一种倍他米松环氧水解物的合成方法

摘要

本发明属于甾体激素类药物合成领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括以倍他米松消除物为原料，经溴羟化反应和环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，从减少水析跑料来提高倍他米松环氧水解物的总体收率。本发明减少了溴羟物在反应中的水解，并将环氧、水解两布工序合并成一步，从而提高了倍他米松环氧水解物的收率。

权利要求

1.一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于包括下述步骤：

（1）以倍他米松消除物为原料，经溴羟化反应制备倍他米松溴羟物，反应过程为：

在干燥的溴羟反应罐中加入3.6-3.7L二氧六环、1kg倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清；控制温度在10～18℃之间，慢慢加入高氯酸0.128 L，控制温度在10～20℃之间，再加入0.56-0.57kg的倍他101，加毕后于20～30℃保温反应20-40分钟；将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液和40-42L水的内温5-10℃溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间，水析完毕后，维持内温5-20℃，搅拌60-65分钟，静置2个小时以上；离心，水洗，甩干，得倍他米松溴羟物湿品，所述的亚硫酸钠溶液是将0.22-0.23kg亚硫酸钠溶于1.25L的水中配制而成，（2）倍他米松溴羟物经环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，反应过程为：在溴羟洗涤罐中加入5.6L二氯甲烷、2L水，搅拌下投入步骤（1）得到的倍他米松溴羟物湿品，控制内温25-30℃，搅拌25-30分钟，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置20-30分钟分层，有机层放入料液贮罐，并将贮罐中有机层用氮气压入到环氧反应罐中，开环氧反应罐夹层套冷冻降温；水层用二氯甲烷萃取数次，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气一并压入环氧反应罐；环氧反应罐内加入5.6-5.7L甲醇，待降温至-6～-2℃时，通氮气，控制温度在-6～-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液；滴毕，控制温度-5～0℃，反应2-2.5小时；取样HPLC检测，控制温度在-5～5℃之间加入50%冰醋酸溶液

1L，搅拌20-25分钟，测反应液pH值应为5-6；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45-55℃，再减压浓缩至料液体积6.25-6.875L时，加6.25L水继续减压浓缩至料液体积为4.69-5L时，再加入12.5L水水析，将料液冷至0-5℃，继续搅拌30-40分钟，静置2个小时以上，离心，水洗，甩干，出料，烘干得倍他米松环氧水解物粗品,所述的亚硫酸钠和氢氧化钠溶液是将0.02kg的亚硫酸钠和0.225kg氢氧化钠溶于

0.94L水和0.31-0.32L甲醇中配制而成，溶解后降温25-30℃，备用，

所述的倍他101是指N-溴代丁二酰亚胺，

主要化学结构式有：

、 、

。

2.根据权利要求1所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于所述的步骤（1）中：水析过程中用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色。

3.根据权利要求1所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于所述的步骤（1）中：水洗，甩干是指水洗2.5-3小时，甩干2.5-3小时。

4.根据权利要求1所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于所述的步骤（2）中：水层用二氯甲烷萃取数次是指水层用1.25L的二氯甲烷萃取，重复两次。

5.根据权利要求1所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于所述的步骤（2）中：测反应液pH值应为5-6，用3.8-5.4和5.4-7两种精密试纸测定。

6.根据权利要求1所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于所述的步骤（2）中：水洗，甩干是指水洗2-2.5小时，甩干30-40分钟。

7.根据权利要求1所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其特征在于所述的步骤（2）中：烘干得倍他米松环氧水解物粗品是指于60-70℃烘干10-12小时得倍他米松环氧水解物粗品。

说明书

一种倍他米松环氧水解物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于甾体激素类药物合成领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物的合成方法。

背景技术

[0002] 倍他米松为地塞米松的同分异构体，作用与地塞米松同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强，用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。

[0003] 倍他米松环氧水解物，是合成倍他米松的一种重要中间体，是合成倍他米松的主原料，分子式：C22H28O5，商品别名：DB11；9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮；倍他米松环氧。CAS No.：981-34-0，分子结构式：

