
2.99mmol)脱气。在氩气下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg；0.03mmol)，将该批次在密闭压力管中于100℃下搅拌8小时。冷却后，在氩气下，再加入(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(17mg；0.03mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg；0.01mmol)，将该混合物在密闭压力管中于100℃下搅拌14小时。

[0813] 冷却后，将该批次用DCM稀释并过滤。将固体用DCM洗涤，将经合并的滤液浓缩。残余物通过色谱法(DCM/EtOH 95:5)纯化，得到期望的产物(424mg；1.19mmol)。

[0814] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.86(m,1H),8.26(m,1H),8.04(m,1H),7.94(m,1H),7.82(s,1H),7.76(br,1H),6.96(m,1H),6.77(m,2H),3.92(s,3H),3.67(s,2H),2.06
(s,3H)。

[0815] 中间体1.3的制备：

[0816] 2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亚硫烷基(sulfanylidene)}乙酰胺

[0817]

[0818] 在氩气下，将2,2,2-三氟乙酰胺(200mg；1.77mmol)于THF(1.0ml)中的溶液滴加到叔丁醇钠(113mg；1.18mmol)于THF(0.8ml)中的溶液中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(253mg；0.88mmol)于THF(1.5ml)中的溶液滴加到搅拌的混合物中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将混合物在10℃下搅拌10分钟。最后，将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(420mg；1.18mmol)于二氧杂环己烷(10.0ml)中的溶液滴加到搅拌的混合物中，以
使该混合物的温度保持在10℃以下。将该混合物在10℃下搅拌75分钟。在冷却下将该批次
用甲苯(2.0ml)稀释并加入亚硫酸钠水溶液(149mg；1.18mmol于2.0ml水中)，以使该混合物的温度保持在15℃以下。加入氯化钠水溶液，并将该批次用乙酸乙酯萃取(3×)。经合并的
有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(DCM/EtOH 94:6)纯化，得到期望
的产物(348mg；0.74mmol)。

[0819] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.90(s,1H),8.38(m,1H),8.28(m,1H),8.11(m,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),6.95(m,1H),6.84(m,1H),6.78(m,1H),4.53(d,1H),4.31(d,
1H),3.95(s,3H),2.74(s,3H)。

[0820] 中间体1.4的制备：

[0821] 2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}乙酰胺

[0822]

[0823] 在室温下，将高锰酸钾(230mg；1.46mmol)加入搅拌的2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-4
(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ-亚硫烷基}乙酰胺
(340mg；0.73mmol)于丙酮(3.4ml)中的溶液中。将该混合物在50℃下搅拌5小时，之后再加入高锰酸钾(115mg；0.73mmol)并继续在50℃下搅拌。90分钟后，再加入高锰酸钾(115mg；
0.73mmol)并继续在50℃下搅拌。90分钟后，加入高锰酸钾(230mg；0.146mmol)于丙酮
(10ml)中的溶液并继续在50℃下搅拌。7小时后，加入高锰酸钾溶液(115mg；0.73mmol)于丙酮(10ml)中的溶液并继续在50℃下搅拌4小时。

[0824] 冷却后，将该批次过滤，残余物用丙酮洗涤。将经合并的滤液浓缩。加入MeOH(100ml)，并将该混合物过滤，将滤液浓缩得到粗产物(180mg)，其无需进一步纯化而使用。

[0825] 终产物的制备：

[0826] 在室温下，将碳酸钾(29mg；0.21mmol)加入粗产物2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}乙酰胺
(50mg)于甲醇(9ml)中的溶液中。将该混合物搅拌50分钟，然后加入水(100ml)，并将该混合物用DCM/2-异丙醇(4:1)和乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残
余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(11mg；0.03mmol)。

[0827]

[0828]

[0829] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.28(s,1H),8.75(m,1H),8.35(br,1H),8.31(m,1H),8.04(m,1H),7.87(br,1H),7.09(m,2H),6.91(m,1H),4.42(m,2H),3.93(s,3H),
3.77(s,1H),2.90(s,3H)。

[0830] 中间体1.2的替代制备方法：

[0831] 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺

[0832]

