一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备工艺

摘要

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备工艺。本发明提供了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，该药物组合物包括头孢哌酮、他唑巴坦、碳酸氢钠，三者的重量比为：8:2:1.52‑1.68。该药物组合物增加了临床安全性，减少了过敏反应的风险，同时产品质量得到保证。本发明还提供了该药物组合物的制备工艺，该工艺简单，节省了成本，还可有效提高药物组合物混合的均匀度，有效降低制备过程中聚合物的产生，防止了分装过程中因高温而产生的聚合物及其他杂质，同时还减少活性成分在制备过程中的氧化。

权利要求

1.一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于：制备工艺包括以下步骤：(1)用碳酸氢钠成盐，制备头孢哌酮钠溶液，所述的碳酸氢钠与头孢哌酮两者重量比为

9.88：80～10.92：80；所述头孢哌酮钠溶液制备方法为：量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，加入处方量的头孢哌酮，加入碳酸氢钠，间歇超声，同时检测溶液pH值，所述pH值为5.5-6.0；

(2)用碳酸氢钠成盐，制备他唑巴坦钠溶液，所述碳酸氢钠与他唑巴坦两者重量比为

5.32：20～5.88：20；所述他唑巴坦钠溶液制备方法为：量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，加入处方量的他唑巴坦，加入碳酸氢钠，间歇超声，同时检测溶液pH值，所述pH值为5.7-6.3；

(3)将步骤(1)及步骤(2)中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，得到头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物溶液；

(4)滤过脱炭；

(5)将步骤(4)所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

(6)注射剂瓶、胶塞清洗，灭菌，干燥后降温，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气；

(7)无菌分装，得粉针剂；

(8)全检、贴签、包装、入库。

2.根据权利要求1所述的一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)加注射用水至全量后，进一步包括如下步骤，加入料液体积0.1％(W/V)的活性炭，搅拌吸附30min；所述步骤(3)中将步骤(1)和步骤(2)中所得溶液按照头孢哌酮、他唑巴坦、碳酸氢钠三者的重量比为：8:2:1.52-1.68的比例混合。

3.根据权利要求1所述的一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)滤过脱炭后进一步包括：用0.22μm无菌微孔滤芯精滤步骤。

4.根据权利要求1所述的一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(6)中注射剂瓶、胶塞干燥后降温至15℃再进行分装，同时对注射剂瓶进行倒置充氮气，残留氧控制在5％以下。

说明书

一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备工艺。

背景技术

[0002] 头孢哌酮为国家基本药物，属于β-内酰胺类抗生素，抗菌谱广，可用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。然而，头孢哌酮易被β-内酰胺酶破坏，失去药效。目前，为了抑制此类酶对β-内酰胺类抗生素的作用，除了开发能抵抗酶水解的β-内酰胺类抗生素外，还发展了β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的药物组合物。酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的组合不但增强了抗生素的活性，还增大了其抗菌谱，提高了对感染的治疗效果。他唑巴坦为一种不可逆竞争型的β-内酰胺酶抑制剂，其自身无抗菌活性，但具有强效的抑酶作用，与头孢哌酮合用可增强其药效并延长其作用时间，有明显的协同作用。

[0003] 由于头孢哌酮与他唑巴坦的水溶性差，临床一般使用的是其钠盐，通常将头孢哌酮和他唑巴坦与碳酸氢钠成盐，而多数工艺均忽略了其成盐过程中产生的CO2对溶液的pH值影响，进而对有关物质等产生影响。

[0004] 专利CN102274233公开发明了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，将头孢哌酮钠、他唑巴坦钠及其他辅料以一定比例进行混粉，再分装，但其在整个加工工艺中并未对混粉的均一性进行控制和说明，存在混粉不均匀进而影响药效的风险。

[0005] 专利CN101632677A公开了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用。专利公开了该药物组合物在膀胱炎的新应用，但其将药物组合物制备成乳剂的过程中，采用了70℃的水浴加热搅拌溶解，并在70~90℃下进行剪切搅拌，再进行高压均质，整个过程并未对药物组合物进行相应的保护。而在高温下，抗生素类药物极不稳定，聚合物及其他杂质会增加，存在用药安全性的风险。同时，搅拌溶解、剪切过程还会激起漩涡，增加药物溶液与氧气接触的机会，并增加药物溶液中的溶解氧，而头孢哌酮钠对氧气不稳定，该操作容易导致主成分含量减少，药效降低。