[0004]

[0005] 倍他米松环氧水解物目前的合成路线是：(CAS No.：981-34-0的合成路线参考文献：Organic Process Research and Development,,vol.5,#4p.376–382.)以倍他米松消除物为原料，经溴羟反应、环氧酯化反应和水解反应而成，工艺路线如下：

[0006]

[0007] 该合成工艺路线存在的问题主要有：此工艺倍他酯化反应后处理中，水析时水解部分跑料，从而导致产品收率受到损失，而且倍他米松溴羟物可以直接合成环氧水解物。根据理论收率，并从该倍他米松环氧水解物工艺的收率(65％左右)来看，倍他米松环氧水解物的收率尚有提高的空间。

发明内容

[0008] 为克服上述现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种倍他米松环氧水解物的合成方法，一方面提高产品收率，另一方面优化大工业生产，节约能源，降低生产成本。

[0009] 为实现本发明的发明目的，发明人提供如下技术方案：

[0010] 一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括下述步骤：

[0011] (1)以倍他米松消化物为原料，经溴羟化反应制备倍他米松溴羟物，反应过程为：

[0012] 在干燥的溴羟反应罐中加入3.6-3.7V二氧六环、1W倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清；控制温度在10～18℃之间，慢慢加入高氯酸0.128V，控制温度在10～20℃之间，再加入0.56-0.57W的倍他101(是指N-溴代丁二酰亚胺)，加毕后于10～20℃保温反应20-40分钟，再加入3.125-3.25V甲醇，搅拌5-8分钟；将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液和40-42V水的内温5-10℃溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间，水析完毕后，维持内温5-20℃，搅拌60-65分钟，静置2个小时以上；离心，水洗，甩干，得倍他米松溴羟物湿品，[0013] (2)倍他米松溴羟物经环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，反应过程为：

[0014] 在溴羟洗涤罐中加入5.6V二氯甲烷、2V水，搅拌下投入步骤(1)得到的倍他米松溴羟物湿品，控制内温25-30℃，搅拌25-30分钟，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置20-30分钟分层，有机层放入料液贮罐，并将贮罐中有机层用氮气压入到环氧反应罐中，开环氧反应罐夹层套冷冻降温；水层用二氯甲烷萃取数次，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气一并压入环氧反应罐；环氧反应罐内加入5.6-5.7V甲醇，待降温至-6～-2℃时，通氮气，控制温度在-6～-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液；滴毕，控制温度-5～0℃，反应2-2.5小时；取样HPLC检测，控制温度在-5～5℃之间加入50％冰醋酸溶液1V，搅拌20-25分钟，测反应液pH值应为5-6；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45-55℃，再减压浓缩至料液体积6.25-6.875V时，加6.25V水继续减压浓缩至料液体积为4.69-5V时，再加入12.5V水水析，将料液冷至0-5℃，继续搅拌30-40分钟，静置2个小时以上，离心，水洗，甩干，出料，烘干得倍他米松环氧水解物粗品。

[0015] 改进后的本发明合成工艺路线如下：

[0016]

[0017] 倍他米松环氧水解物是合成倍他米松的主原料。发明人根据理论收率，并从原倍他米松环氧水解物工艺的收率(65％左右)来看，该倍他米松环氧水解物的收率有提高的空间，因此，对倍他米松环氧水解物原工艺进行优化。原工艺倍他酯化反应后处理中，水析时水解部分出现跑料，导致收率受到损失，而且倍他米松溴羟物可以直接合成倍他米松环氧水解物，因此，工艺优化时，考虑从减少水析跑料来提高倍他米松环氧水解物的总体收率。优化工艺时发现，本发明在减少碳酸钾和丙酮的用量以及缩短反应操作时间的条件下，在降低了原辅料和动力成本的同时还能得到质量稳定优异的倍他米松环氧水解物产品。

