一种羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法包括如下步骤：1）采用3?氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）将?NH2修饰到HA表面；2）用N,N'?羰基二咪唑(CDI)活化聚乳酸分子链上的端羧基，形成反应中间体，然后将修饰过的HA与聚乳酸进行反应得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA?PLLA），有效的解决了羟基磷灰石在聚乳酸基体中易团聚的问题。本发明工艺制备过程相对简单，未引入有毒的小分子物质，具有成本低、制备时间短、反应条件温和绿色环保等优点，应用前景广阔。

权利要求

1.一种羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷加入到乙醇的水溶液中，室温条件下水解0.5~2 h，然后加入羟基磷灰石，室温条件下搅拌反应6~8h，将反应后的产物进行离心分离、干燥，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤、真空干燥，得到表面带有氨基的羟基磷灰石；

（2）将含有端羧基的聚乳酸溶解在无水二氯甲烷中，然后加入N,N'-羰基二咪唑，在0℃的条件下对聚乳酸的端羧基活化0.5~2h，然后加入表面带有氨基的羟基磷灰石，室温下搅拌反应8~12h，将反应后的产物进行离心、洗涤、干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸。

2.根据权利要求1所述的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中得到的表面带有氨基的羟基磷灰石的含水量小于20ppm。

3.根据权利要求1所述的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中羟基磷灰石与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1：1.5~2.5。

4.根据权利要求1所述的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中乙醇的水溶液中乙醇和水的体积比为5:1。

5.根据权利要求1所述的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中含有端羧基的聚乳酸与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:2~5。

6.根据权利要求1所述的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中表面带有氨基的羟基磷灰石与含有端羧基的聚乳酸的摩尔比为1:1~3。

7.根据权利要求1所述的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的洗涤采用无水二氯甲烷和无水乙醇。

8.根据权利要求1所述的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的离心采用转速为10000r/min的离心机进行离心处理。

说明书

一种羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，属于生物医用高分子材料技术领域。

背景技术

[0002] 羟基磷灰石（HA），具有与人体骨组织相类似的组成和结构，并且具有很好的生物相容性，是公认的骨修复材料，但是其在生物体内不具备可降解性，且韧性较差。聚乳酸（PLA）是一种生物可降解材料，具有良好的机械性能和物理性能，在生物体内能够经过酶解作用而分解成对人体无害的小分子物质，具有良好的生物相容性。从20世纪80年代开始，HA/PLA复合材料就被认为是骨修复和骨替代的理想材料，它结合了两者之间的优良特性，从而具有良好的力学性能，生物相容性和可降解性能。

[0003] 但是，通过研究发现，在无机纳米粒子/聚合物复合体系对的力学性能主要取决于两者之间的界面结合力，无机纳米粒子的分散性和两相之间的结合情况会显著影响到材料的各项性能。但是由于纳米羟基磷灰石表面活性较高会在聚乳酸基体中发生严重的团聚，在基体中形成缺陷，严重降低了复合材料的力学性能。因此，改善羟基磷灰石与聚乳酸之间的相容性是提高复合材料力学性能的关键。Zhongkui Hong等人以二甲苯为溶剂，通过Sn(Oct)2将PLA接枝在HA的表面(Polymer, 2004, 45:6699-6706)，改善了HA与PLA之间的相容性，提高了复合材料的力学性能，但是这种方法存在缺点是反应较为复杂，反应周期较长。本发明所有反应均在常温下进行，反应条件较为简单，可适用于大规模的生产，应用前景广阔。

发明内容

[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对羟基磷灰石在聚乳酸基体中易团聚、且制备过程中体系复杂，成本高的问题，提供一种羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法。该制备方法得到的改性纳米羟基磷灰石改善了羟基磷灰石与聚乳酸基体之间的相容性，同时缩短了反应周期，材料表现出了良好的细胞和组织相容性，特别适用于在组织工程方面的应用。

[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法，步骤如下：

[0006] （1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷加入到乙醇的水溶液中得到混合溶液，室温条件下水解0.5~2 h，然后将羟基磷灰石（HA）加入到混合溶液中，室温、转速800r/min的条件下搅拌反应6~8h，然后将反应后的产物进行离心分离、干燥，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤、真空干燥，得到表面带有氨基的羟基磷灰石（SiHA）；

[0007] （2）将含有端羧基的聚乳酸溶解在无水二氯甲烷中，然后加入N,N'-羰基二咪唑（CDI），在0℃、搅拌速度为300r/min的条件下对聚乳酸的端羧基活化0.5~2h，然后加入表面带有氨基的羟基磷灰石，室温下搅拌反应8~12h，将反应后的产物进行离心、洗涤、干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA-g-PLLA）。