[0006] 专利CN102512374A公布了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的制备工艺，其中描述了胶塞等包装材料清洗降温至60℃后出料，但并未对分装时注射剂瓶、胶塞的温度进行控制，而生产上注射剂瓶和胶塞使用前经过清洗、灭菌、干燥后，分装时的温度一般在40~50℃，在此温度下，头孢哌酮钠极不稳定，易产生聚合物及其他杂质，且主成分会随着温度升高而不断降解。

[0007] 专利CN104013629A公开发明了头孢哌酮钠他唑巴坦钠的复方药物组合物及其制备工艺，提出制备将头孢哌酮钠、他唑巴坦钠等原辅料加入注射用水中，溶解完全，并未对溶解时的注射用水的温度进行说明。而在普通注射液生产时，注射用水从制水间输送到配液罐时的温度通常在70~90℃左右，由于抗生素类物质对高温不稳定，易产生聚合物，若将抗生素类原料直接加入注射用水中，存在聚合物增加的风险。

[0008] 多年来临床研究已证明，抗生素较易发生速发型过敏反应。而在β-内酰胺类抗身素所致的速发型过敏反应中，药物中存在的高分子聚合物才是引发速发型过敏反应的真正过敏源，因此严格控制抗生素中高分子聚合物的含量具有重要的意义。

[0009] 抗生素中高分子聚合物主要分为外源性和内源性两种，外源性杂质包括多肽、蛋白、多糖等杂质，或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的结合物，它一般来源于发酵工艺。内源性杂质指抗生素药物自身聚合而形成的聚合物，此类聚合物可来自生产过程，又在储存过程中产生，甚至用药时也会产生。对于现在的生产工艺来说，外源性高分子杂质已经较少产生，而对内源性聚合物的控制才是当前抗生素高分子杂质质量控制的重点，控制高分子聚合物含量，可以保证临床用药的安全性和有效性。

[0010] 鉴于以上问题，急需研究一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备工艺，从而解决现有技术中产生聚合物及其他杂质、活性成分在制备过程中易氧化、药物组合物混合不均匀等问题，提高所得注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的临床用药安全性和有效性，减少过敏风险。

发明内容

[0011] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备工艺。该药物组合物增加了临床安全性，减少了过敏反应的风险，同时产品质量得到保证。本发明还提供了该药物组合物的制备工艺，该工艺简单，节省了成本，还可有效提高药物组合物混合的均匀度，有效降低制备过程中聚合物的产生，防止了分装过程中因高温而产生的聚合物及其他杂质，同时还减少活性成分在制备过程中的氧化。

[0012] 本发明所采用的技术方案为：一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，包括头孢哌酮、他唑巴坦、碳酸氢钠，三者的重量比为：8:2:1.52-1.68。

[0013] 本发明还提供了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备工艺，其具体步骤为：（1）用碳酸氢钠成盐，制备头孢哌酮钠溶液；

[0014] （2）用碳酸氢钠成盐，制备他唑巴坦钠溶液；

[0015] （3）将步骤（1）及步骤（2）中所得溶液在充氮气条件下混合均匀，加注射用水至全量得到头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物溶液；

[0016] （4）滤过脱炭；

[0017] （5）将步骤（4）所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0018] （6）注射剂瓶、胶塞清洗，灭菌，干燥后降温，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气，使残留氧控制在5%以下；

[0019] （7）无菌分装，得粉针剂；

[0020] （8）全检、贴签、包装、入库。

[0021] 其中，所述步骤（1）的头孢哌酮钠溶液制备方法为：量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，加入处方量的头孢哌酮，加入碳酸氢钠，间歇超声，同时检测溶液pH值。

[0022] 所述步骤（2）的他唑巴坦钠溶液制备方法为：量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，加入处方量的他唑巴坦，加入碳酸氢钠，间歇超声，同时检测溶液pH值。

[0023] 所述步骤（3）加注射用水至全量后，进一步包括如下步骤：加入料液体积0.1%（W/V）的活性炭，搅拌吸附30min。

[0024] 所述步骤（4）滤过脱炭后进一步包括：用0.22μm无菌微孔滤芯精滤步骤。

[0025] 首先，本发明中，经过发明人多次试验得出，步骤（1）中所述碳酸氢钠与头孢哌酮两者重量比为9.88-10.92:80，步骤（2）中所述碳酸氢钠与他唑巴坦两者重量比为5.32-5.88:20。