[0018] 原倍他米松环氧水解物工艺合成以倍他米松消除物为原料，经溴羟化反应、环氧酯化反应和水解反应而成。本发明倍他米松环氧水解物的工艺主要是优化了酯化反应条件，减少了倍他米松溴羟物在酯化反应中的水解，从而提高了倍他米松环氧水解物的收率(由原工艺65％提高到70-75％)。

[0019] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(1)中：亚硫酸钠溶液是将0.22-0.23W亚硫酸钠溶于1.25V的水中配制而成。

[0020] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(1)中：水析过程中用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色。

[0021] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(1)中：水洗，甩干是指水洗2.5-3小时，甩干2.5-3小时。

[0022] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(2)中：水层用二氯甲烷萃取数次是指水层用1.25V的二氯甲烷萃取，重复两次。

[0023] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(2)中：亚硫酸钠和氢氧化钠溶液是将0.02W的亚硫酸钠和0.225W氢氧化钠溶于0.94V水和0.31-0.32V甲醇中配制而成，溶解后降温25-30℃，备用。

[0024] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(2)中：测反应液pH值应为5-6，用3.8-5.4和5.4-7两种精密试纸测定。

[0025] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(2)中：甩干是指水洗2-2.5小时，甩干30-40分钟。

[0026] 作为优选，根据本发明所述的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，其中：所述的步骤(2)中：烘干得倍他米松环氧水解物粗品是指于60-70℃烘干10-12小时得倍他米松环氧水解物粗品。

[0027] 具体说来，本发明的一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括下述步骤：

[0028] (1)以倍他米松消除物为原料，经溴羟化反应制备倍他米松溴羟物，反应过程为：

[0029] 在干燥的溴羟反应罐中加入115-118L二氧六环、32kg倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清；控制温度在10～18℃之间，慢慢加入高氯酸4.1L，控制温度在10～20℃之间，再加入18-18.24kg的倍他101(是指N-溴代丁二酰亚胺)，加毕后于10～20℃保温反应20-40分钟，再加入100-104L甲醇，搅拌5-8分钟；将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液(将7-7.36kg亚硫酸钠溶于40L的水中)和1280-1344L水的内温5-10℃溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间(水析过程中用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色)，水析完毕后(水析过程中用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色)，维持内温5-20℃，搅拌60-65分钟，静置2个小时以上；离心，水洗2.5-3小时，甩干2.5-3小时，得倍他米松溴羟物湿品，[0030] (2)倍他米松溴羟物经环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，反应过程为：

[0031] 在溴羟洗涤罐中加入180L二氯甲烷、64L水，搅拌下投入步骤(1)得到的倍他米松溴羟物湿品，控制内温25-30℃，搅拌25-30分钟，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置20-30分钟分层，有机层放入料液贮罐，并将贮罐中有机层用氮气压入到环氧反应罐中，开环氧反应罐夹层套冷冻降温；水层用二氯甲烷萃取数次(水层用40L、40L的二氯甲烷萃取两次)，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气一并压入环氧反应罐；
环氧反应罐内加入179-182L甲醇，待降温至-6～-2℃时，通氮气，控制温度在-6～-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液(将6.4kg亚硫酸钠和7.2kg氢氧化钠溶于30L水和10-
11.2L甲醇中，溶解后降温25-30℃)；滴毕，控制温度-5～0℃，反应2-2.5小时；取样HPLC检测，控制温度在-5～5℃之间加入50％冰醋酸溶液32L，搅拌20-25分钟，测反应液pH值应为
5-6(用3.8-5.4和5.4-7两种精密试纸测定。)；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45-55℃，再减压浓缩至料液体积200-220L时，加200L水继续减压浓缩至料液体积为150-160L时，再加入400L水水析，将料液冷至0-5℃，继续搅拌30-40分钟，静置2个小时以上，离心，水洗2-2.5小时，甩干30-40分钟，出料，于60-70℃烘干10-12小时得倍他米松环氧水解物粗品。

[0032] 与现有技术相比，本发明的优点有：

[0033] 1、本发明优化现有合成工艺，通过减少水析跑料来提高倍他米松环氧水解物的总体收率，反应过程中减少了碳酸钾和丙酮的用量，缩短了反应操作时间，降低了原辅料和动力成本。

