一种苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法和应用

摘要

本发明公开了一种苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法和应用，该系列化合物为通式（Ⅰ）的化合物，其中，R=氢、2‐甲氧基、4‐甲氧基、4‐溴、2,6‐二甲基或2‐氯‐4‐硝基。取代苯胺、苯并异噻唑啉酮乙酸以及缩合剂HoBt（1‑羟基苯并三氮唑）和EDCI（1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）在有机溶剂中室温反应16～24h得本发明化合物。本发明制备的衍生物具有良好的生物活性。

权利要求

1.一种苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物，特征在于其结构式为：

其中，R选自2,6-二甲基或2-氯-4-硝基。

2.一种合成权利要求1所述苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物的方法，其特征在于具体步骤如下：取代苯胺、苯并异噻唑啉酮乙酸以及缩合剂HOBt 和EDCI在有机溶剂中25～30℃反应16～24h；反应式为：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的取代苯胺和苯并异噻唑啉酮乙酸摩尔比为1:1～3，取代苯胺与缩合剂HOBt 的摩尔比为1:1～2，取代苯胺与缩合剂EDCI的摩尔比为1:1～2。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的取代苯胺和苯并异噻唑啉酮乙酸摩尔比为1:1～1.5，取代苯胺与缩合剂HOBt 的摩尔比为1:1.1～1.3，取代苯胺与缩合剂EDCI的摩尔比为1:1.1～1.3。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自DMF或DMSO中的一种。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应完毕，将溶液倒入水中，有大量固体析出，经过滤、酸洗、水洗、干燥，得所述的苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物粗产品，再经柱层析得苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的柱层析使用的色谱柱为正相硅胶色谱柱，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:0.9～1.3。

8.权利要求1所述的苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物在制备大肠杆菌杀菌剂中的应用。

说明书

一种苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成领域，涉及一种苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法。该类物质可用于工业杀菌剂、农业杀菌剂、医用杀菌剂等。

背景技术

[0002] 新药的开发是药物合成领域的重点研究内容，含氮杂环化合物以其优异的生物活性，而备受药物合成研究人员的青睐。

[0003] 异噻唑啉酮类化合物是一类新型的高效广谱杀菌活性的含氮杂环化合物。同时，具有低毒、药效持续时间长、对环境安全等优点。因此，广泛应用于工业生产领域，如造纸工业纸工业的调浆、涂料、粘合剂、颜料、油漆、建材、纤维、木材、皮革、胶卷、电缆、电器通讯设备以及润滑油、胶乳、淀粉糊等的防霉、防腐。同时也可用在化妆品作为杀菌剂和工业冷却循环水中作为杀藻剂。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物及其合成方法。

[0005] 一种苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物，其结构式为：

[0006]

[0007] 其中，R选自氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素或硝基；优选氢、2‐甲氧基、4‐甲氧基、4‐溴、2,6‐二甲基或2‐氯‐4‐硝基。

[0008] 本发明化合物的合成方法：取代苯胺、苯并异噻唑啉酮乙酸以及缩合剂HoBt（1-羟基苯并三氮唑）和EDCI（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）在有机溶剂中25～30℃反应16～24h的本发明化合物；合成路线如下：

[0009]

[0010] 其中，R的定义如上所述。

[0011] 本发明所述的取代苯胺和苯并异噻唑啉酮乙酸摩尔比为1:1～3，优选1:1～1.5；取代苯胺与缩合剂HoBt的摩尔比为1:1～2，优选1:1.1～1.3；取代苯胺与缩合剂EDCI的摩尔比为1:1～2，优选1:1.1～1.3。

[0012] 所述的有机溶剂优选DMF或DMSO中的一种。

[0013] 反应完毕，将溶液倒入水中，有大量固体析出，经过滤、酸洗、水洗、干燥，得所述的苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物粗产品，再经柱层析得苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物。

[0014] 所述的柱层析使用的色谱柱为正相硅胶色谱柱，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:0.9～1.3。

[0015] 本发明所述的苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物在制备杀菌剂中的应用。

[0016] 本发明的有益效果：

[0017] 1）本发明采用活性亚结构拼接原理，在一个分子内同时引入酰胺和异噻唑啉酮活性基团，强化目标化合物生物活性，通过优化工艺参数，合成了结构新颖的苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物，较之异噻唑啉酮类化合物具有更好的生物活性；

[0018] 2）采用缩合剂合成，反应条件温和；

[0019] 3）反应操作简便，反应收率高。

具体实施方式

[0020] 实施例1 2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐苯基乙酰胺（a）及其合成方法[0021] 在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol苯胺，0.011mol苯并异噻唑啉酮乙酸，加入0.012mol的HoBt和0.012mol的EDCI作为缩合剂，用DMSO溶解即可，室温反应20h。反应完毕，将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:1）得2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐苯基乙酰胺，产物为米白色固体，收率：
63.4%，熔点：190～192℃。

[0022]

[0023] 1H NMR（DMSO‐d6,500MHz）：5.15(s,2H,CH2),7.06‐8.10(m,9H,Ar‐H),10.20(s,1H,NH)。

[0024] IR（cm‐1）：3267，3059，1673，1632，1596，1296，1150，649。

[0025] 实施例2 2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(2‐甲氧基苯基)乙酰胺（b）及其合成方法