[0026] 本发明中，为了有效降低制备过程中聚合物和其他杂质的产生，在加料前，应先将步骤（1）和步骤（2）中的注射用水冷却降温至6℃。

[0027] 本发明步骤（1）和步骤（2）中，对注射用水进行超声处理，可以快速除去水中溶解的氧，从而控制注射用水中溶解氧在2ppm以下，减少活性成分在制备过程中的氧化；在加入物料后进行间歇超声，可加速药物的溶解并有效除去成盐过程中产生的CO2，以维持药液稳定的pH值，并保证步骤（1）中所述pH为5.5-6.0，步骤（2）中所述pH为5.7-6.3；另外，适当的超声处理还可使已产生的聚合物解聚，降低产品聚合物浓度，减小发生过敏反应的风险。

[0028] 为有效防止因高温而产生的聚合物和其他杂质，本发明在步骤（6）中，经清洗、灭菌、干燥后的注射剂瓶和胶塞需降温至15℃再使用；另外，由于头孢哌酮钠对氧气不稳定，容易氧化导致主成分含量减少，药效降低，因此，本发明在步骤（6）中将注射剂瓶倒置进行充氮气，可减少注射剂瓶内残留氧，控制其残留氧在5%以下，从而有效防止有效成分在放置过程中的氧化。

[0029] 本发明所采用的制备工艺，将步骤（1）所得溶液和步骤（2）所得溶液混合后再进行冻干、分装，不但工艺简单，节省成本，还可有效提高药物组合物混合的均匀度，保证产品质量和临床疗效。

[0030] 综上所述，本发明的有益效果为：

[0031] （1）有效降低制备过程中聚合物的产生，防止了分装过程中因高温而产生的聚合物及其他杂质；

[0032] （2）采用超声处理，一方面可以快速除去水中溶解的氧，从而控制注射用水中溶解氧在2ppm以下，减少活性成分在制备过程中的氧化；另一方面，可加速药物的溶解并有效除去成盐过程中产生的CO2，以维持药液稳定的pH值，溶液pH控制在适当范围内；同时，适当的超声处理还可使已产生的聚合物解聚，降低产品聚合物浓度，减小发生过敏反应的风险；

[0033] （3）与传统工艺相比，本发明采用头孢哌酮钠溶液和他唑巴坦钠溶液混合后，再冻干、分装，不但工艺简单，节省成本，还可有效提高药物组合物混合的均匀度，保证产品质量和临床疗效。

具体实施方式

[0034] 下面结合实施例和对比例对本发明进行详细的描述。以下实施例均是对本发明的一种详细说明而非是对本发明的限制。

[0035] 实施例1：

[0036] 1、处方（1000瓶）：

[0037] 头孢哌酮   800g

[0038] 他唑巴坦   200 g

[0039] 碳酸氢钠   152g。

[0040] 2、制备：

[0041] ①量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，准确称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，搅拌，用98.8g碳酸氢钠成盐，间歇超声，同时检测溶液pH，pH为5.5；

[0042] ②量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，准确称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，搅拌，用53.2g碳酸氢钠成盐，间歇超声，同时检测溶液pH，pH为5.7；

[0043] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0044] ④过滤脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0045] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0046] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至15℃以下，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气饱和；

[0047] ⑦无菌分装，得粉针剂，残留氧应控制在5%以下；

[0048] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0049] 实施例2：

[0050] 1、处方（1000瓶）：

[0051] 头孢哌酮   800g

[0052] 他唑巴坦   200 g

[0053] 碳酸氢钠   160g。

[0054] 2、制备：

[0055] ①量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，准确称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，搅拌，用104 g碳酸氢钠成盐，间歇超声，同时检测溶液pH，pH为5.8；

[0056] ②量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，准确称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，搅拌，用56g碳酸氢钠成盐，间歇超声，同时检测溶液pH，pH为6.0；

[0057] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0058] ④过滤脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0059] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0060] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至15℃以下，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气饱和；

[0061] ⑦无菌分装，得粉针剂，残留氧应控制在5%以下；

[0062] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0063] 实施例3：

[0064] 1、处方（1000瓶）：

[0065] 头孢哌酮   800g

[0066] 他唑巴坦   200 g

[0067] 碳酸氢钠   168g。

[0068] 2、制备：

[0069] ①量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，准确称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，搅拌，用109.2g碳酸氢钠成盐，间歇超声，同时检测溶液pH，pH为6.0；

[0070] ②量取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声，使注射用水中溶解氧在2ppm以下，准确称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，搅拌，用58.8g碳酸氢钠成盐，间歇超声，同时检测溶液pH，pH为6.3；

[0071] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0072] ④过滤脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0073] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0074] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至15℃以下，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气饱和；