[0833] 中间体1.5的制备：

[0834] (2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇

[0835]

[0836] 使用氩气将一批于二氧杂环己烷(8.0ml)中的4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(383mg；1.61mmol)、(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(199mg；1.61mmol；ABCR GmbH&CO.KG)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(418mg；0.72mmol)和碳酸铯(785mg；2.41mmol)
脱气。在氩气下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(147mg；0.16mmol)，并将该批次在100℃下搅拌5小时。冷却后，将该批次用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过色谱法(DCM/EtOH 93:7)纯化，得到期望的产物(97mg；
0.30mmol)。

[0837] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.14(s,1H),8.71(m,1H),8.34(s,1H),8.20(m,1H),8.00(m,1H),7.77(s,1H),7.06(m,1H),6.88(m,2H),5.36(tr,1H),4.49(d,2H),
3.89(s,3H)。

[0838] 终产物的制备(中间体1.2的替代制备)：

[0839] 在0℃下，将亚硫酰氯(80mg；0.66mmol)滴加到搅拌的(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇(87mg；0.27mmol)于DCM(1.5ml)和NMP(0.2ml)中的溶
液中。将该混合物在室温下搅拌17小时。将该批次用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液弱碱化，用氯化钠水溶液洗涤。水层用DCM萃取(2×)。经合并的有机层用Whatman滤器过滤并浓
缩，得到粗产物N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺，其无需进
一步纯化而用于下一步骤中。

[0840] 将残余物再溶于EtOH(2.0ml)，并将所得溶液冷却至0℃。在0℃下，将甲硫醇钠(22mg；0.32mmol)加入搅拌的溶液中。将该混合物在室温下搅拌28小时，然后用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯3:2)纯化，得到期望的产物(49mg；0.14mmol)。

[0841] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.86(m,1H),8.26(m,1H),8.02(m,2H),7.94(m,1H),7.83(s,1H),6.96(m,1H),6.77(m,2H),3.91(s,3H),3.67(s,2H),2.05(s,3H)。

[0842] 实施例2和3：

[0843] 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺的对映异构体

[0844]

[0845] 将(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(33mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体。

[0846]

[0847] 实施例4：

[0848] (外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺

[0849]

[0850] 中间体4.1的制备：

[0851] 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺

[0852]

[0853] 在氩气下，将6-氯嘧啶-4-胺(500mg；3.86mmol；ABCR GmbH&CO.KG)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(722mg；4.25mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(315mg；0.39mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于2M碳酸钾水溶液(5.8ml)和1,2-二甲氧基乙烷(11.6ml)中的混合物在90℃下搅拌150分钟。冷却
后，将该批次用乙酸乙酯和THF稀释并用稀释的氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器
过滤并浓缩。残余物通过色谱法(己烷至乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(636mg；
2.90mmol)。

[0854] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.35(m,1H),7.89(m,1H),7.01(m,1H),6.96(m,1H)6.83(m,1H),6.78(br,2H),3.84(s,3H)。

[0855] 中间体4.2的制备：

[0856] (2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇

[0857]

[0858] 使用氩气将一批包含于二氧杂环己烷(5.3ml)中的6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(500mg；2.28mmol)、(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(609mg；3.42mmol；ABCR GmbH&CO.KG)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(67mg；0.07mmol)和碳酸铯(892mg；
2.73mmol)脱气。在氩气下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67mg；0.07mmol)，将该混合物在密闭压力管中于100℃下搅拌8小时。冷却后，在氩气下，加入额外的(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(17mg；0.03mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg；
0.01mmol)，将该混合物在密闭压力管中于100℃下搅拌75分钟。

[0859] 冷却后，将该批次用氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯/THF萃取。经合并的有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷至乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(321mg；0.89mmol)。

[0860] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.47(s,1H),8.78(m,1H),8.27(s,1H),8.05(m,1H),7.83(s,1H),7.08(m,1H),6.97(s,1H),6.89(m,1H),5.51(tr,1H),4.50(d,2H),
3.91(s,3H)。

[0861] 中间体4.3的制备：

[0862] N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺

[0863]