[0034] 2、本发明的创新工艺主要是优化环氧反应条件，减少溴羟物在反应中的水解，并将环氧、水解两布工序合并成一步，从而提高了倍他米松环氧水解物的收率。

[0035] 3、本发明产品性能高，质量稳定，具有节能、生产成本低等特点，更适合于大规模工业化生产。

[0036] 说明书附图

[0037] 图1是本发明倍他米松环氧水解物样品的红外光谱图谱。

[0038] 图2是本发明倍他米松环氧水解物样品的紫外光谱图谱(溶剂：无水乙醇)。

[0039] 图3-1到图3-5是本发明倍他米松环氧水解物样品的核磁共振氢谱图谱。

[0040] 图4是本发明倍他米松环氧水解物样品的核磁共振氢谱图谱(加重水交换)。

[0041] 图5-1和图5-2是本发明倍他米松环氧水解物样品的核磁共振碳谱图谱。

[0042] 图6是本发明倍他米松环氧水解物样品的核磁共振DEPT谱图谱。

[0043] 图7-1和图7-2是本发明倍他米松环氧水解物样品的核磁共振1H-1HCOSY谱图谱。

[0044] 图8-1和图8-2是本发明倍他米松环氧水解物样品的核磁共振HSQC谱图谱。

[0045] 图9-1到图9-4是本发明倍他米松环氧水解物样品的核磁共振HMBC谱图谱。

[0046] 图10是本发明倍他米松环氧水解物样品的质谱图谱(ESI谱)。

具体实施方式

[0047] 下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

[0048] 在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。若无特别指明，实施例采用的方法为本领域通用技术。

[0049] 实施例1

[0050] 一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括下述步骤：

[0051] (1)以倍他米松消化物为原料，经溴羟化反应制备倍他米松溴羟物，反应过程为：

[0052] 在干燥的溴羟反应罐中加入118L二氧六环、32kg倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清；控制温度在10～18℃之间，慢慢加入高氯酸4.1L，控制温度在10～20℃之间，再加入18.24kg的倍他101(即N-溴代丁二酰亚胺)，加毕后于10℃保温反应40分钟，再加入104L甲醇，搅拌8分钟；将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液(将7-7.36kg亚硫酸钠溶于40L的水中)和
1344L水的内温5-10℃溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间(用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色)，水析完毕后(用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色)，维持内温5-20℃，搅拌65分钟，静置2个小时以上；离心，水洗3小时，甩干3小时，得倍他米松溴羟物湿品，

[0053] (2)倍他米松溴羟物经环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，反应过程为：

[0054] 在溴羟洗涤罐中加入180L二氯甲烷、64L水，搅拌下投入步骤(1)得到的倍他米松溴羟物湿品，控制内温25-30℃，搅拌30分钟，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置30分钟分层，有机层放入料液贮罐，并将贮罐中有机层用氮气压入到环氧反应罐中，开环氧反应罐夹层套冷冻降温；水层用40L、40L的二氯甲烷萃取两次，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气一并压入环氧反应罐；环氧反应罐内加入182L甲醇，待降温至-6～-2℃时，通氮气，控制温度在-6～-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液(将6.4kg亚硫酸钠和7.2kg氢氧化钠溶于30L水、11.2L甲醇中，溶解后降温25-30℃)；滴毕，控制温度-5～0℃，反应2.5小时；取样HPLC检测，控制温度在-5～5℃之间加入50％冰醋酸溶液32L，搅拌25分钟，测反应液pH值应为5-6(用3.8-5.4和5.4-7两种精密试纸测定)；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45-55℃，再减压浓缩至料液体积
220L时，加200L水继续减压浓缩至料液体积为160L时，再加入400L水水析，将料液冷至0-5℃，继续搅拌40分钟，静置2个小时以上，离心，水洗2.5小时，甩干40分钟，出料，于60-70℃烘干12小时得倍他米松环氧水解物粗品，HPLC含量96％；将倍他米松环氧水解物粗品精制，以倍他米松消除物计，总收率为75％。