[0075] ⑦无菌分装，得粉针剂，残留氧应控制在5%以下；

[0076] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0077] 对比例1：

[0078] 1、处方（1000瓶）：

[0079] 头孢哌酮   800g

[0080] 他唑巴坦   200 g

[0081] 碳酸氢钠   160g。

[0082] 2、制备：

[0083] ①称取适量的注射用水，温度约70℃，超声20min，控制溶解氧在2ppm以下，称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，用104g碳酸氢钠成盐，间歇超声30min，取样检测料液pH值，为5.8；

[0084] ②称取适量的注射用水，温度约70℃，超声20min，控制溶解氧在2ppm以下，称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，用56g碳酸氢钠成盐，间歇超声30min，取样检测料液pH值为6.0；

[0085] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0086] ④过滤脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0087] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0088] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至15℃以下，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气饱和；

[0089] ⑦无菌分装，得粉针剂，残留氧应控制在5%以下；

[0090] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0091] 对比例2：

[0092] 1、处方（1000瓶）：

[0093] 头孢哌酮   800g

[0094] 他唑巴坦   200 g

[0095] 碳酸氢钠   160g。

[0096] 2、制备：

[0097] ①称取适量的注射用水，冷却降温至6℃后，称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，用104g碳酸氢钠成盐，超声30min，取样检测料液pH值为5.8；

[0098] ②称取适量的注射用水，冷却降温至6℃，称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，用56g碳酸氢钠成盐，超声30min，检测料液pH值为6.0；

[0099] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0100] ④过滤脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0101] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0102] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至15℃以下，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气饱和；

[0103] ⑦无菌分装，得粉针剂，残留氧应控制在5%以下；

[0104] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0105] 对比例3：

[0106] 1、处方（1000瓶）：

[0107] 头孢哌酮   800g

[0108] 他唑巴坦   200g

[0109] 碳酸氢钠   160g。

[0110] 2、制备：

[0111] ①称取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声20min后，控制溶解氧在2ppm以下，称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，用104g碳酸氢钠成盐，搅拌均匀，检测料液pH值为5.3；

[0112] ②称取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声20min后，控制溶解氧在2ppm以下，称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，用56g碳酸氢钠成盐，搅拌均匀，检测料液pH值为5.5；

[0113] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0114] ④滤过脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0115] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0116] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至15℃以下，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气饱和；

[0117] ⑦无菌分装，得粉针剂，残留氧应控制在5%以下；

[0118] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0119] 对比例4：

[0120] 1、处方（1000瓶）：

[0121] 头孢哌酮钠   800g

[0122] 他唑巴坦     200 g。

[0123] 2、制备：

[0124] ①称取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声20min后，控制溶解氧在2ppm以下，称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，用104g碳酸氢钠成盐，超声30min，取样检测料液pH值为5.8；

[0125] ②称取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声20min后，控制溶解氧在2ppm以下，称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，用56g碳酸氢钠成盐，超声30min，取样检测料液pH值为6.0；

[0126] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0127] ④滤过脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0128] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0129] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至40±5℃，同时将注射剂瓶倒置进行充氮气饱和；

[0130] ⑦无菌分装，得粉针剂，残留氧应控制在5%以下；

[0131] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0132] 对比例5：

[0133] 1、处方（1000瓶）：

[0134] 头孢哌酮钠   800g

[0135] 他唑巴坦     200g

[0136] 碳酸氢钠    160g。

[0137] 2、制备：

[0138] ①称取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声20min后，控制溶解氧在2ppm以下，称取800g头孢哌酮加至已降温的注射用水中，用104g碳酸氢钠成盐，超声30min，取样检测料液pH值约为5.8；

[0139] ②称取适量的注射用水，冷却降温至6℃，超声20min后，控制溶解氧在2ppm以下，称取200g他唑巴坦加至已降温的注射用水中，用56g碳酸氢钠成盐，超声30min，取样检测料液pH值约为6.0；

[0140] ③将步骤①及步骤②中所得溶液在充氮气保护下混合均匀，加注射用水至全量，加入料液体积的0.1%（W/V）活性炭，搅拌吸附30min；

[0141] ④滤过脱炭；用0.22μm无菌微孔滤芯精滤；

[0142] ⑤将④所得溶液冷冻干燥，无菌粉碎；

[0143] ⑥注射剂瓶、胶塞清洗、灭菌、干燥后降温至15℃以下；

[0144] ⑦无菌分装，得粉针剂；

[0145] ⑧全检、贴签、包装、入库。

[0146] 实验结果对比

[0147] 发明人对实施例及各个对比例所得的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的有关物质、药物含量项进行了考察，并根据药物稳定性试验指导原则，将实施例中所制得的药物组合物在温度25±2℃，相对湿度60±10%条件下进行加速6个月试验，结果如下：

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