羧基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物的用途

摘要

本申请涉及式(I)的新型取代咪唑并[1,2‑a]­吡啶‑3‑甲酰胺、它们的制备方法、它们独自或结合用于治疗和/或预防疾病的用途以及它们用于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防心血管障碍用的药剂的用途，其中R3代表下式的基团。或或或或

权利要求

1.式(I)的化合物及其盐

其中

A代表CH2，

R1代表下式的苯基

其中

#代表与A的连结点，

且

R12、R13和R14彼此独立地代表氢、氟或氯，

12 13 14

条件是基团R 、R 、R 中的至少两个不同于氢，R2代表甲基，

R3代表下式的基团

其中

*代表与羰基的连接点，

L1A代表键或甲烷二基，

L1B代表键或甲烷二基，

7

R代表(C1-C6)-烷基，

其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多三次，R8代表氢或甲基，

R9代表氢、甲基或乙基，

R4代表氢，

R5代表氢、氯或甲基，

R6代表氢，

其中，不包含下式化合物：

2.式(I)的化合物及其盐，

其中

A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基被氟取代最多六次，其中(C3-C7)-环烷基被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，其中吡啶基被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，且其中苯基被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，2

R代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或者三氟甲基，R3代表下式的基团

其中

*代表与羰基的连接点，

L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，R9代表氢或(C1-C6)-烷基，

R15代表氢或(C1-C4)-烷基，R16代表氢或(C1-C4)-烷基，R4代表氢，

R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或者5-或

6-元杂芳基，

R6代表氢或者卤素。

3.根据权利要求2的式(I)的化合物及其盐，其中A代表CH2，

1

R代表(C4-C6)-环烷基或苯基，其中苯基被1至3个选自氟和氯的取代基取代，R2代表甲基、乙基或三氟甲基，

R3代表下式的基团

其中

*代表与羰基的连接点，

L1C代表键，

R9代表氢、甲基或乙基，

R15代表氢，

R16代表氢，

R4代表氢，

R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基或乙基，R6代表氢。

4.根据权利要求2的式(I)的化合物及其盐，其中A代表CH2，

R1代表下式的苯基

其中#代表与A的连结点，

且

R12、R13和R14彼此独立地代表氢、氟或氯，条件是基团R12、R13、R14中的至少两个不同于氢，R2代表甲基，

R3代表下式的基团

其中

*代表与羰基的连接点，

1C

L 代表键，

R9代表氢、甲基或乙基，

R15代表氢，

R16代表氢，

R4代表氢，

R5代表氢、氯或甲基，

R6代表氢。

5.下式的化合物及其盐，其是

1)消旋-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸甲酯

2)消旋-(4-氯苯基)[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酸甲酯

3)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺

4)消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁酸甲酯

5)N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-2-甲基丙氨酸甲酯

6)N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-D-丙氨酸甲酯

7)N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-β-丙氨酸甲酯

8)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)正亮氨酸甲酯

9)消旋-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁酸甲酯

10)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-5，

5，5-三氟正缬氨酸甲酯

11)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，

6，6-三氟正亮氨酸甲酯

12)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯

13)消旋-N-({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯

14)消旋-N-({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯

15)8-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]辛酸甲酯

16)8-[({8-[环己基甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]辛酸甲酯

17)消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁酸甲酯

18)ent-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-正亮氨酸甲酯(对映体A)

19)ent-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-正亮氨酸甲酯(对映体B)

20)8-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)辛酸

21)8-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]辛酸

22)6-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)己酸

23)N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)正亮氨酸盐酸盐

24)反式-4-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯

25)反式-4-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸

26)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

27)消旋-N-({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

28)消旋-N-({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

29)反式-4-[({[2，6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]环己烷甲酸甲酯

30)反式-4-{[({8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯

31)6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺

32)消旋-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(5，5-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺

33)6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺

34)5-(2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸甲酯

35)5-(2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸

36)3-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金刚烷-1-甲酸甲酯

37)3-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金刚烷-1-甲酸

6.下式的化合物及其盐，其是

9)消旋-2-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁酸甲酯

10)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-5，

5，5-三氟正缬氨酸甲酯

11)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，

6，6-三氟正亮氨酸甲酯

12)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯

13)消旋-N-({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯

14)消旋-N-({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸甲酯

17)消旋-3-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4，4，4-三氟丁酸甲酯

26)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

27)消旋-N-({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

28)消旋-N-({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

34)5-(2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸甲酯

35)5-(2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸

7.下式的化合物及其盐，其是

26)消旋-N-({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

27)消旋-N-({6-氯-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

28)消旋-N-({2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)-6，6，6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

34)5-(2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸甲酯

35)5-(2-{[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸

8.制备如权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，其特征在于[A]式(II)的化合物

其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有权利要求1至7中任一项所给出的含义且T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应以产生式(III)的羧酸其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有权利要求1至7中任一项所给出的含义，其随后在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)的胺反应且所得式(V-A)的化合物

其中A、n、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有权利要求1至7中任一项所给出的含义且T2代表(C1-C6)-烷基，

任选在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应以产生式(VI-A)的羧酸或

[B]式(III-B)的化合物

其中R2、R4、R5和R6各自具有权利要求1至7中任一项所给出的含义，在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应以产生式(V-C)的化合物其中n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有权利要求1至7中任一项所给出的含义，且T2代表(C1-C6)-烷基，由这种化合物，随后使用本领域技术人员已知的方法除去苄基，且所得式(VII-A)的化合物其中n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有权利要求1至7中任一项所给出的含义，且T2代表(C1-C6)-烷基，在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VIII)的化合物反应其中A和R1具有权利要求1至7中任一项所给出的含义且X1代表合适的离去基，选自氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，且由其获得的化合物(V-A)其中A、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有权利要求1至7中任一项所给出的含义，且T2代表(C1-C6)-烷基，

任选在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应以产生式(VI-A)的羧酸且所得式(I)的化合物任选用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

9.如权利要求1至7任一项中所述的化合物用于制造治疗和/或预防血管疾病用的药剂的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述血管疾病是心力衰竭、心绞痛、高血压、缺血、肾衰竭、血栓栓塞病或动脉硬化。

11.如权利要求9所述的用途，其中所述血管疾病是肺动脉高血压症。

12.包含如权利要求1至7任一项中所述的化合物以及惰性、无毒、可药用辅助剂的药剂。

说明书

羧基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷

酸环化酶的刺激物的用途

[0001] 本申请涉及新型取代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、它们的制备方法、它们独自或结合用于治疗和/或预防疾病的用途以及它们用于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗
和/或预防心血管障碍用的药剂的用途。

[0002] 哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一是环单磷酸鸟苷（cGMP）。其与从内皮中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化
由三磷酸鸟苷（GTP）生物合成cGMP。迄今公开的这一家族的代表可以根据结构特征和根据
配体类型分成两类：可被钠尿肽刺激的微粒鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环
化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成并且非常可能每个异二聚体含有一个血红素，
其是调节位点的一部分。后者对活化机制至关重要。NO能键合到血红素的铁原子上并因此
显著提高酶的活性。相反，NO不能刺激无血红素的制品。一氧化碳（CO）也能连接到血红素的
中心铁原子上，但CO的刺激明显低于NO。

[0003] 通过cGMP的生成和由其造成的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中，特别在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附以及神经
元信号传递和由上述过程受损造成的疾病中起到至关重要的作用。在病理生理条件下，NO/
cGMP系统可能受到抑制，这可能导致例如高血压、血小板活化、提高的细胞增殖、内皮功能
障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。

[0004] 不依赖于NO并旨在影响生物体中的cGMP信号通路的治疗此类疾病的可行方式由于预期的高效率和极少副作用而成为有前途的方法。

[0005] 其作用基于NO的化合物，如有机硝酸酯迄今仅用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激。通过生物转化生成NO并通过连接到血红素的中心铁原子上来活化可溶性鸟苷酸环化
酶。除副作用外，耐药性的形成是这种治疗模式的重要缺点之一。

[0006] 在过去数年来，已经描述了直接（即不预先释放NO）刺激可溶性鸟苷酸环化酶的许多物质，例如3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑  [YC-1；Wu等人, Blood 84 
(1994), 4226；Mülsch等人, Brit.J.Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg
等人, J.Biol.Chem. 252  (1977), 1279]、六氟磷酸二苯基碘鎓 [Pettibone等人, 
Eur.J.Pharmacol. 116 (1985), 307]、异甘草素[Yu等人, Brit.J.Pharmacol. 114 
(1995), 1587]以及各种取代吡唑衍生物（WO 98/16223）。

[0007] EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A [参见Chem.Abstr. 112:178986]、WO 96/34866-A1、EP 1 277 754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO 
2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2和WO 2011/113606-A1尤其描述
了可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。

[0008] 本发明的一个目的是提供充当可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并因此适用于治疗和/或预防疾病的新型物质。

[0009] 本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物

[0010]

[0011] 其中

[0012] A代表CH2、CD2或CH(CH3)，

[0013] R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，

[0014] 其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，

[0015] 其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0016] 且

[0017] 其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

[0018] R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

[0019] R3代表下式的基团

[0020]

[0021] 其中

[0022] *代表与羰基的连接点，

[0023] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基（Alkandiyl），

[0024] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0025] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0026] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0027] R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，

[0028] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，

[0029] 其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个卤素取代基取代，

[0030] 其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0031] 且

[0032] 其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，

[0033] R8代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0034] 或

[0035] R7和R8与它们连向的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，

[0036] 其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环可以被1至3个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0037] R9代表氢或(C1-C6)-烷基，

[0038] R10代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0039] R11代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0040] m代表1、2或3，

[0041] n代表0、1或2，

[0042] R4代表氢，

[0043] R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，

[0044] R6代表氢或卤素。

[0045] 本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物

[0046]

[0047] 其中

[0048] A代表CH2、CD2或CH(CH3)，

[0049] R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，

[0050] 其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，

[0051] 其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0052] 其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0053] 且

[0054] 其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

[0055] R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

[0056] R3代表下式的基团

[0057]

[0058] 其中

[0059] *代表与羰基的连接点，

[0060] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0061] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0062] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0063] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0064] L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0065] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0066] R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，

[0067] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，

[0068] 其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个卤素取代基取代，

[0069] 其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0070] 且

[0071] 其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，

[0072] R8代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0073] 或

[0074] R7和R8与它们连向的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，

[0075] 其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环可以被1至3个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0076] R9代表氢或(C1-C6)-烷基，

[0077] R10代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0078] R11代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0079] R15代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0080] R16代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0081] m代表1、2或3，

[0082] n代表0、1或2，

[0083] R4代表氢，

[0084] R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或者5-
或6-元杂芳基，

[0085] R6代表氢或卤素。

[0086] 本发明的化合物是式(I)的化合物和它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、式(I)中包括的在下文中提到的式的化合物和它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、和式(I)中包
括的并在下文中作为实施方案实例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，
其中式(I)中包括的并在下文中提到的化合物并非已是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。

[0087] 本发明中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。也包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离或提纯的盐。

[0088] 本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙
酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

[0089] 本发明的化合物的生理可接受盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐）、碱土金属盐（例如钙和镁盐）和由氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如和优
选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基
氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶生成的铵
盐。

[0090] 溶剂合物在本发明中是指通过与溶剂分子配位而形成固态或液态络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特殊形式，其中与水发生配位。在本发明
中水合物是优选的溶剂合物。

[0091] 本发明的化合物可以根据它们的结构以不同的立体异构形式，即以构型异构体或任选也以构象异构体（对映体和/或非对映体，包括阻转异构体的情况中的那些）的形式存
在。本发明因此包括对映体和非对映体和它们的特定混合物。可以以已知方式从对映体和/
或非对映体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分；为此优选使用色谱法，特别是在
非手性或手性相上的HPLC色谱法。

[0092] 如果本发明的化合物以互变异构形式存在，则本发明包含所有互变异构形式。

[0093] 本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原
子质量不同于自然界中通常或主要发现的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发
2 3
明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如H（氘）、H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些可能有益
于例如检查作用机制或体内的活性化合物分布；由于比较容易制备和检测，用3H或14C同位
素标记的化合物尤其适用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于该化合物的更大代
谢稳定性而带来特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；本发明
的化合物的此类改性因此在一些情况中也构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技术
人员已知的方法，例如通过下述方法和实施例中描述的方法、通过在其中使用特定试剂和/
或起始化合物的相应的同位素变体制备本发明的化合物的同位素变体。

[0094] 本发明还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此是指本身在生物学上有活性或无活性但在体内的停留过程中（例如通过代谢或通过水解）转化成本发明的化合物的
化合物。

[0095] 在本发明中，除非另行规定，取代基具有下列含义：

[0096] 烷基在本发明中代表具有在各自情况中规定的碳原子数的直链或支链烷基。例如和优选地，可以提到下列：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁
基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊
基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。

[0097] 环烷基或碳环在本发明中代表具有在各自情况中规定的环碳原子数的单环饱和烷基，例如和优选地，可以提到下列：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

[0098] 烯基在本发明中代表具有2至6个碳原子和1或2个双键的直链或支链烯基。优选的是具有2至4个碳原子和1个双键的直链或支链烯基。例如和优选地，可以提到下列：乙烯基、
烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。

[0099] 炔基在本发明中代表具有2至4个碳原子和1个三键的直链或支链炔基。例如和优选地，可以提到下列：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-
3-炔-1-基。