[0055] 得到的倍他米松环氧水解物精品用于做结构确认，进行了紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱和质谱分析，各图谱归属合理，化学结构确认为倍他米松环氧水解物。各图谱结果如图1-10所示。

[0056] 实施例2

[0057] 一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括下述步骤：

[0058] (1)以倍他米松消化物为原料，经溴羟化反应制备倍他米松溴羟物，反应过程为：

[0059] 在干燥的溴羟反应罐中加入115L二氧六环、32kg倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清；控制温度在10～18℃之间，慢慢加入高氯酸4.1L，控制温度在10～20℃之间，再加入18kg的倍他101(即N-溴代丁二酰亚胺)，加毕后于20℃保温反应20分钟，再加入100L甲醇，搅拌5分钟；将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液(将7-7.36kg亚硫酸钠溶于40L是的水中)和
1280L水的内温5-10℃溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间(用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色)，水析完毕后(用淀粉-碘化钾试纸测水析液，试纸不显蓝色)，维持内温5-20℃，搅拌60分钟，静置2个小时以上；离心，水洗2.5小时，甩干2.5小时，得倍他米松溴羟物湿品，

[0060] (2)倍他米松溴羟物经环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，反应过程为：

[0061] 在溴羟洗涤罐中加入180L二氯甲烷、64L水，搅拌下投入步骤(1)得到的倍他米松溴羟物湿品，控制内温25-30℃，搅拌25分钟，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置20分钟分层，有机层放入料液贮罐，并将贮罐中有机层用氮气压入到环氧反应罐中，开环氧反应罐夹层套冷冻降温；水层用40L、40L的二氯甲烷萃取两次，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气一并压入环氧反应罐；环氧反应罐内加入179L甲醇，待降温至-6～-2℃时，通氮气，控制温度在-6～-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液(将6.4kg亚硫酸钠和7.2kg氢氧化钠溶于30L水、10L甲醇中，溶解后降温25-30℃)；滴毕，控制温度-5～0℃，反应2小时；取样HPLC检测，控制温度在-5～5℃之间加入50％冰醋酸溶液
32L，搅拌20分钟，测反应液pH值应为5-6(用3.8-5.4和5.4-7两种精密试纸测定)；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45-55℃，再减压浓缩至料液体积200L时，加200L水继续减压浓缩至料液体积为150L时，再加入400L水水析，将料液冷至0-5℃，继续搅拌30分钟，静置2个小时以上，离心，水洗2小时，甩干30分钟，出料，于60-70℃烘干10小时得倍他米松环氧水解物粗品，HPLC含量95％；将倍他米松环氧水解物粗品精制，以倍他米松消除物计，总收率为70％。

[0062] 得到的倍他米松环氧水解物精品用于做结构确认，进行了紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱和质谱分析，各图谱归属合理，化学结构确认为倍他米松环氧水解物。各图谱结果如图1-10所示。

[0063] 实施例中投料配比说明：

[0064]

[0065] 比较例1原工艺

[0066] 一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括下述步骤：

[0067] 在干燥的溴羟反应罐中加入57.6-60.8L二甲基甲酰胺、57.6-60.8L丙酮和32kg倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清。控制温度10-18℃，慢慢加入4.1L高氯酸，时间为10-20分钟，加毕，将温度调整到10-12℃，加入17.92-18.24kg倍他101，过程避光，加倍他101过程温度控制在10-20℃，时间约为50-60分钟，加毕，于17-22℃保温反应30-50分钟，取样HPLC检测。反应完毕后把溴羟反应料液压入酯化反应罐中，加320L丙酮稀释，搅拌15分钟，控制内温10-18℃，均匀加入碳酸钾水溶液(96kg碳酸钾溶于352-384L水)，15-20分钟加完，升温至44-48℃，保温反应3-4小时，取样HPLC检测，反应结束后，停搅拌，静置过夜。次日，加冰醋酸水溶液(38.4-40L冰醋酸溶于38.4-40L水)中和至pH＝6-7，中和完毕，搅拌15-30分钟，加压浓缩，浓出大部分丙酮以后，冲2-2.5V的水继续浓缩至无丙酮为止。降温至30℃以下析入0-10℃放有40-42V水的水析罐中，搅拌1小时，静置2小时以上，离心。放毕，冲水1-1.5小时，甩干30-50分钟，得倍他米松环氧酯化物湿品。出料，于58-62℃烘干18-22小时，出料得倍他米松环氧酯化物。