[0864] 在0℃下，将亚硫酰氯(289mg；2.43mmol)滴加到搅拌的(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇(350mg；0.97mmol)于DMF(10.5ml)中的溶液
中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该批次用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液弱碱化，并用氯化钠水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取两次(2×)。经合并的有机层用Whatman滤器
过滤并浓缩，得到期望的产物(156mg；0.41mmol)。

[0865] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(m,1H),8.11(m,1H),7.97(m,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.03(s,1H),6.80(m,1H),6.74(m,1H),4.54(s,2H),3.95(s,3H)。

[0866] 中间体4.4的制备：

[0867] N-{6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺

[0868]

[0869] 在0℃下，将甲硫醇钠水溶液(21％；0.16ml；Aldrich Chemical Company Inc.)加入搅拌的N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(154mg；0.41mmol)于丙酮(4.9ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用氯化钠水溶
液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化，得到期望的产物(98mg；0.25mmol)。

[0870] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(s,1H),8.11(m,1H),8.03(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),6.98(s,1H),6.77(m,2H),3.96(s,3H),3.64(s,2H),2.07(s,3H)。

[0871] 中间体4.5的制备：

[0872] (外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亚硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺

[0873]

[0874] 使用N-{6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺在与中间体1.3的制备中所描述的条件相似的条件下制备中间体4.5。

[0875] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(s,1H),8.13(m,2H),7.78(s,1H),7.60(s,1H),6.94(s,1H),6.81(m,1H),6.76(m,1H),4.43(d,1H),4.28(d,1H),3.95(s,3H),2.75(s,
3H)。

[0876] 终产物的制备：

[0877] 在室温下，将高锰酸钾(33mg；0.21mmol)于丙酮(1.1ml)中的溶液加入搅拌的(外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲
基)-λ4-亚硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺(52mg；0.10mmol)于丙酮(0.5ml)中的溶液中。将该混合物在50℃下搅拌过夜，然后加入高锰酸钾(65mg；0.41mmol)于丙酮(2.2ml)中的溶液，并继续在50℃下搅拌16小时。冷却后，将该批次过滤，残余物用丙酮和乙醇洗涤。将经合并的滤液浓缩。

[0878] 将残余物溶解于MeOH(4.7ml)中，加入碳酸钾(15mg；0.11mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌75分钟。将该批次用THF/乙酸乙酯3:1稀释，并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(3mg；
0.01mmol)。

[0879]系统： Waters Autopurificationsystem:Pump 254、Sample

[0880]  Manager 2767、CFO、DAD 2996、SQD 3100
柱： XBrigde C18 5μm 100×30mm
溶剂： A＝H2O+0.1％HCOOH(99％)
  B＝MeCN
梯度： 0-8min 15-50％B
流速： 50ml/min
温度： 室温
溶液： 49mg/2ml DMF/MeOH 1:1
进样： 2×1ml
检测： DAD扫描范围210-400nm
  MS ESI+，ESI－，扫描范围160-1000m/z
保留： 5.83-6.19min
MS(ES+): m/z＝421

[0881] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.58(s,1H),8.78(m,1H),8.26(s,1H),8.05(m,1H),7.88(s,1H),7.11(s,1H),7.07(m,1H),6.89(m,1H),4.43(s,2H),3.91(s,3H),3.88
(s,1H),2.88(s,3H)。

[0882] 终产物的替代制备方法：(LUEK 4457-3)

[0883] 将氢氧化钾水溶液(25％)滴加到搅拌的(外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亚硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺
(575mg；1.15mmol)于甲醇(18.0ml)和水(8.0ml)中的溶液中，以调节pH至10.5。加入
(599mg；0.97mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。在此期间，将pH保持在
10-11之间，如果需要，通过滴加氢氧化钾水溶液(25％)来实现。将该混合物过滤，滤饼用大量DCM洗涤。使用盐酸水溶液(15％)将滤液的pH调节至6-7。滤液用氯化钠水溶液洗涤，接着用硫代硫酸钠水溶液(10％)洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/乙醇10％)纯化，得到期望的产物(180mg；0.43mmol)。