[0100] 烷二基在本发明中代表具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷基。例如和优选地，可以提到下列：亚甲基、1,2-亚乙基、乙烷-1,1-二基、1,3-亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙
烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-亚丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二
基。

[0101] 烷氧基在本发明中代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如和优选地，可以提到下列：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和
叔丁氧基。

[0102] 烷基磺酰基在本发明中代表具有1至4个碳原子并经磺酰基连接的直链或支链烷基。例如和优选地，可以提到下列：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、
正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。

[0103] 4-至7-元杂环在本发明中代表具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子并经由环碳原子或如果适当，经由环氮原子连接。
例如可以提到下列：吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩
基（thiolanyl）、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢吖庚
因基（azepinyl）和六氢-1,4-二吖庚因基。优选的是吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四
氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。

[0104] 杂芳基在本发明中代表具有总共5或6个环原子、含有最多三个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并经由环碳原子或如果适当，经由环氮原子连接的单环芳族杂环（杂芳
基）。例如和优选地，可以提到下列：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑
基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三
嗪基。

[0105] 卤素在本发明中包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。

[0106] 在可代表R3或R1的基团的式中，用*或#标识标记的线端点不代表碳原子或CH2基团，而是构成与在每种情况中指明且R3和R1分别连接到其上的原子的键的一部分。

[0107] 如果本发明的化合物中的基团被取代，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。在本发明中，所有出现一次以上的基团彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同
或不同的取代基取代。

[0108] 在本发明中，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、改善、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病、病症、障碍、损伤和健康损害、此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。

[0109] 在本发明中，术语“防止”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、受困于或发生疾病、病症、障碍、损伤或健康损害、此类状态和/或此类状态的症状
的发展或进行的危险。

[0110] 疾病、病症、障碍、损伤或健康损害的治疗或预防可以部分或完全实现。

[0111] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0112] A代表CH2，

[0113] R1代表(C4-C6)-环烷基或苯基，

[0114] 其中苯基可以被1至3个选自氟和氯的取代基取代，

[0115] R2代表甲基、乙基或三氟甲基，

[0116] R3代表下式的基团

[0117]

[0118] 其中

[0119] *代表与羰基的连接点，

[0120] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0121] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0122] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0123] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0124] R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，

[0125] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和苯基的取代基取代，

[0126] 其中苯基可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，和

[0127] 其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至2个彼此独立地选自氟、氯和氰基的取代基取代，

[0128] R8代表氢、甲基或乙基，

[0129] R9代表氢、甲基或乙基，

[0130] R10代表氢或甲基，

[0131] R11代表氢或甲基，

[0132] m代表1、2或3，

[0133] n代表0、1或2，

[0134] R4代表氢，

[0135] R5代表氢、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基或乙基，

[0136] R6代表氢。

[0137] 在本发明中，特别优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0138] A代表CH2，

[0139] R1代表下式的苯基

[0140]

[0141] 其中

[0142] #代表与A的连接点，

[0143] 且

[0144] R12、R13和R14彼此独立地代表氢、氟或氯，

[0145] 条件是基团R12、R13、R14中的至少两个不同于氢，

[0146] R2代表甲基，

[0147] R3代表下式的基团

[0148]

[0149] 其中

[0150] *代表与羰基的连接点，

[0151] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0152] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0153] R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，

[0154] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个选自氟和三氟甲基的取代基取代，

[0155] 且

[0156] 其中苯基可以被1至2个选自氟和氯的取代基取代，

[0157] R8代表氢或甲基，

[0158] R9代表氢、甲基或乙基，

[0159] R4代表氢，

[0160] R5代表氢、氟、氯或甲基，

[0161] R6代表氢。

[0162] 在本发明中，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0163] A代表CH2、CD2或者CH(CH3)，

[0164] R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，

[0165] 其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，

[0166] 其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0167] 其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0168] 且

[0169] 其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

[0170] R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

[0171] R3代表下式的基团

[0172]

[0173] 其中

[0174] *代表与羰基的连接点，

[0175] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0176] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0177] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0178] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0179] L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0180] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0181] R7代表(C1-C6)-烷基，

[0182] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

[0183] 其中苯氧基被1或2个卤素取代基取代，

[0184] R8代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0185] R9代表氢或(C1-C6)-烷基，

[0186] R10代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0187] R11代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0188] R15代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0189] R16代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0190] m代表1、2或3，

[0191] n代表0、1或2，

[0192] R4代表氢，

[0193] R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或者5-
或6-元杂芳基，

[0194] R6代表氢或卤素。

[0195] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0196] A代表CH2，

[0197] R1代表(C4-C6)-环烷基或苯基，

[0198] 其中苯基可以被1至3个选自氟和氯的取代基取代，

[0199] R2代表甲基、乙基或者三氟甲基，

[0200] R3代表下式的基团

[0201]

[0202] 其中

[0203] *代表与羰基的连接点，

[0204] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0205] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0206] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0207] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0208] R7代表(C1-C6)-烷基，

[0209] 其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，

[0210] R8代表氢、甲基或者乙基，

[0211] R9代表氢、甲基或者乙基，

[0212] R4代表氢，

[0213] R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基或者乙基，

[0214] R6代表氢。

[0215] 在本发明中，特别优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0216] A代表CH2，

[0217] R1代表下式的苯基

[0218]

[0219] 其中

[0220] #代表与A的连接点，

[0221] 且

[0222] R12、R13和R14彼此独立地代表氢、氟或氯，

[0223] 条件是基团R12、R13、R14中的至少两个不同于氢，

[0224] R2代表甲基，

[0225] R3代表下式的基团

[0226]

[0227] 其中

[0228] *代表与羰基的连接点，

[0229] L1A代表键或甲烷二基，

[0230] L1B代表键或甲烷二基，

[0231] R7代表(C1-C6)-烷基，

[0232] 其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多三次，

[0233] R8代表氢或甲基，

[0234] R9代表氢、甲基或乙基，

[0235] R4代表氢，

[0236] R5代表氢、氯或甲基，

[0237] R6代表氢。

[0238] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0239] A代表CH2、CD2或者CH(CH3)，

[0240] R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，

[0241] 其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，

[0242] 其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0243] 其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0244] 且

[0245] 其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

[0246] R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

[0247] R3代表下式的基团

[0248]

[0249] 其中

[0250] *代表与羰基的连接点，

[0251] L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0252] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0253] R9代表氢或(C1-C6)-烷基，

[0254] R15代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0255] R16代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0256] R4代表氢，

[0257] R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或者5-或6-元
杂芳基，

[0258] R6代表氢或卤素。

[0259] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0260] A代表CH2，

[0261] R1代表(C4-C6)-烷基或苯基，

[0262] 其中苯基可以被1至3个选自氟和氯的取代基取代，

[0263] R2代表甲基、乙基或者三氟甲基，

[0264] R3代表下式的基团

[0265]

[0266] 其中

[0267] *代表与羰基的连接点，

[0268] L1C代表键，

[0269] R9代表氢、甲基或者乙基，

[0270] R15代表氢，

[0271] R16代表氢，

[0272] R4代表氢，

[0273] R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基或者乙基，

[0274] R6代表氢。

[0275] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0276] A代表CH2，

[0277] R1代表下式的苯基

[0278]

[0279] 其中

[0280] #代表与A的连接点，

[0281] 且

[0282] R12、R13和R14彼此独立地代表氢、氟或氯，

[0283] 条件是基团R12、R13、R14中的至少两个不同于氢，

[0284] R2代表甲基，

[0285] R3代表下式的基团

[0286]

[0287] 其中

[0288] *代表与羰基的连接点，

[0289] L1C代表键，

[0290] R9代表氢、甲基或乙基，

[0291] R15代表氢，

[0292] R16代表氢，

[0293] R4代表氢，

[0294] R5代表氢、氯或甲基，

[0295] R6代表氢。

[0296] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0297] A代表CH2、CD2或CH(CH3)，

[0298] R1代表苯基，

[0299] 其中苯基被甲氧基或者乙氧基取代，

[0300] 并且

[0301] 其中苯基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

[0302] R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

[0303] R3代表下式的基团

[0304]

[0305] 其中

[0306] *代表与羰基的连接点，

[0307] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0308] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0309] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0310] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0311] L1C代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0312] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0313] R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，

[0314] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，

[0315] 其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个卤素取代基取代，

[0316] 其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，

[0317] 且

[0318] 其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，

[0319] R8代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0320] 或

[0321] R7和R8与它们连向的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，

[0322] 其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环可以被1至3个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0323] R9代表氢或(C1-C6)-烷基，

[0324] R10代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0325] R11代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0326] R15代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0327] R16代表氢或(C1-C4)-烷基，

[0328] m代表1、2或3，

[0329] n代表0、1或2，

[0330] R4代表氢，

[0331] R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或者5-
或6-元杂芳基，

[0332] R6代表氢或卤素。

[0333] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0334] A代表CH2，

[0335] R1代表苯基，

[0336] 其中苯基被甲氧基或者乙氧基取代，

[0337] 并且

[0338] 其中苯基可以被1或者2个氟或者氯的取代基取代，

[0339] R2代表甲基、乙基或者三氟甲基，

[0340] R3代表下式的基团

[0341]

[0342] 其中

[0343] *代表与羰基的连接点，

[0344] L1A代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0345] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0346] L1B代表键或(C1-C4)-烷二基，

[0347] 其中(C1-C4)-烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，

[0348] L1C代表键，

[0349] R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，

[0350] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和苯基的取代基取代，

[0351] 其中苯基可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，

[0352] 并且

[0353] 其中苯基和5-或者6-元杂芳基可以被1至2个彼此独立地选自氟、氯和氰基的取代基取代，

[0354] R8代表氢、甲基或者乙基，

[0355] R9代表氢、甲基或者乙基，

[0356] R10代表氢或者甲基，

[0357] R11代表氢或者甲基，

[0358] R15代表氢，

[0359] R16代表氢，

[0360] m代表1，

[0361] n代表1，

[0362] R4代表氢，

[0363] R5代表氢、氟、氯、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基或者乙基，

[0364] R6代表氢。

[0365] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0366] A代表CH2，

[0367] R1代表下式的苯基

[0368]

[0369] 其中

[0370] #代表与A的连接点，

[0371] 且

[0372] R14代表甲氧基，

[0373] R12代表氢或者氟，

[0374] 并且

[0375] R13代表氟，

[0376] 条件是基团R12和R13的至少之一不同于氢，

[0377] R2代表甲基，

[0378] R3代表下式的基团

[0379]

[0380]

[0381] 其中

[0382] *代表与羰基的连接点，

[0383] L1A代表键或者甲烷二基，

[0384] L1B代表键或者甲烷二基，

[0385] L1C代表键，

[0386] R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或者苯基，

[0387] 其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个选自氟和三氟甲基的取代基取代，

[0388] 并且

[0389] 其中苯基可以被1至2个选自氟和氯的取代基取代，

[0390] R8代表氢或者甲基，

[0391] R9代表氢、甲基或乙基，

[0392] R10代表氢或者甲基，

[0393] R11代表氢或者甲基，

[0394] R15代表氢，

[0395] R16代表氢，

[0396] m代表1，

[0397] n代表1，

[0398] R4代表氢，

[0399] R5代表氢、氯或甲基，

[0400] R6代表氢。

[0401] 在本发明中，优选的还是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0402] R1代表下式的苯基

[0403]

[0404] 其中

[0405] #代表与A的连接点，

[0406] 且

[0407] R12、R13和R14彼此独立地代表氢、氟或氯，

[0408] 条件是基团R12、R13、R14中的至少两个不同于氢。

[0409] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物，其中

[0410] R1代表下式的苯基

[0411]

[0412] 其中

[0413] #代表与A的连接点，

[0414] 且

[0415] R14代表甲氧基，

[0416] R12代表氢或者氟，

[0417] 并且

[0418] R13代表氟，

[0419] 条件是基团R12和R13的至少之一不同于氢。

[0420] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0421] R2代表甲基。

[0422] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0423] R3代表下式的基团

[0424]

[0425] 其中

[0426] *代表与羰基的连接点，

[0427] L1A代表键，

[0428] 并且

[0429] L1B代表键。

[0430] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物，其中

[0431] R3代表下式的基团

[0432]

[0433] 其中

[0434] *代表与羰基的连接点，

[0435] L1C代表键，

[0436] R9代表氢、甲基或者乙基，

[0437] R15代表氢，

[0438] R16代表氢。

[0439] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0440] R3代表下式的基团

[0441]

[0442] 其中

[0443] *代表与羰基的连接点，

[0444] L1A代表键，

[0445] 并且

[0446] L1B代表(C1-C4)-烷二基。

[0447] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0448] R3代表下式的基团

[0449]

[0450] 其中

[0451] *代表与羰基的连接点，

[0452] L1A代表(C1-C4)-烷二基，

[0453] 并且

[0454] L1B代表(C1-C4)-烷二基。

[0455] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物，其中

[0456] R3代表下式的基团

[0457] R7代表(C1-C6)-烷基，

[0458] 其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多三次，

[0459] R8代表氢或者甲基。

[0460] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0461] R3代表下式的基团

[0462]

