复方醋酸氟轻松酊的生产方法及制得的复方醋酸氟轻松酊

摘要

本申请涉及医药领域，尤其涉及一种复方醋酸氟轻松酊的生产方法。该方法包括：(1)、配制含有乙醇、水杨酸、甘油、间苯二酚以及冰片的第一混合液，以及含有醋酸氟轻松以及二甲基亚砜的第二混合液；(2)、除去所述第一混合液中的水分；(3)、将所述第二混合液与除去水分的所述第一混合液混合。该复方醋酸氟轻松酊上述生产方法制得。本申请所提供的复方醋酸氟轻松酊的生产方法能够去除乙醇、水杨酸、甘油、间苯二酚以及冰片等原料中所含的水分，所制成的复方醋酸氟轻松酊中基本不含水分，因此其中的主药醋酸氟轻松的水解程度大幅降低，有效解决了复方醋酸氟轻松酊中主药含量下降的问题。

权利要求

1.一种复方醋酸氟轻松酊的生产方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)、配制含有乙醇、水杨酸、甘油、间苯二酚以及冰片的第一混合液，以及含有醋酸氟轻松以及二甲基亚砜的第二混溶液；

(2)、采用吸水剂将所述第一混合液中的水分吸除,所述吸水剂选自硅胶、分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化铝凝胶、活性炭、矿物干燥剂、纤维干燥剂、粘土干燥剂以及活性白土中的至少一种；

(3)、将所述第二混合液与除去水分的所述第一混合液混合。

2.根据权利要求1所述的复方醋酸氟轻松酊的生产方法，其特征在于，当所述吸水剂为硅胶时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的15％-30％；

或

当所述吸水剂为分子筛、氧化铝凝胶、活性炭或者矿物干燥剂时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的3％-10％；

或

当所述吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或者粘土干燥剂时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的10％-60％；

或

当所述吸水剂为纤维干燥剂时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的1％-

10％。

3.根据权利要求1所述的复方醋酸氟轻松酊的生产方法，其特征在于，所述吸水剂以吸水柱的形式使用。

4.根据权利要求1所述的复方醋酸氟轻松酊的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述第一混合液的配制具体包括：(1.1)、向乙醇中加入水杨酸，搅拌使其溶解，形成初步混合液；

(1.2)、向初步混合液中依次加入甘油、间苯二酚、冰片，搅拌，使固体全部溶解，形成所述第一混合液。

5.根据权利要求4所述的复方醋酸氟轻松酊的生产方法，其特征在于，原料使用量如下：每650-750ml所述乙醇，所述水杨酸的使用量为45-55g，所述甘油的使用量为45-55ml，所述间苯二酚的使用量为90-110g，所述冰片的使用量为15-25g；所述二甲基亚砜的使用量为15-25ml，所述醋酸氟轻松的使用量为0.3-0.5g。

6.根据权利要求5所述的复方醋酸氟轻松酊的生产方法，其特征在于，原料使用量如下：每790ml乙醇，所述水杨酸的使用量为50g，所述甘油的使用量为50ml，所述间苯二酚的使用量为100g，所述冰片的使用量为20g；所述二甲基亚砜的使用量为20ml，所述醋酸氟轻松的使用量为0.4g。

7.根据权利要求1所述的复方醋酸氟轻松酊的生产方法，其特征在于，在步骤(3)之后还包括：(4)、用适量无水乙醇调整至规定量。

8.一种复方醋酸氟轻松酊，其特征在于，采用权利要求1至7任一项所述的生产方法制得。

说明书

复方醋酸氟轻松酊的生产方法及制得的复方醋酸氟轻松酊

技术领域

[0001] 本申请涉及医药领域，尤其涉及一种复方醋酸氟轻松酊的生产方法。

背景技术

[0002] 醋酸氟轻松，化学名：11β－羟基－16α,17－[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-21-(乙酰氧基)-6,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，其结构如下：

[0003]

[0004] 醋酸氟轻松一般外用适用于对糖皮质激素有效的皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。