[0884] 实施例5和6：

[0885] N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺的对映异构体

[0886]

[0887] 将(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(163mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体。

[0888]

[0889] 实施例7：

[0890] (外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺

[0891]

[0892] 中间体7.1的制备：

[0893] (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇

[0894]

[0895] 在0℃下，向搅拌的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(10.00g；55.4mmol；Maybridge)于THF(100ml)中的溶液中加入1M硼烷-四氢呋喃复合物于THF(221.5ml；221.5mmol)中的溶
液。使该混合物在室温下反应过夜。然后，在用冰浴冷却的同时小心地将MeOH(22ml)加入搅拌的混合物中。将该批次用乙酸乙酯稀释，并用氢氧化钠水溶液(1N)和饱和氯化钠水溶液
洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOH 95:5)纯化，得到纯的产物(7.24g；45.9mmol)。

[0896] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.18(s,1H),7.09(s,1H),4.72(d,2H),2.55(s,3H),2.17(tr,1H)。

[0897] 中间体7.2的制备：

[0898] 2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶

[0899]

[0900] 在0℃下，向搅拌的(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(7.20g；45.7mmol)于DMF(200ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(8.3ml；114.2mmol)。使该混合物在10℃下反应2小时。然后，将该混合物浓缩得到粗产物2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(17.08g)。

[0901] 将粗产物2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(8.04g)溶解于丙酮(250ml)中，在搅拌下滴加甲硫醇钠水溶液(21％，18.3ml，54.8mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后加入额外的甲硫醇钠水溶液(21％，15.3ml，45.7mmol；
Aldrich Chemical Company Inc.)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。最后，加入额外的甲硫醇钠水溶液(21％，15.3ml，45.7mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。将该批次用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷至己
烷/乙酸乙酯20％)纯化，得到期望的产物(7.05g；37.6mmol)。

[0902] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.12(s,1H),7.05(s,1H),3.58(s,2H),2.54(s,3H),2.03(s,3H)。

[0903] 中间体7.3的制备：

[0904] 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺

[0905]

[0906] 在氩气下，将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(1752mg；7.99mmol，中间体4.1)、2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(1000mg；5.33mmol)、(2-二环己基膦基-2′,4′,
6′-三-异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物
(441mg；0.53mmol；ABCR GmbH&CO.KG)和2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯基(254mg；0.53mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸钾(5655mg；17.77mmol)于甲苯(111ml)和NMP(15ml)中的混合物在130℃下于密闭容器中搅拌4小时。冷却后，将该批次
用乙酸乙酯稀释，并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化，得到期望的产物(1600mg；4.32mmol)。

[0907] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.87(s,1H),8.07(m,1H),7.99(s,1H),7.74(br,1H),7.64(s,1H),6.79(m,3H),3.94(s,3H),3.65(s,2H),2.51(s,3H),2.08(s,3H)。

[0908] 中间体7.4的制备：

[0909] (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亚硫烷基}乙酰胺

[0910]

[0911] 在氩气下，将2,2,2-三氟乙酰胺(687mg；6.07mmol)于THF(2.8ml)中的溶液滴加到叔丁醇钠(389mg；4.05mmol)于THF(3.4ml)中的溶液中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(868mg；3.04mmol)于THF(3.4ml)中的溶液滴加到该搅拌的混合物中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将该混合物在
10℃下搅拌10分钟。最后，将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]
吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(1500mg；4.05mmol)于二氧杂环己烷(6ml)和THF(3.0ml)中的溶液滴
加到该搅拌的混合物中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。将该混合物在10℃下搅拌
75分钟。在冷却下将该批次用甲苯(11.0ml)稀释，加入亚硫酸钠水溶液(510mg；4.05mmol于
11.0ml水中)，以使该混合物的温度保持在15℃以下。将该批次用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法
(己烷/乙酸乙酯20％至100％)纯化，得到期望的产物(1310mg；2.72mmol)。

[0912] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.88(s,1H),8.12(m,1H),8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.56(br,1H),6.80(m,3H),4.47(d,1H),4.27(d,1H),3.95(s,3H),2.73(s,3H),2.53
(s,3H)。