[0463] 其中

[0464] *代表与羰基的连接点，

[0465] 并且

[0466] R9代表甲基、乙基或者氢。

[0467] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0468] R4代表氢，

[0469] 并且

[0470] R6代表氢。

[0471] 在本发明中，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

[0472] R5代表氢、氟、氯或者甲基。

[0473] 在基团的各自组合或优选组合中具体指明的基团定义可按需要替换成其它组合的基团定义，与对所述基团指明的特定组合无关。

[0474] 两个或更多个上述优选范围的组合特别优选。

[0475] 本发明还提供制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于

[0476] [A] 式(II)的化合物

[0477]

[0478] 其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义且

[0479] T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，

[0480] 在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应以产生式(III)的羧酸

[0481]

[0482] 其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，

[0483] 其随后在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应

[0484]

[0485]

[0486] 且所得式(V-A)或(V-B)的化合物

[0487]

[0488]

[0489] 其中A、n、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文给出的含义

[0490] 且

[0491] T2代表(C1-C6)-烷基，

[0492] 任选在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应以产生式(VI-A)或(VI-B)的羧酸

[0493]

[0494]

[0495] 或

[0496] [B] 式(III-B)的化合物

[0497]

[0498] 其中R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，

[0499] 在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应以产生式(V-C)或(V-D)的化合物，

[0500]

[0501]

[0502] 其中n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文给出的含义，且

[0503] T2代表(C1-C6)-烷基，

[0504] 由这种化合物，随后使用本领域技术人员已知的方法除去苄基，且所得式(VII-A)或(VII-B)的化合物

[0505]

[0506]

[0507] 其中n、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文给出的含义，且

[0508] T2代表(C1-C6)-烷基，

[0509] 在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VIII)的化合物反应

[0510]

[0511] 其中A和R1具有上文给出的含义且

[0512] X1代表合适的离去基，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，

[0513] 且由其获得的化合物(V-A)或(V-B)

[0514]

[0515]

[0516] 其中A、R1、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、R7和R8各自具有上文给出的含义，且

[0517] T2代表(C1-C6)-烷基，

[0518] 任选在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应以产生式(VI-A)或(VI-B)的羧酸

[0519]

[0520]

[0521] 且所得式(I)的化合物任选用适当的(i) 溶剂和/或(ii) 酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

[0522] 式(V-A)、(V-B)、(V-C)、(V-D)、(VI-A)和(VI-B)的化合物构成本发明的式(I)的化合物的一个子集。

[0523] 可以通过下列合成方案（方案1）以示例性方式举例说明所述制备方法：

[0524] 方案1:

[0525]

[0526] [a): 氢氧化锂, THF/甲醇/ H2O, RT；b): TBTU, 4-甲基吗啉, DMF, RT；c): 氢氧化锂, THF/H2O, RT]。

[0527] 式(IV)的化合物可购得、从文献中已知或可以与从文献中获知的方法类似地制备。

[0528] 用于工艺步骤(III-A) + (IV-A) → (V-A)和(III-A) + (IV-B) → (V-B)的惰性溶剂是例如醚，如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，
烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化
碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、
N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或N-甲基吡咯烷酮
（NMP）。也可以使用所述溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些
溶剂的混合物。

[0529] 适用于工艺步骤(III-A) + (IV-A) → (V-A)和(III-A) + (IV-B) → (V-B)中的酰胺形成的缩合剂是例如碳二亚胺，如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、
N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），
光气衍生物，如N,N'-羰基二咪唑（CDI），1,2-噁唑鎓化合物，如3-硫酸2-乙基-5-苯基-1,2-
噁唑鎓或高氯酸2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓，酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,
2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯、丙膦酸酐（T3P）、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦
酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰基氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨
基)鏻、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻（PyBOP）、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-
基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
（HBTU）、四氟硼酸2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TPTU）、六氟磷酸O-
(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HATU）或四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-
1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TCTU），如果适当，与其它辅助剂，如1-羟基苯并三唑（HOBt）或
N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）以及碱，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳
酸氢钾，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺
结合。优选使用与N-甲基吗啉结合的TBTU、与N,N-二异丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-
1-烯-1-胺结合的HATU。

[0530] 缩合(III-A) + (IV-A) → (V-A)和(III-A) + (IV-B) → (V-B)通常在-20℃至+100℃，优选0℃至+60℃的温度范围内进行。该反应可以在大气压、升高或降低的压力（例
如0.5至5巴）下进行。该反应通常在大气压下进行。

[0531] 或者，式(III-A)的羧酸也可以首先转化成相应的羰基氯，这然后直接或在单独的反应中与式(IV-A)或(V-B)的胺反应产生本发明的化合物。通过本领域技术人员已知的方
法，例如通过在合适的碱存在下，例如在吡啶存在下以及任选在添加二甲基甲酰胺的情况
下、任选在合适的惰性溶剂中、用亚硫酰氯、硫酰氯或草酰氯处理而由羧酸形成羰基氯。

[0532] 通过常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯，进行式(II)的化合物的酯基团T1的水解，其中在后一情况下，通过用酸处理将最初形成的盐转化成游离羧酸。在叔丁酯
的情况下，优选用酸进行酯裂解。在苄酯的情况下，优选使用载钯活性炭或雷尼镍通过氢解
进行酯裂解。

[0533] 适用于此反应的惰性溶剂是水或常规用于酯裂解的有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚，如二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋
喃、二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚，或其它溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲
亚砜。也可以使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二氧杂环己
烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。

[0534] 适用于酯水解的碱是常规无机碱。这些优选包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸
钾或碳酸钙。特别优选的是氢氧化钠或氢氧化锂。

[0535] 适用于酯裂解的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，酌情添加水。在叔丁酯的情况下优选的是
氯化氢或三氟乙酸，在甲酯的情况下优选的是盐酸。

[0536] 酯裂解通常在0℃至+100℃，优选+0℃至+50℃的温度范围内进行。

[0537] 所述反应可以在大气压、升高或降低的压力（例如0.5至5巴）下进行。该反应在每种情况下通常在大气压下进行。

[0538] 用于工艺步骤(VII-A) + (VIII) → (V-A)和(VII-B) + (VIII) → (V-B)的惰性溶剂是例如卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚，如二乙醚、二
氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环
己烷或矿物油馏分，或其它溶剂，如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-
二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）或吡啶。也可
以使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

[0539] 适用于工艺步骤(VII-A) + (VIII) → (V-A)和(VII-B) + (VIII) → (V-B)的碱是常规无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化
钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，酌情添加碱金
属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁
醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，氨基化物，如氨基化钠、双(三甲基甲
硅烷基)氨基化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾或二异丙基氨基化锂或有机胺，如三乙
胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶（DMAP）、
1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或1,4-二
氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO®）。优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。

[0540] 该反应通常在0℃至+120℃，优选+20℃至+80℃的温度范围内，如果适当在微波中进行。该反应可以在大气压、升高或降低的压力（例如0.5至5巴）下进行。

[0541] 在上述工艺步骤中，存在的任何官能团 - 特别例如氨基、羟基和羧基 － 如果方便或需要，也可以以保护形式存在。在此，通过常规方法进行此类保护基的引入和脱除 [参
见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 
Wiley, New York, 1999；M. Bodanszky和A. Bodanszky, The Practice of Peptide
Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]。如果存在多个被保护的基团，如果适当，
它们的释放可以同时在一锅反应中或在分开的反应步骤中进行。

[0542] 优选用作氨基保护基的是叔丁氧基羰基（Boc）或苄氧基羰基（Z）。作为羟基或羧基官能的保护基，优选使用叔丁基或苄基。通过常规方法除去这些保护基，优选通过在惰性溶
剂，如二氧杂环己烷、二乙醚、二氯甲烷或乙酸中与强酸，如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸反
应；如果适当，也可以在没有任何附加惰性溶剂的情况下进行该脱除。在苄基和苄氧基羰基
作为保护基的情况下，这些也可以通过在钯催化剂存在下的氢解除去。如果适当，可以同时
在一锅反应中或在分开的反应步骤中进行所述保护基的脱除。

[0543] 在此，通过保护基化学中已知的常规方法，优选通过在惰性溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中在钯催化剂，如载钯活性炭存在下的氢解进行反应步骤(V-A) → (VII-A)、(V-B) 
→ (VII-B)中的苄基的脱除 [也参见例如，T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。

[0544] 式(II)的化合物是文献中已知的或可以如下制备：使式(IX)的化合物

[0545]

[0546] 其中R4、R5和R6具有上文给出的含义，

[0547] 在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VIII)的化合物反应

[0548]

[0549] 其中A和R1具有上文给出的含义，且

[0550] X1是合适的离去基，特别是氯、溴、碘、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，

[0551] 以产生式(X)的化合物

[0552]

[0553] 其中A、R1、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，

[0554] 这然后在惰性溶剂中与式(XI)的化合物反应

[0555]

[0556] 其中R2和T1各自具有上文给出的含义。

[0557] 通过下列方案（方案2）以示例性方式举例说明所述方法：

[0558] 方案2:

[0559]

[0560] [a]: i] NaOMe, MeOH, RT；ii] DMSO, RT；b]: EtOH, 分子筛, 回流]。

[0561] 用于闭环以提供咪唑并[1,2-a]吡啶骨架(IX) + (XI) → (II)的惰性溶剂是常规有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或
醚，如二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂，如
丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可以使用所述溶剂的混
合物。优选使用乙醇。

[0562] 该闭环通常在+50℃至+150℃，优选+50℃至+100℃的温度范围内，如果适当在微波炉中进行。

[0563] 闭环(IX) + (X) → (II)任选在脱水剂存在下，例如在分子筛（孔径4Å）存在下或使用水分离器进行。使用过量式(IX)的试剂，例如使用1至20当量的试剂(IX)进行反应(IX) 
+ (X) → (II)，酌情添加碱（如碳酸氢钠），其中这种试剂的添加可以一次性或分数份进
行。

[0564] 除了通过化合物(VII-A)或(IX)与式(VIII)的化合物反应引入方案2中所示的R1外，也可以 – 如方案3中所示 – 使这些中间体与式(XII)的醇在Mitsunobu反应的条件下
反应。

[0565] 方案3:

[0566]

[0567] 酚与醇的此类Mitsunobu缩合的典型反应条件可见于相关文献，例如Hughes, D.L. Org.React. 1992, 42, 335；Dembinski, R. Eur.J.Org.Chem.2004, 2763。通常，该
化合物在惰性溶剂，例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF中在0℃至所用溶剂的沸点的温度下与
活化剂，例如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）或偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）和膦试剂，例如三苯
基膦或三丁基膦反应。

[0568] 也可以任选由通过上述方法获得的式(I)的化合物开始，通过转化各取代基的官能团，特别是R3下所列的那些来制备本发明的另一些化合物。这些转化通过本领域技术人
员已知的常规方法进行并包括例如亲核和亲电子取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的
偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、羧酰胺的形成以及临时保护基
的引入和脱除之类的反应。

[0569] 本发明的化合物具有有用的药理学性质并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。本发明的化合物开启了另一种备选治疗方案并因此丰富了药剂学。

[0570] 本发明的化合物造成血管舒张和抑制血小板聚集并导致血压降低和冠脉血流量提高。这些效应归因于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP的增加。此外，本发明
的化合物增强提高cGMP水平的物质，例如EDRF（内皮衍生舒张因子）、NO供体、原卟啉IX、花
生四烯酸或苯基肼衍生物的作用。

[0571] 本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞病和纤维化疾病。

[0572] 本发明的化合物因此可用在治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压（血压过高）、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、末梢血管和心血管病、
心律失常、房性和室性心律失常和传导紊乱，例如I-III度房室传导阻滞（AVB I-III）、室上
性快速心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速心律失常、尖端扭转
型心动过速、房性和室性早搏、房室结性早搏（AV-junction extrasystoles）、病窦综合征、
晕厥、房室结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠脉综合征（ACS）、自
身免疫性心脏病（心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病）、休克，如心源性休克、败血
性休克和过敏性休克、动脉瘤、博克瑟心肌症（室性期前收缩（PVC））、治疗和/或预防血栓栓
塞病和缺血，如心肌缺血、心肌梗死、中风、心肌肥厚、短暂性缺血发作、先兆子痫、炎性心血
管疾病、冠状动脉和外周动脉的痉挛、水肿，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或归因于心力衰竭
的水肿的发生、外周灌注障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能
不全、内皮功能障碍、预防再狭窄，如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术（PTA）、腔内冠状动
脉成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术和微血管和大血管损伤（血管炎）后、提高的纤维蛋
白原和低密度LDL水平和提高的纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）浓度以及治疗和/或预防
勃起功能障碍和女性性功能障碍的药品中。

[0573] 在本发明的意义上，术语心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性症状，以及更具体或相关的疾病形式，如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌
病、充血性心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏病、伴随瓣缺陷的心力衰竭、
二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭
不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合瓣膜缺损、心肌炎、慢性心肌炎、急性心肌炎、
病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心肌症、舒张性心力衰竭以及收缩性心力
衰竭，和现有慢性心力衰竭的急性期（恶化的心力衰竭）。

[0574] 此外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢紊乱、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血
症、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多、肥胖和混合型高脂血症和代谢综合征。

[0575] 此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、跛行、周围和自主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病下肢溃疡、坏
疽、CREST综合征、红斑障碍、甲癣、风湿性疾病和用于促进伤口愈合。