[0005] 目前，国内外将醋酸氟轻松制备成各种外用剂型，如醋酸氟轻松乳膏、醋酸氟轻松软膏以及复方醋酸氟轻松酊等，尤其复方醋酸氟轻松酊即皮炎宁酊，用于神经性皮炎，对银屑病也有一定疗效，深受广大消费者的认可。

[0006] 相关技术中，酊剂一般用溶解法或稀释法制备，将药物粉末加规定浓度的乙醇适量溶解或稀释，静置，既得。然而用这种制备方法制备的复方醋酸氟轻松酊，放置一段时间后就会发现制剂非常不稳定，制剂中主药醋酸氟轻松含量明显降低，且颜色变深。从复方醋酸氟轻松酊的贮藏条件来考察，发现主药是对温度较敏感的药物，只能在阴凉处(温度不超过20度)保存。因此，目前业内有观点认为，造成主要含量降低的原因是复方醋酸氟轻松酊中间苯二酚氧化以及分解的结果。

[0007] 然而，采用在配方中添加抗氧化剂(如维生素C、盐酸半胱氨酸、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸氢钠等)的方法进行稳定性试验，结果显示主药的含量还是会降低。

[0008] 因此，相关技术并不能有效解决主药的含量下降的问题。

发明内容

[0009] 本申请提供了一种能够有效防止主药含量下降的复方醋酸氟轻松酊的生产方法及制得的复方醋酸氟轻松酊。

[0010] 根据本申请的第一方面所提供的一种复方醋酸氟轻松酊的生产方法，包括下列步骤：

[0011] (1)、配制含有乙醇、水杨酸、甘油、间苯二酚以及冰片的第一混合液，以及含有醋酸氟轻松以及二甲基亚砜的第二混合液；

[0012] (2)、除去所述第一混合液中的水分；

[0013] (3)、将所述第二混合液与除去水分的所述第一混合液混合。

[0014] 优选地，所述步骤(2)中具体包括：

[0015] 采用吸水剂将所述第一混合液中的水分吸除。

[0016] 优选地，所述吸水剂选自硅胶、分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化铝凝胶、活性炭、矿物干燥剂、纤维干燥剂、粘土干燥剂以及活性白土中的至少一种。

[0017] 优选地，

[0018] 当所述吸水剂为硅胶时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的15％-30％；

[0019] 或

[0020] 当所述吸水剂为分子筛、氧化铝凝胶、活性炭或者矿物干燥剂时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的3％-10％；

[0021] 或

[0022] 当所述吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或者粘土干燥剂时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的10％-60％；

[0023] 或

[0024] 当所述吸水剂为纤维干燥剂时，所述吸水剂的质量为所述第一混合液质量的1％-10％。

[0025] 优选地，所述吸水剂以吸水柱的形式使用。

[0026] 优选地，所述步骤(1)中，所述第一混合液的配制具体包括：

[0027] (1.1)、向乙醇中加入水杨酸，搅拌使其溶解，形成初步混合液；

[0028] (1.2)、向初步混合液中依次加入甘油、间苯二酚、冰片，搅拌，使固体全部溶解，形成所述第一混合液。

[0029] 优选地，原料使用量如下：

[0030] 每650-750ml所述乙醇，所述水杨酸的使用量为45-55g，所述甘油的使用量为45-55ml，所述间苯二酚的使用量为90-110g，所述冰片的使用量为15-25g；所述二甲基亚砜的使用量为15-25ml，所述醋酸氟轻松的使用量为0.3-0.5g。

[0031] 优选地，原料使用量如下：

[0032] 每790ml乙醇，所述水杨酸的使用量为50g，所述甘油的使用量为50ml，所述间苯二酚的使用量为100g，所述冰片的使用量为20g；所述二甲基亚砜的使用量为20ml，所述醋酸氟轻松的使用量为0.4g。

[0033] 优选地，在步骤(3)之后还包括：

[0034] (4)、用适量无水乙醇调整至规定量。

[0035] 根据本申请的第二方面所提供的一种复方醋酸氟轻松酊，其采用上述的生产方法制得。

[0036] 本申请提供的技术方案可以达到以下有益效果：

[0037] 本申请所提供的复方醋酸氟轻松酊的生产方法能够去除乙醇、水杨酸、甘油、间苯二酚以及冰片等原料中所含的水分，所制成的复方醋酸氟轻松酊中基本不含水分，因此其中的主药醋酸氟轻松的水解程度大幅降低，有效解决了复方醋酸氟轻松酊中主药含量下降的问题。