[0913] 终产物的制备：

[0914] 将氢氧化钾水溶液(25％)滴加到搅拌的(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亚硫烷基}乙酰
胺(400mg；0.83mmol)于甲醇(50ml)和水(25ml)中的溶液中，以调节pH至10.5。加入
(434mg；0.71mmol)，并将该混合物在室温下搅拌45分钟。在此期间，将pH维持在
10-11之间，如果需要，通过滴加氢氧化钾水溶液(25％)来实现。将该混合物过滤，滤饼用大量DCM洗涤。使用盐酸水溶液(15％)将滤液的pH调节至6-7。滤液用氯化钠水溶液洗涤，接着用硫代硫酸钠水溶液(10％)洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物用DCM和几滴
乙醇消化，过滤并干燥，得到期望的产物(153mg；0.38mmol)。

[0915] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.21(s,1H),8.73(s,1H),8.36(s,1H),8.03(m,1H),7.70(s,1H),7.09(m,1H),6.91(m,2H),4.36(m,2H),3.92(s,3H),3.73(s,1H),2.89
(s,3H),2.44(s,3H)。

[0916] 实施例8和9：

[0917] 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺的对映异构体

[0918]

[0919] 将(外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(144mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体。

[0920]

[0921] 实施例10：

[0922] (外消旋)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺亚氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺

[0923]

[0924] 中间体10.1的制备：

[0925] 2-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶

[0926]

[0927] 将4-(溴甲基)-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1000mg；3.64mmol；FCH Group Company)溶于丙酮(40ml)中，在搅拌下滴加甲硫醇钠水溶液(21％，1.2ml，3.64mmol；Aldrich 
Chemical Company Inc.)。将该混合物在室温下搅拌7小时，然后将该批次用乙酸乙酯和氯化钠水溶液稀释。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯20％)纯化，得到期望的产物
(716mg；2.96mmol)。

[0928] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.61(s,1H),7.50(s,1H),3.70(s,2H),2.06(s,3H)。

[0929] 中间体10.2的制备：

[0930] 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}嘧啶-4-胺

[0931]

[0932] 在氩气下，将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(475mg；2.17mmol、中间体4.1)、2-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶(349mg；1.44mmol)、(2-二环己基膦基-
2′,4′,6′-三-异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁醚加合物(119mg；0.14mmol；ABCR GmbH&CO.KG)和2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯基(69mg；0.14mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸钾(1533mg；7.22mmol)于甲苯(30ml)和NMP(4ml)中的混合物于130℃下在密闭容器中搅拌4小时。冷却后，将该批次用DCM稀释，并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/EtOH 5％)纯化，得到期望的产物(550mg；1.30mmol)。

[0933] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.91(s,1H),8.15(s,1H),8.09(m,1H),7.94(s,1H),7.74(br,1H),7.35(m,1H),6.81(m,2H),3.95(s,3H),3.74(s,2H),2.09(s,3H)。

[0934] 中间体10.3的制备：

[0935] (外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-亚硫烷基]乙酰胺

[0936]

[0937] 在氩气下，将2,2,2-三氟乙酰胺(160mg；1.41mmol)于THF(4ml)中的溶液滴加到叔丁醇钠(91mg；0.94mmol)于THF(4ml)中的溶液中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(162mg；0.57mmol)于THF(4ml)中的溶液滴
加到该搅拌的混合物中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将该混合物在10℃下搅拌10分钟。最后，将6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫烷基)甲基]-6-(三氟甲基)
吡啶-2-基}嘧啶-4-胺(400mg；0.94mmol)于THF(4ml)中的溶液滴加到该搅拌的混合物中，
以使该混合物的温度保持在-5℃以下。将该混合物在-5℃下搅拌2小时。在冷却下，将该批次用甲苯(4ml)稀释，加入亚硫酸钠水溶液(119mg；0.94mmol于4ml水中)，以使该混合物的温度保持在0℃以下。将该批次用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机层用氯化钠水溶液洗
涤，用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM至DCM/EtOH 5％)纯化，得到期望的产物(204mg；0.38mmol)。