[0576] 此外，本发明的化合物适用于治疗泌尿系统疾病，例如良性前列腺综合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路综合征（LUTS，包括猫泌尿综合征（FUS））、泌尿生殖系统疾病，包括神经源性膀胱过度活动症（OAB）和
（IC）、尿失禁（UI），例如混合性、急迫性、压力性或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖系统的器官的良性和恶性疾病。

[0577] 此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾机能不全和急性和慢性肾衰竭。在本发明的意义上，术语肾机能不全包括肾机能不全的急性和慢性
症状，以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析相关性低血压、梗阻性尿路病、肾小球
病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病，如原发性和先
天性肾病、肾炎、免疫性肾病，如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、有毒物质诱发的肾
病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性
肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征例如在于异常降低的肌酸酐和/或水排泄、异常
升高的尿素、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、肾酶（例如谷氨酰合成酶）活性改变、改变的尿渗
透压或尿量、增加的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和微动脉的损伤、管扩张、高磷酸
盐血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗
症，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质紊乱（例如高钾血症、低钠血症）以及骨
和碳水化合物代谢紊乱的用途。

[0578] 此外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防喘息性疾病、肺动脉高压（PAH）和其它形式的肺动脉高血压症（PH），包括与左心室病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞（CTEPH）、
结节病、COPD或肺纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺损
伤（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）、肺纤维化、肺气肿（例如吸烟诱发的肺气肿）和囊性
纤维化（CF）相关的肺动脉高血压症。

[0579] 本发明中所述的化合物也是用于控制以NO/cGMP系统的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适用于改善特别如在意外（Situationen）/疾病/综合征中发
生的认知障碍，如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管
性痴呆、脑损伤、中风、中风后痴呆、创伤后脑损伤、一般性注意力集中障碍、具有学习和记
忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默氏症、路易体痴呆、存在额叶退化的痴呆症，
包括皮克氏综合征、帕金森氏病、渐进性核性麻痹、存在皮质基底节变性的痴呆症、肌萎缩
性侧索硬化（ALS）、亨廷顿氏病、脱髓鞘、多发性硬化症、丘脑退化、克雅氏痴呆、HIV-痴呆、
与痴呆有关的精神分裂症或柯萨可夫精神病后的认知、注意集中能力、学习或记忆能力。它
们也适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁、中枢神经系统相关的
性功能障碍和睡眠障碍以及用于控制病理性的进食障碍以及享受性饮食（Genuss）和成瘾
药物的使用。

[0580] 此外，本发明的化合物也适用于控制脑灌注并且是有效的抗偏头痛试剂。它们也适用于预防和控制脑梗死（脑中风）的后遗症，如中风、脑缺血和脑损伤。本发明的化合物也
可用于控制疼痛状态和耳鸣。

[0581] 此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性肾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、UC）、胰腺炎、腹膜炎、类风湿病、炎性皮肤病和炎性眼病的抗炎剂。

[0582] 此外，本发明的化合物也可用于治疗和预防自身免疫病。

[0583] 此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心、肾、骨髓，特别是肝的纤维化疾病，和皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的意义上，术语纤维化疾病
特别包括下列术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾
间质纤维化、由糖尿病带来的纤维性病变、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑
病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕（包括术后）、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和
结缔组织病（例如结节病）。

[0584] 此外，本发明的化合物适用于控制术后瘢痕形成，例如由于青光眼手术。

[0585] 本发明的化合物也可以美容用于老化和角质化皮肤。

[0586] 此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松、青光眼和胃轻瘫。

[0587] 本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。

[0588] 本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。

[0589] 本发明还涉及用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的本发明的化合
物。

[0590] 本发明还涉及本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病用的药品的用途。

[0591] 本发明还涉及本发明的化合物用于制造治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和动脉硬化用
的药品的用途。

[0592] 本发明还涉及使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。

[0593] 本发明还涉及使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和
动脉硬化的方法。

[0594] 本发明的化合物可以独自使用或如果必要，与其它活性物质联合使用。本发明还涉及含有至少一种本发明的化合物和一种或多种附加活性物质的药品，特别是用于治疗
和/或预防上述疾病。作为合适的联合活性物质，我们可以例如和优选地提到：

[0595] ●有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；

[0596] ●抑制环磷酸鸟苷（cGMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE-5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非；

[0597] ●抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤溶酶物质；

[0598] ●降低血压的活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和
利尿剂；和/或

[0599] ●改变脂肪代谢的活性物质，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA-还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制
剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸
附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

[0600] 抗血栓形成剂优选被理解为是选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤溶酶物质的化合物。

[0601] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。

[0602] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、达比加群、美拉加群、比伐卢定或克赛联合给药。

[0603] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。

[0604] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班（BAY 59-7939）、DU-176b、阿哌沙班、奥米沙班、Fidexaban、雷扎沙班、黄达肝素、
艾卓肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 
906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。

[0605] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。

[0606] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。

[0607] 降低血压的药剂优选被理解为是选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利
尿剂的化合物。

[0608] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。

[0609] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪联合给药。

[0610] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替
洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、
卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新
洛尔联合给药。

[0611] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。

[0612] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利
联合给药。

[0613] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。

[0614] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利克仑、SPP-600或SPP-800联合给药。

[0615] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通或依普利酮联合给药。

[0616] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与袢利尿剂，例如速尿、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼，与保钾利尿剂，例如阿米洛利和氨苯蝶啶，与醛固酮拮抗剂，例如
安体舒通、坎利酸钾和依普利酮和噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲达帕
胺联合给药。

[0617] 改变脂肪代谢的药剂优选被理解为是选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA-还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、
PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制
剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。

[0618] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选达塞曲匹、BAY 60-5521、Anacetrapib或CETP-疫苗（CETi-1）联合给药。

[0619] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给
药。

[0620] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀
或匹伐他汀联合给药。

[0621] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。

[0622] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797联合给药。

[0623] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选Implitapide、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。

[0624] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。

[0625] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。

[0626] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。

[0627] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。

[0628] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、CholestaGel或Colestimid联合给药。

[0629] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635
联合给药。

[0630] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或烟酸联合给药。

[0631] 本发明还涉及通常与一种或多种惰性、无毒、可药用赋形剂一起含有至少一种本发明的化合物的药品，及其用于上述用途的应用。

[0632] 本发明的化合物可具有全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜或经耳给药或作为植入物或
支架。

[0633] 对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的剂型给药。

[0634] 根据现有技术状况工作、用于快速和/或调控释放本发明的化合物的含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的剂型，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如带有
肠溶衣或延迟溶出的包衣或不可溶包衣，其控制本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩
解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣丸剂、颗粒
剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液适用于口服给药。

[0635] 肠道外给药可以在避免吸收步骤的情况下进行（例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内）或在包括吸收的情况下进行（例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）。溶液、
混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂尤其适合作为肠道外给药剂型。

[0636] 吸入剂型（包括粉末吸入器、喷雾器）、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水混悬剂（洗剂、振荡混合物）、
亲脂混悬剂、油膏、霜剂、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或
支架例如适用于其它给药途径。

[0637] 口服或肠道外给药是优选的，尤其是口服给药。

[0638] 本发明的化合物可以转化成上述剂型。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、可药用赋形剂混合来进行。这些赋形剂尤其包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、
溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇
酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例
如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和味道和/或气味矫正
剂。

[0639] 通常经证实有利的是，在肠道外给药的情况下，给予大约0.001至1 mg/kg，优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。对口服给药而言，该剂量为大约0.001至2 
mg/kg，优选大约0.001至1 mg/kg体重。

[0640] 然而，可能任选必须偏离规定的量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂类型和给药时间点或时间间隔。因此，在一些情况下，使用少于上述最低量可能
是足够的，而在另一些情况下，必须超过规定的上限。在给予更大量时，可能最好将这些在
一天内分成几个单剂。

[0641] 下列实施例解释本发明。本发明不限于这些实施例。

[0642] 除非另行指明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份数为重量份。溶剂比例、稀释比和液体/液体溶液的浓度在每种情况下参考体积。

[0643] 缩写和首字母缩略词:

[0644] abs.               纯(=干燥)

[0645] aq.                水溶液

[0646] br                 宽信号（NMR耦合图）

[0647] δ                  NMR谱中的位移（以ppm表示）

[0648] d                  双重峰（NMR耦合图）

[0649] DCI                直接化学电离（在MS中）

[0650] DMAP               4-N,N-二甲基氨基吡啶

[0651] DMF                二甲基甲酰胺

[0652] DMSO               二甲亚砜

[0653] d. Th.             理论值的（在产率中）

[0654] eq.                当量

[0655] ESI                电喷雾电离（在MS中）

[0656] Et                 乙基

[0657] h                  小时

[0658] HATU               (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[2,5-b]吡啶鎓3-氧基六氟磷酸盐

[0659] HPLC               高压高效液相色谱法

[0660] HRMS               高分辨质谱法

[0661] konz.              浓缩

[0662] LC/MS              液相色谱法-质谱法联用

[0663] LiHMDS             六甲基二硅氮化锂

[0664] m                  多重峰

[0665] Me                 甲基

[0666] min                分钟

[0667] MS                 质谱法

[0668] NMR                核磁共振谱法

[0669] Ph                 苯基

[0670] q                  五重峰（NMR耦合图）

[0671] RT                 室温

[0672] Rt                 停留时间（在HPLC中）

[0673] s                  单重峰（NMR耦合图）

[0674] t                  三重峰（NMR耦合图）

[0675] TFA                三氟乙酸

[0676] THF                四氢呋喃

[0677] TBTU              氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓（methylium）

[0678] UV                 紫外分光法

[0679] v/v                （溶液的）体积比

[0680] XPHOS              二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。

[0681] LC/MS和HPLC方法:

[0682] 方法1 (LC-MS):

[0683] 仪器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 x 1 mm；流动相A: 1升水 + 0.5毫升50%浓度的甲酸，流动相B: 
1升乙腈 + 0.5毫升50%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 
10% A → 2.2 min 10% A；炉：50℃；流速：0.33 ml/min；UV检测：210 nm。

[0684] 方法2 (LC-MS):

[0685] 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 50 x 1 mm；流动相A: 1升水 + 0.25毫升99%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.25毫
升99%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉：50℃；流
速：0.40 ml/min；UV检测：210 – 400 nm。

[0686] 方法3 (LC-MS): 

[0687] MS仪器类型：Waters (Micromass) Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 x 4 mm；流动相A: 1升水 + 0.5毫升50%浓度
的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.5毫升50%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 100% A  ® 3.0 min 
10% A → 4.0 min 10% A；炉：50℃；流速：2 ml/min；UV检测：210 nm。

[0688] 方法4 (LC-MS):

[0689] 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 30 x 2 mm；流动相A: 1升水 + 0.25毫升99%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.25毫
升99%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A→ 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉：50℃；流
速：0.60 ml/min；UV检测：208 – 400 nm。

[0690] 方法5 (LC-MS):

[0691] MS 仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 µm；流动相A: 水 + 0.025%甲酸，流动相B: 乙腈 (ULC) + 0.025%甲
酸；梯度：0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A – 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A – 1.41 min 
98%A – 1.5 min 98%A；炉：40℃；流速：0.600 ml/min；UV检测：DAD；210 nm。

[0692] 方法6（制备HPLC）: 

[0693] 柱：Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速：25 ml/min. 梯度：A = 水 + 0.1 %浓氨水, B = 甲醇, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 
min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B，流速25 ml/min，UV
检测220 nm。

[0694] 方法7（制备HPLC）:

[0695] 柱：Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速：25 ml/min. 梯度：A = 乙腈, B = 水 + 0.1%甲酸, 0 min 10% A；2.00 min 10% A；6.00 min 
90% A；7.00 min 90% A；7.10 min 10% A；8 min 10% A；UV检测：220 nm。

[0696] 方法8（制备HPLC）:

[0697] 柱：Nucleodur C18 Gravity 50 x 200 mm, 10 µm, 梯度：A = 水 + 0.1%浓氨水, B = 甲醇, 0 min = 30% B, 5 min = 30% B, 23 min = 100% B, 28 min = 1000% 
B, 28.2 min = 30% B, 34 min = 30% B，流速110 ml/min，波长220 nm。

[0698] 方法9（制备HPLC）:

[0699] 柱：Axia Gemini 5 µ C18 110 A, 50 x 21.5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2, 梯度：A = 水 + 0.1 %浓氨水, B = 乙腈, 0 min = 30% B, 2 min = 30% 
B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B，流速25 ml/
min, UV检测220 nm。

[0700] 方法10（制备LCMS）:

[0701] MS仪器：Waters, HPLC仪器：Waters（柱Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 µm, 流动相A: 水 + 0.05%三乙胺, 流动相B: 乙腈(ULC) + 0.05%三乙胺, 梯度：0.0 
min 95%A – 0.15 min 95%A – 8.0 min 5%A – 9.0 min 5%A；流速：40 ml/min；UV检测：
DAD；210 – 400 nm）

[0702] 或:

[0703] MS仪器：Waters, HPLC仪器：Waters（柱Phenomenex Luna 5µ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, 流动相A: 水 + 0.05%甲酸, 流动相B: 乙腈 (ULC) + 0.05%甲酸, 
梯度：0.0 min 95%A – 0.15 min 95%A – 8.0 min 5%A – 9.0 min 5%A；流速：40 ml/min；
UV检测：DAD；210 – 400 nm）。

[0704] 方法11 (DCI-MS):

[0705] (仪器：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化学电离；反应物气体NH3；源温度：200℃；电离能70 eV。

[0706] 方法12 (MS):

[0707] 仪器：Waters ZQ；电离类型：ESI (+)；流动相：乙腈/水。

[0708] 如果本发明的化合物通过根据上述方法的制备HPLC（其中流动相含有添加剂，如三氟乙酸、甲酸或氨）提纯，只要本发明的化合物含有足够碱性或酸性的官能团，本发明的
化合物可以以盐形式，例如以三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐的形式获得。这种盐可通过本领域
技术人员已知的各种方法分别转化成相应的游离碱或酸。

[0709] 盐可以以亚化学计算或超化学计算的量存在，特别是如果存在胺或羧酸。此外，在本发明的咪唑并吡啶的情况下，在酸性条件下，甚至在亚化学计算量下也可能始终存在盐，
1
这并非从H NMR中明显可见并且在各自的IUPAC名和结构式中没有特别规定和标出这些。

[0710] 在1H NMR光谱中的所有说明以ppm给出化学位移δ。

[0711] 下列段落中给出的1H NMR谱中的质子信号的多重性指示在每种情况下观察到的信号形式并且没有虑及任何更高级的信号现象。

[0712] 化学体系“2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶”的甲基在1H NMR光谱中显示为单峰（通常在DMSO-d6中和在2.40-2.60 ppm范围中），并且可以清晰地作为单峰辨认出、与溶剂信号重
叠或者完全地位于溶剂信号下。

[0713] 一般操作程序

[0714] 代表性操作程序1

[0715] 使用TBTU作为偶联剂的酰胺形成.