[0008] 所述步骤（1）中得到的表面带有氨基的羟基磷灰石的含水量小于20ppm。

[0009] 所述步骤（1）中羟基磷灰石与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1：1.5~2.5。

[0010] 所述步骤（1）中乙醇的水溶液中乙醇和水的体积比为5:1。

[0011] 所述步骤（2）中含有端羧基的聚乳酸与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:2~5。

[0012] 所述步骤（2）中表面带有氨基的羟基磷灰石与含有端羧基的聚乳酸的摩尔比为1：1~3。

[0013] 所述步骤（2）中的洗涤采用无水二氯甲烷和无水乙醇。

[0014] 所述步骤（2）中的离心采用转速为10000r/min的离心机进行离心处理。

[0015] 本发明的有益效果：（1）由于羟基磷灰石的表面能较高，在聚合物基体中极易团聚，而利用本发明的制备方法得到的改性纳米羟基磷灰石改善了羟基磷灰石与聚乳酸基体之间的相容性，有效的解决了羟基磷灰石在聚乳酸基体中易团聚的问题，提高了聚乳酸/羟基磷灰石复合材料的力学性能。（2）该方法还有效的解决了羟基磷灰石接枝聚乳酸制备过程中体系复杂，成本高的问题，同时缩短了反应周期，材料表现出了良好的细胞和组织相容性，特别适用于在组织工程方面的应用。（3）本发明的所有反应均可在常温下进行，条件温和，操作简单。（4）本发明中使用的有机溶剂种类较少，后处理简单，且不会残留，材料的生物相容性良好。（5）本发明所使用的方法较为简单，且都是在常温下进行，大大缩短了反应时间，提高了制备效率，有利于工业化的生产。

附图说明

[0016] 图1 为实施例1中HA、SiHA和HA-g-PLLA的FT-IR谱图（a-HA； b-SiHA； c-HA-g-PLLA）。

具体实施方式

[0017] 实施例1

[0018] 本实施例的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法如下：

[0019] （1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷（3.5mL，0.015mol）溶于乙醇水的混合溶液（350mL）中，室温条件下水解0.5h，然后加入羟基磷灰石（HA）（4g，0.01mol），搅拌反应6h，然后将反应后的产物进行离心分离，50℃干燥12h，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤，然后再将洗涤后的产物进行真空干燥至含水量<20ppm，得到表面带有-NH2的羟基磷灰石（SiHA）；

[0020] （2）将含有端羧基的聚乳酸（0.9g，0.01mol）溶解在无水二氯甲烷中，然后加入N,N'-羰基二咪唑（CDI）（3.2g，0.02mol），在0℃、搅拌速度为300r/min的条件下对羧基活化0.5h，然后将表面带有氨基的羟基磷灰石（5.1g，0.01mol）加入到聚乳酸溶液中，反应8h，将反应后的产物在转速为10000r/min的条件下离心，用无水二氯甲烷和无水乙醇洗涤，干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA-g-PLLA）。

[0021] 图1 是实施例1中HA、SiHA和HA-g-PLLA的FT-IR谱图，其中a中在3426cm-1及1637cm-1处分别呈现-OH的伸缩振动及弯曲振动峰；在1094cm-1处呈现PO43-的反对称伸缩-1
振动。在b中3400cm 处-OH的伸缩振动峰与HA的相比明显变宽，这是由于-OH伸缩振动和N-H伸缩振动叠加的结果，且在红外光谱图中还可以观察到2925cm-1处出现了一个新的亚甲基伸缩振动峰，表明在第一步反应过程中，-NH2成功修饰到HA表面。在c中发现在1750cm-1处出现了一个新峰，是属于酰胺键中的羰基峰，而酰胺键中的N-H键则和-OH的弯曲振动峰发生了重合，至此可以说明端羧基活化后的聚乳酸（PLLA）成功的接枝到HA表面。

[0022] 实施例2

[0023] 本实施例的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法如下：

[0024] （1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷（4.7mL，0.02mol）溶于乙醇水的混合溶液（470mL）中，室温条件下水解2h，然后将羟基磷灰石（4g，0.01mol）加入到混合溶液中，搅拌反应8h，然后将反应后的产物进行离心分离，50℃干燥12h，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤，然后再将洗涤后的产物进行真空干燥至含水量<20ppm，得到表面带有-NH2的羟基磷灰石（SiHA）；

[0025] （2）将含有端羧基的聚乳酸（1.8g，0.02mol）溶解在无水二氯甲烷中，然后将N,N'-羰基二咪唑（9.6g, 0.06mol）加入到聚乳酸溶液中，对羧基进行活化（活化温度0℃，活化时间2h），然后将表面带有氨基的羟基磷灰石（5.1g，0.01mol）加入到聚乳酸溶液中，室温下搅拌反应12h，将反应后的产物在转速为10000r/min的条件下离心，用无水二氯甲烷和无水乙醇洗涤，干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA-g-PLLA）。