[0038] 应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性的，并不能限制本申请。

附图说明

[0039] 图1为本申请实施例所提供的复方醋酸氟轻松酊的生产方法流程图；

[0040] 图2为本申请实施例中步骤10的具体流程图。

[0041] 此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。

具体实施方式

[0042] 下面通过具体的实施例对本申请做进一步的详细描述。

[0043] 基于相关技术中采用添加抗氧化剂的方法无法有效解决主药的含量下降的问题，我们通过对醋酸氟轻松的物理和化学性质进行深入的分析，并做了大量稳定性实验。通过对实验数据进行总结和深入研究，我们发现，醋酸氟轻松的16α，17－(1－甲基亚乙基)双氧键的易水解。

[0044] 由于原料自身性质等方面原因，诸如乙醇、甘油均能快速从空气中吸收水分，并且在配制过程中还会生成一部分水分，因此不可避免的会含有一定量水分子，而相关技术在进行复方醋酸氟轻松酊的生产时并没有采取针对性的措施除去其中的水分，因此，造成醋酸氟轻松发生水解，使制剂中的主药成分醋酸氟轻松含量降低。

[0045] 针对上述研究结果，如图1所示，本实施例中所提供的复方醋酸氟轻松酊采用下列方法制备：

[0046] 10、配制含有乙醇、水杨酸、甘油、间苯二酚以及冰片的第一混合液；

[0047] 20、配制含有醋酸氟轻松以及二甲基亚砜的第二混溶液；

[0048] 30、除去第一混合液中的水分；

[0049] 40、将第二混合液与除去水分的第一混合液混合；

[0050] 50、用适量无水乙醇调整至规定量。

[0051] 通过本实施例所提供的方法能够有效去除乙醇、水杨酸、甘油、间苯二酚以及冰片等原料中所含的水分，所制成的复方醋酸氟轻松酊中基本不含水分，因此其中的主药醋酸氟轻松的水解程度大幅降低，有效解决了复方醋酸氟轻松酊中主药含量下降的问题。

[0052] 根据各种成分的特性以及作用，如图2所示，步骤10中，第一混合液的配制具体包括下列步骤：

[0053] 100、向乙醇中加入水杨酸，搅拌使其溶解，形成初步混合液；

[0054] 102、向初步混合液中依次加入甘油、间苯二酚、冰片，搅拌，使固体全部溶解，形成第一混合液。

[0055] 在配制过程中，考虑到药效以及最终的产品稳定性，每650-750ml乙醇，水杨酸的使用量为45-55g，甘油的使用量为45-55ml，间苯二酚的使用量为90-110g，冰片的使用量为15-25g；所述二甲基亚砜的使用量为15-25ml，醋酸氟轻松的使用量为0.3-0.5g。最优配比值为：每790ml乙醇，水杨酸的使用量为50g，甘油的使用量为50ml，间苯二酚的使用量为
100g，冰片的使用量为20g；二甲基亚砜的使用量为20ml，醋酸氟轻松的使用量为0.4g。

[0056] 在步骤30中，水分的去除方法很多，根据原料的物理化学性质以及加工工艺的差异，需要采用最为适合的除水方法，使除水步骤不会对原料的性质以及后续加工过程带来不利影响。在本实施例中，优选采用吸水剂将所述第一混合液中的水分吸除。吸水剂可以在硅胶、分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化铝凝胶、活性炭、矿物干燥剂、纤维干燥剂、粘土干燥剂(如蒙脱石)以及活性白土中进行选取。