[0716] 最初将1当量待偶联的羧酸（例如实施例3A、6A、11A、19A、21A）、1.1-1.5当量氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓（TBTU）和4-6当量4-甲基吗啉装在DMF或二氯
甲烷（基于待偶联的羧酸计大约0.1-0.2 M）中，然后加入1.0至1.5当量待偶联的胺并将该
混合物在室温下搅拌整夜。

[0717] 反应混合物的示例性后处理: 将水添加到反应溶液中并将形成的沉淀物搅拌0.5-1.0小时，滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥整夜。或者，沉淀物或粗制反应混合物
通过制备HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA或0.1%甲酸）直接进一步提纯
并在高真空下干燥整夜。

[0718] 代表性操作程序2

[0719] 使用HATU作为偶联剂的酰胺形成.

[0720] 最初将1当量待偶联的羧酸（例如实施例3A、6A、11A、19A、21A）、1.2至2.5当量六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓（HATU）和3至4当量N,N-二异丙基乙
胺装在DMF（基于待偶联的羧酸计大约0.2 M）中，加入1.2至2.0当量待偶联的胺并将该混合
物在室温下搅拌整夜。

[0721] 反应混合物的示例性后处理：将水添加到反应溶液中并将形成的沉淀物搅拌30分钟，滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥整夜。或者，该粗制反应混合物直接在减压浓缩
后或在萃取处理后通过制备HPLC进一步提纯。

[0722] 代表性操作程序3

[0723] 使用羰基氯的酰胺形成

[0724] 最初将1当量待偶联的羰基氯（例如实施例化合物3A、6A）装在THF（大约0.02至0.03 M）中，加入1.2当量待偶联的胺和4当量N,N-二异丙基乙胺并将该混合物在室温下搅
拌整夜。该反应溶液使用旋转蒸发器浓缩并再溶解在少量乙腈中，并加入水。将沉淀的固体
搅拌大约30分钟，滤出，并用水充分洗涤。或者，该粗制反应产物通过制备HPLC进一步提纯。

[0725] 原材料和中间体:

[0726] 实施例1A

[0727] 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺

[0728]

[0729] 在室温下，最初将51克甲醇钠（953毫摩尔，1.05当量）装在1000毫升甲醇中，加入100克2-氨基-3-羟基吡啶（908毫摩尔，1当量）并将该混合物在室温下搅拌另外15分钟。将
反应混合物减压浓缩，残留物置于2500毫升DMSO中并加入197克2,6-二氟苄基溴（953毫摩
尔，1.05当量）。在室温下4小时后，将反应混合物倒入20升水中并搅拌15分钟，滤出固体，用
1升水、100毫升异丙醇和500毫升石油醚洗涤并在高真空下干燥。这产生171克标题化合物
（理论值的78%）。

[0730] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H)；5.52 (br. s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H)；7.16 – 7.21 (m, 3 H)；7.49 – 7.56 (m, 2 H)。

[0731] 实施例2A

[0732] 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0733]

[0734] 最初将170克3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例1A；719毫摩尔，1当量）装在3800毫升乙醇中，并加入151克粉状分子筛3 Å和623克2-氯乙酰乙酸乙酯（3.6摩尔，5
当量）。该混合物在回流下加热24小时，然后经硅藻土滤出并减压浓缩。在室温下静置相对
较长时间（48小时）后，沉淀出固体。将其滤出，与少量异丙醇搅拌三次，然后每次滤出并最
后用二乙醚洗涤。这产生60.8克（理论值的23.4%）标题化合物。过滤步骤的合并的母液在硅
胶上使用环己烷/二乙醚作为流动相色谱分离，这产生另外46.5克（理论值的18.2%；总收
率：理论值的41.6%）标题化合物。

[0735] LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min

[0736] MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+

[0737] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)；2.54 (s, 3 H；被DMSO信号遮盖)；4.36 (q, 2 H)；5.33 (s, 2 H)；7.11  (t, 1 H)；7.18 – 7.27 (m, 3 H)；7.59 
(quint, 1 H)；8.88 (d, 1 H)。

[0738] 实施例3A

[0739] 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸

[0740]

[0741] 将107克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例2A；300毫摩尔，1当量）溶解在2.8升THF/甲醇(1:1)中，加入1.5升1 N氢氧化锂水溶液
（1.5摩尔，5当量）并将该混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去有机溶剂，所得水溶液
在冰浴中用1N盐酸水溶液调节至pH 3-4。滤出所得固体，用水和异丙醇洗涤并在减压下干
燥。这产生92克（理论值的95%）标题化合物。

[0742] LC-MS (方法2): Rt = 0.62 min

[0743] MS (ESpos): m/z = 319.1 (M+H)+

[0744] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H；被DMSO信号叠加)；5.32 (s, 2 H)；7.01 (t, 1 H)；7.09 (d, 1 H)；7.23 (t, 2 H)；7.59 (q, 1 H)；9.01 (d, 1 H)。

[0745] 实施例4A

[0746] 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺

[0747]

[0748] 在室温下，最初将96克氢氧化钠水溶液（45%；1081毫摩尔，1当量）装在1170毫升甲醇中，加入119克2-氨基-3-羟基吡啶（1080毫摩尔，1当量）并将该混合物在室温下搅拌10分
钟。将反应混合物减压浓缩，残留物置于2900毫升DMSO中并加入101克环己基甲基溴（1135
毫摩尔，1.05当量）。在室温下16小时后，将反应混合物搅拌到6升水中，将该水溶液萃取两
次，每次用2升乙酸乙酯，合并的有机相在每种情况下用1升饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤、
干燥、过滤并浓缩。残留物用500毫升正戊烷搅拌、滤出并在减压下干燥。这产生130克（理论
值的58.3%）标题化合物。

[0749] LC-MS (方法3): Rt = 1.41 min

[0750] MS (ESpos): m/z = 207.1 (M+H)+。

[0751] 实施例5A

[0752] 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0753]

[0754] 最初将130克3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺（实施例4A；630毫摩尔，1当量）装在3950毫升乙醇中并加入436毫升2-氯乙酰乙酸乙酯（3.2摩尔，5当量）。所得反应混合物在回
流下加热24小时，然后减压浓缩。由此获得的粗产物在硅胶上使用环己烷/二乙醚作为流动
相色谱分离，以产生66.2克（理论值的33.2%）标题化合物。

[0755] LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min

[0756] MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H)+

[0757] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H)；1.36 (t, 3 H)； 1.64 – 1.77 (m, 3 H)；1.79 – 1.90 (m, 3 H)；2.60 (s, 3 H)；3.97 (d, 2 H)；4.35 (q, 2 
H)；6.95 (d, 1 H)；7.03 (t, 1 H)；8.81 (d, 1 H)。

[0758] 实施例6A

[0759] 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸

[0760]

[0761] 将50克8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例5A；158毫摩尔，1当量)溶解在600毫升二氧杂环己烷中，加入790毫升2 N 氢氧化钠水溶液
（1.58摩尔，10当量）并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后加入316毫升6 N盐酸水溶液，
并将该混合物浓缩至总体积的大约1/5。滤出所得固体，用水和叔丁基甲醚洗涤并在减压下
干燥。这产生35克（理论值的74%）标题化合物。

[0762] LC-MS (方法2): Rt = 0.81 min

[0763] MS (ESpos): m/z = 289.0 (M+H)+

[0764] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H)；1.64 – 1.78 (m, 3 H)；1.81 – 1.92 (m, 3 H)；2.69 (s, 3 H)；4.07 (d, 2 H)；7.30 – 7.36 (m, 2 H)；9.01 
(d, 1 H)。

[0765] 实施例7A

[0766] 5-氯-2-硝基吡啶-3-醇

[0767]

[0768] 在冰冷却下，将30克5-氯吡啶-3-醇（232毫摩尔，1当量）溶解在228毫升浓硫酸中，并在0℃下缓慢加入24毫升浓硝酸。将该反应升温至RT并搅拌整夜。将反应混合物搅拌到
冰/水混合物中并将其搅拌另外30分钟。滤出固体，用冷水洗涤并风干。这产生33克（理论值
的82%）标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一反应。

[0769] LC-MS (方法2): Rt = 0.60 min

[0770] MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H)-

[0771] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H)；8.10 (d, 1 H)；12.14 (br. 1 H)。

[0772] 实施例8A

[0773] 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶

[0774]

[0775] 最初将33克5-氯-2-硝基吡啶-3-醇（实施例12A；189毫摩尔，1当量）和61.6克碳酸铯（189毫摩尔，1当量）装在528毫升DMF中，加入40.4克2,6-二氟苄基溴（189毫摩尔，1当量）
并将该混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物搅拌到水/1N盐酸水溶液混合物中。滤出所
得固体，用水洗涤并风干。这产生54.9克（理论值的97%）标题化合物。

[0776] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H)；7.22 (t, 2 H)；7.58 (q, 1 H)；8.28 (d, 1 H)；8.47 (d, 1 H)。

[0777] 实施例9A

[0778] 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺

[0779]

[0780] 最初将59.7克5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶（实施例13A；199毫摩尔，1当量）装在600毫升乙醇中，加入34.4克铁粉（616毫摩尔，3.1当量）并将该混合物加热
至回流。逐滴缓慢加入152毫升浓盐酸并将该混合物在回流下进一步沸腾30分钟。将反应混
合物冷却并搅拌到冰/水混合物中。使用乙酸钠将所得混合物调节至pH 5，滤出所得固体，
用水洗涤，风干，然后在减压下在50℃下干燥。这产生52.7克（理论值的98%）标题化合物。

[0781] LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min

[0782] MS (ESpos): m/z = 271.1/273.1 (M+H)+

[0783] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H)；5.82 (br. s, 2 H)；7.20 (t, 2 H)；7.35 (d, 1 H)；7.55 (q, 1 H)；7.56 (d, 1 H)。

[0784] 实施例10A

[0785] 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0786]

[0787] 最初将40克5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例14A；147.8毫摩尔；1当量）装在800毫升乙醇中，加入30克粉状分子筛3Å和128克2-氯乙酰乙酸乙酯（739毫摩
尔，5当量）并将该混合物在回流下加热整夜。将反应混合物浓缩，将残留物置于乙酸乙酯中
并过滤。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。这产生44克（理论值的78%）标题化合物。

[0788] LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min

[0789] MS (ESpos): m/z = 381.2/383.2 (M+H)+

[0790] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)；2.54 (s, 3 H；被DMSO信号遮盖)；4.37 (q, 2 H)；5.36 (s, 2 H)；7.26 (t, 2 H)；7.38 (d, 1 H)；7.62 (q, 1 H)；
8.92 (d, 1 H)。

[0791] 实施例11A

[0792] 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸

[0793]

[0794] 将44克6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例15A；115.5毫摩尔，1当量）溶解在550毫升THF和700毫升甲醇中，加入13.8克氢氧化
锂（溶解在150毫升水中；577毫摩尔，5当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。将1N盐酸水
溶液添加到反应混合物中并将该混合物浓缩。滤出所得固体并用水洗涤。这产生34克标题
化合物（理论值的84%）。

[0795] LC-MS (方法1): Rt = 1.03 min

[0796] MS (ESpos): m/z = 353.0/355.0 (M+H)+

[0797] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H；被DMSO信号叠加)；5.36 (s, 2 H)；7.26 (t, 2 H)；7.34 (d, 1 H)；7.61 (q, 1 H)；8.99 (d, 1 H)；13.36 (br. s, 1 
H)。

[0798] 实施例12A

[0799] 5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺

[0800]

[0801] 将32.6克3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例1A；138毫摩尔，1当量）悬浮在552毫升10%浓度的硫酸水溶液中并将该混合物冷却至0℃。将8.5毫升溴（165毫摩尔，1.2
当量）溶解在85毫升乙酸中，然后经90分钟逐滴添加到冰冷却的反应溶液中。在逐滴添加结
束后，将该混合物在0℃下搅拌90分钟，然后用600毫升乙酸乙酯稀释，并分离出水相。水相
用乙酸乙酯再萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残留物溶解
在二氯甲烷中并在硅胶上（石油醚/乙酸乙酯梯度作为流动相）色谱分离。这产生24克（理论
值的55%）标题化合物。