[0026] 在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的2-甲氧基苯胺，0.013mol苯并异噻唑啉酮乙酸，加入0.011mol HoBt和0.012mol EDCI作为缩合剂，用DMF溶解即可，室温反应24h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:1.1）得2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(2‐甲氧基苯基)乙酰胺，产物为黄色固体，收率：67.5%。熔点：160～161℃。

[0027]

[0028] 1H NMR（DMSO‐d6,500MHz）：3.82(s,3H,OCH3),5.21(s,2H,CH2),6.92‐8.12(m,8H,Ar‐H),9.39(s,1H,NH)。

[0029] IR（cm‐1）：3400,3054,1689,1641,1600,1289,1178,1157,647。

[0030] 实施例3 2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(4‐甲氧基苯基)乙酰胺（c）及其合成方法

[0031] 在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的4-甲氧基苯胺，0.01mol苯并异噻唑啉酮乙酸，加入0.011mol的HoBt和0.011mol的EDCI作为缩合剂，用DMSO溶解即可，室温反应24h。反应完毕，将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:1.3）得2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(4‐甲氧基苯基)乙酰胺，产物为黄色固体，收率：65.6%。熔点：159～160℃。

[0032]

[0033] 1H NMR（DMSO‐d6,300MHz）：3.72(s,3H,OCH3),5.11(s,2H,CH2),6.88‐8.10(m,8H,Ar‐H),10.06(s,1H,NH)。

[0034] IR（cm‐1）：3252，3052，1667，1618，1596，1297，1174，1150，649。

[0035] 实施例4 2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(4‐溴苯基)乙酰胺（d）及其合成方法[0036] 在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的4-溴苯胺，0.015mol苯并异噻唑啉酮乙酸，0.011molHoBt和0.013mol EDCI作为缩合剂，用DMF溶解即可，室温反应16h。反应完毕，将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:1）得2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(4‐溴苯基)乙酰胺，产物为黄色固体，收率：76%。
熔点：169～170℃。

[0037]

[0038] 1H NMR（DMSO‐d6,500MHz）：5.15(s,2H,CH2),7.50‐8.10(m,8H,Ar‐H),10.35(s,1H,NH)。

[0039] IR（cm‐1）：3375，3064，1675，1645，1593，1289，1146，1117，646。

[0040] 实施例5 2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(2,6‐二甲基苯基)乙酰胺（e）及其合成方法

[0041] 在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的2,6‐二甲基苯胺，0.011mol的苯并异噻唑啉酮乙酸，再加入0.013mol HoBt和0.011mol EDCI作为缩合剂，用DMSO溶解即可，室温反应18h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:1.2）得2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(2,6‐二甲基苯基)乙酰胺，产物为黄色固体，收率：70%。熔点：207～209℃。

[0042]

[0043] 1H NMR（DMSO‐d6,300MHz）：2.14(s,6H,CH3),5.15(s,2H,CH2),7.06‐8.12(m,7H,Ar‐H),9.57(s,1H,NH)。

[0044] IR（cm‐1）：3255，3039，1671，1614，1594，1277，1153，647。

[0045] 实施例6 2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(2‐氯‐4‐硝基苯基)乙酰胺（f）及其合成方法

[0046] 在250ml三口烧瓶中，加入0.01mol的2‐氯‐4‐硝基苯胺，0.015mol的苯并异噻唑啉酮乙酸，再加入0.013mol HoBt和0.013mol EDCI作为缩合剂，用DMSO溶解即可，室温反应24h。反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤、酸洗、水洗、干燥，得粗产品。柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:0.9）得2‐(苯并异噻唑啉‐3‐酮‐2‐基)‐N‐(2‐氯‐4‐硝基苯基)乙酰胺，产物为酒红色固体，收率：60%。熔点：181～183℃。

[0047]

[0048] 1H NMR（DMSO‐d6,300MHz）：5.33(s,2H,CH2),7.51‐8.39(m,7H,Ar‐H),10.14(s,1H,NH)。

[0049] IR（cm‐1）：3371，3072，1712，1642，1603，1276，1226，1153，642。

[0050] 实施例7

[0051] 取酵母膏1g，蛋白陈5g，磷酸高铁0.1g，琼脂20g，用陈海水1000ml加热溶解，用160g/L的NaOH溶液调节pH至7.6。置高压蒸汽灭菌器中，121℃，灭菌20分钟，备用。

[0052] 分别称取0.10g的苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物（化合物a～f）和对照药剂苯并异噻唑啉‐3‐酮，用1ml DMF，1滴吐温‐80，加灭菌陈海水制成含苯并异噻唑啉酮乙酰胺类衍生物（化合物a～f）或对照药剂苯并异噻唑啉‐3‐酮800ppm溶液，采用倍半稀释的方法用高温灭菌后的上述培养基将其配制成为50ppm的含毒介质培养基。并设置仅不加药的培养基作为空白对照。

[0053] 在超净工作台上，以无菌操作吸取1mL海水水样，加9mL灭菌陈海水稀释，并依次稀释为10‐1、10‐2倍浓度。取0.1mL稀释水样，滴入制好的含毒介质培养基上，涂抹均匀。置于37℃恒温箱内72h，取出选择菌落在30～300之间的培养基计数。抑菌率计算公式如下：

[0054]

[0055] 各化合物抑菌效果如表1：

[0056] 表1

[0057]

[0058] *表1中的大肠杆菌是指海水异养菌中的大肠杆菌。