[0057] 为了便于操作，可以将吸水剂装入容器中形成吸水柱，将第一混合液通过吸水柱，与吸水剂进行充分接触，从而快速、高效的除去水分。

[0058] 不同的吸水剂吸水效率以及吸水量均存在差异，为了满足本专利中对第一混合液的除水要求，我们对不同类型的吸水剂的吸水效果进行了检测，最终为每种吸水剂均选定了最优的使用量：当吸水剂为硅胶时，吸水剂的质量为第一混合液质量的15％-30％；当吸水剂为分子筛、氧化铝凝胶、活性炭或者矿物干燥剂时，吸水剂的质量为第一混合液质量的3％-10％；当吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或者粘土干燥剂时，吸水剂的质量为第一混合液质量的10％-60％；当吸水剂为纤维干燥剂时，吸水剂的质量为第一混合液质量的1％-
10％。

[0059] 通过本实施例所提供的方法制备的复方醋酸氟轻松酊内部基本不含水分，产品中主药醋酸氟轻松的降低幅度较相关技术大幅减少，提高了产品的内在质量，更好地满足了患者的需求。

[0060] 下面结合实施例和对比例的性能测试结果对本申请所提供的复方醋酸氟轻松酊的生产方法及制得的复方醋酸氟轻松酊的效果进行详细说明。

[0061] 制备例1

[0062] 按以下方法制备复方醋酸氟轻松酊，

[0063] 向配液罐内加入790ml乙醇，启动配液罐搅拌桨，加入50g水杨酸搅拌溶解，再依次加入50ml甘油、间苯二酚100g、冰片20g，搅拌，溶解，得第一混合液。使第一混合液通过含有200g硅胶的吸水柱(硅胶质量为第一混合液质量的23.35％)，再称量醋酸氟轻松0.4g溶于
20ml二甲基亚砜中，溶解，得第二混合液。将第二混合液加入到通过吸水柱的第一混合液里。用适量无水乙醇调整至规定量，继续搅拌，既得。

[0064] 制备例2

[0065] 按以下方法制备复方醋酸氟轻松酊，

[0066] 向配液罐内加入79L乙醇，启动配液罐搅拌桨，加入5kg水杨酸搅拌溶解，再依次加入5L甘油、间苯二酚10kg、冰片2kg，搅拌，溶解，得第一混合液。使第一混合液通过含有6kg分子筛的吸水柱(分子筛质量为第一混合液质量的7.01％)，再称量醋酸氟轻松40g溶于2L二甲基亚砜中，溶解，得第二混合液。将第二混合液加入到通过吸水柱的第一混合液里。用适量无水乙醇调整至规定量，继续搅拌，既得。

[0067] 制备例3

[0068] 按以下方法制备复方醋酸氟轻松酊，

[0069] 向配液罐内加入553L乙醇，启动配液罐搅拌桨，加入35kg水杨酸搅拌溶解，再依次加入35L甘油、间苯二酚70kg、冰片14kg，搅拌，溶解，得第一混合液。使第一混合液通过含有30kg纤维干燥剂的吸水柱(纤维干燥剂质量为第一混合液质量的6.53％)，再称量醋酸氟轻松0.28kg溶于14L二甲基亚砜中，溶解，得第二混合液。将第二混合液加入到通过吸水柱的第一混合液里。用适量无水乙醇调整至规定量，继续搅拌，既得。

[0070] 对比例

[0071] 采用相关技术生产的复方醋酸氟轻松酊作为对比例。

[0072] 将多组制备例1-3的产品与多组对比例的产品共同进行了稳定性试验对比，所得主药含量平均结果如表1：

[0073] 表1

[0074]产品名称 0个月 6个月 12个月 24个月
对比例 105.02％ 99.94％ 95.74％ 93.30％
制备例1-3 106.64％ 106.02％ 105.52％ 104.32％

[0075] 由图1可以看出，制备例1-3所制备的复方醋酸氟轻松酊放置24个月后主药含量并未明显降低，而对比例的复方醋酸氟轻松酊放置24个月后主药含量已降低10％以上。

[0076] 本申请所提供的方法能够有效去除原料中所含的水分，此方法简单、方便、易于操作，所制成的复方醋酸氟轻松酊中基本不含水分，因此其中的主药醋酸氟轻松水解程度大幅降低，有效解决了复方醋酸氟轻松酊中主药含量下降的问题，同时还提升了主药含量，提高了生产率。

[0077] 以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。