[0802] LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min

[0803] MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+

[0804] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H)；5.83 (br. s, 2 H)；7.20 (t, 2 H)；7.42 (d, 1 H)；7.54 (q, 1 H)；7.62 (d, 1 H)。

[0805] 实施例13A

[0806] 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0807]

[0808] 最初将24克5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例17A；76.2毫摩尔；1当量）装在400毫升乙醇中，加入16克粉状分子筛3Å和52.7毫升2-氯乙酰乙酸乙酯（380.8毫
摩尔；5当量）并将该混合物在回流下加热整夜。追加8克分子筛并将该混合物在回流下加热
另外24小时。将反应混合物浓缩，将残留物置于二氯甲烷中并在硅胶上（二氯甲烷/甲醇20:
1作为流动相）色谱分离。将含产物的馏分浓缩，残留物用100毫升二乙醚搅拌30分钟，滤出
产物，用少量二乙醚洗涤并干燥。这产生15克（理论值的45%）标题化合物。

[0809] LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min

[0810] MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+

[0811] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)；2.54 (s, 3 H；被DMSO信号遮盖)；4.37 (q, 2 H)；5.36 (s, 2 H)；7.25 (t, 2 H)；7.42 (d, 1 H)；7.61 (q, 1 H)；
9.00 (d, 1 H)。

[0812] 实施例14A

[0813] 3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺

[0814]

[0815] 最初将200克（1摩尔）2-氨基-3-苄氧基吡啶装在4升二氯甲烷中，并在0℃下经30分钟加入62毫升（1.2摩尔）溴在620毫升二氯甲烷中的溶液。在添加结束后，将反应溶液在0
℃下搅拌60分钟。然后将大约4升饱和碳酸氢钠水溶液添加到该混合物中。分离出有机相并
浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯6:4）提纯并浓缩产物馏分。这产生214克
（理论值的77%）标题化合物。

[0816] LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min

[0817] MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+

[0818] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94 - 6.00 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 
7.57 - 7.59 (m, 1H)。

[0819] 实施例15A

[0820] 8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0821]

[0822] 在氩气下，将200克（0.72摩尔）3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590克（3.58摩尔）2-氯乙酰乙酸乙酯和436克3A分子筛悬浮在6升乙醇中并在回流下沸腾72小时。反应混合物经
硅藻土滤出并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（石油醚:乙酸乙酯9:1，然后6:4）提纯并浓缩产
物馏分。这产生221克（理论值的79%）目标化合物。

[0823] LC-MS (方法4): Rt = 1.31 min

[0824] MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+

[0825] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 
7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H)。

[0826] 实施例16A

[0827] 8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0828]

[0829] 在氩气下，将105克（270毫摩尔）8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例15A悬浮在4.2升1,4-二氧杂环己烷中，相继加入135.4克（539毫摩尔，纯度
50%）三甲基环三硼氧烷、31.2克（27毫摩尔）四(三苯基膦)钯(0)和78.3克（566毫摩尔）碳酸
钾并将该混合物在回流下搅拌8小时。将反应混合物冷却至RT，经硅胶滤出沉淀物并将滤液
浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并通过硅胶色谱法（二氯甲烷:乙酸乙酯 = 9:1）提纯。这
产生74克（理论值的84.6%；纯度100%）目标化合物。

[0830] LC-MS (方法4): Rt = 1.06 min

[0831] MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)+

[0832] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 
- 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H)。

[0833] 实施例17A

[0834] 8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0835]

[0836] 最初将74克（228毫摩尔）8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例16A装在1254毫升二氯甲烷和251毫升乙醇中，并在氩气下加入20.1克10%载钯活
性炭（被水润湿50%）。该反应混合物在室温和大气压下氢化整夜。该反应混合物经硅藻土滤
出并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法（二氯甲烷:甲醇 = 95:5）提纯。这产生50.4克（理论值的
94%）目标化合物。

[0837] DCI-MS: (方法11) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H)+

[0838] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.57 (br. s, 1H)。

[0839] 实施例18A

[0840] 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0841]

[0842] 最初将20.00克（85.38毫摩尔）8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例17A与19.44克（93.91毫摩尔）2,6-二氟苄基溴和61.20克（187.83毫摩尔）碳酸铯
一起装在1.18升DMF中并在60℃下搅拌5小时。将烧瓶内容物倒入6.4升10%浓度的氯化钠水
溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用854毫升10%浓度的氯化钠水溶液洗涤一
次，干燥、蒸发并在高真空下在RT下干燥整夜。这产生28.2克（理论值的92%；纯度大约90%）
标题化合物。

[0843] LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min

[0844] MS (ESpos): m/z = 361.1 (M+H)+

[0845] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H)；2.36 (s, 3 H)；4.35 (q, 2 H)；5.30 (s, 2 H)；7.10 (s, 1 H)；7.23 (t, 2 H)；7.59 (q, 1 H)；8.70 (s, 1 H)。

[0846] 实施例19A

[0847] 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸

[0848]

[0849] 将220毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例20A；0.524毫摩尔，1当量）溶解在7毫升THF/甲醇1:1中，加入2.6毫升1 N氢氧化
锂水溶液（2.6毫摩尔，5当量）并将该混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，残留
物用1N盐酸水溶液酸化。将所得固体搅拌，滤出，用水洗涤并在减压下干燥。这产生120毫克
标题化合物（理论值的60%）。

[0850] LC-MS (方法2): Rt = 0.68 min

[0851] MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H)+

[0852] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H)；5.28 (s, 2 H)；7.09 (s, 1 H)；7.23 (t, 2 H)；7.58 (q, 1 H)；8.76 (s, 1 H)；13.1 (br. s, 1 H)。

[0853] 实施例20A

[0854] 2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0855]

[0856] 最初将3.00克（12.81毫摩尔）8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例17A、3.27克（14.1毫摩尔）2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18克（28.17毫摩尔）碳
酸铯装在183毫升无水DMF中并在升温至60℃的油浴中加热30分钟。将大约1.8升水添加到
反应混合物中，将该混合物搅拌30分钟并滤出固体，用水洗涤并在减压下干燥。这产生5.07
克标题化合物（理论值的99%，纯度大约96%）。

[0857] LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min

[0858] MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+

[0859] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)；2.36 (s, 3 H)；2.55 (s, 3 H；被DMSO信号叠加)；4.36 (q, 2 H)；5.35 (s, 2 H)；7.09 (s, 1 H)；7.22 – 7.32 (m, 1 
H)；7.60 – 7.73 (m, 1 H)；8.72 (s, 1 H)。

[0860] 实施例21A

[0861] 2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸

[0862]

[0863] 将5.07克（12.87毫摩尔）2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例20A溶解在275毫升THF/甲醇（5/1）中，加入64.4毫升1 N氢氧化锂
水溶液并将该混合物在40℃下搅拌3.5小时。在0℃下，该反应混合物用6 N盐酸水溶液酸化
至大约pH 4并浓缩。滤出形成的固体，用水洗涤，并在减压下干燥。这产生4.77克（理论值的
98%；纯度大约93%）标题化合物。

[0864] LC-MS (方法2): Rt = 0.72 min

[0865] MS (ESpos): m/z = 351 (M+H)+

[0866] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H)；2.54 (s, 3 H；被DMSO信号叠加)；5.36 (s, 2 H)；7.11 (s, 1 H)；7.25 – 7.33 (m, 1 H)；7.61 – 7.73 (m, 1 H)；
8.78 (s, 1 H)；13.10 (br. s, 1 H)。

[0867] 实施例22A

[0868] 3-氨基-4,4,4-三氟丁酸甲酯盐酸盐

[0869]

[0870] 最初将1.5克3-氨基-4,4,4-三氟丁酸（9.55毫摩尔，1当量）装在已用氯化氢饱和的18毫升甲醇中并将该混合物在回流下搅拌4小时。然后将反应溶液浓缩，用二氯甲烷反复
蒸发并在减压下干燥。这产生1.86克（理论值的94%）标题化合物。

[0871] DCI-MS (方法11): MS (ESpos): m/z = 172 (M-HCl+H)+

[0872] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 - 3.07 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 9.10 (br s, 2 H)。

[0873] 实施例23A

[0874] 2-氨基-4,4,4-三氟丁酸甲酯盐酸盐

[0875]

[0876] 最初将1.186克（6.127毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁酸盐酸盐(1:1)装在已用氯化氢饱和的11.6毫升甲醇中并将该混合物在回流下搅拌4小时。将反应溶液浓缩并在高真
空下干燥。这产生1.275克目标化合物（理论值的100%）。

[0877] DCI-MS (方法11): MS (ESpos): m/z = 172 (M-HCl+H)+

[0878] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 - 3.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 8.89 (br. s, 3H)。

[0879] 与实施例23A类似地通过使氯化氢在甲醇中与适当的市售氨基酸在所述反应条件下反应制备表1A中所示的实施例化合物：

[0880] 。

[0881] 实施例26A

[0882] 2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0883]

[0884] 将2.0克（8.5毫摩尔）8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例17A溶解在122.3毫升DMF中，加入1.23毫升（9.4毫摩尔）1-碘-3-甲基-丁烷以及6.12克
（18.8毫摩尔）碳酸铯。在60℃下搅拌40分钟。向冷却至室温的反应混合物中加入900毫升
水，并且在室温下搅拌1小时。滤出沉淀的固体，用水洗涤和在高真空下干燥。获得2.25克
（理论值的84%）的标题化合物。

[0885] LC-MS (方法4): Rt = 1.12 min

[0886] MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+。

[0887]

[0888] 实施例27A

[0889] 2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸

[0890]

[0891] 将2.25克（7.4毫摩尔）2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例26A溶解在157毫升THF/甲醇（5：1）中，加入37毫升（37毫摩尔）1 N氢氧化锂水
溶液并将该反应混合物在室温下经周末搅拌。然后冷却至0℃，该反应混合物用6 N盐酸水
溶液酸化至pH 4。并且在旋转蒸发器上去除有机溶剂。滤出沉淀的固体，用水洗涤和在高真
空下干燥。获得1.64克（理论值的80%）的标题化合物。

[0892] LC-MS (方法2): Rt = 0.71 min

[0893] MS (ESpos): m/z = 227 (M+H)+。

[0894]

[0895] 实施例28A

[0896] 8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

[0897]

[0898] 将710毫克（3.03毫摩尔）来自实施例17A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、730毫克（3.33毫摩尔）2-(溴甲基)-1-氟-3-甲氧基苯和2.2克（6.66毫摩
尔）碳酸铯预先放置在43.4毫升DMF中，并且在预加热至60℃的油浴中加热30分钟。将反应
混合物倒入水中，并且搅拌60分钟。抽吸生成的固体，很好地用水洗涤，并且在高真空中干
燥。获得859毫克（理论值的72%；纯度94%）的标题化合物。

[0899] LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min

[0900] MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)+。

[0901] 实施例29A

[0902] 8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸

[0903]

[0904] 将859毫克（2.17毫摩尔，94%）来自实施例28A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解于46.8毫升THF/甲醇（5/1）中，加入10.84
毫升（10.84毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。将该反应溶液用
1N盐酸水溶液酸化，并且在旋转蒸发器上蒸馏出有机溶剂。滤出生成的沉淀物，用水洗涤和
在高真空下干燥。获得785毫克（理论值的98%；纯度94%）的目标化合物。

[0905] LC-MS (方法2): Rt = 0.78 min

[0906] MS (ESpos): m/z = 345 (M+H)+。

[0907]

[0908] 实施例化合物:

[0909] 实施例1

[0910] 消旋-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸甲酯

[0911]

[0912] 在氩气下，将750毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A（2.36毫摩尔，1当量）悬浮在15毫升DMF中，并相继加入1.13克氟硼酸(苯并三
唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓（TBTU，3.54毫摩尔，1.5当量）、1.3毫升4-甲基吗啉
（1.19克，11.78毫摩尔，5当量）和517毫克氨基(4-氟苯基)乙酸甲酯（2.83毫摩尔，1.2当量，
根据Merck和Co., Inc专利：US5691336 A1, 1997制备）。该混合物在室温下搅拌整夜，然后
加入大约150毫升水。滤出所得固体，用水和用少量二乙醚充分洗涤并在减压下干燥。这产
生990毫克（理论值的84%；纯度：97%）标题化合物。

[0913] LC-MS (方法2): Rt = 1.04 min

[0914] MS (ESpos): m/z = 484.2 (M+H)+

[0915] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 5.69 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 4 H), 7.53 - 7.63 (m, 3 
H), 8.53 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), [更多信号隐藏在DMSO峰下]。

[0916] 通过使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（实施例3A）与如上所述制备或可购得的适当的胺（1.0-1.5当量）和4-甲基吗啉（2-6当量）在一般操作
程序1中描述的反应条件下反应，制备表1中所示的实施例。

