一种合成吡贝地尔的方法

摘要

本发明涉及一种合成下式的吡贝地尔的方法，所述方法以稳定、廉价易得的胡椒酸和1‑(2‑嘧啶基)哌嗪为起始原料，以非金属硼类化合物为催化剂，以有机硅烷化合物为还原剂，通过还原偶联的过程，一步合成所需产物。本发明的方法简便、易操作，原料来源广泛，成本较低；同时合成中不需要金属催化剂参与，避免了金属在药物中的残留，安全、环保，符合绿色化学要求。吡贝地尔。

权利要求

1.一种合成吡贝地尔的方法，所述方法包括：

将式(I)的1-(2-嘧啶基)哌嗪

与式(II)的胡椒酸

在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发生还原偶联反应，而得到式(III)的吡贝地尔产物，其中，所述非金属硼类化合物为三乙基硼、三(五氟苯基)硼中的至少一种；所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、苯基硅烷中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的合成吡贝地尔的方法，其特征在于，使用的所述胡椒酸与所述

1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为1.0-2.5。

3.根据权利要求1所述的合成吡贝地尔的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、正丁醚中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的合成吡贝地尔的方法，其特征在于，使用的所述非金属硼类化合物与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为0.005-0.02。

5.根据权利要求1所述的合成吡贝地尔的方法，其特征在于，所述有机硅烷化合物与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为3.0-5.0。

6.根据权利要求3所述的合成吡贝地尔的方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积毫升数量与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的毫摩尔数量之比为2.0-5.0。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的合成吡贝地尔的方法，其特征在于，所述还原偶联反应的温度为80℃-150℃。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的合成吡贝地尔的方法，其特征在于，所述还原偶联反应的时间为15h-25h。

说明书

一种合成吡贝地尔的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种合成吡贝地尔(Piribedil)的方法。

背景技术

[0002] 吡贝地尔的化学名为：2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，且结构由下式表示：

[0003]

[0004] 吡贝地尔适用于帕金森病(Parkinson′s disease)患者，是一种多巴胺能激动剂，其通过刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，而提供有效的多巴胺效应。

[0005] CN101735201以胡椒环为原料，与多聚甲醛和浓盐酸反应，得到胡椒基氯，然后在与1-(2-嘧啶基)哌嗪反应得到目标产物(路线1)：

[0006]

[0007] 美国化学期刊J.Am.Chem.Soc.2009，131(5)，1766-1774报道了以1-(2-嘧啶基)哌嗪和胡椒醇为原料，利用[Ru(p-cymene)Cl2]2催化，一步法制备吡贝地尔(路线2)：

[0008]

[0009] 但是，这些方法中存在路线较长(如上述的路线1)，操作复杂。同时，尽管上述路线2实现了一步合成，但是其原料胡椒醇价格昂贵，而且需要使用贵金属钌参与催化，钌催化剂价格较高，该合成方法中催化剂用量大，这使得不仅合成成本较高，而且由于金属催化剂的参与，会导致金属会残留在所合成的药物中，致使所得到的药物存在不安全的问题，同时贵金属的使用也会使得整个合成过程不环保，不符合当今的绿色化学要求。

发明内容

[0010] 为了解决上述现有技术中的部分或全部问题，本发明提供一种新型的合成吡贝地尔的方法。

[0011] 在一方面，本发明涉及一种合成吡贝地尔的方法，所述方法包括：

[0012] 将式(I)的1-(2-嘧啶基)哌嗪

[0013]

[0014] 与式(II)的胡椒酸

[0015]

[0016] 在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发生还原偶联反应，而得到式(III)的吡贝地尔产物，

[0017]

[0018] 在一个优选实施方案中，所述胡椒酸与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为1.0-2.5。

[0019] 在一个优选实施方案中，所述非金属硼类化合物为三乙基硼、三(五氟苯基)硼中的至少一种。

[0020] 在一个优选实施方案中，所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、苯基硅烷中的至少一种。

[0021] 在一个优选实施方案中，所述有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、正丁醚中的至少一种。

[0022] 在一个优选实施方案中，使用的所述非金属硼类化合物与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为0.005-0.02。

[0023] 在一个优选实施方案中，使用的所述有机硅烷化合物与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为3.0-5.0。

[0024] 在一个优选实施方案中，所述有机溶剂的体积(毫升)与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量用量(毫摩尔)之比，即：有机溶剂的体积/1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔用量为2.0-5.0。

[0025] 在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的温度为80℃-150℃。

[0026] 在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的时间为15h-25h。

[0027] 本发明通过以1-(2-嘧啶基)哌嗪和胡椒酸为起始原料，以非金属硼类化合物为催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，通过还原偶联的过程，一步法合成了所需的吡贝地尔产物。本发明的合成方法简便、易操作，原料易得，成本较低。同时，在本发明的合成方法中，不需要金属催化剂参与，避免了金属在药物中的残留，安全、环保，符合绿色化学要求。

附图说明

[0028] 图1为本发明实施例1制备的吡贝地尔的核磁共振氢谱图；

[0029] 图2为本发明实施例1制备的吡贝地尔的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

[0030] 本发明通过以1-(2-嘧啶基)哌嗪和胡椒酸为起始原料，以非金属硼类化合物为催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，通过还原偶联的过程，一步法合成了所需的吡贝地尔产物。

[0031] 更具体地，本发明的合成吡贝地尔方法包括：将式(I)的1-(2-嘧啶基)哌嗪与式(II)的胡椒酸 在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发生还原偶联反应，而得到式(III)的吡贝地尔[0032] 优选地，使用的胡椒酸的摩尔量用量与1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量用量之比为
1.0-2.5，更优选地为2.0。