[0026] 实施例3

[0027] 本实施例的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法如下：

[0028] （1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷（5.80mL，0.025mol）溶于乙醇水的混合溶液（580mL）中，室温条件下水解1h，然后将羟基磷灰石（4g，0.01mol）加入到混合溶液中，搅拌反应7h，然后将反应后的产物进行离心分离，50℃干燥12h，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤，然后再将洗涤后的产物进行真空干燥至含水量<20ppm，得到表面带有-NH2的羟基磷灰石（SiHA）；

[0029] （2）将含有端羧基的聚乳酸（2.7g，0.03mol）溶解在无水二氯甲烷中，然后将N,N'-羰基二咪唑（19.2g，0.012mol）加入到聚乳酸溶液中，对羧基进行活化（活化温度0℃，活化时间1h），然后将表面带有氨基的羟基磷灰石（5.1g，0.01mol）加入到聚乳酸溶液中，室温搅拌反应10h，将反应后的产物在转速为10000r/min的条件下离心，用无水二氯甲烷和无水乙醇洗涤，干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA-g-PLLA）。

[0030] 实施例4

[0031] 本实施例的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法如下：

[0032] （1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷（5.80mL，0.025mol）溶于乙醇水的混合溶液（580mL）中，室温条件下水解1h，然后将羟基磷灰石（4g，0.01mol）加入到混合溶液中，搅拌反应6.5h，然后将反应后的产物进行离心分离，50℃干燥12h，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤，然后再将洗涤后的产物进行真空干燥至含水量<20ppm，得到表面带有-NH2的羟基磷灰石（SiHA）。

[0033] （2）将含有端羧基的聚乳酸（1.8g，0.02mol）溶解在无水二氯甲烷中，然后将N,N'-羰基二咪唑（16.0g，0.1mol）加入到聚乳酸-无水二氯甲烷溶液中，对羧基进行活化（活化温度0℃，活化时间1.5h），然后将表面带有氨基的羟基磷灰石（5.1g，0.01mol）加入到聚乳酸溶液中，反应9h，将反应后的产物在转速为10000r/min的条件下离心，用无水二氯甲烷和无水乙醇洗涤，干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA-g-PLLA）。

[0034] 实施例5

[0035] 本实施例的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法如下：

[0036] （1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷（4.7mL，0.02mol）溶于乙醇水的混合溶液（470mL）中，室温条件下水解1h，然后将羟基磷灰石（4g，0.01mol）加入到混合溶液中，搅拌反应6.5h，然后将反应后的产物进行离心分离，50℃干燥12h，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤，然后再将洗涤后的产物进行真空干燥至含水量<20ppm，得到表面带有-NH2的羟基磷灰石（SiHA）。

[0037] （2）将含有端羧基的聚乳酸（0.9g，0.01mol）溶解在无水二氯甲烷中，然后将N,N'-羰基二咪唑（6.4g，0.04mol）加入到聚乳酸-无水二氯甲烷溶液中，对羧基进行活化（活化温度0℃，活化时间1.5h），然后将表面带有氨基的羟基磷灰石（5.1g，0.01mol）加入到聚乳酸溶液中，反应9h，将反应后的产物在转速为10000r/min的条件下离心，用无水二氯甲烷和无水乙醇洗涤，干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA-g-PLLA）。

[0038] 实施例6

[0039] 本实施例的羟基磷灰石接枝聚乳酸的制备方法如下：

[0040] （1）将3-氨丙基三乙氧基硅烷（3.5mL，0.015mol）溶于乙醇水的混合溶液（350mL）中，室温条件下水解1h，然后将羟基磷灰石（4g，0.01mol）加入到混合溶液中，搅拌反应6.5h，然后将反应后的产物进行离心分离，50℃干燥12h，将干燥后的产物用乙醇进行洗涤，然后再将洗涤后的产物进行真空干燥至含水量<20ppm，得到表面带有-NH2的羟基磷灰石（SiHA）。

[0041] （2）将含有端羧基的聚乳酸（0.9g，0.03mol）溶解在无水二氯甲烷中，然后将N,N'-羰基二咪唑（19.2g，0.12mol）加入到聚乳酸-无水二氯甲烷溶液中，对羧基进行活化（活化温度0℃，活化时间1.5h），然后将表面带有氨基的羟基磷灰石（5.1g，0.01mol）加入到聚乳酸溶液中，反应9h，将反应后的产物在转速为10000r/min的条件下离心，用无水二氯甲烷和无水乙醇洗涤，干燥，得到羟基磷灰石接枝聚乳酸（HA-g-PLLA）。