[0917] 反应混合物的示例性后处理：

[0918] 将水添加到反应溶液中，并将所得沉淀物搅拌另外0.5-1.0小时，滤出, 用水充分洗涤并在高真空下干燥整夜。

[0919] 或者，将沉淀物或粗制反应混合物稀释（水/THF），直接通过制备HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA或0.1%甲酸）进一步提纯并在高真空下干燥整夜。如果适
当，将在旋转蒸发器上浓缩的馏分置于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合
并的水相用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓
缩。

[0920] 或者，该反应溶液用二氯甲烷稀释。该反应溶液然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤一次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器
上浓缩。残留物在硅胶柱上提纯（流动相: 环己烷/乙酸乙酯梯度或二氯甲烷/甲醇梯度）。

[0921]

[0922]

[0923]

[0924]

[0925]

[0926]

[0927]

[0928]

[0929] 1) 根据Soler, Francoise；Poujade, Christele；Evers, Michel；Carry, Jean-Christophe；Henin, Yvette；等人；Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, 
1069 - 1083制备胺。

[0930] 实施例17

[0931] 消旋-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸甲酯

[0932]

[0933] 最初将750毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例3A（2.36毫摩尔，1当量）装在15毫升DMF中并相继加入2.24克六氟磷酸N-[(二甲基氨
基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲烷胺鎓
（methanaminium）（HATU，5.89毫摩尔，2.5当量）和1.03毫升N,N-二异丙基乙胺（0.76 g, 
5.89毫摩尔，2.5当量）。将该混合物在60℃下搅拌20分钟，加入0.98克3-氨基-4,4,4-三氟
丁酸甲酯盐酸盐（实施例22A, 4.71毫摩尔，2当量）并将该混合物在60℃下搅拌整夜。然后
将该混合物添加到120毫升水中并在室温下搅拌30分钟。滤出沉淀的固体，用6毫升二乙醚
洗涤并在减压下干燥。残留物随后在硅胶柱（流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯10:1）上提纯。这
产生0.32克（理论值的29%）标题化合物。

[0934] LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min

[0935] MS (ESpos): m/z = 472.2 (M+H)+

[0936] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 5.16 - 5.27 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 
H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H)。

[0937] 实施例18

[0938] ent-N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-正亮氨酸甲酯（对映体A）

[0939]

[0940] 实施例8（2克）通过在手性相上的制备分离法[柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, 流动相：乙醇，流速15 ml/min, 45℃；检测：220 nm]分离成对映体。

[0941] 产量：0.96克（97%纯，99% ee）。

[0942] 对映体A: Rt = 19.12 min [Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, 流动相：乙醇；流速1.0 ml/min；45℃；检测：220 nm]。

[0943] 实施例19

[0944] ent-N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-正亮氨酸甲酯（对映体B）

[0945]

[0946] 实施例8（2克）通过在手性相上的制备分离法[柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, 流动相：乙醇，流速15 ml/min, 45℃；检测：220 nm]分离成对映体。

[0947] 产量：1.06克（97%纯，99% ee）.

[0948] 对映体B: Rt = 40.97 min [Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, 流动相：乙醇；流速1.0 ml/min；45℃；检测：220 nm]。

[0949] 实施例20

[0950] 8-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)辛酸

[0951]

[0952] 将67毫克8-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}-氨基)辛酸甲酯实施例16（0.15毫摩尔，1当量）溶解在2.5毫升THF中，并加入0.3毫升1 M氢氧
化锂水溶液（0.3毫摩尔，2当量）。该混合物在室温下搅拌整夜，然后用1 M盐酸水溶液酸化
并浓缩。将残留物溶解在甲醇/乙腈中并通过制备HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加
0.1%甲酸）提纯。这产生22毫克（理论值的34%；纯度：100%）的标题化合物。

[0953] LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min

[0954] MS (ESpos): m/z = 430.2 (M+H)+

[0955] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 - 1.15 (m, 2 H), 1.21 - 1.39 (m, 8 H), 1.46 - 1.59 (m, 4 H), 1.61 - 1.76 (m, 3 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 2.20 
(t, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 3.95 (d, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 7.83 
(t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 11.94 (s, 1 H), [更多信号隐藏在溶剂峰下方]。

[0956] 实施例21

[0957] 8-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]辛酸

[0958]

[0959] 类似于实施例20，使50毫克8-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-氨基]辛酸甲酯实施例15（0.11毫摩尔，1当量）与0.5毫升1 M氢氧化锂
水溶液（0.53毫摩尔，5当量）反应并后处理。这产生25毫克（理论值的47%；纯度：92%）标题化
合物。

[0960] LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min

[0961] MS (ESpos): m/z = 460.1 (M+H)+

[0962] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 - 1.38 (m, 6 H), 1.45 - 1.60 (m, 4 H), 2.20 (t, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 
H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 11.89 - 12.00 (m, 1 
H), [更多信号隐藏在溶剂峰下方]。

[0963] 实施例22

[0964] 6-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)己酸

[0965]

[0966] 最初装入18毫克6-氨基己酸甲酯盐酸盐（0.1毫摩尔，1.0当量）并相继加入在0.3毫升DMSO中的29毫克8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例6A（0.1
毫摩尔，1当量）、在0.3毫升DMSO中的41.7毫克氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基
甲基鎓（TBTU，0.13毫摩尔，1.3当量）和26毫克N,N-二异丙基乙胺（0.2毫摩尔，2当量）。将该
混合物在室温下摇振整夜，加入0.4毫升2 N氢氧化钠水溶液并将该混合物在室温下再摇振
整夜。然后蒸发溶剂，该混合物通过制备HPLC（方法10）提纯。这产生11毫克（理论值的26%；
纯度：100%）标题化合物。

[0967] LC-MS (方法5): Rt = 0.90 min

[0968] MS (ESpos): m/z = 402.8 (M+H)+。

[0969] 实施例23

[0970] N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)正亮氨酸盐酸盐

[0971]

[0972] 将890毫克N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-D-正亮氨酸甲酯实施例19（2毫摩尔，1当量）溶解在16毫升THF/甲醇（1:1）中，加入10毫
升1 N氢氧化锂水溶液（10毫摩尔，5当量）并将该混合物在45℃下搅拌2小时。在冰冷却下，
然后使用6N盐酸水溶液将该混合物调节至pH 5-6，并在减压下除去有机溶剂。将一定量水
添加到所得残留物中，该混合物用二氯甲烷/甲醇 = 100:5反复萃取。合并的有机相经硫酸
镁干燥，过滤并浓缩。所得残留物在高真空下干燥。这产生844毫克（理论值的95%；纯度：
98%）标题化合物。

[0973] LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min

[0974] MS (ESpos): m/z = 432.3 (M+H)+

[0975] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3 H), 1.26 - 1.45 (m, 4 H), 1.72 - 1.92 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 
7.25 (t, 3 H), 7.31 - 7.45 (br. s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.48 (br. s, 1 
H), 8.60 (d, 1 H), 12.79 (br. s, 1 H)。

[0976] 实施例24

[0977] 反式-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯

[0978]

[0979] 在氩气下，将125毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例19A（0.38毫摩尔，1当量）悬浮在2.4毫升DMF中，并相继加入181毫克氟硼酸
(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓（TBTU，0.56毫摩尔，1.5当量）、0.21毫升4-甲基
吗啉（190毫克，1.88毫摩尔，5当量）和94毫克反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐
（0.45毫摩尔，1.2当量）。将该混合物在室温下搅拌整夜，稀释（水/THF）并直接通过制备
HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将在旋转蒸发器上浓缩的馏分置
于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。合
并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。这产生144毫克（理论值的75%；纯
度：95%）标题化合物。

[0980] LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min

[0981] MS (ESpos): m/z = 486.3 (M+H)+

[0982] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 - 1.09 (m, 2 H), 1.20 - 1.40 (m, 2 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 – 1.97 (m, 5 H), 2.31 (s, 3 H), 3.18 (t, 2 H), 
3.58 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.53 - 
7.63 (m, 1 H), 8.34 (t, 1 H), 8.41 (s, 1 H), [更多信号隐藏在DMSO峰下]。

[0983] 实施例25

[0984] 反式-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸

[0985]

[0986] 将131毫克反式-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯实施例24（0.26毫摩尔，1当量）溶解在5.5毫升
THF/甲醇（5:1）中，加入1.28毫升1 N氢氧化锂水溶液（1.28毫摩尔，5当量）并将该混合物在
室温下搅拌4小时。在冰冷却下，使用1 N盐酸水溶液将该混合物调节至pH 4，并蒸发有机溶
剂。所得残留物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并
浓缩。将残留物置于二氯甲烷，每次与1毫升甲酸混合并再浓缩，这重复三次。粗产物通过厚
层色谱法（流动相：二氯甲烷/异丙醇 = 10/1）提纯。这产生37毫克（理论值的30%）标题化合
物。

[0987] LC-MS (方法2): Rt = 0.79 min

[0988] MS (ESpos): m/z = 472.3 (M+H)+

[0989] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 - 1.09 (m, 2 H), 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.46 - 1.60 (m, 1 H), 1.78 – 1.96 (m, 4 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.31 
(s, 3 H), 3.18 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 
7.54 - 7.63 (m, 1 H), 8.34 (t, 1 H), 8.41 (s, 1 H), [更多信号隐藏在DMSO峰下]。

[0990] 实施例26

[0991] 消旋-N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-6,6,6-三氟正亮氨酸三氟乙酸盐

[0992]

[0993] 将150毫克（0.27毫摩尔，纯度92%）来自实施例12的消旋-N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯溶解在5.7
毫升THF/甲醇（5:1）中，加入1.34毫升（1.34毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液，并且在室温下搅
拌整夜。向该反应混合物中加入少许水和TFA，并且借助制备HLPC（RP18柱，流动相：乙腈/水
梯度，添加0.1% TFA）纯化。获得160毫克（理论值的89%；纯度：92%）标题化合物。

[0994] LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min

[0995] MS (ESpos): m/z = 500 (M-TFA+H)+。

[0996]

[0997] 类似于实施例26，制备示于表2中的实施例化合物，其中使相应的酯与氢氧化锂在所述条件下反应：

[0998]

[0999]。

[1000] 实施例29

[1001] 反式-4-[({[2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]环己烷甲酸甲酯

[1002]

[1003] 将50毫克（0.18毫摩尔）来自实施例27A的2,6-二甲基-8-(2-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、87毫克（0.27毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲
基鎓（TBTU）和0.1毫升（0.91毫摩尔）4-甲基吗啉预先放置在1.2毫升DMF中，在室温下加入
45毫克（0.22毫摩尔）反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯-盐酸盐，并且在室温下搅拌整
夜。将该反应溶液用TFA稀释，并且借助制备HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% 
TFA）纯化。浓缩含产物的部分，残留物置于二氯甲烷中，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液洗
涤。用二氯甲烷萃取水相两次。合并的有机相经由硫酸钠干燥、过滤，并且浓缩。再次借助制
备薄层色谱法纯化（流动相：二氯甲烷/己醇=40/1）产物。获得24毫克（理论值的31%）标题化
合物。

[1004] LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min

[1005] MS (ESpos): m/z = 430 (M+H)+。

[1006]

[1007] 实施例30

[1008] 反式-4-{[({8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯

[1009]

[1010] 将50毫克（0.14毫摩尔；纯度93%）来自实施例29A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与57毫克（0.15毫摩尔）HATU和0.12毫升（0.68
毫摩尔）N,N-二异丙基乙胺预先放置在0.9毫升DMF中，在室温下搅拌20分钟，然后加入31毫
克（0.15毫摩尔）反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯-盐酸盐，并且在室温下搅拌整夜。将
该反应溶液用水/TFA稀释，并且借助制备HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% 
TFA）纯化。浓缩含产物的部分，残留物置于二氯甲烷中，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤
两次。用二氯甲烷萃取合并的水相两次。合并的有机相经由硫酸钠干燥、过滤，并且浓缩。获
得44毫克（理论值的64%）目标化合物。

[1011] LC-MS (方法2): Rt = 0.91 min

[1012] MS (ESpos): m/z = 498 (M+H)+。

[1013]

[1014] 实施例31

[1015] 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺

[1016]

[1017] 将80毫克（0.23毫摩尔）来自实施例11A的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、109毫克（0.34毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基
氨基甲基鎓（TBTU）和0.12毫升（1.13毫摩尔）4-甲基吗啉预先放置在1毫升DMF中，在室温下
搅拌10分钟，加入47毫克（0.34毫摩尔）(3R)-3-氨基二氢呋喃-2(3H)-酮-盐酸盐，并且在室
温下搅拌整夜。将反应溶液倒入约20毫升水中，并且搅拌约30分钟。过滤出生成的固体，很
好地用水（200毫升）和少量DMF洗涤，并且在高真空下干燥。将该固体借助制备HPLC（RP18
柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）纯化。浓缩的部分置于二氯甲烷中，并且用饱和
的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。用二氯甲烷萃取合并的水相两次。合并的有机相经由硫酸钠
干燥、过滤，并且浓缩。获得58毫克（理论值的54%；纯度92%）目标化合物。

[1018] LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min

[1019] MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+。

[1020]

[1021] 实施例32

[1022] 消旋-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(5,5-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺

[1023]