[0033] 优选地，使用的非金属硼类化合物为三乙基硼、三(五氟苯基)硼的至少一种，更优选地为三(五氟苯基)硼。

[0034] 优选地，使用的有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、苯基硅烷中的至少一种，更优选地为苯基硅烷。

[0035] 优选地，使用的有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、正丁醚中的至少一种，更优选地为正丁醚。

[0036] 优选地，使用的非金属硼类化合物与1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为0.005-0.02，更优选地为0.01。

[0037] 优选地，使用的有机硅烷化合物与1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量之比为3.0-5.0，更优选为4.0。

[0038] 优选地，使用的有机溶剂的体积(毫升)与所述1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔量用量(毫摩尔)之比，例如使用的有机溶剂的体积毫升数与1-(2-嘧啶基)哌嗪的毫摩尔数之比为2.0、3.0、4.0或5.0，更优选地为3.0。

[0039] 优选地，所述还原偶联反应的温度为80℃-150℃，更优选地为140℃。

[0040] 优选地，所述还原偶联反应的时间为15h-25h，更优选地为22h。

[0041] 为了进一步阐明本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

[0042] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

[0043] 本发明下述实施例中用于合成吡贝地尔所使用到的药品分别在以下试剂公司购买：

[0044] 三乙基硼(C6H15B，99％)，1-(2-嘧啶基)哌嗪(C12H13N，99.0％)，胡椒酸(C10H9F3O2，98.0％)，二乙基硅烷(Et2SiH2，98+％)，二苯基硅烷(Ph2SiH2，99％)，苯基硅烷(C6H8Si，
98％)均从百灵威化学试剂公司购买。

[0045] 乙酸乙酯(99.5％)，氢氧化钠(NaOH，96.0％)，无水硫酸钠(Na2SO4，99.0％)，甲苯(C7H8，99.5％)从国药化学试剂公司购买。

[0046] 间二甲苯(C8H10，99.0％)，均三甲苯(C9H12，97.0％)，三(五氟苯基)硼(B(C6F5)3，97+％)均从TCI公司购买。

[0047] 1H-NMR和13C-NMR谱图均在Bruker Avance 400核磁共振仪上得到。

[0048] 实施例

[0049] 实施例1

[0050] 在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入0.005mmol三(五氟苯基)硼，用氩气置换管内空气，然后在氩气氛围下加1.5mL正丁醚和2.0mmol苯基硅烷并搅拌(使用IKA磁力搅拌器，RCT基本型，搅拌速度
500转/分钟)。接着加入0.5mmol 1-(2-嘧啶基)哌嗪和1.0mmol胡椒酸。在100℃下加热20h后，冷却至室温。用氢氧化钠溶液(3M；3mL)淬灭，加入乙酸乙酯(3mL)，室温下搅拌3h后，乙酸乙酯萃取(2mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相通过旋转蒸发仪(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)浓缩，然后经过层析柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，φ30mm，有效长：500ml)层析分离得到白色晶体产物，产率41％。

[0051] 将所得产物进行核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz，CDCl3)和核磁共振碳谱13C-NMR(101MHz，CDCl3)分析，得到的谱图分别如图1-2所示。由此证实所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0052] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝4.7Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.75(s，2H)，6.45(t，J＝4.7Hz，1H)，5.94(s，2H)，3.81(t，4H)，3.44(s，2H)，2.47(t，4H).

[0053] 13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.64，157.71，147.69，146.69，131.79，122.29，109.74，109.54，107.91，100.93，62.87，52.82，43.67.

[0054] 实施例2

[0055] 以与实施例1相同的程序进行，只是将反应混合物在120℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理得到分离得到白色晶体产物，产率72％。

[0056] 将所得产物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0057] 实施例3

[0058] 以与实施例1相同的程序进行，只是将反应混合物在140℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理得到分离得到白色晶体产物，产率83％。

[0059] 将所得产物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0060] 实施例4

[0061] 以与实施例1相同的程序进行，只是将反应混合物在140℃下加热24h后冷却至室温。经过相同的后处理得到分离得到白色晶体产物，产率85％。

[0062] 将所得产物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0063] 实施例5

[0064] 以与实施例3相同的程序进行，只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成2.0mL甲苯，将反应混合物在140℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物，产率64％。

[0065] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0066] 实施例6

[0067] 以与实施例3相同的程序进行，只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成1.0mL间二甲苯，将反应混合物在140℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物，产率61％。

[0068] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0069] 实施例7

[0070] 以与实施例3相同的程序进行，只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成1.0mL均三甲苯，将反应混合物在120℃下加热24h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物，产率65％。

[0071] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0072] 实施例8

[0073] 以与实施例3相同的程序进行，只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成3.0mL 1，4-二氧六环，将反应混合物在140℃下加热24h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物，产率78％。

[0074] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0075] 实施例9

[0076] 以与实施例3相同的程序进行，只是将其中用作还原剂的2.0mmol苯基硅烷替换为2.5mmol二苯基硅烷，将反应混合物在140℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物，产率71％。

[0077] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0078] 实施例10

[0079] 以与实施例3相同的程序进行，只是加入的1.0mmol胡椒酸换成0.75mmol胡椒酸，将反应混合物在140℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物，产率58％。

[0080] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0081] 实施例11

[0082] 以与实施例3相同的程序进行，只是加入的1.0mmol胡椒酸换成1.25mmol胡椒酸，将反应混合物在140℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物，产率81％。

[0083] 经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析，确认所得产物为2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶，即吡贝地尔。

[0084] 以上对本发明所提供的一种合成吡贝地尔的方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，再不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。