[0938] 1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.92(s,1H),8.42(m,1H),8.14(m,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),6.84(m,1H),6.78(m,1H),4.48(m,2H),3.95(s,3H),2.79(s,3H)。

[0939] 终产物的制备：

[0940] 将氢氧化钾水溶液(25％)滴加到搅拌的(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[6-(4-4
氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ-亚硫烷
基]乙酰胺(100mg；0.188mmol)于甲醇(2.5ml)和水(1.5ml)中的溶液中，以调节pH至10.5。
加入 (98mg；0.16mmol)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。在此期间，将pH保持
在10-11之间，如果需要，通过滴加氢氧化钾水溶液(25％)来实现。将该混合物过滤，滤饼用大量DCM洗涤。使用盐酸水溶液(15％)将滤液的pH调节至5-6。滤液用氯化钠水溶液洗涤，接着用硫代硫酸钠水溶液(10％)洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(32mg；0.07mmol)。

[0941]

[0942] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.72(s,1H),8.82(m,1H),8.35(s,1H),8.19(s,1H),8.03(m,1H),7.54(m,1H),7.11(m,1H),6.93(m,1H),4.58(m,2H),3.94(s,1H),3.90
(s,3H),2.93(s,3H)。

[0943] 实施例11：

[0944] (外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺亚氨基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺

[0945]

[0946] 中间体11.1的制备：

[0947] N-{4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺

[0948]

[0949] 在氩气下，将4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-胺(264mg；1.49mmol；Enamine)、4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(300mg；1.19mmol；中间体1.1)、(2-二环己基膦基-2′,4′,
6′-三-异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁醚加合物
(99mg；0.12mmol；ABCR GmbH&CO.KG)和2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
(57mg；0.12mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸钾(1.26g；5.97mmol)于甲苯
(27ml)和NMP(2.1ml)中的混合物于130℃下在密闭容器中搅拌4小时。冷却后，将该批次用
DCM稀释，并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用Whatman滤器过滤并浓缩。残余物从乙醇中结
晶，得到纯的产物(416mg；1.11mmol)。

[0950] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.21(s,1H),8.76(d,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),8.04(dd,1H),7.81(s,1H),7.10(dd,1H),6.97(dd,1H),6.92(td,1H),3.92(s,3H),
3.74(s,2H),2.48-2.43(m,2H),1.19(t,3H)。

[0951] 中间体11.2的制备：

[0952] (外消旋)-N-{乙基[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-亚硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺

[0953]

[0954] 在氩气下，将2,2,2-三氟乙酰胺(44mg；0.38mmol)于THF(1ml)中的溶液滴加到叔丁醇钠(25mg；0.25mmol)于THF(1ml)中的溶液中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将新配制的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(43mg；0.15mmol)于THF(1ml)中的溶液滴加到该搅拌的混合物中，以使该混合物的温度保持在10℃以下。然后，将该混合物在-10℃下搅拌10分钟。最后，将N-{4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-胺(100mg；0.25mmol)于THF(1ml)中的溶液加入该搅拌的混合物中，以使该混合物的
温度保持在-10℃以下。将该混合物在-10℃下搅拌50分钟。在冷却下，将该批次用甲苯
(1ml)稀释，并加入亚硫酸钠水溶液(31.6mg；0.25mmol于1ml水中)，以使该混合物的温度保持在0℃以下。将该批次用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用
Whatman滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/MeOH)纯化，得到期望的产
物(69mg；0.13mmol)。

[0955] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.36(s,1H),8.76(d,1H),8.33(d,1H),8.27(s,1H),8.05(dd,1H),7.97(s,1H),7.10(dd,1H),6.98(dd,1H),6.92(trd,1H),4.64-4.42
(m,2H),3.93(s,3H),3.35-3.25(m,1H),3.14-3.02(m,1H),1.28(tr,3H)。