[1024] 将180毫克（0.53毫摩尔）来自实施例19A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、220毫克（0.58毫摩尔）HATU和0.46毫升（2.63毫摩尔）N,N-二
异丙基乙胺预先放置在3.3毫升DMF中，在室温下搅拌20分钟，加入96毫克（0.58毫摩尔）消
旋-3-氨基-5,5-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮-盐酸盐。将该反应混合物在室温下搅拌整夜。
将该反应溶液借助制备HPLC（C18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸）纯化。浓缩产物
部分。残留物置于二氯甲烷中，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取合并的
水相两次。合并的有机相经由硫酸钠干燥、过滤、浓缩和冻干。获得139毫克（理论值的60%）
目标化合物。

[1025] LC-MS (方法2): Rt = 0.85 min

[1026] MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+。

[1027]

[1028] 实施例33

[1029] 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺

[1030]

[1031] 将80毫克（0.22毫摩尔）来自实施例11A的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、92毫克（0.24毫摩尔）HATU和0.19毫升（1.10毫摩尔）N,N-二异
丙基乙胺预先放置在1.4毫升DMF中，在室温下搅拌20分钟，加入44毫克（0.24毫摩尔）(3S)-
3-氨基二氢呋喃-2(3H)-酮-氢溴酸盐。将该反应混合物在室温下搅拌整夜。将该反应溶液
借助制备HPLC（C18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1%甲酸）纯化。浓缩产物部分。残留物置
于二氯甲烷中，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。用二氯甲烷萃取合并的水相两次。
合并的有机相经由硫酸钠干燥、浓缩和冻干。获得71毫克（理论值的73%）目标化合物。

[1032] LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min

[1033] MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+。

[1034]

[1035] 实施例34

[1036] 5-(2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸甲酯

[1037]

[1038] 将100毫克（0.30毫摩尔）来自实施例19A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、137毫克（0.36毫摩尔）HATU和194毫克（1.51毫摩尔）N,N-二异
丙基乙胺预先放置在2.3毫升DMF中，在室温下搅拌10分钟。随后加入121毫克（0.45毫摩尔）
5-[2-(氨基甲基)苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯盐酸盐，并且在室温下搅拌整夜。将该反应混
合物借助制备HPLC（PR-C18，流动相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）纯化。获得101毫克（理
论值的62%）标题化合物。

[1039] LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min

[1040] MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)+。

[1041] 实施例35

[1042] 5-(2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸

[1043]

[1044] 将60毫克（0.13毫摩尔）来自实施例34的5-(2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-2-甲酸甲酯和9毫克
（0.379毫摩尔）氢氧化锂预先放置在1毫升四氢呋喃和0.2毫升甲醇中，在室温下搅拌3小
时。随后加入50微升水，并且在室温下搅拌整夜和然后在40℃下搅拌10小时。将反应混合物
用100微升甲酸酸化，并且借助制备HPLC（PR-C18，流动相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）纯
化。获得51毫克（理论值的76%）标题化合物。

[1045] LC-MS (方法2): Rt = 0.86 min

[1046] MS (ESpos): m/z = 532 (M+H)+。

[1047] 实施例36

[1048] 3-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金刚烷-1-甲酸甲酯

[1049]

[1050] 将159毫克（0.48毫摩尔）来自实施例19A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、218毫克（0.57毫摩尔）HATU和308毫克（2.39毫摩尔）N,N-二异
丙基乙胺预先放置在3.5毫升DMF中，在室温下搅拌10分钟。随后加入溶解于1毫升DMF中的
160毫克（0.72毫摩尔）3-(氨基甲基)金刚烷-1-甲酸甲酯（可以由相应的羧酸通过标准方法
合成，例如与过量的2N氯化氢在甲醇/二噁烷（1/1）中回流，在真空中浓缩和从饱和的氢氧
化钠水溶液中萃取。相应的羧酸是文献已知的：S. Horvat等，Journal of Medicinal 
Chemistry，2006，49(11)，3136-3142），并且在室温下搅拌整夜。将该反应混合物借助制备
HPLC（PR-C18，流动相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）纯化。获得219毫克（理论值的85%）标
题化合物。

[1051] LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min

[1052] MS (ESpos): m/z = 538 (M+H)+。

[1053] 实施例37

[1054] 3-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金刚烷-1-甲酸

[1055]

[1056] 将166毫克（0.31毫摩尔）来自实施例36的3-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}金刚烷-1-甲酸甲酯和22毫克（0.93毫
摩尔）氢氧化锂预先放置在2.5毫升四氢呋喃和0.5毫升甲醇中，在室温下搅拌3小时。随后
加入100微升水，并且在室温下搅拌整夜和然后在40℃下搅拌10小时。将反应混合物用100
微升甲酸酸化，并且借助制备HPLC（PR-C18，流动相：乙腈/水梯度，添加0.05%甲酸）纯化。获
得67毫克（理论值的42%）标题化合物。

[1057] LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min

[1058] MS (ESpos): m/z = 524 (M+H)+。

[1059] B. 药理活性的评估

[1060] 使用下列缩写：

[1061] ATP         三磷酸腺苷

[1062] Brij35      聚氧乙烯(23)十二烷基醚

[1063] BSA         牛血清白蛋白

[1064] DTT         二硫苏糖醇

[1065] TEA         三乙醇胺。

[1066] 可以在下列检测中显示本发明的化合物的药理作用：

[1067] B-1. 通过PPi的检测测量sGC酶活性

[1068] 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在刺激时将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐（PPi）。借助WO 2008/061626中描述的方法检测PPi。该试验中产生的信号随反应进行提高并充当sGC酶活
性的衡量标准。借助PPi参考曲线，该酶可以以已知方式表征，例如在转化速率、可刺激性或
米氏常数方面。

[1069] 该试验的实施

[1070] 为了进行该试验，最初将29微升酶溶液（0-10 nM可溶性鸟苷酸环化酶（根据Hönicka等人, Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备），在50 mM TEA、2 mM
氯化镁、0.1% BSA (fractionV)、0.005% Brij 35中，pH 7.5）引入微板中，并加入1微升刺
激物溶液（0-10 µM 5-氨基-3-(4-吗啉基)-1,2,3-噁二唑盐酸盐, SIN-1, Merck在DMSO
中）。该混合物在室温下培养10分钟。加入20微升检测混合物（1.2 nM荧火虫荧光素酶
（Photinus pyralis Luziferase, Promega）、29 µM脱氢荧光素（根据Bitler & McElroy, 
Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358制备）、122 μM荧光素(Promega)、153 μM ATP 
(Sigma)和0.4 mM DTT (Sigma)，在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (fraction V)、
0.005% Brij 35中，pH 7.5）。通过添加20微升底物溶液（1.25 mM 5’-三磷酸鸟苷(Sigma)，
在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (fraction V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5），启动酶
反应并在光度计中连续测量。

[1071] B-2. 对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用

[1072] 如F. Wunder等人, Anal.Biochem.339, 104-112 (2005)中所述在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上测定本发明的化合物的细胞作用。

[1073] 本发明的化合物的代表性MEC值（MEC = 最低有效浓度）显示在下表中：

[1074] 。

[1075] B-3. 体外血管舒张作用

[1076] 将兔子在颈背上敲昏并放血。取出主动脉，除去粘附组织，分离成1.5毫米宽的环，并在预加载下独立地置于5毫升器官浴槽中，该器官浴槽含有具有下列组成（在每种情况下
为mM）的37℃的 Carbogen加气的Krebs-Henseleit溶液：氯化钠: 119；氯化钾: 4.8；二水
合氯化钙: 1；七水合硫酸镁: 1.4；磷酸二氢钾: 1.2；碳酸氢钠: 25；葡萄糖: 10。用
Statham UC2-Zellen记录收缩力，经由A/D转换器（DAS-1802 HC, Keithley Instruments 
Munich）放大并数字化，并行记录在连续在线记录器上。为了产生收缩，将苯肾上腺素以递
增浓度累积添加到该浴槽中。在几个控制周期后，在各后继流程中以递增剂量加入试验物
质并将收缩水平与在前一个流程中实现的收缩水平比较。这用于计算将控制值降低50%所
需的浓度（IC50值）。标准施加体积为5微升，浴溶液中的DMSO比例相当于0.1%。

[1077] B-4. 麻醉大鼠的血压测量

[1078] 用戊硫代巴比妥（100 mg/kg i.p.）将体重300-350克的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开术后，在股动脉中插入用于测量血压的导管。受试物质以溶液形式通过管饲法经
口给药或经股静脉在静脉内给药（Stasch等人Br. J. Pharmacol. 2002；135：344-355）。

[1079] B-5. 清醒的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量

[1080] 对下述清醒大鼠的血压测量使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA公司的市售遥测系统。

[1081] 该系统由3个主要部件构成：

[1082] - 可植入发射器（Physiotel®遥测发射器）

[1083] - 接收器（Physiotel®接收器），其经多路转换器（DSI Data Exchange Matrix）连向

[1084] - 数据采集计算机。

[1085] 该遥测系统提供清醒动物在它们的常见生活空间中的血压、心率和身体活动的连续采集。

[1086] 动物材料

[1087] 对体重>200克的成年雌性、自发性高血压大鼠（SHR Okamoto）进行研究。来自Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963的SHR/NCrl由血压极大提高的雄性Wistar 
Kyoto大鼠和血压略微提高的雌性大鼠杂交而得，并在F13中运送至U.S. National 
Institutes of Health。

[1088] 在发射器植入后，将实验动物单独饲养在Type 3 Macrolon笼子中。它们可随意获得标准饲料和水。

[1089] 在早晨06:00小时和在夜晚19:00小时通过室内照明轮换实验室中的日夜节律。

[1090] 发射器植入

[1091] 在初次试验前的至少14天，在实验动物中在无菌条件下手术植入所用TA11 PA – C40遥测发射器。在伤口愈合和植入物并入后，带有这种仪器的动物可以再使用。

[1092] 为了植入，用戊巴比妥（Nembutal，Sanofi：50 mg/kg i.p.）将禁食动物麻醉并在腹部的宽面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点上方沿颅骨方向将该系统的
充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonD TM, 3M）固定。将发射器外
壳在腹膜内固定到腹壁肌肉系统上并逐层闭合伤口。

[1093] 手术后，施加抗生素以防止感染（Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.）。

[1094] 物质和溶液

[1095] 除非另行描述，受试物质在每种情况下通过胃管经口给予一组动物（n = 6）。对应于5毫升/千克体重的用量，将受试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5% Tylose
中。

[1096] 用溶剂处理的一组动物用作对照。

[1097] 试验程序

[1098] 为24个动物构造该遥测装置。各试验记录在试验号下（V年月日）。

[1099] 生活在该装置中的带有仪器的大鼠各自配备它们专有的接收天线（1010 Receiver, DSI）。

[1100] 植入的发射器可通过内置磁开关从外激活。在试验开始时，将它们切换至发射。可通过数据采集系统（Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI）在线记录发射的信号并适
当加工。数据在每种情况下储存在为此打开的文件夹中，并带有试验号。

[1101] 在标准程序中，下列这些在每种情况下测量10秒：

[1102] 收缩血压（SBP）

[1103] 舒张血压（DBP）

[1104] 平均动脉压（MAP）

[1105] 心率（HR）

[1106] 活动力（ACT）。

[1107] 在计算机控制下以5分钟为间隔重复记录测量值。在图表中用当前测得的气压（Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1）校正作为绝对值记录的源数据并储存为
独立数据。可以在制造商（DSI）的大量文件中找到进一步技术细节。

[1108] 除非另行描述，在试验日在09:00小时施用受试物质。在施用后，测量上述参数24小时。

[1109] 评测

[1110] 在试验结束后，所记录的各独立数据用分析软件（DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS）分类。在此取施用前两小时作为空白值，以使所选数据集包含从试验日的07:00
小时到第二天的09:00小时的时期。

[1111] 通过平均值测定（15分钟平均值）对可预设的时间平滑数据并作为文本文件转移到储存介质中。将预分类和压缩的测量值转移到Excel模板中并以表格形式呈现。每个试验
日将记录的数据储存在带有试验号的专用文件夹中。结果和试验程序归档在文件夹中，以
纸件形式凭数字分类。

[1112] 文献

[1113] Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl和Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular 
circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 
(2): 203-405, 2000；Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev 
Exp Pathol 7: 227- 270, 1969；Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of 
Blood  Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously 
Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55
(4): 783-787, 1994。

[1114] C. 药物组合物的示例性实施方案

[1115] 本发明的化合物可以以下列方式转化成药物制品：

[1116] 片剂:

[1117] 组成:

[1118] 100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 25）（来自BASF, Ludwigshafen, Germany）和2毫克硬脂酸镁。

[1119] 片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。

[1120] 生产:

[1121] 本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5%浓度的PVP水溶液（m/m）造粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。在常规压片机中压制这种混合物（关于片剂样式，见上
文）。用于压制的指导压缩力为15 kN。

[1122] 可口服的混悬剂:

[1123] 组成:

[1124] 1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel®（来自FMC, Pennsylvania, USA的黄原胶）和99克水。

[1125] 10毫升口服混悬剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。

[1126] 生产:

[1127] 将Rhodigel悬浮在乙醇中，将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。将该混合物搅拌大约6小时，直至Rhodigel的溶胀完全。

[1128] 可口服的溶液:

[1129] 组成:

[1130] 500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨醇酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液相当于单剂100毫克本发明的化合物。

[1131] 生产:

[1132] 将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌过程直至本发明的化合物完全溶解。

[1133] i.v.溶液:

[1134] 将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理容许的溶剂（例如等渗盐水、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中。所得溶液通过过滤灭菌并用于灌装无菌和无
热原的注射容器。