[0068] 开真空，在水解反应罐中拉入4-4.3V甲醇，6-6.5V二氯甲烷，投入1W的倍他米松环氧酯化物，搅拌溶液，通氮气，开冷冻降温，配置氢氧化钠甲醇溶液(0.2W氢氧化钠加入3-3.3V甲醇中，搅拌溶解)，溶清降温，待氢氧化钠甲醇溶液温度降至0-10℃，将氢氧化钠甲醇溶液拉至碱液高位槽备用。当水解反应液温度降到-13到-10℃，开始滴加氢氧化钠甲醇溶液，均匀滴加，时间控制在55-60分钟，滴加完毕，保温反应10-15分钟，取样HPLC检测。反应完毕以后，加入50％醋酸溶液(将1.15-1.2V冰醋酸用于1.15-1.2V水中)，搅拌15-30分钟，测反应液pH值应为5-7。把水解反应液拉入水解浓缩罐，常压浓缩至内温40-55℃，浓缩溶剂量约为6V二氯甲烷。再减压浓缩出甲醇4-5V左右，加水继续加压浓缩，加水3次(1.5V/次)，直至浓到无甲醇为止。浓毕，加入26-27V的水水析。开冷冻阀门，将水析液冷至0-10℃，停搅拌，静置2小时以上离心。放毕，冲水1-1.5小时，甩干1-1.5小时，得倍他米松环氧水解物湿品。于60-70℃烘干14-20小时，出料得倍他米松环氧水解物粗品。

[0069] 在环氧打浆罐中投入1W倍他米松环氧水解物，0.8-1.2V的丙酮，开搅拌，水浴把料液加热至30-35℃，搅拌，保温2小时，保温结束，冷却至0-5℃，出料。离心，用0.2-0.3V的冷丙酮淋洗，再甩干30分钟出料，得倍他米松环氧水解物湿品，于58-68℃烘干12-18小时，出料得倍他米松环氧水解物精品。收率约65％。

[0070] 比较例中投料配比说明：

[0071] (1)溴羟、环氧反应

[0072]原料名称 规格 配比 投料量
倍他米松消除物 中间体 1W 32kg
二甲基甲酰胺 工业 1.8-1.9V 57.6-60.8L
丙酮 工业 1.8-1.9V 57.6-60.8L
高氯酸 分析纯 0.128V 4.1L
倍他101 工业 0.56-0.57W 18.0-18.24kg
丙酮 工业 10V 320L
碳酸钾 工业 3W 96kg
水 饮用水 11-12V 352-384L
冰醋酸 工业 1.2-1.25V 38.4-40L
水 饮用水 1.2-1.25V 38.4-40L
水 饮用水 40-42V 1280-1344L

[0073] (2)水解反应

[0074]原料名称 规格 配比 投料量 备注
倍他环氧酯化物 中间体 1W -  
二氯甲烷 工业 6.0-6.5V -  
甲醇 工业 4.0-4.3V -  
氢氧化钠 分析纯 0.2W -  
甲醇 工业 3.0-3.3V - 配氢氧化钠溶液
冰醋酸 工业 1.15-1.2V -  
水 饮用水 1.15-1.2V - 配冰醋酸溶液
水 饮用水 26-27V -  

[0075] (3)精制

[0076]原料名称 规格 配比 投料量
倍他环氧粗品 - 1W -
丙酮 工业 0.8-1.2V -
丙酮 工业 0.2-0.3V -