一种2‑氨基茚的合成方法

摘要

本发明涉及一种2‑氨基茚的合成方法，该方法以2‑茚酮为原料，先与卤代试剂经取代反应得到化合物I，再经过还原反应，得到化合物II，最后进行氨基化反应，得到目标产物2‑氨基茚。与现有技术相比，本发明所涉及的反应简单、后处理方便、原料廉价易得、产率较高、反应条件温和，是一种比较理想的2‑氨基茚的制备方法。

权利要求

1.一种2-氨基茚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在50～80℃下，使用1-茚酮、0.5～3当量1-茚酮的卤代试剂以及催化剂，在氯仿或氯仿与乙酸乙酯的混合溶剂中，反应0.5～24h，得到化合物I，化合物I的结构式为：其中X为Cl、Br、I中的任意一种；

(2)在15℃～45℃下，用C1～C4的醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂将化合物I溶解，加入相当于3～60当量化合物I的还原试剂，反应1～26h，分离得到化合物II，化合物II结构式为：其中X为Cl、Br、I中的任意一种；

(3)在25℃至90℃下，用有机溶剂将化合物II溶解，加入1～5当量化合物II的氨基化试剂，加入催化剂，所述的催化剂选自碘盐、氯化铵、硝酸铵或醋酸铵；反应3～24h，得到2-氨基茚；

2.如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的卤代试剂为溴化铜。

3.如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的催化剂为路易斯酸、无机碱或有机碱。

4.如权利要求3所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：路易斯酸为AlCl3、ZnCl2或BF3。

5.如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。

6.如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述氨基化试剂为NH3、邻苯二甲酰亚胺钾盐或氨基钠。

7.如权利要求1所述一种2-氨基茚合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述有机溶剂选自甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、C1-C4的醇、乙腈、二甲亚砜、丙酮、丁酮、四氢呋喃中的一种或它们之间任意组合。

说明书

一种2-氨基茚的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及2-氨基茚的合成方法。

背景技术

[0002] 2-氨基茚是重要医药、化工生产中间体，可以作为抗高血压药地拉普利合成的中间体以及支气管扩张剂茚达特罗的合成原料。地拉普利，该药主要用于治疗轻至重度原发性、肾性及肾血管性高血压。茚达特罗，长效吸入β2受体激动剂，适用于成人慢性阻塞性肺疾病患者的维持治疗。

[0003] 目前报道的2-氨基茚主要合成方法有四种：

[0004] 汪金璟等在文献Sci.Tech.Eengrg，11，8001报道了一种2-氨基茚的合成方法：以茚为原料，与甲酸/双氧水发生加成反应生成2-茚酮，再将茚酮与盐酸羟胺反应得到2-茚肟，再进行还原反应得到2-氨基茚。该路线收率较低，不是理想的工业化合成路线。

[0005]

[0006] Goeksu在文献Tetrahedron，61，2801.报道以一种2-氨基茚的合成方法：以2-茚醇为原料，与叠氮酸发生Mitsunobu反应，反应产物再还原，得到目标产物。此种制备方法不适合于工业化生产，叠氮酸是一种易爆品，受到撞击就爆炸，不利于反应控制。

[0007]

[0008] JP04124161公开了一种2-氨基茚的合成方法：以1-茚酮为原料，在羰基邻位引入肟，再将反应产物还原得到目标产物。在羰基邻为引入肟所用到的试剂，如亚硝酸正丁酯，价格高昂，不利于保存，极不稳定。此种方法也不适合于工业化生产。

[0009]

[0010] Roche在文献Org.Proces Res.Dev 2001，5，16.报道了一种2-氨基茚的合成方法，以茚三酮为原料，在酸的作用下，与羟胺缩合形成肟，然后将反应产物还原得到目标产物。该路线短，可以“一锅法”反应，但是原料昂贵，且反应收率不高，副产物较多。此种方法目标产物分离纯化的成本较高，应用于工业化生产仍有很大的困难。

[0011]