[0956] 终产物的制备：

[0957] 将(外消旋)-N-{乙基[(2-{[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-4-4
基)甲基]-λ-亚硫烷基}-2,2,2-三氟乙酰胺(64mg；0.12mmol)溶于甲醇(10ml)中。向该溶
液中加入水(0.3ml)。将 (95mg；0.15mmol)于水(0.5ml)中的溶液加入该第一溶液
中，并将所得混合物搅拌。通过添加氢氧化钾水溶液(5％)将pH维持在7.8-8.2之间。反应30分钟和60分钟后，加入额外部分的 (每次15mg；0.049mmol)。将pH维持在7.8-8.2
之间。再搅拌15分钟后，将该批次用水(100ml)稀释。将该悬浮液用乙酸乙酯萃取。有机层用亚硫酸钠水溶液(10％)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/MeOH)纯化，得到期望的产物(48mg；0.12mmol)。

[0958] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.28(s,1H),8.75(d,1H),8.35(s,1H),8.31(d,1H),8.04(dd,1H),7.86(s,1H),7.10(dd,1H),7.05(dd,1H),6.92(trd,1H),4.42-4.32
(m,2H),3.93(s,3H),3.72(s,1H),2.99(q,2H),1.26(tr,3H)。

[0959] 下面的表1是实施例部分描述的化合物的总览：

[0960] 表1

[0961]

[0962]

[0963] 结果：

[0964] 表2：本发明化合物对CDK9和CDK2的抑制

[0965] IC50(在50％的最大效应处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该试验中未对该化合物进行测试。

[0966] ①：实施例编号

[0967] ②：CDK9：如材料与方法的方法1a.下所描述的CDK9/CycT1激酶试验

[0968] ③：CDK2：如材料与方法的方法2a.下所描述的CDK2/CycE激酶试验

[0969] ④：高ATP CDK9：如材料与方法的方法1b.下所描述的CDK9/CycT1激酶试验

[0970] ⑤：高CDK2：如材料与方法的方法2b.下所描述的CDK2/CycE激酶试验

[0971] 表2

[0972]

[0973]

[0974] 表3a和3b：本发明化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM 13细胞增殖的抑制，按照材料与方法部分的方法3.下的描述来测定。
所有IC50(在50％的最大效应处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该试验中未对该化合物进行测试。

[0975] ①：实施例编号

[0976] ②：HeLa细胞增殖的抑制

[0977] ③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制

[0978] ④：NCI-H460细胞增殖的抑制

[0979] ⑤：DU145细胞增殖的抑制

[0980] ⑥：Caco-2细胞增殖的抑制

[0981] ⑦：B16F10细胞增殖的抑制

[0982] ⑧：A2780细胞增殖的抑制

[0983] ⑨：MOLM 13细胞增殖的抑制

[0984] 表3a：细胞系所代表的适应症

[0985]

[0986] 表3b：增殖的抑制

[0987]

[0988]

[0989] 表4：本发明的化合物在pH 6.5的水中的热力学溶解度，按照材料与方法部分的方法4.下描述的平衡摇瓶法来测定。

[0990] ①：实施例编号

[0991] ②：在pH 6.5的水中的溶解度，以mg/L表示

[0992] ③：在pH 4柠檬酸盐缓冲液中的溶解度，以mg/L表示

[0993] 表4

[0994]

[0995]

[0996] 表5：本发明的化合物的Caco-2渗透，按照材料与方法部分的方法5.下的描述来测定。

[0997] ①：实施例编号

[0998] ②：测试化合物的浓度，以μM表示

[0999] ③：Papp A-B(Mari)，以[nm/s]表示

[1000] ④：Papp B-A(Mari)，以[nm/s]表示

[1001] ⑤：外排率

[1002] 表5

[1003]

[1004]

[1005] 表6：本发明的化合物对碳酸酐酶-1和碳酸酐酶-2的抑制，按照材料与方法部分的方法6.下描述的碳酸酐酶试验来测定。

[1006] ①：实施例编号

[1007] ②：对碳酸酐酶-1的抑制：IC50(在50％的最大效应处的抑制浓度)值以nM表示

[1008] ③：对碳酸酐酶-2的抑制：IC50(在50％的最大效应处的抑制浓度)值以nM表示

[1009] 表6

[1010]