发明内容

[0012] 本发明的目的在于提供一种新颖的2-氨基茚合成方法，本方法具有原料廉价易得、操作简便、原子经济性高、易于工业化生产等优点。

[0013] 本发明目的通过以下技术方案实现：

[0014] 一种2-氨基茚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

[0015] (1)在50～80℃下，使用1-茚酮、0.5～3当量1-茚酮的卤代试剂以及催化剂，在氯仿或氯仿与乙酸乙酯的混合溶剂中，反应0.5～24h，得到化合物I，化合物I的结构式为：

[0016] 其中X为Cl、Br、I中的任意一种；

[0017] (2)在15℃～45℃下，用甲醇等C1～C4的醇类溶剂或甲醇等C1～C4的醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂将化合物I溶解，加入相当于3～60当量化合I的还原试剂，反应1～26h，分离得到化合物II；化合物II结构式为：

[0018] 其中X为Cl、Br、I中的任意一种；

[0019] (3)在25℃至90℃下，用有机溶剂将化合物II溶解，加入1～5当量化合物II的氨基化试剂，加入催化剂，反应3～24h，得到2-氨基茚或其盐的形，2-氨基茚结构式为：

[0020]

[0021] 步骤(1)中所述的卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、溴化铜、三溴吡啶嗡盐、N-溴代丁二酰亚胺、次卤酸酯、硫酰卤化物、卤化亚砜或碘；

[0022] 步骤(1)中所述的催化剂可以是路易斯酸、无机碱或有机碱；

[0023] 路易斯酸可以是AlC13、ZnCl2或BF3；

[0024] 步骤(2)中所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚；

[0025] 步骤(3)中所述氨基化试剂可以为NH3、邻苯二甲酰亚胺钾盐或氨基钠；

[0026] 步骤(3)中所述有机溶剂为下列一种或它们之间任意组合：甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、水、甲醇、乙醇、正丁醇等C1-C4的醇、乙腈、二甲亚砜、丙酮、丁酮、四氢呋喃；

[0027] 步骤(3)中所述采用的催化剂为碘盐以及氯化铵、硝酸铵、醋酸铵等铵盐类。

具体实施方式

[0028] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

[0029] 步骤(1)：

[0030]

[0031] 实施例1

[0032] 化合物I的制备：

[0033] 在250ml干燥三颈瓶中，加入1-茚酮16.0g，溴化铜59.5g，氯仿50ml，乙酸乙酯50ml，加热搅拌回流反应1h。将反应冷却至室温，滤除固体，减压蒸除溶剂，得粗品。将粗品用乙醇重结晶，得白色固体溴代化合物I 24.52g。收率96％。

[0034] 步骤(2)：

[0035]

[0036] 实施例2

[0037] 化合物II的制备：

[0038] 在250ml干燥三颈瓶中，加入溴代化合物I 22.0g，5％钯碳0.67g，加入乙醇250ml，通入氢气，反应压力控制在2.5MPa，溴代化合物I和氢气的摩尔比为1∶50，室温搅拌反应24h，抽滤回收钯碳，蒸除溶剂。得到油状溴代化合物II 18.5g。收率90％。

[0039] 步骤(3)：

[0040]

[0041] 实施例3

[0042] 目标产物2-氨基茚的制备：

[0043] 在带500ml干燥三颈瓶中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐21.0g，溴代化合物II 18.5g，干燥的N，N-二甲基甲酰胺250ml。升温至80℃搅拌反应6h，自然冷却至室温，减压蒸除溶剂得粗品。将粗品溶于200ml乙醇，在50℃下滴加80％水合肼7.05g(用50ml乙醇溶解)，滴加完毕，回流反应2h，滤除固体，用乙醇洗涤固体两次，减压除去滤液得粗品。将粗品溶于100ml质量分数为20％稀盐酸，搅拌0.5h，用80ml乙醚洗涤水层两次，再用20％氢氧化钠溶液调节水层pH至12～13，过滤得目标产物白色固体11.3g。收率90.4％。